Zoresan®

INSTRUKCJA stosowania leku ZORESAN® (ZORESAN®)

Skład:

substancja czynna: zonisamid;

1 kapsułka twarda zawiera zonisamidu 25 mg lub 50 mg lub 100 mg;

substancje pomocnicze:

celuloza mikrokryształyczna, sodu laurylosiarczan, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, olej rycynowy uwodniony;

otoczka kapsułki:

dla kapsułki twardej 25 mg lub 50 mg: żelatyna, woda oczyszczona, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), sodu laurylosiarczan;

dla kapsułki twardej 100 mg: żelatyna, woda oczyszczona, tlenek żelaza czerwony (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), sodu laurylosiarczan.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki twarde 25 mg: twarde żelatynowe kapsułki rozmiar № 4 z nieprzezroczystym, szarym kapturkiem i nieprzezroczystym, białym korpuskiem, zawierające proszek od białego do prawie białego;

kapsułki twarde 50 mg: twarde żelatynowe kapsułki rozmiar № 3 z nieprzezroczystym, szarym kapturkiem i nieprzezroczystym, białym korpuskiem, zawierające proszek od białego do prawie białego;

kapsułki twarde 100 mg: twarde żelatynowe kapsułki rozmiar № 1 z nieprzezroczystym, czerwonym kapturkiem i nieprzezroczystym, białym korpuskiem, zawierające proszek od białego do prawie białego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Inne leki przeciwpadaczkowe. Zonisamid. Kod ATX N03AX15.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Zonisamid jest lekiem przeciwpadaczkowym pochodzenia benzizoksazolowego. In vitro słabo hamuje węglanową anhydrazę i chemicznie nie jest związany z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Mechanizm działania.

Mechanizm działania zonisamidu nie został w pełni poznany. Prawdopodobnie blokuje kanały sodowe i wapniowe wrażliwe na potencjał, co zakłóca zsynchronizowane pobudzenie neuronów, hamuje rozwój napadu i zapobiega dalszemu rozprzestrzenianiu się aktywności epileptycznej. Zonisamid wykazuje również działanie modulujące na hamowanie neuronów pośredniczone przez GABA.

Efekty farmakodynamiczne.

Aktywność przeciwpadaczkową zonisamidu oceniano w różnych modelach padaczki, głównie w grupach z napadami wywołanymi lub wrodzonymi, przy czym zonisamid okazał się lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim spektrum działania. Zonisamid przeciwdziała rozwojowi drgawek wywołanych maksymalnym wstrząsem elektrycznym, ogranicza rozprzestrzenianie się drgawek, w tym rozprzestrzenianie się ogniska pobudzenia z kory mózgu do struktur podkory, a także hamuje aktywność ogniska epileptogennego. W przeciwieństwie do fenytoiny i karbamazepiny, zonisamid wykazuje działanie wybiórcze wobec napadów, których ogniska powstają w korze mózgu.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Zonisamid jest niemal całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, stężenie maksymalne (Cmax) w surowicy lub osoczu osiągane jest w ciągu 2–5 godzin po podaniu. Przypuszcza się, że metabolizm przedukładowy jest niewielki. Bezpośrednia biodostępność szacowana jest na około 100%. Biodostępność zonisamidu po podaniu doustnym nie zależy od przyjęcia pokarmu, choć może spowolnić się czas osiągnięcia Cmax w osoczu lub surowicy.

Wielkości AUC i Cmax zonisamidu wzrastały niemal liniowo po podaniu dawki pojedynczej (w zakresie dawek 100–800 mg) oraz po podawaniu wielokrotnym (w zakresie dawek 100–400 mg raz dziennie). Wzrost tych wartości w stanie równowagi jest nieco większy niż przewidywany na podstawie przyjętej dawki, co może być związane z nasyceniem wiązania zonisamidu z erytrocytami. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 13 dni. Obserwuje się nieco większą kumulację niż oczekiwano w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki.

Rozkład.

Zonisamid wiąże się z białkami osocza krwi w 40–50%. Wyniki badań in vitro wykazały, że obecność różnych leków przeciwpadaczkowych (np. fenytoiny, fenobarbitalu, karbamazepiny i walerianianu sodu) nie wpływa na stopień wiązania zonisamidu z białkami osocza krwi. U dorosłych pozorna objętość rozkładu wynosi około 1,1–1,7 l/kg, co wskazuje na znaczny rozkład zonisamidu w tkankach. Stosunek erytrocyty/osocze wynosi około 15 przy niskich stężeniach i około 3 przy wyższych stężeniach.

Biotransformacja.

Zonisamid metabolizowany jest przy udziale izoenzymu CYP3A4. Główną drogą metabolizmu jest rozszczepienie pierścienia benzizoksazolowego z powstawaniem 2-sulfamoyloacetylofenolu (SMAP), a także N-acetylowanie. Zonisamid i SMAP mogą wiązać się z kwasem glukuronkowym. Metabolity, które nie są wykrywane w osoczu krwi, nie wykazują aktywności przeciwpadaczkowej. Brak danych sugerujących, że zonisamid może indukować własny metabolizm.

Wydalanie.

Klirens zonisamidu obserwowany w stanie równowagi po podaniu doustnym wynosi około 0,7 l/h, końcowy okres półtrwania – około 60 godzin (przy braku jednoczesnego stosowania induktorów aktywności izoenzymu CYP3A4). Okres półtrwania nie zależy od dawki ani od wielokrotnego podawania. Fluktuacje stężenia zonisamidu w surowicy lub osoczu w ciągu przedziału dawkowania są niewielkie (<30%). Główną drogą wydalania metabolitów i niezmienionego zonisamidu jest mocz. Nerkowy klirens niezmienionego zonisamidu jest stosunkowo niski (około 3,5 ml/min); około 15–30% przyjętej dawki wydala się w postaci niezmienionej.

Liniowość/nieliniowość.

Ekspozycja na zonisamid wzrasta w czasie aż do osiągnięcia stanu równowagi, który ustala się po około 8 tygodniach. U pacjentów o większej masie ciała stężenia równowagowe zonisamidu w surowicy krwi są niższe, ale różnice te są niewielkie. Wiek (≥12 lat) i płeć nie mają wyraźnego wpływu na stężenie zonisamidu u pacjentów z padaczką w okresie stanu równowagi. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki zonisamidu przy stosowaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, w tym z induktorami izoenzymu CYP3A4.

Zależność farmakodynamiki od farmakokinetyki.

Zonisamid zmniejsza średnią częstotliwość napadów w ciągu 28-dniowego okresu, a to zmniejszenie jest proporcjonalne do (log – zależność liniowa) średniego stężenia zonisamidu.

Grupy specjalne pacjentów.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek nerkowy klirens pojedynczych dawek zonisamidu koreluje dodatnio z klirensą kreatyniny. AUC zonisamidu w osoczu krwi była zwiększona o 35% u pacjentów z klirensą kreatyniny <20 ml/min.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Farmakokinetyka zonisamidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby została niedostatecznie przebadana.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie wykazano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zonisamidu u młodych (21–40 lat) i starszych (65–75 lat) pacjentów.

Dzieci (5–18 lat).

Ograniczone dane wskazują, że farmakokinetyka zonisamidu u dzieci jest podobna do tej obserwowanej u dorosłych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Zoresan® wskazany jest jako:

• monoterapia u dorosłych pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi z drugorzędną generalizacją lub bez, z nowo rozpoznaną padaczką;
• terapia uzupełniająca u dorosłych i dzieci w wieku od 6 lat z napadami padaczkowymi częściowymi z drugorzędną generalizacją lub bez.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, którykolwiek z substancji pomocniczych lub sulfony.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ zonisamidu na enzymy układu cytochromu P450

Badania in vitro wpływu zonisamidu na mikrosomalne utlenianie w hepatocytach ludzkich wykazały brak istotnego wpływu (<25%) leku na aktywność izoenzymów cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4 przy jego stężeniach w osoczu krwi przekraczających dwukrotnie lub więcej poziomy terapeutyczne. Dlatego nie należy oczekiwać wpływu zonisamidu na farmakokinetykę innych leków poprzez mechanizmy związane z cytochromem P450, co potwierdzono in vivo dla karbamazepiny, fenytoiny, etynylowej estradiolu i dezypiraminy.

Potencjalny wpływ zonisamidu na inne leki.

Leki przeciwpadaczkowe.

U pacjentów z padaczką długotrwałe stosowanie zonisamidu w dawkach terapeutycznych nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę karbamazepiny, lamotrydzyny, fenytoiny i waprzewodnika sodowego.

Antykoncepcja doustna.

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników przyjmowanie zonisamidu w dawkach terapeutycznych nie wpływało na stężenie w surowicy krwi etynylestradiolu lub noretynodronu zawartych w połączeniowych doustnych środkach antykoncepcyjnych.

Inhibitory węglanowej anhydrazy.

Zonisamid u dorosłych pacjentów należy stosować ostrożnie w połączeniu z inhibitorami węglanowej anhydrazy, takimi jak topiramate czy acetylozolamid, ponieważ brakuje wystarczających danych umożliwiających wykluczenie interakcji farmakodynamicznej między nimi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zonisamidu nie należy stosować dzieciom jednocześnie z inhibitorami węglanowej anhydrazy, takimi jak topiramate i acetylozolamid, ponieważ brakuje wystarczających danych umożliwiających wykluczenie możliwej interakcji farmakodynamicznej między nimi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Substraty P-gp.

Wyniki badań in vitro wskazują, że zonisamid jest słabym inhibitorem białka P-gp (MDR1) z wartością IC50 wynoszącą 267 µmol/l, w związku z czym istnieje teoretyczna możliwość wpływu zonisamidu na farmakokinetykę leków będących substratami P-gp. Zaleca się ostrożne rozpoczynanie lub kończenie leczenia zonisamidem lub zmianę jego dawki u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki będące substratami P-gp (np. cyklosporyna, digoksyna, chinidyna).

Potencjalny wpływ innych leków na działanie zonisamidu.

W badaniach klinicznych stwierdzono, że jednoczesne stosowanie lamotrydzyny z zonisamidem nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę tego ostatniego. Stosowanie zonisamidu w połączeniu z lekami, które mogą powodować kamice moczową, sprzyja zwiększaniu ryzyka powstawania kamieni w nerkach, w związku z czym należy unikać ich jednoczesnego stosowania.

Zonisamid metabolizowany jest przy udziale cytochromu CYP3A4 (redukcyjne rozszczepienie) oraz N-acetylotransferaz, a także poprzez koniugację z kwasem glukuronkowym. Dlatego substancje indukujące lub hamujące te enzymy mogą wpływać na farmakokinetykę zonisamidu.

• Induktory enzymów. Wpływa zonisamidu zmniejsza się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami zwiększającymi aktywność cytochromu CYP3A4, takimi jak fenytoina, karbamazepina i fenylobarbital, u pacjentów otrzymujących terapię przeciwpadaczkową. Te efekty nie są klinicznie istotne w przypadkach, gdy zonisamid dodaje się do już rozpoczynanej terapii, jednak klinicznie istotne zmiany stężenia leku są możliwe przy odstawieniu, zmianie dawkowania lub dodatkowym przepisaniu innych leków indukujących CYP3A4. W takich sytuacjach może być konieczna korekta dawki zonisamidu. Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4. Jeśli konieczne jest jednoczesne przepisanie ryfampicyny z zonisamidem, należy dokładnie monitorować stan pacjenta, w razie potrzeby korygując dawkę zonisamidu oraz innych leków będących substratami CYP3A4.
• Inhibitory enzymów CYP3A4. Dane z badań klinicznych nie wykazały istotnego wpływu specyficznych i niespecyficznych inhibitorów CYP3A4 na parametry farmakokinetyczne zonisamidu. Stosowanie ketokonazolu (400 mg/dobę) lub cyklotydyny (1200 mg/dobę) nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę zonisamidu podawanego jednorazowo zdrowym ochotnikom. W związku z tym korekta dawkowania zonisamidu przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 nie jest wymagana.

Dzieci.

Badania interakcji lekowych u dzieci nie były prowadzone.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.

Wysypka o nieustalonej etiologii.

Podczas stosowania zonisamidu obserwowano poważne przypadki wysypki, w tym zespół Stevensa-Johnsona.

W przypadku wystąpienia u pacjentów wysypki, której nie można wyjaśnić innymi przyczynami, zaleca się odstawienie zonisamidu. Wszyscy pacjenci, u których podczas leczenia zonisamidem wystąpiła wysypka, powinni być dokładnie monitorowani, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpadaczkowych, które mogą powodować wysypkę.

Udar padaczkowy w wyniku odstawienia leku.

Zgodnie z obowiązującą praktyką kliniczną, odstawienie zonisamidu u pacjentów z padaczką powinno odbywać się stopniowo poprzez zmniejszanie dawki, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia napadów padaczkowych. Brak wystarczających danych potwierdzających możliwość bezpiecznego odstawienia współlekowanego leku przeciwpadaczkowego po osiągnięciu kontroli napadów przy wspomagającym leczeniu zonisamidem w celu przejścia na monoterapię zonisamidem. Dlatego odstawianie współlekowanych leków przeciwpadaczkowych należy prowadzić ostrożnie.

Reakcje związane z obecnością grupy sulfonamidowej.

Zonisamid jest pochodną benzizoksozolu zawierającym grupę sulfonamidową. Poważne reakcje immunologiczne związane z przyjmowaniem leków zawierających grupę sulfonamidową obejmują wysypkę skórną, reakcje alergiczne oraz ciężkie zaburzenia hematologiczne, w tym anemię aplastyczną, która w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do śmierci.

Zgłaszano przypadki agranulocytozy, trombocytopenii, leukopenii, anemii aplastycznej, pancytopenii oraz leukocytozy. Brak wystarczających informacji umożliwiających ocenę możliwego związku tych zjawisk z dawką oraz długością leczenia zonisamidem.

Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem.

Zgłaszano przypadki zespołu obejmującego ostrą krótkowzroczność i wtórną jaskrę z zamkniętym kątem u dorosłych pacjentów i dzieci leczonych zonisamidem. Objawy obejmują nagłe pogorszenie ostrości widzenia i/lub ból oczu. Podczas badania okulistycznego mogą pojawić się krótkowzroczność, zmniejszenie głębokości przedniej komory oka, hiperemia (zaczerwienienie) oka oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Ten zespół może być związany z przesiąkaniem w nadcylarnym, prowadzącym do przesunięcia do przodu soczewki i tęczówki, co powoduje wtórną jaskrę z zamkniętym kątem. Objawy mogą pojawić się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia leczenia. Leczenie obejmuje jak najszybsze odstawienie zonisamidu zgodnie z zaleceniami lekarza oraz odpowiednie działania mające na celu obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego. Nieleczone podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe dowolnego pochodzenia może prowadzić do poważnych skutków, w tym trwałej utraty wzroku. Należy zachować ostrożność przy leczeniu zonisamidem pacjentów z wywiadem chorób oczu.

Myśli i zachowania samobójcze.

Zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych u pacjentów stosujących leki przeciwpadaczkowe z różnymi wskazaniami. Metaanaliza randomizowanych, podwójnie ślepych badań z udziałem placebo wykazała również zwiększone ryzyko wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka podczas przyjmowania zonisamidu. Dlatego należy monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się myśli i zachowań samobójczych oraz rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjentom (i osobom opiekującym się nimi) zaleca się natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych.

Nefrolitioza.

U niektórych pacjentów, szczególnie tych predysponowanych do nefrolitiozy, możliwe jest zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych oraz związanych z nimi objawów, takich jak kolka nerkowa, ból nerek lub ból w boku. Nefrolitioza może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Do czynników ryzyka nefrolitiozy należą wcześniejsze powstawanie kamieni nerkowych, obciążona anamneza rodzinna pod względem nefrolitiozy oraz hiperkalcyuria. Żaden z tych czynników ryzyka nie jest wiarygodnym wskaźnikiem pozwalającym przewidzieć powstawanie kamieni nerkowych podczas leczenia zonisamidem. Ponadto pacjenci przyjmujący inne leki związane z nefrolitiozą mogą również mieć zwiększone ryzyko.

Zwiększenie spożycia płynów i nasilenie diurezy może pomóc w zmniejszeniu ryzyka powstawania kamieni nerkowych, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka.

Acidoza metaboliczna.

Hiperchloremiczną acydozę metaboliczną bez rozwarstwienia anionowego (tj. obniżenie poziomu bikarbonianów poniżej zakresu referencyjnego bez przewlekłego alkalozu oddechowego) wiązano z terapią zonisamidem. Rozwój acydozy metabolicznej jest spowodowany utratą bikarbonianów w nerkach w wyniku hamującego działania zonisamidu na anhydrazę węglanową. Takie zaburzenia elektrolitowe obserwowano podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz w okresie postmarketingowym. Acydoza metaboliczna wywołana zonisamidem zwykle pojawia się we wczesnych stadiach leczenia, ale może wystąpić na każdym etapie terapii. Obniżenie poziomu bikarbonianów jest zazwyczaj niewielkie (średnia wartość wynosi około 3,5 mEq/l przy dawce dobowej 300 mg u dorosłych); rzadko u pacjentów może występować bardziej znaczące obniżenie. Stan lub metody leczenia prowadzące do rozwoju acydozy (np. choroby nerek, ciężkie zaburzenia oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogeniczna lub leki) mogą nasilić hamujący wpływ zonisamidu na poziom bikarbonianów.

U młodszych pacjentów ryzyko acydozy metabolicznej wywołanej zonisamidem jest wyższe, a stan przebiega ciężej. Należy odpowiednio ocenić i monitorować poziom bikarbonianów w surowicy u pacjentów leczonych zonisamidem, którzy mają choroby mogące zwiększyć ryzyko acydozy; u pacjentów z zwiększonego ryzyka wystąpienia powikłań acydozy metabolicznej oraz u pacjentów z objawami wskazującymi na acydozę metaboliczną. Jeśli rozwinięta acydoza metaboliczna nie ustępuje, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub całkowitego odstawienia zonisamidu (z stopniowym odstawieniem lub zmniejszeniem dawki terapeutycznej), ponieważ może dojść do rozwoju osteopenii.

Jeśli podjęto decyzję o kontynuowaniu leczenia zonisamidem w przypadku trwałej acydozy, należy rozważyć możliwość korekty równowagi kwasowo-zasadowej.

Acydoza metaboliczna podczas leczenia zonisamidem może prowadzić do hiperamonemii (z encefalopatią lub bez). Ryzyko hiperamonemii może być zwiększone u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inne leki mogące powodować hiperamonemię (np. walproian), lub u osób z zaburzeniami metabolizmu mocznika lub zmniejszoną aktywnością mitochondriów hepatocytów. Pacjentom, u których podczas leczenia zonisamidem wystąpią nieuzasadnione osłabienie lub zmiany stanu psychicznego, zaleca się rozważyć ryzyko encefalopatii hiperamonemicznej i ocenić poziom amoniaku we krwi.

Zonisamid należy stosować z ostrożnością u dorosłych pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inhibitory anhydrazy węglanowej, takie jak topiramatek lub acetylozolamid, ponieważ brak wystarczających danych pozwalających wykluczyć interakcję farmakodynamiczną.

Udar cieplny.

Przypadki zmniejszonego pocenia i podwyższonej temperatury ciała były głównie notowane u dzieci. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu zonisamidu dorosłym jednocześnie leczonym lekami sprzyjającymi przegrzaniu organizmu, w tym inhibitorami anhydrazy węglanowej i lekami o działaniu antycholinergicznym.

Zapalenie trzustki.

Pacjentom, u których podczas przyjmowania zonisamidu wystąpią kliniczne objawy zapalenia trzustki, zaleca się monitorowanie poziomów lipazy i amylazy trzustkowej. W przypadku potwierdzonego zapalenia trzustki, w przypadku braku innych oczywistych przyczyn, zaleca się odstawienie zonisamidu i wdrożenie odpowiedniego leczenia.

Zespół rabdomiolizy.

Pacjentom przyjmującym zonisamid, u których wystąpi silny ból mięśni i/lub osłabienie, z lub bez gorączki, zaleca się ocenę stężenia markerów uszkodzenia mięśni, w tym poziomów kinazy kreatynowej i aldolazy. W przypadku ich wzrostu, przy braku innych oczywistych przyczyn, takich jak uraz lub ciężki napad padaczkowy, zaleca się odstawienie zonisamidu i wdrożenie odpowiedniego leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia zonisamidem i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Zonisamidu nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności i tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść jest uzasadniona, biorąc pod uwagę ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym leczone zonisamidem powinny skonsultować się z lekarzem specjalistą. Powinny być w pełni poinformowane o ryzykach i korzyściach stosowania zonisamidu oraz rozumieć możliwy wpływ terapii na płód przed jej rozpoczęciem. Ponadto przed rozpoczęciem leczenia zonisamidem kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego. W przypadku planowania ciąży, przed zapłodnieniem i odstawieniem antykoncepcji, kobieta powinna skonsultować się z lekarzem w sprawie przeanalizowania terapii zonisamidem, w tym możliwości zastosowania innych schematów leczenia. Jeśli kobieta leczona zonisamidem zajdzie w ciążę lub myśli, że może być w ciąży, powinna natychmiast skonsultować się z lekarzem.

Lekarze przepisujący zonisamid powinni upewnić się, że pacjentki są w pełni poinformowane o konieczności stosowania odpowiednich skutecznych środków antykoncepcyjnych. Powinni również upewnić się, że doustne środki antykoncepcyjne lub dawki ich składników są odpowiednie, na podstawie indywidualnej oceny sytuacji klinicznej pacjentki.

Waga ciała.

Terapia zonisamidem może prowadzić do spadku masy ciała. Podczas leczenia pacjentów z obniżoną masą ciała lub przy zmniejszaniu się masy ciała w wyniku leczenia zonisamidem konieczne jest stosowanie suplementów diety i wzbogacenie pożywienia. W przypadku znacznego spadku masy ciała należy rozważyć możliwość odstawienia zonisamidu. Spadek masy ciała u dzieci może być bardziej wyrażony.

Dzieci.

Wymienione powyżej środki ostrożności dotyczą również dzieci.

Poniżej wymieniono środki zapobiegawcze u dzieci, na które należy zwrócić szczególną uwagę.

Udar cieplny i odwodnienie.

Profilaktyka przegrzania i odwodnienia u dzieci.

U dzieci zonisamid może powodować zmniejszone pocenie i przegrzanie organizmu, co w przypadku braku odpowiedniej pomocy może prowadzić do uszkodzenia mózgu i śmierci. Dzieci należą do grupy pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie w warunkach upałów.

Jeśli dziecko przyjmuje zonisamid, należy przestrzegać następujących zasad:

• należy unikać przegrzania, szczególnie w upalną pogodę;
• należy unikać dużego obciążenia fizycznego, szczególnie w upalną pogodę;
• należy spożywać dużą ilość zimnej wody;
• nie należy stosować następujących leków: inhibitorów anhydrazy węglanowej (takich jak topiramatek i acetylozolamid) oraz leków antycholinergicznych (takich jak klozaprymina, hydroksyzyna, difenhydramina, haloperidol, imipramina i oksybucynina).

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów u dziecka należy natychmiast skorzystać z pomocy medycznej i podjąć natychmiastowe działania pierwszej pomocy.

Objawy:

• gorąca skóra w dotyku,
• niewielkie lub brak pocenia,
• dezorientacja,
• skurcze mięśni,
• przyspieszone tętno i/lub oddychanie.

Natychmiastowe działania pierwszej pomocy:

• umieścić dziecko w chłodnym, zacienionym miejscu;
• zwilżyć skórę dziecka wodą, aby ją schłodzić;
• podać dziecku zimną wodę do picia.

O przypadkach zmniejszonego pocenia i podwyższonej temperatury ciała zgłaszano głównie u dzieci. W niektórych przypadkach rozpoznano udar cieplny wymagający hospitalizacji. W wielu przypadkach zgłaszano udar cieplny wymagający hospitalizacji i prowadzący do śmierci. Większość przypadków miała miejsce w ciepłą pogodę. Pacjentów i osoby opiekujące się nimi należy poinformować o możliwym poważnym charakterze uderzenia cieplnego, sytuacjach, w których może się ono pojawić, oraz o działaniach, które należy podjąć w przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów lub oznak. Pacjentów lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o konieczności spożywania odpowiedniej ilości płynów, unikania nadmiernie wysokiej temperatury i intensywnych obciążeń fizycznych. Lekarze powinni zwrócić uwagę dzieci i ich rodziców/opiekunów na zalecenia dotyczące zapobiegania udarowi cieplnemu i przegrzaniu u dzieci, podane w instrukcji do stosowania. W przypadku pojawienia się objawów i objawów odwodnienia, oligohydrosis lub podwyższonej temperatury ciała należy rozważyć odstawienie zonisamidu.

Zonisamidu nie należy stosować dzieciom, które jednocześnie przyjmują inne leki wywołujące zaburzenia termoregulacji, takie jak inhibitory anhydrazy węglanowej i leki antycholinergiczne.

Waga ciała.

Pogorszenie stanu ogólnego i przerwanie stosowania leków przeciwpadaczkowych było związane ze spadkiem masy ciała i prowadziło do śmierci. Stosowanie zonisamidu nie jest zalecane u dzieci z obniżoną masą ciała ani u dzieci z złą apetycją. Spadek masy ciała występuje z taką samą częstością u dzieci różnych grup wiekowych. Ze względu na potencjalnie poważne skutki spadku masy ciała u dzieci konieczne jest monitorowanie masy ciała podczas terapii.

W przypadku opóźnienia przyrostu masy ciała u dziecka zgodnie z kartą rozwoju fizycznego, zaleca się stosowanie suplementów diety lub zwiększenie ilości pokarmu w diecie. W przeciwnym razie należy przerwać stosowanie zonisamidu.

Dane dotyczące stosowania zonisamidu u pacjentów o masie ciała poniżej 20 kg są ograniczone. W związku z tym należy zachować ostrożność przy leczeniu dzieci w wieku od 6 lat o masie ciała poniżej 20 kg. Wpływ długotrwałej niskiej masy ciała na wzrost i rozwój dziecka jest nieznany.

Acidoza metaboliczna.

Ryzyko wystąpienia acydozy metabolicznej w wyniku terapii zonisamidem jest wyższe u dzieci. Ponadto klinicznie acydoza metaboliczna u tej grupy wiekowej ma cięższy przebieg. U tej grupy pacjentów konieczne jest odpowiednie monitorowanie i kontrola poziomów bikarbonianów w surowicy krwi. Długotrwały wpływ niskiego poziomu bikarbonianów na wzrost i rozwój jest nieznany.

Zonisamidu nie należy stosować dzieciom jednocześnie z innymi inhibitorami anhydrazy węglanowej, takimi jak topiramatek lub acetylozolamid.

Nefrolitioza.

Powstawanie kamieni nerkowych (nefrolitioza) obserwowano u dzieci. U niektórych pacjentów, szczególnie tych predysponowanych do nefrolitiozy, możliwe jest zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych oraz związanych z nimi objawów, takich jak kolka nerkowa, ból nerek lub ból w boku. Nefrolitioza może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Do czynników ryzyka nefrolitiozy należą wcześniejsze powstawanie kamieni nerkowych, obciążona anamneza rodzinna pod względem nefrolitiozy i hiperkalcyuria. Żaden z tych czynników ryzyka nie jest wiarygodnym wskaźnikiem pozwalającym przewidzieć powstawanie kamieni nerkowych podczas leczenia zonisamidem.

Zwiększenie spożycia płynów i wydalanie moczu może pomóc w zmniejszeniu ryzyka powstawania kamieni nerkowych, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka. Według uznania lekarza można przeprowadzić USG nerek. W przypadku wykrycia kamieni nerkowych należy odstawić zonisamid.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Podczas terapii zonisamidem u dzieci obserwowano wzrost niektórych wskaźników funkcji wątroby, takich jak alaninotransferaza (ALT), asparaginianotransferaza (AST), gamma-glutamylotransferaza (GGT) i bilirubina. W przypadku podejrzenia wystąpienia niepożądanych zjawisk ze strony wątroby należy ocenić jej funkcję i podjąć decyzję o odstawieniu zonisamidu.

Funkcje poznawcze.

Zaburzenia funkcji poznawczych u pacjentów z padaczką wiąże się z podstawową chorobą i/lub zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych. W badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem zonisamidu u dzieci i młodzieży odsetek pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych był ilościowo wyższy w grupie zonisamidu w porównaniu z grupą placebo.

Substancje pomocnicze.

Preparat Zoresan**®** zawiera olej ricynowy uwodorniony, który może powodować zaburzenia żołądkowe i biegunkę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia zonisamidem i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zonisamidu nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności i tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść jest uzasadniona, biorąc pod uwagę ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym leczone zonisamidem powinny skonsultować się z lekarzem specjalistą. Powinny być w pełni poinformowane o ryzykach i korzyściach stosowania zonisamidu oraz rozumieć możliwy wpływ terapii na płód przed jej rozpoczęciem. Ponadto przed rozpoczęciem leczenia zonisamidem kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego. W przypadku planowania ciąży, przed zapłodnieniem i odstawieniem antykoncepcji, kobieta powinna skonsultować się z lekarzem w sprawie przeanalizowania terapii zonisamidem, w tym możliwości zastosowania innych schematów leczenia.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego odstawienia zonisamidu u ciężarnych kobiet ze względu na ryzyko wystąpienia napadu padaczkowego, który może prowadzić do poważnych skutków zarówno dla matki, jak i dla płodu. Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci, których matki przyjmują leki przeciwpadaczkowe, wzrasta 2–3 razy. Najczęściej występują następujące wady wrodzone: rozszczep wargi, wady serca i układu krążenia oraz defekty rurki nerwowej. Leczenie kombinowane lekami przeciwpadaczkowymi wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych w porównaniu z monoterapią.

Ciąża.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania zonisamidu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane.

Zgłaszano zwiększoną częstość noworodków z niską masą ciała, przedwczesnych porodów lub noworodków z niską masą ciała w stosunku do ich wieku ciążowego. Dane z rejestrów ciężarnych wykazały, że stosowanie zonisamidu prowadziło do wzrostu o około 5%–8% odsetka dzieci z niską masą ciała, o 8%–10% – odsetka urodzeń przedwczesnych i o 7%–12% – odsetka noworodków z niską masą ciała w stosunku do ich wieku ciążowego (w porównaniu z kobietami, które przyjmowały monoterapię lamotryginy).

Zonisamidu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść, według oceny lekarza, przeważa nad możliwym ryzykiem dla płodu. W przypadku przepisania zonisamidu ciężarnym kobietom powinny one być w pełni poinformowane o potencjalnej szkodliwości takiego leczenia dla płodu i powinny otrzymywać minimalną skuteczną dawkę leku pod ścisłym nadzorem klinicznym.

Okres karmienia piersią.

Zonisamid przenika do mleka matki w stężeniach podobnych do jego stężenia w osoczu krwi. W okresie karmienia piersią lek można stosować tylko w przypadkach, gdy, według oceny lekarza, korzyść z przyjmowania zonisamidu dla matki przeważa nad potencjalnym ryzykiem przerwania karmienia piersią dla dziecka. W czasie przyjmowania leku należy przerwać karmienie piersią. Ze względu na długi okres półtrwania zonisamidu karmienie piersią może być wznowione nie wcześniej niż po upływie 1 miesiąca od jego odstawienia.

Plodność.

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu zonisamidu na płodność człowieka. Badania na zwierzętach wykazały zmiany wskaźników płodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu zonisamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, biorąc pod uwagę, że niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność lub trudności z koncentracją, szczególnie na początku terapii lub po zwiększeniu dawki, należy unikać czynności wymagających zwiększonej koncentracji, takich jak prowadzenie pojazdów lub praca z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Zoresan® stosuje się doustnie niezależnie od posiłków.

Dorośli.

Zwiększanie dawki i dawka utrzymaniu.

Zonisamid może być stosowany jako monoterapia lub jako terapia uzupełniająca. Dawkę leku należy zwiększać stopniowo, uwzględniając odpowiedź kliniczną. Zalecany schemat zwiększania dawki oraz dawki utrzymania przedstawiono w tabeli 1. U niektórych pacjentów, w szczególności u tych, którzy nie stosują leków indukujących izoenzym CYP3A4, możliwe jest uzyskanie odpowiedzi klinicznej przy zastosowaniu niższych dawek.

Tabela 1.

Zalecany schemat zwiększania dawki oraz dawki utrzymania u dorosłych

Przerywanie leczenia.

W przypadku konieczności przerwania terapii zonisamidem lek należy odstawiać stopniowo. Dawkę należy zmniejszać o 100 mg tygodniowo, równocześnie dostosowując dawki innych leków przeciwpadaczkowych (jeśli to konieczne).

Dzieci (od 6. roku życia).

Zwiększanie dawki i dawki utrzymania.

Zonisamid należy dodawać do wcześniejszej terapii u dzieci od 6. roku życia. Dawkę leku należy dopasowywać z uwzględnieniem efektu klinicznego. Zalecany schemat dopasowywania dawki oraz dawki utrzymania przedstawiono w tabeli 2. U niektórych pacjentów, w szczególności u tych, którzy nie przyjmują leków indukujących izoenzym CYP3A4, możliwe jest osiągnięcie odpowiedzi klinicznej przy zastosowaniu niższych dawek.

Należy zwrócić uwagę dzieci, ich rodziców lub opiekunów na szczególne wskazówki dla pacjenta dotyczące środków zapobiegania udarowi cieplnemu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Tabela 2.

Zalecany schemat zwiększania dawki i dawki utrzymania u dzieci od 6. roku życia.

*W celu utrzymania dawki terapeutycznej należy kontrolować masę ciała dziecka i w przypadku jej zmiany dostosować dawkę (do osiągnięcia masy ciała 55 kg). Dawkowanie wynosi 6–8 mg/kg/dobę, maksymalnie 500 mg/dobę.

Bezpieczeństwo i skuteczność zonisamidu u dzieci poniżej 6. roku życia lub u dzieci o masie ciała poniżej 20 kg nie zostały ustalone. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania zonisamidu u pacjentów o masie ciała poniżej 20 kg. Dlatego dzieci w wieku od 6. roku życia i o masie ciała poniżej 20 kg należy leczyć z ostrożnością.

Nie zawsze możliwe jest dokładne osiągnięcie obliczonej dawki za pomocą dawkowania leku Zoresan®. W takich przypadkach zaleca się zaokrąglenie obliczonej dawki w górę lub w dół do najbliższej dostępnej dawki leku Zoresan® (25, 50 i 100 mg).

Przestanie stosowania leku.

W razie konieczności przerwania terapii zonisamidem lek należy odstawiać stopniowo, poprzez zmniejszanie dawki o 2 mg/kg raz w tygodniu (tabela 3).

Tabela 3.

Zalecany schemat zmniejszania dawki zonisamidu u dzieci od 6. roku życia.

*Wszystkie dawki na dobę w jednorazowej dawce.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania zonisamidu pacjentom w wieku podeszłym ze względu na niewystarczające dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów. Należy również wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa zonisamidu (patrz dział „Działania niepożądane”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek, ponieważ dane dotyczące stosowania zonisamidu u tej grupy pacjentów są ograniczone. Może być konieczne wolniejsze dobieranie dawki zonisamidu. Ponieważ zonisamid i jego metabolity są wydalane przez nerki, lek należy odstawić u pacjentów, u których rozwija się ostra niewydolność nerek lub obserwuje się klinicznie istotny, trwały wzrost stężenia kreatyniny w surowicy.

U pacjentów z niewydolnością nerek klirens nerkowy pojedynczych dawek zonisamidu koreluje dodatnio z kliresem kreatyniny. AUC osoczowa zonisamidu wzrastała o 35% u osób z kliresem kreatyniny < 20 ml/min.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Stosowanie zonisamidu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie było badane. Dlatego stosowanie leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby; może być konieczne wolniejsze dopasowywanie dawki.

Dzieci.

Lek należy stosować u dzieci od 6. roku życia i o masie ciała powyżej 20 kg.

Przedawkowanie .

Objawy.

Zgłaszano przypadki przypadkowego i celowego przedawkowania u dorosłych i dzieci. W niektórych przypadkach przedawkowanie przebiegało bezobjawowo, szczególnie po natychmiastowym przepłukaniu żołądka i wywołaniu sztucznego wymiotowania.

W innych przypadkach przedawkowanie towarzyszyło następującym objawom: senność, nudności, zapalenie żołądka, nystagmus, mioklonus, śpiączka, bradykardia, zaburzenia funkcji nerek, hipotensja tętnicza i depresja oddychania.

Bardzo wysokie stężenie zonisamidu w osoczu (100,1 μg/ml) zaobserwowano około 31 godzin po przedawkowaniu zonisamidem i klonazepem. U pacjenta z przedawkowaniem tych leków rozwinęła się śpiączka i depresja oddychania. Jednakże po 5 dniach pacjent odzyskał przytomność i nie odnotowano u niego żadnych powikłań.

Leczenie.

Nie ma specyficznego antydota na przedawkowanie zonisamidem. W przypadku stwierdzonego lub podejrzanego przedawkowania należy zastosować przepłukanie żołądka lub sztuczne wywołanie wymiotów w połączeniu ze standardowymi działaniami mającymi na celu utrzymanie drożności dróg oddechowych. Należy również prowadzić leczenie wspierające, w tym regularne monitorowanie wskaźników czynności życiowych oraz staranne obserwowanie stanu pacjenta. Ponieważ zonisamid ma długi okres półwydalenia, objawy przedawkowania mogą mieć charakter trwały. Ponieważ hemodializa obniża stężenie zonisamidu w osoczu krwi u pacjentów z niewydolnością nerek, może być rozważana jako środek leczący przedawkowanie leku.

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie badań klinicznych zonizamidem leczono ponad 1200 pacjentów, z których więcej niż 400 otrzymywało lek przez co najmniej 1 rok. Ponadto od 1989 roku w Japonii oraz od 2000 roku w Stanach Zjednoczonych zgromadzono bogate doświadczenie posprzedażowe dotyczące stosowania zonizamidu.

Należy zaznaczyć, że zonizamid jest pochodną benzizoksazolu zawierającą grupę sulfonamidową. Poważne działania niepożądane ze strony układu odpornościowego związane z przyjmowaniem leków zawierających grupę sulfonamidową obejmują wysypkę skórną, reakcje alergiczne oraz nasilone zaburzenia hematologiczne, w tym anemię aplastyczną, która w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do śmiertelnego skutku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w kontrolowanych badaniach terapii skojarzonej to senność, zawroty głowy i anoreksja. Najczęstsze działania niepożądane w randomizowanym, kontrolowanym badaniu monoterapii zonizamidem w porównaniu z karbamazepiną o przedłużonym działaniu w grupie pacjentów otrzymujących zonizamid to obniżenie stężenia bikarbonianów, utrata apetytu i spadek masy ciała. Częstość istotnego obniżenia stężenia bikarbonianów w surowicy (obniżenie do poziomu poniżej 17 mEq/l o więcej niż 5 mEq/l) wynosiła 3,8%. Częstość istotnej utraty masy ciała wynoszącej 20% lub więcej wynosiła 0,7%.

Działania niepożądane związane ze stosowaniem zonizamidu, zaobserwowane w trakcie badań klinicznych i nadzoru posprzedażowego, przedstawiono poniżej. Częstotliwość sklasyfikowano według następującego schematu:

Bardzo często ≥1/10

Często od ≥1/100 do <1/10

Niec often od ≥1/1000 do <1/100

Rzadko od ≥1/10000 do <1/1000

Bardzo rzadko <1/10000

Nieznane Nie można oszacować na podstawie dostępnych danych

Tabela 4.

Działania niepożądane związane ze zonizamidem, zaobserwowane w trakcie badań klinicznych terapii skojarzonej oraz obserwacji posprzedażowych.

Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki nagłej, nieoczekiwanej śmierci u pacjentów z epilepsją leczonych zonisamidem.

Tabela 5.

Reakcje niepożądane w randomizowanym badaniu kontrolowanym monoterapii, w którym porównywano zonisamid z karbamazepiną o przedłużonym działaniu.

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Zbiorcza analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u 95 pacjentów w podeszłym wieku wykazała stosunkowo wyższą częstość występowania obrzęku obwodowego i świądu w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Przegląd danych pozarejestrowych u pacjentów powyżej 65 roku życia wskazuje na większą częstość niż w populacji ogólnej następujących zjawisk: zespół Stevensa-Johnsona i zespół wrażliwości wywołany lekami, nagła nieoczekiwana śmierć u pacjentów z epilepsją.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Profil bezpieczeństwa zonisamidu u dzieci uczestniczących w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w wieku od 6 do 17 lat) odpowiada profilowi bezpieczeństwa leku u dorosłych. Spośród 465 pacjentów włączonych do bazy danych dotyczącej bezpieczeństwa u dzieci (w tym 67 pacjentów kontynuujących udział w otwartej fazie dalszego kontrolowanego badania klinicznego) śmierć nastąpiła u 7 dzieci (1,5%; 14,6/1000 pacjentów-let): w 2 przypadkach – w wyniku stanu padaczkowego, z których jeden był związany ze znacznym spadkiem masy ciała (o 10% w ciągu 3 miesięcy) u pacjenta o niskiej masie ciała, co doprowadziło do zaprzestania przyjmowania leku; w 1 przypadku – w wyniku urazu głowy/krwiaka oraz w 4 przypadkach – śmierć nastąpiła u pacjentów z wcześniejszym czynnościowym deficytem neurologicznym różnego pochodzenia (2 przypadki sepsy związanej z zapaleniem płuc/niewydolnością wielu narządów, 1 przypadek nagłej nieoczekiwanej śmierci u pacjentów z epilepsją oraz 1 przypadek urazu głowy). Ogółem u 70,4% pacjentów, którzy w badaniu kontrolowanym lub w otwartej fazie kontynuacji tego badania otrzymywali zonisamid, podczas terapii co najmniej raz stwierdzono poziom bikarbonianów poniżej 22 mmol/l. Niski poziom bikarbonianów utrzymywał się przez dłuższy czas (mediana 188 dni).

W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych u 420 dzieci (183 – w wieku od 6 do 11 lat i 237 – w wieku od 12 do 16 lat, u których średnia długość przyjmowania leku wynosiła około 12 miesięcy) stwierdzono stosunkowo częstsze zgłaszanie zapalenia płuc, odwodnienia, zmniejszenia potnienia, zaburzeń biochemicznych wskaźników funkcji wątroby, zapalenia ucha środkowego, zapalenia gardła, zapalenia zatok, infekcji górnych dróg oddechowych, kaszlu, krwawienia z nosa i kataru, bólu brzucha, wymiotów, wysypek i egzemy oraz gorączki (szczególnie u osób poniżej 12 roku życia) w porównaniu z danymi dotyczącymi dorosłych pacjentów. Zgłoszenia dotyczące wystąpienia amnezji, podwyższenia poziomu kreatyniny, limfadenopatii i trombocytopenii pojawiały się rzadziej. Częstość spadku masy ciała o 10% i więcej wynosiła 10,7% (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W niektórych przypadkach przy spadku masy ciała obserwowano opóźnienie w przejściu do kolejnego etapu dojrzewania wg Tanner i dojrzewania tkanki kostnej.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blisterze; po 3 lub 6 blisterów w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „GLEDFARM LTD”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia jego działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawydowskiego Hrygorija, 54.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Zoresan®

(Zoresan®)

Skład:

substancja czynna: zonisamid;

1 kapsułka twarda zawiera 25 mg lub 50 mg lub 100 mg zonisamidu;

substancje pomocnicze:

celuloza mikrokryształowa, sodu laurylosulfan, ditlenek krzemu (IV) koloidalny bezwodny, olej rycynowy wodorowany;

otoczka kapsułki:

dla kapsułki twardej 25 mg lub 50 mg: żelatyna, woda oczyszczona, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), sodu laurylosulfan;

dla kapsułki twardej 100 mg: żelatyna, woda oczyszczona, tlenek żelaza czerwony (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), sodu laurylosulfan.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki twarde 25 mg: twarda żelatynowa kapsułka o rozmiarze № 4 z nieprzezroczystym kloszem szarego koloru i nieprzezroczystym korpuskiem białego koloru, zawierająca proszek od białego do prawie białego;

kapsułki twarde 50 mg: twarda żelatynowa kapsułka o rozmiarze № 3 z nieprzezroczystym kloszem szarego koloru i nieprzezroczystym korpuskiem białego koloru, zawierająca proszek od białego do prawie białego;

kapsułki twarde 100 mg: twarda żelatynowa kapsułka o rozmiarze № 1 z nieprzezroczystym kloszem czerwonego koloru i nieprzezroczystym korpuskiem białego koloru, zawierająca proszek od białego do prawie białego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Inne leki przeciwpadaczkowe. Zonisamid. Kod ATX N03AX15.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Zonisamid to lek przeciwpadaczkowy pochodzenia benzizoksazolowego. In vitro słabo hamuje węglanową anhydrazę i chemicznie nie jest powiązany z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Mechanizm działania.

Mechanizm działania zonisamidu nie został w pełni poznany. Prawdopodobnie blokuje wrażliwe na potencjał kanały sodowe i wapniowe, tym samym zakłóca synchronizowane pobudzenie neuronów, hamuje rozwój napadu i zapobiega dalszemu rozprzestrzenianiu się aktywności padaczkowej. Zonisamid wykazuje również efekt modulujący na hamowanie neuronów pośredniczone przez GABA.

Efekty farmakodynamiczne.

Aktywność przeciwpadaczkową zonisamidu oceniano w różnych modelach padaczki, głównie w grupach z napadami wywołanymi lub wrodzonymi, przy czym zonisamid okazał się lekiem przeciwpadaczkowym o szerokim zakresie działania. Zonisamid zapobiega rozwojowi drgawek wywołanych maksymalnym szokiem elektrycznym, ogranicza rozprzestrzenianie się drgawek, w tym rozprzestrzenianie się ogniska pobudzenia z kory mózgu do struktur podkorowych, a także hamuje aktywność ogniska epileptogennego. W przeciwieństwie do fenytoiny i karbamazepiny, zonisamid wykazuje działanie wybiórcze wobec napadów, których ogniska powstają w korze mózgu.

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Zonisamid jest niemal całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu lub surowicy krwi osiągane jest w ciągu 2–5 godzin po podaniu. Przyjmuje się, że metabolizm przedwątrobowy jest nieznaczny. Biodostępność absolutna szacowana jest na około 100%. Biodostępność zonisamidu po podaniu doustnym nie zależy od przyjęcia pokarmu, choć może opóźniać się czas osiągnięcia Cmax w osoczu lub surowicy krwi.

Wartości AUC i Cmax zonisamidu rosły prawie liniowo po podaniu dawki jednorazowej (w zakresie dawek 100–800 mg) oraz po podawaniu wielokrotnym (w zakresie dawek 100–400 mg raz na dobę). Wzrost tych wartości w stanie równowagi przekracza nieco oczekiwany, wynikający z podanej dawki, co może być związane z nasyceniem wiązania zonisamidu z erytrocytami. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 13 dni. Obserwuje się nieco większą kumulację niż oczekiwano w porównaniu z podaniem jednorazowym.

Rozdział.

Zonisamid wiąże się z białkami osocza krwi w 40–50%. Wyniki badań in vitro wykazały, że obecność różnych leków przeciwpadaczkowych (np. fenytoiny, fenylobutyrylu, karbamazepiny i walerianianu sodu) nie wpływa na stopień wiązania zonisamidu z białkami osocza krwi. Wyglądalny objętość rozdziału u dorosłych wynosi około 1,1–1,7 l/kg, co wskazuje na znaczny rozdział zonisamidu w tkankach. Stosunek erytrocyty/osocze wynosi około 15 przy niskich stężeniach i około 3 przy wyższych stężeniach.

Biotransformacja.

Zonisamid metabolizowany jest przy udziale izoenzymu CYP3A4. Główną drogą metabolizmu jest rozszczepienie pierścienia benzizoksazolowego z utworzeniem 2-sulfamoyloacetylofenolu (SMAP), a także acetylowanie N. Zonisamid i SMAP mogą wiązać się z kwasem glukuronkowym. Metabolity, które nie są wykrywalne w osoczu krwi, nie posiadają aktywności przeciwpadaczkowej. Brak danych świadczących o tym, że zonisamid może indukować własny metabolizm.

Wydalanie.

Clirens zonisamidu obserwowany w stanie równowagi po podaniu doustnym wynosi około 0,7 l/h, końcowy okres półtrwania – około 60 godzin (pod warunkiem braku jednoczesnego przyjmowania induktorów aktywności izoenzymu CYP3A4). Okres półtrwania nie zależy od dawki ani od wielokrotnego podania. Fluktuacje stężenia zonisamidu w surowicy lub osoczu krwi w ciągu przedziału dawkowania są niskie (<30%). Główną drogą wydalenia metabolitów i niezmienionego zonisamidu jest mocz. Nerkowy clirens niezmienionego zonisamidu jest stosunkowo niski (około 3,5 ml/min); około 15–30% podanej dawki wydalone jest w postaci niezmienionej.

Linowość/nielinowość.

Ekspozycja na zonisamid rośnie w czasie aż do osiągnięcia stanu równowagi, który ustala się po około 8 tygodniach. U pacjentów o większej masie ciała stężenia równowagowe zonisamidu w surowicy krwi są niższe, ale różnice te są nieznaczne. Wiek (≥12 lat) i płeć nie mają wyraźnego wpływu na stężenie zonisamidu u pacjentów z padaczką w okresie stanu równowagi. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki zonisamidu przy stosowaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, w tym z induktorami izoenzymu CYP3A4.

Zależność farmakodynamiki od farmakokinetyki.

Zonisamid zmniejsza średnią częstotliwość napadów w ciągu 28-dniowego okresu, a to zmniejszenie jest proporcjonalne do (log – zależność liniowa) średniego stężenia zonisamidu.

Grupy specjalne pacjentów.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek clirens pojedynczych dawek zonisamidu koreluje dodatnio z clirenssem kreatyniny. AUC zonisamidu w osoczu krwi była zwiększona o 35% u pacjentów z clirenssem kreatyniny <20 ml/min.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Farmakokinetyka zonisamidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie została wystarczająco poznana.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie wykazano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zonisamidu u młodych (21–40 lat) i starszych (65–75 lat) pacjentów.

Dzieci (5–18 lat).

Ograniczone dane wskazują, że farmakokinetyka zonisamidu u dzieci jest podobna do tej obserwowanej u dorosłych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Zoresan® wskazany jest jako:

• monoterapia u dorosłych pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi z wtórną uogólnieniem lub bez, z nowo zdiagnozowaną padaczką;
• terapia uzupełniająca u dorosłych i dzieci w wieku od 6 lat z napadami padaczkowymi częściowymi z wtórną uogólnieniem lub bez.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, którykolwiek ze substancji pomocniczych lub sulfony.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ zonisamidu na enzymy układu cytochromu P450

Badania wpływu zonisamidu in vitro na utlenianie mikrosomalne w hepatocytach ludzkich wykazały brak istotnego wpływu (<25%) leku na aktywność izoenzymów cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4 przy jego stężeniach w osoczu krwi przekraczających 2-krotnie i więcej poziomy terapeutyczne. Dlatego nie oczekuje się wpływu zonisamidu na farmakokinetykę innych leków poprzez mechanizmy związane z cytochromem P450, co zostało wykazane in vivo dla karbamazepiny, fenytoiny, etynylestradiolu i dezypiraminy.

Potencjalny wpływ zonisamidu na inne leki.

Leki przeciwpadaczkowe.

U pacjentów z padaczką długotrwałe stosowanie zonisamidu w dawkach terapeutycznych nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę karbamazepiny, lamotrydżyny, fenytoiny i wapnia waprowego.

Środki antykoncepcyjne doustne.

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników przyjmowanie zonisamidu w dawkach terapeutycznych nie wpływało na stężenie w surowicy krwi etynylestradiolu lub noretynodrelu zawartych w połączeniowych doustnych środkach antykoncepcyjnych.

Inhibitory karboanhydrazy.

Zonisamid u dorosłych pacjentów należy stosować ostrożnie w połączeniu z inhibitorami karboanhydrazy, takimi jak topiramate i acetylozolamid, ponieważ brakuje wystarczających danych umożliwiających wykluczenie interakcji farmakodynamicznej między nimi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zonisamidu nie należy przepisywać dzieciom jednocześnie z inhibitorami karboanhydrazy, takimi jak topiramate i acetylozolamid, ponieważ brakuje wystarczających danych umożliwiających wykluczenie możliwej interakcji farmakodynamicznej między nimi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Substraty P-gp.

Wyniki badań in vitro wskazują, że zonisamid jest słabym inhibitorem białka P-gp (MDR1) z wartością IC50 wynoszącą 267 µmol/l, w związku z czym istnieje teoretyczna możliwość wpływu zonisamidu na farmakokinetykę leków będących substratami P-gp. Zaleca się ostrożne rozpoczynanie lub kończenie leczenia zonisamidem lub zmianę jego dawki u pacjentów przyjmujących również leki będące substratami P-gp (np. cyklosporyna, chinidyna).

Potencjalny wpływ innych leków na działanie zonisamidu.

W badaniach klinicznych stwierdzono, że jednoczesne stosowanie lamotrydżyny z zonisamidem nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę tego ostatniego. Stosowanie zonisamidu w połączeniu z lekami, które mogą wywołać kamice moczową, sprzyja wzrostowi ryzyka powstawania kamieni w nerkach, w związku z czym należy unikać ich jednoczesnego stosowania.

Zonisamid metabolizowany jest przy udziale cytochromu CYP3A4 (redukcyjne rozszczepienie) oraz N-acetylotransferaz, a także poprzez koniugację z kwasem glukuronowym. Dlatego substancje indukujące lub hamujące te enzymy mogą wpływać na farmakokinetykę zonisamidu.

• Induktory enzymów. Wpływ zonisamidu zmniejsza się przy jednoczesnym przyjmowaniu leków, które zwiększają aktywność cytochromu CYP3A4, takich jak fenytoina, karbamazepina i fenylobutyrazol, u pacjentów otrzymujących terapię przeciwpadaczkową. Te efekty nie są klinicznie istotne w przypadkach, gdy zonisamid dodaje się do już rozpoczynanej terapii, jednak klinicznie istotne zmiany stężenia leku są możliwe przy odstawianiu, zmianie schematu dawkowania lub dodatkowym przepisywaniu innych leków indukujących CYP3A4. W takich sytuacjach może być konieczna korekta dawki zonisamidu. Ryfampycyna jest silnym induktorem CYP3A4. Jeśli konieczne jest jednoczesne przepisanie ryfampycyny z zonisamidem, należy dokładnie monitorować stan pacjenta, korygując w razie potrzeby dawkę zonisamidu oraz innych leków będących substratami CYP3A4.
• Inhibitory enzymów CYP3A4. Dane badań klinicznych nie wykazały istotnego wpływu specyficznych i niespecyficznych inhibitorów CYP3A4 na parametry farmakokinetyczne zonisamidu. Stosowanie ketokonazolu (400 mg/dobę) lub cyklotymidyny (1200 mg/dobę) nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę zonisamidu podawanego pojedynczo zdrowym ochotnikom. W związku z tym korekta dawkowania zonisamidu przy jednoczesnym przyjmowaniu inhibitorów CYP3A4 nie jest wymagana.

Dzieci.

Badania interakcji lekowych u dzieci nie były prowadzone.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Wysypka o nieustalonej etiologii.

Podczas stosowania zonisamidu obserwowano ciężkie przypadki wysypki, w tym zespół Stevensa-Johnsona.

Zaleca się odstawienie zonisamidu u pacjentów, u których wystąpi wysypka, której nie można wyjaśnić innymi przyczynami. Wszystkie pacjentki i pacjenci, u których podczas leczenia zonisamidem wystąpi wysypka, powinny być dokładnie monitorowane, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpadaczkowych, które mogą wywoływać wysypkę.

Drżenie mięśniowe związane z odstawieniem leku.

Zgodnie z obowiązującą praktyką kliniczną, odstawienie zonisamidu u pacjentów z padaczką powinno odbywać się poprzez stopniowe zmniejszanie dawki w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia drgawek. Brak wystarczających danych potwierdzających możliwość bezpiecznego odstawienia współleków przeciwpadaczkowych po osiągnięciu kontroli napadów podczas wspomagającego leczenia zonisamidem i przejściu na monoterapię zonisamidem. Dlatego odstawienie współleków przeciwpadaczkowych należy prowadzić z ostrożnością.

Reakcje związane z obecnością grupy sulfonamidowej.

Zonisamid jest pochodną benzizoksozolu zawierającą grupę sulfonamidową. Ciężkie reakcje immunologiczne związane z lekami zawierającymi grupę sulfonamidową obejmują wysypkę skórną, reakcje alergiczne oraz ciężkie zaburzenia hematologiczne, w tym anemię aplastyczną, która w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do śmiertelnego skutku.

Zgłaszano przypadki agranulocytozy, trombocytopenii, leukopenii, anemii aplastycznej, pancytopenii i leukocytozy. Brak wystarczających informacji do oceny możliwego związku tych zjawisk z dawką i długością leczenia zonisamidem.

Ostra krótkowzroczność i wtórna glaukoma kąta zamkniętego.

Zgłaszano zespół obejmujący ostrą krótkowzroczność i wtórną glaukomę kąta zamkniętego u dorosłych pacjentów i dzieci leczonych zonisamidem. Objawy obejmują nagły początek pogorszenia ostrości wzroku i/lub ból oka. W wyniku badania okulistycznego mogą zostać stwierdzone krótkowzroczność, zmniejszenie głębokości przedniej komory oka, nadkrwienie (zaczerwienienie) oka oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Ten zespół może być związany z przesiąknięciem cieczy nadcylarnym, prowadzącym do przesunięcia do przodu soczewki i tęczówki, co powoduje wtórną glaukomę kąta zamkniętego. Objawy mogą pojawić się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia leczenia. Leczenie obejmuje jak najszybsze odstawienie zonisamidu zgodnie z zaleceniami lekarza oraz odpowiednie działania mające na celu obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego. Nieleczony wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego niezależnie od przyczyny może prowadzić do poważnych skutków, w tym do trwałej utraty wzroku. Należy zachować ostrożność przy leczeniu zonisamidem pacjentów z wywiadem chorób oczu.

Myśli i zachowania samobójcze.

Zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych u pacjentów stosujących leki przeciwpadaczkowe z różnymi wskazaniami. Metaanaliza randomizowanych, poddawanych ślepej próbie badań klinicznych leków przeciwpadaczkowych wykazała również zwiększone ryzyko wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka podczas przyjmowania zonisamidu. Dlatego należy monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się myśli i zachowań samobójczych oraz rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjentom (i osobom opiekującym się nimi) zaleca się natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych.

Nefrolitioza.

U niektórych pacjentów, szczególnie tych predysponowanych do nefrolitiozy, możliwe jest zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych oraz związanych z nimi objawów, takich jak kolka nerkowa, ból w okolicy nerek lub boków. Nefrolitioza może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Do czynników ryzyka nefrolitiozy należą wcześniejsze powstawanie kamieni nerkowych, obciążona anamneza rodzinna nefrolitiozy oraz hiperkalcyuria. Żaden z tych czynników ryzyka nie jest wiarygodnym wskaźnikiem pozwalającym przewidzieć powstawanie kamieni nerkowych podczas leczenia zonisamidem. Ponadto pacjenci przyjmujący inne leki związane z nefrolitiozą mogą również mieć zwiększone ryzyko.

Zwiększenie spożycia płynów i nasilenie diurezy mogą pomóc w zmniejszeniu ryzyka powstawania kamieni nerkowych, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka.

Kwasica metaboliczna.

Hiperchloremiczną kwasicę metaboliczną bez rozwarstwienia anionowego (czyli obniżenie stężenia bikarbonianów poniżej zakresu referencyjnego bez przewlekłego alkalozy gazowego) wiązano z terapią zonisamidem. Rozwój kwasicy metabolicznej wynika ze straty bikarbonianów w nerkach spowodowanej działaniem hamującym zonisamidu na węglanową anhydrazę. Takie zaburzenia elektrolitowe obserwowano podczas stosowania zonisamidu w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz w okresie postmarketingowym. Zazwyczaj kwasica metaboliczna wywołana zonisamidem pojawia się na wczesnym etapie leczenia, ale może wystąpić na każdym jego etapie. Obniżenie stężenia bikarbonianów jest zazwyczaj niewielkie (średnia wartość wynosi około 3,5 mEq/l przy dawce dobowej 300 mg u dorosłych); rzadko u pacjentów może wystąpić bardziej znaczące obniżenie. Stan lub metoda leczenia prowadząca do rozwoju kwasicy (np. choroba nerek, ciężkie zaburzenia oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogeniczna lub leki) mogą nasilić hamujący wpływ zonisamidu na poziom bikarbonianów.

U młodszych pacjentów ryzyko kwasicy metabolicznej indukowanej zonisamidem jest wyższe, a przebieg tego stanu jest cięższy. Należy odpowiednio ocenić i monitorować stężenie bikarbonianów w surowicy krwi u pacjentów leczonych zonisamidem, którzy mają choroby mogące zwiększyć ryzyko kwasicy; u pacjentów z zwiększonym ryzykiem wystąpienia skutków ubocznych kwasicy metabolicznej oraz u pacjentów z objawami wskazującymi na kwasicę metaboliczną. Jeśli rozwinięta kwasica metaboliczna nie ustępuje, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub całkowitego odstawienia zonisamidu (z stopniowym odstawieniem lub zmniejszeniem dawki terapeutycznej), ponieważ może dojść do rozwoju osteopenii.

Jeśli podjęto decyzję o kontynuowaniu leczenia zonisamidem w przypadku trwałej kwasicy, należy rozważyć możliwość korekty równowagi kwasowo-zasadowej.

Kwasica metaboliczna podczas leczenia zonisamidem może prowadzić do hiperamonemii (z encefalopatią lub bez niej). Ryzyko hiperamonemii może być zwiększone u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inne leki mogące wywoływać hiperamonemię (np. walproian), lub u osób z zaburzeniami metabolizmu mocznika lub zmniejszoną aktywnością mitochondriów hepatocytów. Pacjentom, u których podczas leczenia zonisamidem rozwija się nieuzasadniona osłabienie lub zmiany stanu psychicznego, zaleca się rozważyć ryzyko encefalopatii hiperamonemicznej i ocenić poziom amoniaku we krwi.

Zonisamid należy stosować z ostrożnością u dorosłych pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leczenie inhibitorami węglanowej anhydrazy, takimi jak topiramate lub acetylozolamid, ponieważ brakuje danych pozwalających wykluczyć interakcję farmakodynamiczną.

Udar cieplny.

Przypadki zmniejszonego pocenia i podwyższonej temperatury ciała były głównie odnotowane u dzieci. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu zonisamidu dorosłym jednocześnie z lekami sprzyjającymi przegrzaniu organizmu, w tym inhibitorami węglanowej anhydrazy i lekami o działaniu antycholinergicznym.

Zapalenie trzustki.

Pacjentom, u których podczas przyjmowania zonisamidu rozwijają się kliniczne objawy zapalenia trzustki, zaleca się monitorowanie poziomów lipazy trzustkowej i amylazy. W przypadku potwierdzonego zapalenia trzustki, w przypadku braku innych oczywistych przyczyn, zaleca się odstawienie zonisamidu i podanie odpowiedniego leczenia.

Rabdomioliza.

Pacjentom przyjmującym zonisamid, u których rozwija się silny ból mięśni i/lub osłabienie, z lub bez gorączki, zaleca się ocenę stężenia markerów uszkodzenia mięśni, w tym poziomów kinazy kreatynowej i aldolazy. W przypadku ich wzrostu, przy braku innych oczywistych przyczyn, takich jak uraz lub ciężki napad padaczkowy, zaleca się odstawienie zonisamidu i podanie odpowiedniego leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia zonisamidem i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Zonisamidu nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych, z wyjątkiem przypadków ekstremalnej konieczności i tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść jest uznawana za uzasadnioną, biorąc pod uwagę ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym leczone zonisamidem powinny skonsultować się z lekarzem specjalistą. Powinny być w pełni poinformowane o ryzykach i korzyściach stosowania zonisamidu oraz rozumieć możliwy wpływ terapii na płód przed jej rozpoczęciem. Ponadto przed rozpoczęciem terapii zonisamidem kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego. W przypadku planowania ciąży, przed poczęciem i odstawieniem antykoncepcji, kobieta powinna skonsultować się z lekarzem w sprawie przeglądu terapii zonisamidem, w tym możliwości zastosowania innych schematów leczenia. Jeśli kobieta leczona zonisamidem zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży, powinna natychmiast skonsultować się z lekarzem.

Lekarze przepisujący terapię zonisamidem powinni upewnić się, że pacjentki są w pełni poinformowane o konieczności stosowania odpowiednich skutecznych środków antykoncepcyjnych. Powinni również upewnić się, że doustne środki antykoncepcyjne lub dawki ich składników są odpowiednie na podstawie indywidualnej oceny sytuacji klinicznej pacjentki.

Waga ciała.

Terapia zonisamidem może prowadzić do spadku masy ciała. Podczas leczenia pacjentów z obniżoną masą ciała lub przy zmniejszaniu się masy ciała w wyniku leczenia zonisamidem konieczne jest stosowanie suplementów odżywczych i wzbogacenie diety. W przypadku znacznego spadku masy ciała należy rozważyć możliwość odstawienia zonisamidu. Spadek masy ciała u dzieci może być bardziej wyrażony.

Dzieci.

Wymienione powyżej środki ostrożności dotyczą również dzieci.

Poniżej wymieniono środki zapobiegawcze u pacjentów w wieku dziecięcym, na które należy zwrócić szczególną uwagę.

Udar cieplny i odwodnienie.

Profilaktyka przegrzania i odwodnienia u dzieci.

U dzieci zonisamid może powodować zmniejszone pocenie i przegrzanie, co w przypadku braku odpowiedniej pomocy może prowadzić do uszkodzenia mózgu i skutku śmiertelnego. Dzieci należą do grupy pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie w warunkach upałów.

Jeśli dziecko przyjmuje zonisamid, należy przestrzegać następujących zasad:

• należy unikać przegrzania, szczególnie w upalną pogodę;
• należy unikać znaczącego obciążenia fizycznego, szczególnie w upalną pogodę;
• należy spożywać dużą ilość zimnej wody;
• nie należy stosować następujących leków: inhibitorów węglanowej anhydrazy (takich jak topiramate i acetylozolamid) oraz leków o działaniu antycholinergicznym (takich jak klozaprymin, hydroksyzyna, difenhydramina, haloperidol, imipramina i oksybutynina).

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniżej wymienionych objawów u dziecka należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i podjąć natychmiastowe działania ratunkowe.

Objawy:

• skóra na dotyk gorąca,
• pocenie nieznaczne lub brak pocenia,
• dezorientacja,
• skurcze mięśni,
• przyspieszone tętno i/lub oddychanie.

Natychmiastowe działania ratunkowe:

• umieścić dziecko w chłodnym, zacienionym miejscu;
• zwilżyć skórę dziecka wodą, aby ją schłodzić;
• napoić dziecko zimną wodą.

O przypadkach zmniejszonego pocenia i podwyższonej temperatury ciała zgłaszano głównie u dzieci. W niektórych przypadkach rozpoznano udar cieplny wymagający hospitalizacji. W niektórych przypadkach zgłaszano udar cieplny wymagający hospitalizacji i prowadzący do skutku śmiertelnego. Większość przypadków obserwowano w ciepłą pogodę. Pacjentów i osoby opiekujące się nimi należy poinformować o możliwym poważnym charakterze udaru cieplnego, sytuacjach, w których może się on pojawić, oraz o działaniach, które należy podjąć w przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów lub sygnałów ostrzegawczych. Pacjentów lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o konieczności spożywania odpowiedniej ilości płynów, unikania nadmiernie wysokiej temperatury i intensywnych obciążeń fizycznych. Lekarze powinni zwrócić uwagę dzieci i ich rodziców/opiekunów na zalecenia dotyczące zapobiegania udarowi cieplnemu i przegrzaniu u dzieci, wymienione w instrukcji do stosowania. W przypadku pojawienia się objawów odwodnienia, oligohidrozy lub podwyższonej temperatury ciała należy rozważyć możliwość odstawienia zonisamidu.

Zonisamidu nie należy stosować dzieciom, które jednocześnie przyjmują inne leki wywołujące zaburzenia termoregulacji, takie jak inhibitory węglanowej anhydrazy i leki o działaniu antycholinergicznym.

Waga ciała.

Pogorszenie ogólnego stanu i zaprzestanie stosowania leków przeciwpadaczkowych było związane ze spadkiem masy ciała i prowadziło do skutku śmiertelnego. Stosowanie zonisamidu nie jest zalecane u dzieci z obniżoną masą ciała lub u dzieci z ubytkiem apetytu. Spadek masy ciała występuje z taką samą częstością u dzieci z różnych grup wiekowych. Ze względu na potencjalnie poważne skutki spadku masy ciała u dzieci konieczna jest kontrola masy ciała podczas terapii.

W przypadku opóźnienia przyrostu masy ciała u dziecka zgodnie z kartą rozwoju fizycznego zaleca się stosowanie suplementów odżywczych lub zwiększenie ilości pokarmu w diecie. W przeciwnym razie należy przerwać stosowanie zonisamidu.

Dane dotyczące stosowania zonisamidu u pacjentów o masie ciała poniżej 20 kg są ograniczone. W związku z tym przy leczeniu dzieci od 6. roku życia o masie ciała poniżej 20 kg należy zachować ostrożność. Wpływ długotrwałej niskiej masy ciała na wzrost i rozwój dziecka jest nieznany.

Kwasica metaboliczna.

Ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej w wyniku terapii zonisamidem jest wyższe u dzieci. Klinicznie kwasica metaboliczna u tej grupy wiekowej ma również cięższy przebieg. U tej grupy pacjentów należy odpowiednio monitorować i kontrolować poziom bikarbonianów w surowicy krwi. Długotrwały wpływ niskiego poziomu bikarbonianów na wzrost i rozwój jest nieznany.

Zonisamidu nie należy stosować dzieciom jednocześnie z innymi inhibitorami węglanowej anhydrazy, takimi jak topiramate lub acetylozolamid.

Nefrolitioza.

Powstawanie kamieni nerkowych (nefrolitioza) obserwowano u dzieci. U niektórych pacjentów, szczególnie tych predysponowanych do nefrolitiozy, możliwe jest zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych i związanych z nimi objawów, takich jak kolka nerkowa, ból w okolicy nerek lub boków. Nefrolitioza może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Do czynników ryzyka nefrolitiozy należą wcześniejsze powstawanie kamieni nerkowych, obciążona anamneza rodzinna nefrolitiozy i hiperkalcyuria. Żaden z tych czynników ryzyka nie jest wiarygodnym wskaźnikiem pozwalającym przewidzieć powstawanie kamieni nerkowych podczas leczenia zonisamidem.

Zwiększenie spożycia płynów i wydalanie moczu mogą pomóc w zmniejszeniu ryzyka powstawania kamieni nerkowych, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka. Według uznania lekarza można wykonać USG nerek. W przypadku wykrycia kamieni nerkowych należy odstawić zonisamid.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Podczas terapii zonisamidem u dzieci obserwowano wzrost niektórych wskaźników funkcji wątroby, takich jak alaninotransferaza (ALT), asparaginianotransferaza (AST), gamma-glutamylotransferaza (GGT) i bilirubina. W przypadku podejrzenia wystąpienia niepożądanych zjawisk ze strony wątroby należy ocenić jej funkcję i podjąć decyzję o odstawieniu zonisamidu.

Funkcje poznawcze.

Zaburzenia funkcji poznawczych u pacjentów z padaczką wiąże się z chorobą podstawową i/lub z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych. W badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem zonisamidu u dzieci i młodzieży odsetek pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych był ilościowo wyższy w grupie zonisamidu w porównaniu z grupą placebo.

Składniki pomocnicze.

Preparat Zoresan® zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas terapii zonisamidem i przez 1 miesiąc po jej zakończeniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zonisamidu nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych, z wyjątkiem przypadków ekstremalnej konieczności i tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść jest uznawana za uzasadnioną, biorąc pod uwagę ryzyko dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym leczonym zonisamidem należy zalecić konsultację z lekarzem specjalistą. Powinny być w pełni poinformowane o ryzykach i korzyściach stosowania zonisamidu oraz rozumieć możliwy wpływ terapii na płód przed jej rozpoczęciem. Ponadto przed rozpoczęciem terapii zonisamidem kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego. W przypadku planowania ciąży, przed poczęciem i odstawieniem antykoncepcji, kobieta powinna skonsultować się z lekarzem w sprawie przeglądu terapii zonisamidem, w tym możliwości zastosowania innych schematów leczenia.

Podobnie jak w przypadku terapii innymi lekami przeciwpadaczkowymi, należy unikać nagłego odstawienia zonisamidu u ciężarnych kobiet ze względu na ryzyko wystąpienia napadu padaczkowego, który może prowadzić do poważnych skutków zarówno dla matki, jak i dla płodu. Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci, których matki przyjmują leki przeciwpadaczkowe, wzrasta 2–3 razy. Najczęściej występujące wady to rozszczep wargi, wady układu sercowo-naczyniowego i defekty rurki nerwowej. Leczenie kombinowane lekami przeciwpadaczkowymi wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych w porównaniu z monoterapią.

Ciąża.

Dane dotyczące stosowania zonisamidu u ciężarnych kobiet są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane.

Zgłaszano zwiększenie odsetka noworodków z niską masą ciała przy urodzeniu, przedwczesnych porodów lub noworodków z niską masą ciała w stosunku do ich wieku ciążowego. Dane z rejestrów ciężarnych wykazały, że stosowanie zonisamidu prowadziło do wzrostu o około 5–8% odsetka dzieci z niską masą ciała, o 8–10% odsetka przedwczesnych porodów i o 7–12% odsetka noworodków z niską masą ciała w stosunku do ich wieku ciążowego (w porównaniu z kobietami, które otrzymywały monoterapię lamotryginią).

Zonisamidu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść, według lekarza, przeważa nad możliwym ryzykiem dla płodu. W przypadku przepisania zonisamidu ciężarnym kobietom powinny być w pełni poinformowane o potencjalnej szkodliwości takiego leczenia dla płodu i otrzymywać minimalną skuteczną dawkę leku pod ścisłym nadzorem klinicznym.

Okres karmienia piersią.

Zonisamid przenika do mleka matki w stężeniach podobnych do jego stężenia we krwi. W okresie karmienia piersią preparat można stosować tylko w przypadkach, gdy, według lekarza, korzyść z przyjmowania zonisamidu dla matki przewyższa potencjalne ryzyko przerwania karmienia piersią dla dziecka. Podczas przyjmowania preparatu należy przerwać karmienie piersią. Ze względu na długi okres półwylęgu zonisamidu karmienie piersią może być wznowione nie wcześniej niż po 1 miesiącu od jego odstawienia.

Plodność.

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu zonisamidu na płodność człowieka. Badania na zwierzętach wykazały zmiany wskaźników płodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu zonisamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jednakże, biorąc pod uwagę, że niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność lub trudności z koncentracją, szczególnie na początku terapii lub po zwiększeniu dawki, należy powstrzymać się od czynności wymagających zwiększonej koncentracji, takich jak prowadzenie pojazdów lub praca z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Zoresan® stosuje się doustnie niezależnie od posiłku.

Dorośli.

Zwiększanie dawki i dawka utrzymania.

Zonisamid może być stosowany jako monoterapia lub jako terapia wspomagająca. Dawkę leku należy zwiększać stopniowo, uwzględniając odpowiedź kliniczną. Zalecany schemat zwiększania dawki oraz dawki utrzymania przedstawiono w tabeli 1. U niektórych pacjentów, w szczególności u tych, którzy nie stosują leków indukujących izoenzym CYP3A4, możliwe jest osiągnięcie odpowiedzi klinicznej przy zastosowaniu niższych dawek.

Tabela 1.

Zalecany schemat zwiększania dawki oraz dawki utrzymania u dorosłych

Przerywanie leczenia.

W przypadku konieczności przerwania leczenia zonisamidem lek należy odstawiać stopniowo. Dawkę należy obniżać o 100 mg co tydzień, równocześnie dostosowując dawki innych leków przeciwpadaczkowych (jeśli jest taka potrzeba).

Dzieci (od 6. roku życia).

Zwiększanie dawki i dawki utrzymaniowe.

Zonisamid należy dodawać do wcześniejszej terapii u dzieci od 6. roku życia. Dawkę leku należy dobierać indywidualnie, uwzględniając efekt kliniczny. Zalecany schemat zwiększania dawki oraz dawki utrzymaniowe przedstawiono w tabeli 2. U niektórych pacjentów, szczególnie u tych, którzy nie stosują leków indukujących izoenzym CYP3A4, możliwe jest osiągnięcie odpowiedzi klinicznej przy zastosowaniu niższych dawek.

Należy zwrócić uwagę dzieci, ich rodziców lub osoby opiekujące się dziećmi na szczególne wskazówki dla pacjentów dotyczące zapobiegania udarowi cieplnemu (patrz sekcja «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

Tabela 2.

Zalecany schemat zwiększania dawki i dawki utrzymaniowe u dzieci od 6. roku życia.

*W celu utrzymania dawki terapeutycznej należy kontrolować masę ciała dziecka i w przypadku jej zmiany dostosować dawkę (aż do osiągnięcia masy ciała 55 kg). Dawkowanie wynosi 6–8 mg/kg/dobę, maksymalnie 500 mg/dobę.

Bezpieczeństwo i skuteczność zonisamidu u dzieci poniżej 6. roku życia lub u dzieci o masie ciała poniżej 20 kg nie zostały ustalone. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania zonisamidu u pacjentów o masie ciała poniżej 20 kg. Dlatego dzieci w wieku od 6. roku życia i o masie ciała poniżej 20 kg należy leczyć z ostrożnością.

Nie zawsze możliwe jest dokładne osiągnięcie obliczonej dawki za pomocą dawkowania leku Zoresan®. W takich przypadkach zaleca się zaokrąglenie obliczonej dawki w górę lub w dół do najbliższej dostępnej dawki leku Zoresan® (25, 50 i 100 mg).

Przestanie stosowania leku.

W razie konieczności przerwania terapii zonisamidem lek należy odstawiać stopniowo, poprzez zmniejszanie dawki o 2 mg/kg raz w tygodniu (tabela 3).

Tabela 3.

Zalecany schemat zmniejszania dawki zonisamidu u dzieci od 6. roku życia.

*Wszystkie dawki podawane jednorazowo w ciągu dnia.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu zonizamidu pacjentom w wieku podeszłym ze względu na niewystarczające dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów. Należy również wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa zonizamidu (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek, ponieważ dane dotyczące stosowania zonizamidu w tej grupie pacjentów są ograniczone. Może być konieczne wolniejsze dobieranie dawki zonizamidu. Ponieważ zonizamid i jego metabolity są wydalane z moczem, lek należy odstawić u pacjentów, u których rozwija się ostra niewydolność nerek lub występuje klinicznie istotne, trwałe podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy.

U pacjentów z niewydolnością nerek nerkowy klirens pojedynczych dawek zonizamidu koreluje dodatnio z klirensem kreatyniny. AUC w osoczu zonizamidu wzrastało o 35% u osób z klirensą kreatyniny < 20 ml/min.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Stosowanie zonizamidu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie było badane. W związku z tym stosowanie leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby; może być konieczne wolniejsze dozyowanie.

Dzieci.

Lek należy stosować u dzieci powyżej 6. roku życia i o masie ciała powyżej 20 kg.

Przedawkowanie .

Objawy.

Zgłaszano przypadki przypadkowego i celowego przedawkowania u dorosłych i dzieci. W niektórych przypadkach przedawkowanie przebiegało bezobjawowo, szczególnie po szybkim przepłukaniu żołądka i wywołaniu sztucznego wymiotowania.

W innych przypadkach przedawkowanie objawiało się następującymi objawami: senność, nudności, zapalenie żołądka, niestabilność gałek ocznych (nystagmus), mioklonus, śpiączka, bradykardia, zaburzenia funkcji nerek, hipotensja tętnicza i depresja oddychania.

Bardzo wysokie stężenie zonizamidu w osoczu (100,1 μg/ml) zaobserwowano około 31 godzin po przedawkowaniu zonizamidem i klonazepem. U pacjenta z przedawkowaniem tych leków rozwinęła się śpiączka i depresja oddychania. Jednakże po 5 dniach pacjent odzyskał przytomność i nie odnotowano u niego żadnych powikłań.

Leczenie.

Nie istnieje specyficzny antydot na przedawkowanie zonizamidem. W przypadku stwierdzonego lub podejrzanego przedawkowania należy przepłukać żołądek lub wywołać sztuczne wymiotowanie w połączeniu ze standardowymi działaniami mającymi na celu utrzymanie drożności dróg oddechowych. Należy również prowadzić leczenie wspierające, w tym regularne monitorowanie wskaźników czynności życiowych oraz staranne obserwowanie stanu pacjenta. Ponieważ zonizamid ma długi okres półwyladowania, objawy jego przedawkowania mogą mieć trwały charakter. Ponieważ hemodializa obniża stężenie zonizamidu w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek, może być rozważana jako środek leczący przedawkowanie leku.

Niepożądane działania

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie badań klinicznych zonisamid stosowano u ponad 1200 pacjentów, z których więcej niż 400 otrzymywało lek przez co najmniej 1 rok. Ponadto w Japonii od 1989 roku oraz w Stanach Zjednoczonych od 2000 roku zgromadzono znaczne doświadczenie z zastosowania zonisamidu po wprowadzeniu na rynek.

Należy zaznaczyć, że zonisamid jest pochodną benzizoksazolu zawierającą grupę sulfonamidową. Poważne reakcje pokładowe ze strony układu odpornościowego związane z przyjmowaniem leków zawierających grupę sulfonamidową obejmują wysypkę skórną, reakcje alergiczne oraz nasilone zaburzenia hematologiczne, w tym anemię aplastyczną, która w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do śmiertelnego skutku (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w przebadaniach terapii wspomagającej to senność, zawroty głowy oraz anoreksja. Najczęstsze działania niepożądane w randomizowanym, kontrolowanym badaniu monoterapii zonisamidem w porównaniu z karbamazepiną o przedłużonym czasie działania w grupie pacjentów otrzymujących zonisamid to obniżenie poziomu bikarbonianów, utrata apetytu oraz spadek masy ciała. Częstość istotnego obniżenia poziomu bikarbonianów w surowicy (spadek poniżej 17 mEq/l o więcej niż 5 mEq/l) wynosiła 3,8%. Częstość istotnej utraty masy ciała o 20% lub więcej wynosiła 0,7%.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane związane z zastosowaniem zonisamidu, zgłoszone podczas badań klinicznych i nadzoru posprzedażowego. Częstość została sklasyfikowana według następującej skali:

Bardzo często ≥1/10
Często od ≥1/100 do <1/10
Niekonie od ≥1/1000 do <1/100
Rzadko od ≥1/10000 do <1/1000
Bardzo rzadko <1/10000
Nieznana – niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych

Tabela 4.
Działania niepożądane związane z zonisamidem, zgłoszone podczas badań klinicznych terapii wspomagającej oraz obserwacji posprzedażowych.

Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki nagłej, nieoczekiwanej śmierci u pacjentów z epilepsją leczonych zonizamidem.

Tabela 5.

Reakcje niepożądane w randomizowanym, kontrolowanym badaniu monoterapii, w którym porównywano zonizamid z karbamazepiną o przedłużonym działaniu.

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Zbiorcza analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u 95 pacjentów w wieku podeszłym wykazała stosunkowo wyższą częstość występowania obrzęku obwodowego i świądu w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Przegląd danych z okresu po wprowadzeniu na rynek u pacjentów powyżej 65. roku życia wskazuje na większą częstość niż w populacji ogólnej następujących zjawisk: zespół Stevensa-Johnsona i zespół wrażliwości wywołany lekami, nagła nieoczekiwana śmierć u pacjentów z epilepsją.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Profil bezpieczeństwa zonizamidu u dzieci uczestniczących w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (w wieku od 6 do 17 lat) odpowiada profilowi bezpieczeństwa leku u dorosłych. Spośród 465 pacjentów włączonych do bazy danych dotyczących bezpieczeństwa u dzieci (w tym 67 pacjentów kontynuujących udział w otwartej fazie dalszego badania kontrolowanego), śmierć wystąpiła u 7 dzieci (1,5%; 14,6/1000 pacjentów-roku): w 2 przypadkach – w wyniku stanu padaczkowego, z których jeden był związany ze znacznym spadkiem masy ciała (o 10% w ciągu 3 miesięcy) u pacjenta o niskiej masie ciała, z późniejszą odmową przyjmowania leku; w 1 przypadku – w wyniku urazu głowy/siniaka mózgu oraz w 4 przypadkach – śmierć wystąpiła u pacjentów z wcześniejszym czynnościowym deficytem neurologicznym różnego pochodzenia (2 przypadki sepsy związanej z zapaleniem płuc/niewydolnością wielu narządów, 1 przypadek nagłej nieoczekiwanej śmierci u pacjentów z epilepsją oraz 1 przypadek urazu głowy). Ogólnie u 70,4% pacjentów, którzy w badaniu kontrolowanym lub w otwartej fazie kontynuacji tego badania otrzymywali zonizamid, podczas terapii stwierdzono co najmniej jednokrotnie poziom bikarbonianów poniżej 22 mmol/l. Niski poziom bikarbonianów utrzymywał się przez dłuższy czas (mediana 188 dni).

W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych u 420 dzieci (183 – w wieku od 6 do 11 lat i 237 – w wieku od 12 do 16 lat, u których średnia długość przyjmowania leku wynosiła około 12 miesięcy) stwierdzono stosunkowo częstsze zgłaszanie zapalenia płuc, odwodnienia, zmniejszonego pocenia się, zaburzeń biochemicznych funkcji wątroby, zapalenia ucha środkowego, zapalenia gardła, zatok, infekcji górnych dróg oddechowych, kaszlu, krwawienia z nosa i kataru, bólu brzucha, wymiotów, wysypek i egzemy oraz gorączki (szczególnie u osób poniżej 12. roku życia) w porównaniu z danymi dotyczącymi dorosłych pacjentów. Z rzadszą częstością zgłaszano wystąpienie amnezji, podwyższenia poziomu kreatyniny, limfadenopatii i trombocytopenii. Częstość spadku masy ciała o 10% i więcej wynosiła 10,7% (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W niektórych przypadkach spadku masy ciała obserwowano opóźnienie przejścia do kolejnego etapu dojrzewania wg skali Tannera oraz dojrzewania tkanki kostnej.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Monitorowania Farmakoterapii pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blistrze; po 3 lub 6 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Kusum HealthCare Pvt Ltd/

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

Data ostatniego przeglądu.