Золмигрен® спрей

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЗОЛМИГРЕН® СПРЕЙ (ZOLMIGREN SPREY)

Состав:

действующее вещество: золмитриптан;

1 доза содержит золмитриптана 2,5 или 5 мг;

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид; кислота лимонная, безводная; натрия гидрофосфат, дигидрат; декспантенол; вода очищенная.

Лекарственная форма. Спрей назальный дозированный.

Основные физико-химические свойства:

2,5 мг/доза: жидкость светло-желтого цвета. Допускается легкая опалесценция.

5 мг/доза: жидкость желтого цвета. Допускается легкая опалесценция.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при мигрени. Селективные агонисты 5-НТ1-рецепторов серотонина. Золмитриптан. Код АТХ N02C C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Противомигренозное средство. Золмитриптан является селективным агонистом рекомбинантных 5-НТ_1В/1D-рецепторов серотонина сосудов человека. Обладает умеренным сродством к серотониновым 5-НТ_1А-рецепторам, не имеет существенного сродства или фармакологической активности в отношении 5-НТ₂-, 5-НТ₃-, 5-НТ₄-серотониновых рецепторов, α₁-, α₂-, β₁-адренергических рецепторов, Н₁-, Н₂-гистаминовых рецепторов, М-холиновых рецепторов, D₁-, D₂-дофаминергических рецепторов.

Благодаря свойствам агониста 5-НТ_1В/1D-рецепторов сосудов применение золмитриптана вызывает вазоконстрикцию преимущественно краниальных сосудов, ассоциированную с блокированием высвобождения пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида и субстанции Р.

Помимо периферического действия, золмитриптан влияет на ядра ствола головного мозга, вовлечённые в механизм развития приступов мигрени, что объясняет стойкий эффект повторного применения при лечении серии из нескольких приступов мигрени у одного пациента. При приступе мигрени отмечается вазодилатация, обусловленная активацией рефлекторного возбуждения, поддерживаемого ортодромными волокнами тройничного нерва и парасимпатической иннервацией церебральной циркуляции за счёт высвобождения вазоактивного интестинального пептида как основного эффекторного нейромедиатора. Золмитриптан блокирует рефлекторное возбуждение и высвобождение вазоактивного интестинального пептида, останавливая развитие приступа мигрени без прямого анальгезирующего действия.

Наряду с купированием мигренозного приступа ослабляет тошноту, рвоту (особенно при левосторонних атаках), фото- и фонобофию. Высокоэффективен в комплексном лечении мигренозного статуса (серии из нескольких тяжёлых, следующих один за другим приступов мигрени продолжительностью 2–5 суток). Устраняет мигрень, ассоциированную с менструацией.

Клиническая эффективность и безопасность

Одно контролируемое клиническое исследование у 696 подростков с мигренью не продемонстрировало преимущества таблеток золмитриптана в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг по сравнению с плацебо. Эффективность не была продемонстрирована.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Золмитриптан при назальном применении быстро абсорбируется в носоглотке, что было подтверждено исследованием позитронно-эмиссионной томографии с использованием радиоактивного [карбонил-11C] золмитриптана. Средняя относительная биодоступность препарата Золмигрен® спрей составляет 102 % по сравнению с пероральным применением золмитриптана в форме таблетки. У здоровых добровольцев после применения однократных и многократных интраназальных доз золмитриптан и его активный метаболит N-десметил-золмитриптан имеют пропорционально зависящие от дозы площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальную концентрацию (C_max) в диапазоне доз от 1 до 5 мг. В среднем 40 % C_max от исходного золмитриптана достигается в течение 15 минут. Появление активного метаболита N-десметил-золмитриптана в плазме крови, частично образующегося за счёт метаболизма первого прохождения, задерживается на 15–60 минут после приёма дозы. Золмитриптан определяется в плазме крови через 5 минут, а время достижения его максимальной концентрации (Т_max) составляет 3 часа. После применения препарата его терапевтическая концентрация в плазме крови поддерживается в течение 4–6 часов. При повторном применении кумуляции препарата не наблюдается.

Концентрация в плазме и фармакокинетика элиминации золмитриптана и трёх основных метаболитов для назального спрея и обычных таблетированных препаратов схожи.

Установлено, что всасывание назального спрея золмитриптана у здоровых добровольцев не изменяется при одновременном применении с симпатомиметическим назальным противоотёчным средством ксилометазолином.

Распределение. Средний объём распределения для назального спрея Золмигрен® спрей составляет 8,4 л/кг. Связывание с белками плазмы крови — 25 %.

Метаболизм. Установлены три основных метаболита золмитриптана: индолилуксусная кислота (основной метаболит в плазме и моче), N-оксид- и N-десметил-аналоги. N-десметилированный метаболит (183С91) является активным, а два других метаболита — неактивными. N-десметилированный метаболит также обладает активностью агониста серотониновых 5-НТ_1В/1D-рецепторов сосудов, но в 2–6 раз выше, чем у золмитриптана.

Фармакокинетика N-десметилированного метаболита схожа с фармакокинетикой золмитриптана. После однократного и многократного дозирования препарата в диапазоне доз 0,1–10 мг золмитриптан и его N-десметилированный метаболит демонстрируют линейность кинетики.

Метаболизм золмитриптана зависит от CYP1A2, а метаболизм активного метаболита N-десметил-золмитриптана происходит через ферментную систему моноаминоксидазы A (MAO-A).

N-десметилированный метаболит обнаруживается в плазме крови через 15 минут, а Т_max составляет 3 часа.

Экскреция. Элиминация золмитриптана и активного метаболита N-десметил-золмитриптана после перорального и интраназального применения одинакова. Средний период полувыведения золмитриптана и N-десметилированного метаболита составляет приблизительно 3 часа.

В исследовании при пероральном применении золмитриптана установлено, что 65 % введённой дозы выводится с мочой (преимущественно в виде индолилуксусного метаболита) и около 30 % введённой дозы выводится с калом, преимущественно в виде неизменённого вещества.

Средний общий плазменный клиренс препарата Золмигрен® спрей равен 25,9 мл/мин/кг, из которых 1/6 составляет почечный клиренс. Почечный клиренс больше, чем скорость клубочковой фильтрации, что позволяет предположить наличие канальцевой секреции.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста

При пероральном приёме золмитриптана здоровыми добровольцами пожилого возраста (65–76 лет), не страдавшими мигренозной головной болью, наблюдались такие же фармакокинетические показатели препарата, как и у здоровых добровольцев молодого возраста (18–39 лет), также не страдавших мигренозной головной болью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс золмитриптана и всех его метаболитов у пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью снижен в 7–8 раз, хотя AUC исходного соединения и активного метаболита лишь незначительно увеличена (на 16 и 35 % соответственно), а период полувыведения увеличился на 1 час и достигал 3–3,5 часов. Значения этих фармакокинетических параметров не выходили за пределы значений у здоровых добровольцев. Эти данные получены из исследований применения золмитриптана в форме таблеток.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследования влияния заболеваний печени на фармакокинетику золмитриптана при применении пероральной формы препарата позволили установить, что у пациентов с выраженными нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами увеличены AUC и C_max: на 94 % и 50 % соответственно у пациентов с умеренным поражением печени и на 226 % и 47 % — у пациентов с тяжёлым поражением печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Сокращается время пребывания в организме метаболитов, включая активный метаболит. Для метаболита N-десметил-золмитриптана AUC и C_max были снижены на 33 % и 44 % соответственно у пациентов с умеренным поражением печени и на 82 % и 90 % — у пациентов с тяжёлым поражением печени.

T_1/2 золмитриптана составлял 4,7 часа у здоровых добровольцев, 7,3 часа — у пациентов с умеренным поражением печени и 12 часов — у пациентов с тяжёлым поражением печени. Соответствующие значения Т_1/2 для метаболита N-десметил-золмитриптана составили 5,7 часа, 7,5 часа и 7,8 часа соответственно. Исследований для характеристики фармакокинетики интраназального золмитриптана у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Пациенты с гипертонической болезнью сердца

При пероральном приёме золмитриптана пациентами с лёгкой и умеренной артериальной гипертензией отсутствовало влияние на фармакокинетику и показатели артериального давления по сравнению с таковыми у добровольцев с нормальным артериальным давлением.

Фармакокинетические взаимодействия

В небольшой группе здоровых добровольцев не было зафиксировано фармакокинетического взаимодействия с эрготамином. Одновременный приём золмитриптана с эрготамином/кофеином хорошо переносился и не приводил к увеличению побочных эффектов или изменений артериального давления по сравнению с монотерапией золмитриптаном. Эти данные получены из исследований золмитриптана в форме таблеток.

С точки зрения фармакокинетики селегилин (ингибитор МАО-В) и флуоксетин (селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС)) не взаимодействуют с золмитриптаном. Эти данные получены из исследований золмитриптана в форме таблеток.

После применения рифампицина клинически значимых различий в фармакокинетике золмитриптана или его активного метаболита не наблюдалось. Эти данные получены из исследований золмитриптана в форме таблеток.

Клинические характеристики.

Показания.

Купирование приступа мигрени с аурой и без ауры.

Противопоказания.

• Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам лекарственного средства;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• ишемическая болезнь сердца;
• ангиоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала);
• цереброваскулярные нарушения и транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе;
• одновременное применение эрготамина, производных эрготамина или других агонистов рецепторов 5HT1.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследованиях взаимодействия золмитриптана в форме таблеток для перорального применения с эрготамином, парацетамолом, метоклопрамидом клинически значимых изменений фармакокинетических параметров и переносимости золмитриптана не выявлено.

В исследованиях золмитриптана в форме таблеток для перорального применения не выявлено доказательств того, что одновременный прием препаратов для профилактики мигрени влияет на эффективность или нежелательные эффекты золмитриптана в форме назального спрея (например, бета-блокаторы, пероральный дигидроэрготамин и пизотифен).

На основании данных, полученных с участием здоровых добровольцев, между золмитриптаном и эрготамином не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия или какого-либо взаимодействия, имеющего клиническое значение. Поскольку может увеличиться риск развития коронароспазма, препарат Золмигрен® спрей рекомендуется принимать не ранее чем через 24 часа после применения препаратов, содержащих эрготамин. И наоборот, препараты, содержащие эрготамин, рекомендуется принимать не ранее чем через 6 часов после применения Золмигрен® спрея.

После одновременного приема моклобемида, специфического ингибитора МАО-А, и золмитриптана в форме таблеток для перорального применения наблюдалось незначительное увеличение (на 26 %) AUC золмитриптана и трехкратное увеличение AUC активного метаболита. Поэтому пациентам, принимающим ингибитор МАО-А, применение золмитриптана в форме назального спрея рекомендуется в дозе не более 5 мг в сутки.

Противопоказано принимать препарат Золмигрен® спрей с другими агонистами рецепторов 5HT1B/1D в течение 24 часов из-за риска развития васоспастических реакций.

После приема циметидина, общего ингибитора Р450, и золмитриптана в форме таблеток для перорального применения период полувыведения увеличивается на 44 %, а AUC — на 48 %. Кроме того, циметидин удваивал период полувыведения и AUC активного N-десметилированного метаболита. Поэтому пациентам, которые одновременно принимают Золмигрен® спрей и циметидин, необходимо ограничить максимальную суточную дозу Золмигрен® спрея не более чем 5,0 мг.

На основании общего профиля взаимодействия нельзя исключать возможность взаимодействия со специфическими ингибиторами CYP1A2 цитохрома Р450. Поэтому при применении подобных соединений, таких как флувоксамин и хинолоны (например, ципрофлоксацин), дозу также рекомендуется снижать.

Флуоксетин не влиял на фармакокинетические параметры золмитриптана в исследовании с применением золмитриптана в форме таблеток. Терапевтические дозы специфических ингибиторов обратного захвата серотонина — флуоксетина, сертралина, пароксетина и циталопрама — не угнетают CYP1A2. Однако при одновременном применении триптанов и СИОЗС, например флуоксетина, пароксетина, сертралина, или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), например венлафаксина, дулоксетина, сообщалось о развитии серотонинового синдрома.

При одновременном приеме золмитриптана с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum) возможно взаимодействие, которое может увеличивать риск развития нежелательных эффектов (так же, как и при применении с другими агонистами 5HT1B/1D-серотониновых рецепторов).

Всасывание и фармакокинетика лекарственного средства не изменяются, если перед его применением использовали сосудосуживающее средство — симпатомиметик ксилометазолин.

Особенности применения.

Спрей Золмигрен® следует применять только в случае точно установленного диагноза мигрени. Перед началом лечения головной боли у пациентов необходимо исключить другие потенциально серьезные неврологические состояния. Препарат не следует назначать при гемиплегической, базилярной мигрени.

При применении агонистов 5HT1B/1D сообщалось о повышенном риске развития цереброваскулярных нарушений (геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, ишемический инсульт).

Спрей Золмигрен® не следует назначать пациентам, страдающим симптоматическим синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмией, связанной с другими дополнительными проводящими путями сердца.

В единичных случаях, как и при применении других агонистов 5НТ1В/1D, возможен коронароспазм, стенокардия и инфаркт миокарда. Золмитриптан не следует применять пациентам с факторами риска развития ишемической болезни сердца без предварительного обследования на наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы. Однако обследование не позволяет выявить каждого пациента с сердечными заболеваниями, поэтому имели место отдельные случаи серьезных сердечных нарушений у пациентов без анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний.

У некоторых пациентов после приема золмитриптана, как и при применении других агонистов 5HT1B/1D, отмечались ощущения тяжести, давления или сжатия в области сердца. При появлении боли в груди или симптомов, характерных для ишемической болезни сердца, применение золмитриптана следует прекратить до проведения соответствующего медицинского обследования.

У пациентов как с повышенным артериальным давлением в анамнезе, так и с нормальным артериальным давлением возможно его временное повышение. Очень редко такое повышение артериального давления связано с серьезными клиническими проявлениями.

Отмечалось развитие серотонинового синдрома при одновременном применении триптанов и СИОЗС или СИОЗСН. Серотониновый синдром может угрожать жизни и проявляться следующими признаками и симптомами (при применении серотонинергического лекарственного средства):

• спонтанный клонус;
• индуцированный или окулярный клонус в сочетании с возбуждением или диафорезом;
• тремор и гиперрефлексия;
• гипертонус и повышение температуры тела >38 °С в сочетании с индуцированным или окулярным клонусом.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при одновременном назначении препарата Золмигрен® спрей и СИОЗС или СИОЗСН, особенно в начале применения препарата, при увеличении дозы или при добавлении к терапии другого препарата, влияющего на метаболизм серотонина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отмена серотонинергических препаратов обычно приводит к быстрому улучшению состояния. Лечение зависит от типа и выраженности симптомов.

Длительное применение любого анальгетика при головной боли может усиливать боль. В такой ситуации необходимо прекратить лечение и обратиться к врачу. Диагноз головной боли, вызванной чрезмерным лечением, следует подозревать у пациентов с частыми или ежедневными головными болями, которые не уменьшаются при регулярном приеме лекарственных средств.

Как и при применении других агонистов 5HT1B/1D, редко сообщалось об анафилаксии/анафилактоидной реакции у пациентов, принимавших препарат Золмигрен® спрей.

Препарат содержит бензалкония хлорид. При наружном применении вызывает раздражение, может вызвать кожные реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Безопасность применения золмитриптана во время беременности не изучалась, поэтому применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемый терапевтический эффект для женщины превышает потенциальный риск для плода/ребёнка. Результаты исследований на животных не выявили прямых тератогенных эффектов.

Нет данных о проникновении золмитриптана в грудное молоко человека, поэтому женщинам, кормящим грудью, применять препарат следует с осторожностью. Исследования на животных показали, что золмитриптан проникает в молоко кормящих животных.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

При проведении исследований было установлено, что прием золмитриптана внутрь в дозе 20 мг не влияет на результаты психомоторных тестов. Спрей Золмигрен® не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако пациентов, деятельность которых требует высокой скорости психомоторных реакций, необходимо предупредить, что при возникновении приступа мигрени возможно развитие сонливости и других симптомов мигрени.

Способ применения и дозы.

Спрей Золмигрен® не предназначен для применения с целью профилактики мигренозного приступа. После возникновения приступа мигрени рекомендуется как можно раньше применить препарат. Начальная рекомендуемая доза — 2,5 мг, что соответствует одному распылению спрея Золмигрен® спрей в дозировке 2,5 мг/дозу. Максимальная рекомендуемая доза — 5 мг, что соответствует одному распылению спрея Золмигрен® спрей в дозировке 5 мг/дозу или двум распылениям в дозировке 2,5 мг/дозу. При отсутствии эффекта или при рецидиве боли возможен повторный приём, но не ранее чем через 2 часа после применения первой дозы. Максимальная суточная доза — 10 мг.

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность применения препарата Золмигрен® спрей у пациентов в возрасте 65 лет и старше систематически не изучались.

Нарушения функции печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику золмитриптана в виде назального спрея не изучался. У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени клиренс золмитриптана снижается после перорального применения. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется применять препарат в максимальной суточной дозе 5 мг.

Нарушения функции почек

Необходимость коррекции дозы отсутствует.

О взаимодействиях, требующих коррекции дозировки, см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Инструкция по применению

Для достижения большей эффективности перед применением спрея Золмигрен® спрей рекомендуется очистить носовые ходы (мягко высморкаться).

Перед первым применением препарата необходимо несколько раз нажать на распылитель, направляя струю в воздух, пока не образуется равномерное облако спрея. После этого препарат готов к применению.

Если после последнего применения препарата прошло более четырёх недель, первое распыление следует провести в воздух, чтобы избежать применения неполной дозы. В период между применениями флакон с препаратом следует хранить с плотно закрытой крышкой.

При использовании флакон следует держать распылителем вверх.

Наклоните голову немного вперёд, введите распылитель в ноздрю, слегка наклонив наконечник распылителя от центра носа, и выполните одно нажатие. При необходимости повторите то же самое с другой ноздрёй.

Шаг 1 Шаг 2 Шаг 3

Дети.

Безопасность и эффективность лекарственного средства у педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет не установлены, поэтому рекомендуется применять препарат с 12 лет. Профиль безопасности назального спрея у педиатрических пациентов в возрасте от 12 до 17 лет подобен профилю, наблюдаемому у взрослых.

Передозировка.

Симптомы. Случаи передозировки золмитриптана в виде назального спрея не зарегистрированы. У добровольцев, принимавших однократно внутрь золмитриптан в дозе 50 мг, наблюдался седативный эффект. Период полувыведения золмитриптана после интраназального применения составляет 3 часа. Наблюдение за пациентом при передозировке должно продолжаться не менее 15 часов или до исчезновения симптомов или признаков.

Лечение. Специфического антидота для золмитриптана не существует. При тяжёлом отравлении рекомендуются процедуры интенсивной терапии, включая обеспечение проходимости дыхательных путей, адекватную оксигенацию и вентиляцию, мониторинг и поддержание функций сердечно-сосудистой системы.

Побочные реакции.

Золмитриптан хорошо переносится. Побочные реакции обычно имеют легкий или умеренный характер, как правило, являются преходящими, несерьезными и возникают в течение 4 часов после приема препарата, не проявляются чаще при повторном применении и исчезают спонтанно без дополнительного лечения.

Побочные реакции классифицированы в соответствии с их частотой и влиянием на органы или системы органов. Сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, которые распределены по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 − < 1/10); нечасто (≥1/1000 − < 1/100); редко (≥1/10 000 − < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000).

Заболевания сердца:

часто − ощущение сердцебиения;

нечасто – тахикардия;

очень редко – инфаркт миокарда, стенокардия, коронароспазм.

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто – временное повышение артериального давления.

Со стороны нервной системы:

очень часто – изменение вкуса;

часто – патологии или нарушения чувствительности, головокружение, головная боль, гиперестезии, парестезии, сонливость, ощущение жара.

Со стороны пищеварительной системы:

часто – боль в животе, сухость во рту, дисфагия, тошнота, рвота;

очень редко – диарея с примесью крови, инфаркт или некроз кишечника, ишемические явления со стороны желудочно-кишечного тракта, ишемический колит, инфаркт селезёнки.

Со стороны мочеполовой системы:

нечасто – полиурия, увеличение частоты мочеиспускания;

очень редко – императивные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто – мышечная слабость, боль в мышцах.

Со стороны иммунной системы:

редко – реакции повышенной чувствительности, анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

редко – ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:

часто – носовое кровотечение, дискомфорт в полости носа.

Общие расстройства и состояние в месте применения:

часто – астения, ощущение тяжести, сдавления, боли или давления в горле, шее, грудной клетке и конечностях.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 2 мл (20 доз) во флаконе из светозащитного стекла в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.

Заявитель. АТ «Фармак».

Местонахождение заявителя. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 63.