Золафрен фаст

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЗОЛАФРЕН ФАСТ (ZOLAFRENFAST)

Состав:

действующее вещество: оланзапин;

1 таблетка содержит 10 мг или 20 мг оланзапина;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кросповидон, аспартам (Е 951), ароматизатор апельсиновый, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат.

Лекарственная форма. Таблетки, диспергирующиеся в полости рта.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: желтые, плоские, круглые таблетки, с одной стороны – гравировка «10», диаметром 8 мм, без видимых включений или вкраплений;

таблетки по 20 мг: желтые, плоские, круглые таблетки, с одной стороны – гравировка «20», диаметром 10 мм, без видимых включений или вкраплений.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Код АТС N05A H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством, а также стабилизатором настроения, обладающим спектром фармакологического действия, обусловленным влиянием на различные рецепторы.

В доклинических исследованиях выявлено связывание оланзапина с серотониновыми рецепторами 5НТ2А/2С, 5НТ3, 5НТ6, допаминовыми рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновыми рецепторами М1–М5, адренергическим рецептором α1 и гистаминовым Н1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, обнаружен антагонизм оланзапина как к серотониновым рецепторам 5НТ, так и к допаминовым и холинергическим рецепторам. Оланзапин обладает более высоким уровнем связывания с серотониновыми рецепторами 5НТ2, чем с допаминовыми рецепторами D2, в моделях как in vitro, так и in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с двигательной функцией. Оланзапин подавляет условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, являющуюся признаком побочных двигательных эффектов. В отличие от других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста.

При однократном пероральном приеме 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием здоровых добровольцев установлено, что оланзапин обладал более высоким уровнем связывания с рецепторами 5НТ2А, чем с допаминовыми рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных при исследованиях пациентов с шизофренией методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выявлено, что пациенты, чувствительные к оланзапину, демонстрировали меньший уровень связывания со стриарными D2-рецепторами, чем другие пациенты, чувствительные к антипсихотикам и рисперидону, по сравнению с пациентами, чувствительными к клозапину.

Клиническая эффективность.

В ходе двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительных контролируемых исследований с участием более чем 2900 пациентов с шизофренией с позитивными и негативными симптомами оланзапин продемонстрировал статистически достоверные данные улучшения как негативных, так и позитивных симптомов.

В ходе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1484 пациентов с шизофренией, шизоаффективными расстройствами и ассоциированными с ними заболеваниями с различной степенью нарушений, связанных с депрессивными симптомами (16,6 балла по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии), проспективное вторичное исследование от начала до конца оценки изменений настроения позволило установить статистически значимое улучшение (р = 0,001) после лечения оланзапином (–6,0) по сравнению с лечением галоперидолом (–3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и натрием вальпроатом. Оланзапин также показал сопоставимую эффективность по сравнению с галоперидолом в пересчёте на долю пациентов с симптоматической стадией ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования при сопутствующем лечении литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом после 6 недель лечения.

В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии с помощью оланзапина и в дальнейшем рандомизированных в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества перед плацебо в профилактике рецидива мании или рецидива депрессии.

В ходе последующего 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и в дальнейшем рандомизированных в группы приема оланзапина или лития отдельно, оланзапин не имел статистически значимого преимущества перед литием по конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30 %, литий 38,3 %, р = 0,055).

В ходе 18-месячного исследования при сопутствующем лечении маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, в качестве стабилизатора настроения применяли литий или вальпроат; длительное сопутствующее лечение оланзапином с литием или вальпроатом не установило статистически значимого преимущества перед монотерапией литием или вальпроатом и отсрочивания рецидивов биполярных расстройств, определённых в соответствии с синдромным (диагностическим) критерием.

Дети.

Опыт применения препарата подросткам (в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен полученными данными об эффективности краткосрочного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее чем 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг в сутки. При лечении оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми. Данные о поддержании эффекта лечения и длительных исследованиях, полученные из открытых неконтролируемых клинических исследований, ограничены.

Фармакокинетика.

Оланзапин в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, биоэквивалентен оланзапину в форме таблеток, покрытых оболочкой, и демонстрирует схожую скорость и степень абсорбции. Оланзапин в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, может применяться в качестве альтернативы оланзапину в форме таблеток, покрытых оболочкой.

Абсорбция.

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, его максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 5–8 часов. Прием пищи не влияет на всасывание оланзапина. Абсолютная биодоступность пероральной формы оланзапина по сравнению с внутривенной не установлена.

Распределение.

Уровень связывания оланзапина с белками плазмы крови составляет приблизительно 93 % в диапазоне концентраций от 7 до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и α1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют образованию метаболитов N-дезметила и 2-гидроксиметила, которые проявляют значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в исследованиях на животных. Преобладающая фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Выведение.

После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у добровольцев варьировал в зависимости от возраста и пола.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) по сравнению с более молодыми добровольцами средний период полувыведения был более длительным (51,8 против 33,8 часов), клиренс в плазме крови был снижен (17,5 против 18,2 л/ч соответственно). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у добровольцев пожилого возраста, находятся в пределах диапазона для более молодых добровольцев. У 44 пациентов с шизофренией в возрасте от 65 лет при дозировке от 5 до 20 мг в сутки не было связано с каким-либо характерным профилем побочных реакций.

У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был более длительным (36,7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако оланзапин (5–20 мг) показал сопоставимый профиль безопасности как у женщин (n = 467), так и у мужчин (n = 869).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме крови (21,2 против 25,0 л/ч). Исследования показали, что около 57 % оланзапина с радиоактивной меткой присутствует в моче, в основном в виде метаболитов.

Нарушение функции печени.

В ходе небольшого исследования влияния нарушения функции печени у 6 пациентов с клинически значимым (классификация Child-Pugh A (n = 5) и B (n = 1)) циррозом выявлено незначительное влияние на фармакокинетику перорального оланзапина (2,5–7,5 мг), однократная доза: пациенты с легкой и умеренной дисфункцией печени имели несколько повышенный системный клиренс и более быстрый период полувыведения по сравнению с пациентами без дисфункции печени (n = 3). Среди пациентов с циррозом было больше курильщиков (4/6; 67 %), чем среди пациентов без нарушения функции печени (0/3; 0 %).

Пациенты, которые курят.

У некурящих по сравнению с курильщиками (мужчины и женщины) средний период полувыведения был более длительным (38,6 против 30,4 часов), а клиренс в плазме крови был снижен (18,6 против 27,7 л/ч).

Клиренс оланзапина в плазме крови ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курильщиками. Тем не менее такие факторы, как возраст, пол и курение, мало влияют на клиренс оланзапина в плазме крови и период полувыведения по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью.

В ходе исследований с участием пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина не выявлено.

Подростки и взрослые.

Фармакокинетика оланзапина у подростков и взрослых схожа. В ходе клинических исследований средний эффект оланзапина был приблизительно на 27 % выше у подростков, чем у взрослых пациентов. Демографические различия между подростками и взрослыми включают меньшую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Эти факторы, вероятно, влияют на более высокий средний эффект оланзапина, наблюдавшийся у подростков.

Клинические характеристики.

Показания.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта при длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых была получена положительная реакция на лечение оланзапином мании.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам препарата; известный риск закрытоугольной глаукомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

Взаимодействия, которые могут оказывать влияние на оланзапин

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически индуцируют или ингибируют этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2

Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением и применением карбамазепина, что приводит к снижению концентрации оланзапина. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, однако рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, увеличение дозы оланзапина.

Ингибиторы CYP1A2

Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему росту Cmax после приема флуоксамина на 54 % у женщин, не курящих, и на 77 % у мужчин, курящих. Средний рост площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Пациентам, которые применяют флуоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, следует назначать сниженные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина при инициации лечения ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности

Применение активированного угля снижало пероральную биодоступность принятого оланзапина на 50–60 %, поэтому его следует применять через 2 часа до приема или через 2 часа после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), однократная доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидин существенно не влияли на фармакокинетику оланзапина.

Возможное влияние оланзапина на другие лекарственные средства

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов дофамина.

Оланзапин in vitro не ингибировал основные изоферменты CYP 450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Таким образом, не ожидается каких-либо особых взаимодействий, что подтверждено в исследованиях in vivo, где не отмечалось ингибирования метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклические антидепрессанты (в основном представленные изоферментом CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофиллин (CYP 1A2) или диазепам (CYP 3А4 и 2С19).

Не было зафиксировано взаимодействия оланзапина с литием или бипериденом.

Терапевтический мониторинг уровня вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при сопутствующем назначении с оланзапином.

Общая активность в отношении центральной нервной системы (ЦНС)

С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, принимающим этанол или лекарственные средства, которые могут вызвать угнетение ЦНС.

Сопутствующее применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QTс

Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами с известным риском удлинения интервала QTс.

Особенности применения.

Во время антипсихотической терапии улучшение клинического состояния пациента может продолжаться от нескольких дней до нескольких недель. В этот период необходимо тщательно наблюдать за пациентами.

Психоз и (или) расстройства поведения, связанные с деменцией

Оланзапин не рекомендуется применять пациентам с симптомами психоза и/или нарушениями поведения, связанными с деменцией, в связи с повышенной летальностью и риском цереброваскулярных событий. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (длительностью 6–12 недель) с участием пожилых пациентов (средний возраст — 78 лет), страдающих психозом и/или нарушениями поведения, связанными с деменцией, смертность была в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с дозой применяемого оланзапина (средняя суточная доза — 4,4 мг) или продолжительностью лечения. Факторы риска, которые могут способствовать повышению летальности, включают возраст старше 65 лет, дисфагию, седацию, недоедание и обезвоживание, легочные заболевания (пневмония с аспирацией или без нее), одновременное применение бензодиазепинов. Однако смертность была выше при терапии оланзапином по сравнению с плацебо независимо от факторов риска.

В ходе этих клинических исследований отмечались случаи цереброваскулярных побочных реакций (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), в том числе со смертельным исходом. Частота цереброваскулярных побочных реакций была в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (1,3 % против 0,4 % соответственно). У всех пациентов, принимавших оланзапин или плацебо, у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имелись факторы риска. Возраст старше 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе этих исследований.

Болезнь Паркинсона

Не рекомендуется применение оланзапина при лечении психозов, ассоциированных с агонистами дофамина, у пациентов с болезнью Паркинсона. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптомов болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приеме плацебо (см. также раздел «Побочные реакции»); при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. В этих исследованиях требовалось, чтобы состояние пациентов было стабильным при приеме минимальной эффективной дозы антипаркинсонических препаратов (агонистов дофамина), а также чтобы они продолжали принимать одни и те же антипаркинсонические препараты на протяжении всего исследования. Терапию оланзапином начинали с дозы 2,5 мг в сутки, которую постепенно титровали до максимальной дозы 15 мг в сутки.

Нейролептический злокачественный синдром (НЗС)

НЗС — это потенциально летальный симптомокомплекс, связанный с приемом антипсихотических препаратов. Редко сообщалось о случаях НЗС при применении оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечно-сосудистой нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. При появлении клинических проявлений НЗС или гипертермии без клинических признаков НЗС необходимо немедленно отменить все антипсихотические препараты, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет

Редко сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже существующего, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о случаях летального исхода (см. раздел «Побочные реакции»). Иногда сообщалось о предшествующем увеличении массы тела, которое могло быть фактором риска. Рекомендуется проводить клинический мониторинг в соответствии с утвержденными рекомендациями, включая измерение уровня глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель и далее ежегодно. Пациенты, принимающие антипсихотические препараты, включая препарат Золафрен Фаст, должны находиться под наблюдением на предмет проявлений признаков и симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета необходимо регулярно контролировать на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы. Также следует регулярно контролировать массу тела, например, в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а далее — один раз в квартал.

Изменения концентрации липидов

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения концентрации липидов (см. раздел «Побочные реакции»). При выявлении изменений концентрации липидов необходимо проводить соответствующее лечение, особенно у пациентов с нарушениями липидного обмена и у пациентов с факторами риска развития таких нарушений. Пациентам, принимающим антипсихотические препараты, включая препарат Золафрен Фаст, необходимо регулярно контролировать уровень липидов в соответствии с утвержденными рекомендациями по антипсихотической терапии, например, в начале лечения, через 12 недель, а далее — каждые 5 лет.

Антихолинергическая активность

Несмотря на выявленную антихолинергическую активность оланзапина in vitro, в ходе клинических исследований была установлена низкая частота развития связанных с ней антихолинергических явлений. Однако из-за ограниченного клинического опыта применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или схожими заболеваниями.

Показатели функции печени

При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных трансаминаз — аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), особенно в начале лечения. Необходимо соблюдать осторожность и организовать дальнейшее наблюдение за пациентами с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, пациентами с признаками и симптомами нарушения функции печени. Оланзапин следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, признаками и симптомами нарушения функции печени, состоянием, связанным с печеночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксичные препараты. При выявлении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения

Оланзапин следует с осторожностью назначать пациентам с низким уровнем лейкоцитов и/или нейтрофилов по любой причине, пациентам, принимающим препараты, которые могут вызывать нейтропению, пациентам с анамнезом медикаментозного угнетения/токсического поражения костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, а также пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частой побочной реакцией при совместном применении вальпроата и оланзапина (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена лечения

При резком прекращении терапии редко (≥ 0,01 % до 0,1 %) сообщалось о возникновении острых симптомов, в частности, чрезмерного потоотделения, бессонницы, тремора, чувства страха, тошноты или рвоты.

Интервал QT

В клинических исследованиях значительное клиническое значение удлинения интервала QT у пациентов, получавших оланзапин (коррекция Фредерика QT ≥ 500 миллисекунд (мсек) в любой момент после начала терапии у пациентов с исходным QTcF < 500 мсек до начала лечения), наблюдалось редко (≥ 0,1 % до 1 %). По сравнению с плацебо не было выявлено значительной разницы в частоте связанных с сердцем побочных реакций. Однако следует соблюдать осторожность при назначении оланзапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTс, особенно у пожилых пациентов, пациентов с врожденным синдромом удлиненного QT, застойной сердечной недостаточностью, сердечной гипертрофией, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия

Редко сообщалось о временной связи между лечением оланзапином и случаями развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1 % – < 1 %). Причинно-следственная связь между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлена. Однако, учитывая, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, такие как иммобилизация пациента, и принимать все необходимые профилактические меры.

Общая активность ЦНС

С учетом преобладающего влияния оланзапина на ЦНС необходимо соблюдать дополнительные меры предосторожности при одновременном приеме оланзапина с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя. Исследования in vitro с антагонистами дофамина показали, что оланзапин может антагонистически влиять на эффекты прямых и непрямых агонистов дофамина.

Судорожные припадки

Оланзапин следует осторожно применять у пациентов с анамнезом эпилептических припадков или с факторами, снижающими порог судорожной активности. Редко сообщалось о случаях эпилептических припадков при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев у пациентов был анамнез эпилептических припадков или повышенный риск их возникновения.

Поздняя дискинезия

В ходе сравнительных клинических исследований продолжительностью 1 год или менее при приеме оланзапина наблюдалась статистически значимо более низкая частота возникновения вызванной лечением дискинезии. Из-за возрастающего риска развития поздней дискинезии при длительном применении антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут усугубляться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия

Редко сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пожилых пациентов в ходе клинических исследований. При применении оланзапина рекомендуется периодическое измерение артериального давления у пациентов в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть

В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти у пациентов, принимавших оланзапин. Согласно ретроспективному обсервационному когортному исследованию, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, принимавших оланзапин, был почти в 2 раза выше по сравнению с пациентами, не принимавшими антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических препаратов, включенных в объединенный анализ.

Дети и подростки

Оланзапин не рекомендуется для лечения детей и подростков. В ходе исследования пациентов в возрасте 13–17 лет были зафиксированы различные побочные реакции: увеличение массы тела, изменение метаболических параметров и повышение уровня пролактина. Последствия, связанные с этими побочными действиями, не изучались и остаются неизвестными (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Аспартам

Этот препарат содержит до 1,6 мг аспартама в каждой таблетке.

Аспартам является источником фенилаланина. Это может быть вредным для людей, страдающих фенилкетонурией (ФКУ) — редким генетическим заболеванием, при котором фенилаланин накапливается, поскольку организм не может должным образом его вывести.

Натрий

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки, проходящие лечение оланзапином, должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку клинический опыт применения оланзапина у беременных ограничен, препарат в период беременности следует применять только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в III триместре беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, симптомы которого могут варьировать по интенсивности и продолжительности после рождения. Сообщалось о беспокойстве, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушении питания. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за состоянием новорожденных.

При исследовании здоровых женщин, кормящих грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза для ребенка (мг/кг), не представляющая риска для него, оценивалась как 1,8 % материнской дозы (мг/кг). Пациенткам не рекомендуется кормить детей грудью во время приема оланзапина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами не проводилось. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупреждать об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, включая транспортные средства.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Маниакальные эпизоды. Рекомендуемая начальная доза оланзапина в монотерапии составляет 15 мг в сутки или 10 мг в сутки при комбинированном лечении.

Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, получавшие оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают получать оланзапин в той же дозе для профилактики рецидивов. При развитии нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение следует продолжать (при необходимости с оптимизацией дозы) в сочетании с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и профилактика рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу следует устанавливать в зависимости от клинического состояния в диапазоне от 5 до 20 мг в сутки. Увеличение рекомендуемой начальной дозы следует проводить с интервалами не менее 24 часов только после клинического обследования. Оланзапин следует применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата прекращение терапии должно быть постепенным.

Таблетку, диспергируемую в полости рта, необходимо поместить в рот, где она быстро распадается. Поскольку таблетка, диспергируемая в полости рта, хрупкая, её следует принимать сразу после вскрытия блистера. Альтернативно, непосредственно перед применением таблетку можно растворить в полном стакане воды или другого напитка (апельсиновый сок, яблочный сок, молоко или кофе).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Назначение меньшей начальной дозы (5 мг в сутки) обычно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать у пациентов в возрасте 65 лет и старше при наличии клинических показаний (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью

Таким пациентам можно назначить меньшую начальную дозу (5 мг в сутки). При умеренной печеночной недостаточности (цирроз, классы А или В по шкале Чайлда–Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, повышение дозы следует проводить с осторожностью.

Пол

Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Пациенты, которые курят

Начальную дозу и корректировку дозы не следует рутинно изменять в зависимости от наличия/отсутствия привычки к курению. Метаболизм оланзапина может индуцироваться курением табака. Рекомендуется мониторинг клинического состояния, при необходимости — рассмотрение вопроса об увеличении дозы оланзапина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если присутствует более одного фактора, который может повлиять на замедление метаболизма (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы. Повышение дозы при показаниях к этому следует проводить консервативно. В случаях, когда повышение дозы на 2,5 мг считается необходимым, следует использовать другие лекарственные формы оланзапина, позволяющие дозировать по 2,5 мг.

Дети

Оланзапин не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет, поскольку отсутствуют достаточные данные о безопасности и эффективности его применения.

Передозировка.

Очень частыми симптомами передозировки (>10 %) являются тахикардия, возбуждение/агрессия, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы и снижение уровня сознания, варьирующее от седации до комы.

Другими значительными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, кома, возможность нейролептического злокачественного синдрома, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия (< 2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальные исходы отмечались при острой передозировке в дозе до 450 мг, однако имелись случаи выживания после острой передозировки при приеме 2 г оланзапина перорально.

Лечение

Специфического антидота нет. Препараты, вызывающие рвоту, не рекомендуются. Рекомендуются стандартные процедуры при передозировке (например, промывание желудка, прием активированного угля). Доказано, что одновременный прием активированного угля снижает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50–60 %.

В зависимости от клинических проявлений следует обеспечить симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не применять адреналин, допамин и другие симпатомиметики, действующие как бета-агонисты, поскольку бета-стимуляция может усугубить проявления гипотонии. Для выявления возможной аритмии необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

Наиболее частые побочные реакции (наблюдались у ≥ 1 % пациентов), связанные с применением оланзапина в ходе клинических исследований: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерина (холестерина), глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное бессимптомное повышение печеночных трансаминаз, сыпь, астения, повышенная утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

В таблице 1 обобщены основные побочные реакции и их частота, установленные в ходе клинических исследований и/или на основании послепродажного опыта.

Очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно установить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
	Эозинофилия, лейкопения10, нейтропения10		Тромбоцитопе-ния11
Со стороны иммунной системы
		Повышенная чувствительность11
Со стороны обмена веществ и пищеварения
Увеличение массы тела1	Повышение уровня холестерина2,3, повышение уровня глюкозы4, повышение уровня триглицеридов2,5, глюкозурия, повышение аппетита	Развитие или обострение сахарного диабета, иногда ассоциированное с кетоацидозом или комой, включая летальные исходы11	Гипотермия12
Со стороны нервной системы
Сонливость	Головокружение, акатизия6, паркинсонизм6, дискинезия6	Судорожные припадки, в большинстве случаев имелись в анамнезе или при наличии факторов риска11, дистония (включая глазные симптомы)11, поздняя дискинезия11, амнезия9, дизартрия, заикание, синдром беспокойных ног	Нейролептический злокачественный синдром (НЗС)12, синдром отмены7,12
Со стороны сердечно-сосудистой системы
		Брадикардия, удлинение интервала QT	Желудочковая тахикардия/ фибрилляция, внезапная смерть11
Со стороны сосудистой системы
Ортостатическая гипотензия10		Тромбоэмболия (включая эмболию лёгочной артерии и тромбоз глубоких вен)
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
		Кровотечение из носа9
Со стороны желудочно-кишечного тракта
	Лёгкие, временные антихолинергические эффекты, включая запор и сухость во рту	Вздутие живота9, гиперсаливация	Панкреатит11
Со стороны гепатобилиарной системы
	Транзиторные, бессимптомные колебания уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), особенно в начале лечения		Гепатит (включая гепатоцеллю- лярное, холестатическое или смешанное поражение печени)11
Со стороны кожи и подкожных тканей
	Высыпания	Реакции фоточувствительности, алопеция		Реакция на лекарственный препарат с эозинофили- ей и общими симптомами DRESS
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
	Артралгия9		Рабдомиолиз11
Со стороны почек и мочевыделительной системы
		Недержание мочи, задержка мочи, затруднённое мочеиспускание11
Беременность, послеродовой и перинатальный период
				Синдром отмены у новорождённых
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
	Эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у женщин и мужчин	Аменорея, увеличение груди, галакторея у женщин, гинекомастия/ увеличение груди у мужчин	Пролонгированная эрекция (приапизм)12
Общие нарушения и особенности применения
	Астения, повышенная утомляемость, отёки, пирексия10
Диагностические исследования
Повышение концентрации пролактина в плазме крови8	Повышение уровня щелочной фосфатазы10, повышение креатинфосфокиназы11, повышение уровня гаммаглутамил- трансферазы10, повышение уровня мочевой кислоты10	Повышение уровня общего билирубина

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). При краткосрочном лечении (средняя продолжительность составляла 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (22,2 % случаев), на ≥ 15 % — часто (4,2 % случаев), на ≥ 25 % — нечасто (0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (не менее 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % наблюдалось очень часто (в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаев соответственно).

2 Средние повышения уровня липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП и триглицериды) были более значительными у пациентов, у которых до начала лечения не наблюдалось липидной дисрегуляции.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 5,17 – < 6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с исходного уровня (≥ 5,56 – < 7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,69 – < 2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л).

6 В ходе клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была выше, но клинически незначима по сравнению с группой плацебо. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была ниже, чем при применении титрованных доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин реже вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.

7 В случае резкой отмены терапии оланзапином сообщалось о возникновении острых симптомов: повышенное потоотделение, бессонница, тремор, чувство страха, тошнота и рвота.

8 В ходе клинических исследований (до 12 недель) установлено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхнюю границу нормы у 30 % пациентов, принимавших оланзапин, у которых концентрация пролактина в начале исследования соответствовала норме. У большинства пациентов это повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже верхнего уровня нормы.

9 Побочные реакции установлены в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

10 Оценка измеренных значений определена в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапина.

11 Побочные реакции установлены по спонтанным постмаркетинговым сообщениям с частотой, установленной на основе интегрированной базы данных оланзапина.

12 Побочные реакции установлены по спонтанным постмаркетинговым сообщениям с частотой, оценённой с использованием доверительного интервала в верхнем пределе нормы (95 %) на основе интегрированной базы данных оланзапина.

Влияние при длительном применении (не менее 48 недель)

Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически значимого повышения массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, завершивших 9–12-месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях

В ходе клинических исследований у пожилых пациентов с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных исходов и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с группой плацебо. Очень часто встречающимися побочными реакциями, связанными с применением оланзапина, у данной группы пациентов были нарушения походки и падения. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В ходе клинических исследований среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонистом дофамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсоновской симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у 4,1 % пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапина в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения; возможной причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови. В результате применения оланзапина с литием или вальпроатом у ≥ 10 % наблюдались тремор, сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела. Также сообщалось о нарушении речи. При терапии оланзапином в комбинации с литием или вальпроатом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % ИМТ у 17,4 % пациентов в период интенсивной терапии (до 6 недель). Длительное лечение оланзапином (до 12 недель) для профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами было связано с увеличением массы тела ≥ 7 % ИМТ у 39,9 % пациентов.

Дети

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. Клинических исследований, сравнивающих применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводили. Однако данные исследований с участием детей сравнивались с результатами исследований у взрослых.

Ниже приведены побочные реакции, которые встречались чаще у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет), чем у взрослых, или побочные реакции, выявленные только в ходе краткосрочных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7 %) чаще наблюдалось у подростков по сравнению со взрослыми. При длительном лечении (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем при краткосрочном лечении.

Частоту побочных реакций, указанных ниже по убыванию частоты проявлений, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10).

Со стороны обмена веществ и пищеварения Очень часто: увеличение массы тела13, повышение уровня триглицеридов14, повышение аппетита. Часто: повышение уровня холестерина15.

Со стороны нервной системы Очень часто: седация (в том числе гиперсомния, вялость, сонливость).

Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ);

Диагностические исследования Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови16.

13 После краткосрочного лечения (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (в 40,6 % случаев), на ≥ 15 % — часто (в 7,1 % случаев) и на ≥ 25 % — в 2,5 % случаев. При длительном лечении (не менее 24 недель) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось у 89,4 % пациентов, на ≥ 15 % — у 55,3 % и на ≥ 25 % — у 29,1 %.

14 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 1,467 ммоль/л), а также резкое повышение уровня триглицеридов натощак с исходного уровня (≥ 1,016 до < 1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 1,467 ммоль/л).

15 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем холестерина натощак с исходного уровня (< 4,39 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с исходного уровня (≥ 4,39 до < 5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л).

16 У 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме крови.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Адамед Фарма», Польша.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша.