Zolafren Fast

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ZOLAFREN FAST (ZOLAFRENFAST)

Skład:

substancja czynna: olanzapina;

1 tabletka zawiera 10 mg lub 20 mg olanzapiny;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), krospowidon, aspartam (E 951), aromat pomarańczowy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearylofumaran sodu.

Postać leku. Tabletki rozpraszające się w jamie ustnej.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 10 mg: żółte, płaskie, okrągłe tabletki, po jednej stronie z wygrawerowaniem „10”, o średnicy 8 mm, bez widocznych wtrąceń lub domieszek;

tabletki 20 mg: żółte, płaskie, okrągłe tabletki, po jednej stronie z wygrawerowaniem „20”, o średnicy 10 mm, bez widocznych wtrąceń lub domieszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N05A H03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym i przeciwmaniakalnym, który stabilizuje nastrój. Wykazuje szeroki zakres działania farmakologicznego wynikający z wpływu na różne receptory.

W badaniach przedklinicznych stwierdzono wiązanie olanzapiny z receptorami serotoniny 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, receptorami dopaminowymi D1, D2, D3, D4, D5, receptorami muskarynowymi M1-M5, adrenergicznym receptorem α1 oraz histaminowym receptorem H1. W badaniach behawioralnych zwierząt podawanych olanzapinę zaobserwowano antagonizm olanzapiny wobec receptorów serotoniny 5HT, a także receptorów dopaminowych i cholinergicznych. Olanzapina wykazuje wyższy poziom wiązania z receptorami serotoniny 5HT2 niż z receptorami dopaminy D2 zarówno w modelach in vitro, jak i in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie zmniejsza pobudliwość mezolimbicznych neuronów dopaminergicznych (A10), wywierając przy tym niewielki wpływ na drogi strzyastne (A9) związane z funkcją motoryczną. Olanzapina hamuje warunkowe unikanie, co świadczy o jej aktywności przeciwpsychotycznej przy dawkach niższych niż dawki powodujące katalipsję, będącą objawem ubocznym efektów motorycznych. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wzmacnia reakcje na bodźce w trakcie testu anksjolitycznego.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu 10 mg olanzapiny w trakcie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wśród zdrowych ochotników stwierdzono, że olanzapina wykazuje większe wiązanie z receptorami 5HT2A niż z receptorami dopaminowymi D2. Ponadto analiza obrazów uzyskanych podczas badań pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową metodą jednofotonowej tomografii emisyjnej (SPECT) wykazała, że pacjenci wrażliwi na olanzapinę wykazywali niższy poziom wiązania ze strzyastymi receptorami D2 niż pacjenci wrażliwi na inne leki przeciwpsychotyczne i rysperydon, w porównaniu do pacjentów wrażliwych na klozapinę.

Kliniczna skuteczność

W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz dwóch z trzech badań porównawczych z udziałem ponad 2900 pacjentów z schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, olanzapina wykazała statystycznie istotne poprawy zarówno objawów negatywnych, jak i pozytywnych.

W trakcie międzynarodowych, podwójnie ślepych, porównawczych badań z udziałem 1484 pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, schizoaflatywną oraz z powiązanymi zaburzeniami o różnym stopniu nasilenia, w tym z objawami depresyjnymi (16,6 punktu według skali Montgomery-Asberg do oceny depresji), prospektywne wtórne badanie od początku do końca oceny zmian nastroju wykazało istotną statystycznie poprawę (p = 0,001) po leczeniu olanzapiną (-6,0) w porównaniu z leczeniem haloperidolem (-3,1).

U pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym olanzapina wykazała wysoką skuteczność w zmniejszaniu objawów manii w ciągu 3 tygodni w porównaniu z placebo i walepratem sodu. Olanzapina wykazała również porównywalną skuteczność w porównaniu z haloperidolem w odniesieniu do liczby pacjentów osiągających stan remisji objawowej, począwszy od manii i depresji, po 6 i 12 tygodniach leczenia. W trakcie badania, przy jednoczesnym leczeniu litem lub walepratem sodu przez 2 tygodnie z dodatkiem olanzapiny w dawce 10 mg, stwierdzono istotne zmniejszenie objawów manii w porównaniu z monoterapią litem lub walepratem po 6 tygodniach leczenia.

W trakcie 12-miesięcznego badania zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję dzięki olanzapinie i następnie zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej olanzapinę lub placebo, olanzapina wykazała istotną statystycznie przewagę w porównaniu z placebo w punkcie końcowym kryterium oceny nawrotu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Olanzapina wykazała również istotne statystycznie korzyści nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub nawrotom depresji.

W trakcie kolejnego 12-miesięcznego badania zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję po jednoczesnym leczeniu olanzapiną i litem, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej olanzapinę lub lit osobno, olanzapina nie wykazała istotnej statystycznie przewagi nad litem w punkcie końcowym kryterium oceny nawrotu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (olanzapina 30 %, lit 38,3 %, p = 0,055).

W trakcie 18-miesięcznego badania, podczas jednoczesnego leczenia epizodów maniakalnych lub mieszanych, stan pacjentów ustabilizowano za pomocą olanzapiny, a jako stabilizator nastroju stosowano lit lub waleprat; długotrwałe jednoczesne leczenie olanzapiną z litem lub walepratem nie wykazało istotnej statystycznie przewagi nad monoterapią litem lub walepratem oraz opóźnienia nawrotów zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, określonych zgodnie z kryterium syndromalnym (diagnostycznym).

Dzieci

Doświadczenie z zastosowania leku u nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) jest ograniczone do danych dotyczących skuteczności krótkotrwałego leczenia schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi (3 tygodnie), z udziałem mniej niż 200 nastolatków. Początkowa dawka olanzapiny wynosiła 2,5 mg i dochodziła do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną nastolatkowie wykazywali istotne przyrosty masy ciała w porównaniu z dorosłymi. U nastolatków obserwowano podwyższenie poziomu cholesterolu ogólnego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości, trójglicerydów i prolaktyny w porównaniu z dorosłymi. Dane dotyczące utrzymania efektu leczenia i długotrwałych badań, uzyskane z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, są ograniczone.

Farmakokinetyka.

Olanzapina w postaci tabletów rozpraszalnych w jamie ustnej jest bioekwiwalentna w stosunku do olanzapiny w postaci tabletów powlekanych, wykazujących podobną szybkość i stopień absorpcji. Olanzapina w postaci tabletów rozpraszalnych w jamie ustnej może być stosowana jako alternatywa dla olanzapiny w postaci tabletów powlekanych.

Absorpcja

Lek jest dobrze wchłaniany po przyjęciu doustnym, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu po 5–8 godzinach. Spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie olanzapiny. Absolutna biodostępność doustnej formy olanzapiny w porównaniu z dożylną nie została ustalona.

Rozkład

Poziom wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosi około 93% w zakresie stężeń od 7 do 1000 ng/ml. Olanzapina wiąże się głównie z albuminą i α1-glikoproteiną kwasową.

Biota transformacja

Olanzapina metabolizowana jest w wątrobie drogą koniugacji i utlenienia. Głównym krążącym metabolitem jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 uczestniczą w tworzeniu metabolitów N-detylu i 2-hydroksymetylu, które wykazują znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną in vivo niż olanzapina w badaniach na zwierzętach. Główna aktywność farmakologiczna wynika z pierwotnej olanzapiny.

Wydalanie

Po doustnym podaniu średni okres półwydalania olanzapiny u ochotników wahał się w zależności od wieku i płci.

U zdrowych ochotników starszych (w wieku ≥65 lat) w porównaniu z młodszych ochotników średni okres półwydalania był dłuższy (51,8 vs 33,8 godziny), klirens osoczowy był obniżony (17,5 vs 18,2 l/h odpowiednio). Wahań farmakokinetycznych u ochotników starszych nie wykracza poza zakres dla młodszych ochotników. U 44 chorych na schizofrenię w wieku ≥65 lat dawkowanie od 5 do 20 mg na dobę nie było związane z charakterystycznym profilem reakcji niepożądanych.

U kobiet w porównaniu z mężczyznami średni okres półwydalania był dłuższy (36,7 vs 32,3 godziny) i klirens osoczowy był obniżony (18,9 vs 27,3 l/h). Jednak olanzapina (5–20 mg) wykazała porównywalny profil bezpieczeństwa zarówno u kobiet (n = 467), jak i u mężczyzn (n = 869).

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami nie stwierdzono istotnej różnicy w średnim okresie półwydalania (37,7 vs 32,4 godziny) ani w klirensie osoczowym (21,2 vs 25,0 l/h). Badania wykazały, że około 57% olanzapiny znaczonej radioaktywnie znajduje się w moczu, głównie w postaci metabolitów.

Zaburzenia funkcji wątroby

W małym badaniu wpływu zaburzeń funkcji wątroby u 6 pacjentów z klinicznie istotnym (klasyfikacja Childa-Pugha A (n = 5) i B (n = 1)) marskością wątroby stwierdzono niewielki wpływ na farmakokinetykę doustnej olanzapiny (2,5–7,5 mg), dawka pojedyncza): pacjenci z łagodną i umiarkowaną dysfunkcją wątroby mieli nieco wyższy klirens ogólnoustrojowy i szybszy okres półwydalania w porównaniu z pacjentami bez dysfunkcji wątroby (n = 3). Wśród pacjentów z marskością było więcej palaczy (4/6; 67%) niż wśród pacjentów bez zaburzeń funkcji wątroby (0/3; 0%).

Pacjenci palący

U nielaczących w porównaniu z palaczami (mężczyźni i kobiety) średni okres półwydalania był dłuższy (38,6 vs 30,4 godziny), a klirens osoczowy był obniżony (18,6 vs 27,7 l/h).

Klirens olanzapiny w osoczu jest niższy u pacjentów starszych w porównaniu z młodszych pacjentów, u kobiet w porównaniu z mężczyznami oraz u nielaczących w porównaniu z palaczami. Niemniej jednak takie czynniki jak wiek, płeć i palenie mają niewielki wpływ na klirens olanzapiny w osoczu i okres półwydalania w porównaniu z ogólną zmiennością między osobnikami.

W badaniach z udziałem pacjentów europejskich, japońskich i chińskich nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce olanzapiny.

Nastolatkowie i dorośli

Farmakokinetyka olanzapiny u nastolatków i dorosłych jest podobna. W trakcie badań klinicznych średni wpływ olanzapiny był o około 27% wyższy u nastolatków niż u dorosłych pacjentów. Różnice demograficzne między nastolatkami a dorosłymi obejmują niższą średnią masę ciała i mniejszą liczbę palaczy wśród pacjentów w wieku nastoletnim. Te czynniki prawdopodobnie wpływają na wyższy średni wpływ olanzapiny obserwowany u nastolatków.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest skuteczna w utrzymaniu uzyskanego efektu klinicznego w długotrwałej terapii u pacjentów, u których zaobserwowano odpowiedź na wstępne leczenie.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu.

Olanzapina jest wskazana w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, u których uzyskano pozytywną odpowiedź na leczenie olanzapiną w epizodzie manii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na składniki pomocnicze preparatu; znany ryzyko zamkniętociągowej jaskry.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych.

Interakcje, które mogą mieć wpływ na olanzapinę

Ponieważ olanzapina metabolizowana jest przez izoenzym CYP1A2, substancje, które specyficznie indukują lub hamują ten izoenzym, mogą wpływać na farmakokinetykę olanzapiny.

Induktory CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie oraz stosowanie karbamazepiny, co prowadzi do obniżenia stężenia olanzapiny. Obserwowano słabe lub umiarkowane zwiększenie klirensu olanzapiny. Wnioski kliniczne są ograniczone, ale zaleca się monitorowanie kliniczne oraz, w razie potrzeby, zwiększenie dawki olanzapiny.

Inhibitory CYP1A2

Fluwoksamina, specyficzny inhibitor CYP1A2, istotnie zmniejsza metabolizm olanzapiny. Powoduje to średnie zwiększenie Cmax po podaniu fluwoksaminy o 54% u nielaczących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Średnie zwiększenie pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) olanzapiny wynosi odpowiednio 52% i 108%. Pacjentom przyjmującym fluwoksaminę lub inne inhibitory CYP1A2, np. cyprofloksacynę, należy przepisać obniżone dawki olanzapiny. Należy rozważyć możliwość obniżenia dawki olanzapiny, jeśli rozpoczyna się leczenie inhibitem CYP1A2.

<Zmniejszenie biodostępności>

Stosowanie węgla aktywowanego zmniejsza biodostępność doustną olanzapiny o 50–60%, dlatego należy go stosować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 2 godziny po przyjęciu olanzapiny.

Fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), jednorazowa dawka środków przeciwwskrobowych zawierających glin i magnez lub cykloheksyminy nie wpływa istotnie na farmakokinetykę olanzapiny.

Możliwy wpływ olanzapiny na inne leki

Olanzapina może wykazywać antagonizm wobec efektów bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Olanzapina nie hamuje głównych izoenzymów CYP 450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. W związku z tym nie oczekuje się szczególnych interakcji, co potwierdzono w badaniach in vivo, w których nie zaobserwowano hamowania metabolizmu olanzapiny przy stosowaniu następujących substancji czynnych: trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (głównie reprezentowane przez izoenzym CYP2D6), warfaryna (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) lub diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Nie zaobserwowano interakcji olanzapiny z litem ani biperidenem.

Monitorowanie terapeutyczne poziomu walepratu w osoczu nie wykazało potrzeby korekty dawki walepratu przy jednoczesnym stosowaniu z olanzapiną.

Ogólna aktywność wobec układu nerwowego centralnego (UKC)

Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących etanol lub leki mogące powodować depresję UKC.

Jednoczesne stosowanie olanzapiny z lekami przeciwparkinsonowymi u pacjentów z chorobą Parkinsona i demencją nie jest zalecane.

Odcinek QTc

Olanzapinę należy przepisywać z ostrożnością w połączeniu z innymi lekami o znanym ryzyku wydłużenia odcinka QTc.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Poprawa stanu klinicznego pacjenta w trakcie terapii antypsychotycznej może trwać od kilku dni do kilku tygodni. W tym okresie należy dokładnie obserwować pacjentów.

Psychóza i/lub zaburzenia zachowania związane z demencją

Olanzapinę nie zaleca się stosować pacjentom z objawami psychotycznymi i/lub zaburzeniami zachowania związanymi z demencją ze względu na zwiększone ryzyko śmiertelności oraz zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W trakcie kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (trwających 6–12 tygodni) z udziałem starszych pacjentów (średni wiek 78 lat), cierpiących na psychotyczne objawy i/lub zaburzenia zachowania związane z demencją, śmiertelność była dwa razy wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (3,5% kontra 1,5%). Zwiększone ryzyko śmiertelności nie było związane z dawką olanzapiny (średnia dawka dzienna 4,4 mg) ani długością trwania leczenia. Czynniki ryzyka obejmują wiek powyżej 65 lat, dysfagię, sedymentację, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (zapalenie płuc z lub bez aspiracji), współistniejące stosowanie benzodiazepin. Jednakże śmiertelność była wyższa u pacjentów leczonych olanzapiną niż u przyjmujących placebo, niezależnie od czynników ryzyka.

W trakcie tych badań klinicznych odnotowano przypadki niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych (np. udar mózgu, przejściowy atak niedokrwienny), w tym zakończone śmiertelnie. Częstość niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych była trzykrotnie wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (1,3% kontra 0,4%). Wszyscy pacjenci, u których wystąpiły niepożądane reakcje naczyniowo-mózgowe, zarówno w grupie olanzapiny, jak i placebo, mieli czynniki ryzyka. Wiek powyżej 75 lat oraz typ demencji naczyniowej/mieszanej uznano za czynniki ryzyka niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych podczas terapii olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została potwierdzona w tych badaniach.

Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychóz związanych z agonistami dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano nasilenie objawów choroby Parkinsona i halucynacje, częściej niż w grupie placebo (patrz także sekcja „Działania niepożądane”); w leczeniu objawów psychotycznych terapia olanzapiną nie była bardziej skuteczna niż placebo. W tych badaniach wymagano, aby stan pacjentów był stabilny, przyjmowali oni najniższą skuteczną dawkę leków przeciwparkinsonowskich (agonistów dopaminy), a także kontynuowali te same leki przeciwparkinsonowskie przez cały okres badania. Leczenie olanzapiną rozpoczynano od dawki 2,5 mg na dobę, którą następnie zwiększano metodą titracji do maksymalnej dawki 15 mg na dobę.

Zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNS)

ZNS to potencjalnie śmiertelny zespół objawów związany z przyjmowaniem leków antypsychotycznych. Rzadko raportowano przypadki ZNS podczas stosowania olanzapiny. Objawami klinicznymi ZNS są hiperpirksja, sztywność mięśni, utrata przytomności oraz objawy niestabilności serca (nieregularne tętno lub zmiany ciśnienia tętniczego, tachykardia, nadmierne pocenie się i arytmia serca). Dodatkowe objawy mogą obejmować podwyższenie stężenia kreatyniny fosfokinazy, mioglobinurię (rabdomiolizę) oraz ostrą niewydolność nerek. Wystąpienie objawów ZNS lub hipertermii bez pełnego obrazu klinicznego ZNS wymaga natychmiastowego odstawienia wszystkich leków antypsychotycznych, w tym olanzapiny.

Hiperglikemia i cukrzyca

Rzadko raportowano przypadki hiperglikemii i/lub rozwoju cukrzycy lub pogorszenia istniejącej cukrzycy, w tym z towarzyszącym kwasociorem ketonowym lub śpiączką cukrzycową, a także przypadki śmiertelne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Czasem wcześniej obserwowano przyrost masy ciała, co mogło być czynnikiem ryzyka. Zaleca się kliniczne monitorowanie zgodnie z potwierdzonymi wytycznymi, w tym pomiar stężenia glukozy we krwi na początku leczenia, po 12 tygodniach oraz co roku później. Pacjentów przyjmujących leki antypsychotyczne, w tym lek Zolafren Fast, należy monitorować pod kątem objawów i objawów hiperglikemii (polipragia, poliuria, polidypsja i osłabienie). Pacjentów z cukrzycą oraz pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie kontrolować pod kątem pogorszenia kontroli stężenia glukozy. Należy również regularnie kontrolować masę ciała, np. na początku leczenia, po 4, 8 i 12 tygodniach, a następnie co kwartał.

Zmiany stężenia lipidów

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany stężenia lipidów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wykrycia zmian stężenia lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu lipidów i u pacjentów z czynnikami ryzyka takich zaburzeń. Pacjentom przyjmującym leki antypsychotyczne, w tym lek Zolafren Fast, należy regularnie kontrolować poziom lipidów zgodnie z potwierdzonymi wytycznymi dotyczącymi terapii antypsychotycznej, np. na początku leczenia, po 12 tygodniach oraz co 5 lat później.

Aktywność antycholinergiczna

Pomimo wykazania in vitro antycholinergicznej aktywności olanzapiny, w badaniach klinicznych stwierdzono niską częstość występowania związanych z tym objawów antycholinergicznych. Jednakże ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne stosowania olanzapiny u pacjentów z chorobami współistniejącymi należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z klinicznie istotną przerostem prostaty, niedrożnością jelit paralityczną lub podobnymi schorzeniami.

Wskaźniki funkcji wątroby

Podczas stosowania olanzapiny często obserwowano przemijające, bezobjawowe podwyższenie stężenia transaminaz wątrobowych: alaninotransaminazy (ALT) i asparaginianotransaminazy (AST), szczególnie na początku leczenia. Należy zachować ostrożność i kontynuować obserwację pacjentów z podwyższonym stężeniem ALT i/lub AST oraz pacjentów z objawami i objawami zaburzeń funkcji wątroby. Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym stężeniem ALT i/lub AST, objawami i objawami zaburzeń czynności wątroby, stanami związanymi z niewydolnością wątroby oraz u pacjentów przyjmujących potencjalnie hepatotoksyczne leki. W przypadku rozpoznania zapalenia wątroby (w tym uszkodzenia hepatocytarnego, cholestazy lub zmieszanego uszkodzenia wątroby) należy odstawić olanzapinę.

Neutropenia

Olanzapinę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z obniżonym poziomem leukocytów i/lub neutrofili z dowolnej przyczyny, pacjentom przyjmującym leki mogące powodować neutropenię, pacjentom z wywiadem medykamentoznego zahamowania/medykamentoznego uszkodzenia szpiku kostnego, pacjentom z zahamowaniem szpiku kostnego spowodowanym chorobami współistniejącymi, napromieniowaniem lub chemioterapią oraz pacjentom z eozynofilią i chorobami mieloproliferacyjnymi. Neutropenia jest częstym niepożądaniem podczas współistniejącego stosowania walproinianu i olanzapiny (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Przerywanie leczenia

Rzadko (≥ 0,01% do 0,1%) po nagłym przerwaniu leczenia raportowano ostre objawy, w tym nadmierne pocenie się, bezsenność, drżenie, uczucie lęku, nudności lub wymioty.

Interwał QT

W badaniach klinicznych rzadko (≥ 0,1% do 1%) stwierdzano klinicznie istotne wydłużenie interwału QT u pacjentów leczonych olanzapiną (poprawiony interwał QT ≥ 500 milisekund (ms) w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia u pacjentów z QTcF < 500 ms przed rozpoczęciem terapii). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania powiązanych zdarzeń niepożądanych serca. Jednak należy zachować ostrożność przy przepisywaniu olanzapiny jednocześnie z lekami wydłużającymi interwał QTc, szczególnie u starszych pacjentów, pacjentów z wrodzonym zespołem QT, niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Tromboembolia

Rzadko (≥ 0,1% – < 1%) raportowano chwilowy związek między leczeniem olanzapiną a wystąpieniem zakrzepicy żylnej. Nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między leczeniem olanzapiną a rozwojem zakrzepicy żylnej. Jednakże biorąc pod uwagę fakt, że pacjenci z schizofrenią często mają zwiększone ryzyko tromboembolii, należy uwzględnić wszystkie możliwe czynniki ryzyka, takie jak unieruchomienie pacjenta, i podjąć wszystkie niezbędne środki zapobiegawcze.

Ogólna aktywność układu nerwowego

Ze względu na dominujący wpływ olanzapiny na OUN należy zachować dodatkową ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu olanzapiny z innymi lekami działającymi na OUN, w tym przy spożyciu alkoholu. W badaniach in vitro z antagonistami dopaminy stwierdzono, że olanzapina może działać antagonistycznie na efekty bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Udary padaczkowe

Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem napadów padaczkowych lub czynników obniżających próg padaczkowy. Rzadko raportowano przypadki napadów padaczkowych podczas leczenia olanzapiną. W większości tych przypadków pacjenci mieli wywiad napadów padaczkowych lub zwiększone ryzyko ich wystąpienia.

Opuźniona dyskineza

W trakcie porównawczych badań klinicznych trwających 1 rok lub krócej przyjmowanie olanzapiny wiązało się ze statystycznie istotnie niższą częstością występowania dyskinezy spowodowanej leczeniem. Ze względu na rosnące ryzyko opóźnionej dyskinezy przy długotrwałym stosowaniu leków antypsychotycznych, należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie leku w przypadku pojawienia się u pacjenta objawów lub objawów opóźnionej dyskinezy. Z czasem objawy te mogą się nasilać lub nawet pojawić po odstawieniu leku.

Hipotensja ortostatyczna

Rzadko w trakcie badań klinicznych raportowano przypadki hipotensji ortostatycznej u starszych pacjentów. Podczas stosowania olanzapiny zaleca się okresowe pomiar ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Nagła śmierć sercowa

W doniesieniach po wprowadzeniu na rynek raportowano przypadki nagłej śmierci sercowej u pacjentów przyjmujących olanzapinę. Zgodnie z retrospektywnym obserwacyjnym badaniem kohortowym ryzyko nagłej śmierci sercowej u pacjentów przyjmujących olanzapinę było prawie dwukrotnie wyższe w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków antypsychotycznych. Ryzyko związane ze stosowaniem olanzapiny odpowiada ryzyku związanemu ze stosowaniem innych leków atypowych antypsychotycznych uwzględnionych w analizie łącznej.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest zalecana w leczeniu dzieci i młodzieży. W trakcie badań pacjentów w wieku 13–17 lat zaobserwowano różne działania niepożądane: przyrost masy ciała, zmiany parametrów metabolicznych i podwyższenie stężenia prolaktyny. Skutki tych działań niepożądanych nie zostały zbadane i pozostają nieznane (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Działania niepożądane”).

Aspartam

Ten lek zawiera do 1,6 mg aspartamu w każdej tabletce.

Aspartam jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla osób cierpiących na fenyloketonurię (PKU), rzadką chorobę genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się, ponieważ organizm nie może jej odpowiednio usunąć.

Natrium

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletce, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Brakuje odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań wpływu olanzapiny na ciężarne. Pacjentki leczone olanzapiną powinny powiadomić lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży. Ze względu na ograniczone doświadczenie terapeutyczne w leczeniu ciężarnych olanzapiną, lek należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

U noworodków, których matki przyjmowały leki antypsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecim trymestrze ciąży, istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym zaburzeń pozapiramidowych i/lub zespołu odstawienia, których objawy mogą się różnić pod względem nasilenia i czasu trwania po porodzie. Opisywano niepokój, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, drżenie, senność, zespół ostrej niewydolności oddechowej lub zaburzenia odżywiania. Dlatego należy dokładnie monitorować stan noworodków.

W badaniach zdrowych kobiet karmiących piersią stwierdzono obecność olanzapiny w mleku matki. Średnia dawka dla niemowlęcia (mg/kg) bez ryzyka dla niego szacowana była na 1,8% dawki matki (mg/kg). Nie zaleca się karmienia piersią niemowląt przez kobiety przyjmujące olanzapinę.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu olanzapiny na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Ponieważ olanzapina może powodować senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec o niebezpieczeństwie związanym z obsługą mechanizmów, w tym pojazdów samochodowych.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Schizofrenia. Zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg jednorazowo na dobę.

Epizody maniakalne. Zalecana dawka początkowa olanzapiny jako monoterapii wynosi 15 mg na dobę lub 10 mg na dobę w leczeniu skojarzonym.

Profilaktyka nawrotów u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi. Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Pacjenci z zaburzeniami dwubiegunowymi, którzy otrzymywali olanzapinę w leczeniu epizodów maniakalnych, kontynuują przyjmowanie olanzapiny w tej samej dawce w celu zapobiegania nawrotom. W przypadku rozwoju nowego epizodu maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego leczenie należy kontynuować (w razie potrzeby optymalizując dawkę) wraz z terapią wspierającą w celu leczenia objawów zaburzeń nastroju, jeśli istnieje konieczność kliniczna.

Leczenie schizofrenii, epizodów maniakalnych oraz zapobieganie nawrotom zaburzeń dwubiegunowych. Dawkę dzienną należy ustalać na podstawie stanu klinicznego w zakresie od 5 do 20 mg na dobę. Zwiększenie zalecanej dawki początkowej należy przeprowadzać z odstępami nie krótszymi niż 24 godziny, wyłącznie po przeprowadzeniu oceny klinicznej. Olanzapinę należy stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu, ponieważ jedzenie nie wpływa na wchłanianie leku. W przypadku odstawiania leku, zakończenie terapii należy prowadzić stopniowo.

Tabletkę dozwajającą w jamie ustnej należy umieścić w ustach, gdzie szybko się rozpuszcza. Ponieważ tabletka dozwajająca w jamie ustnej jest krucha, należy ją przyjąć natychmiast po otwarciu folii. Alternatywnie, bezpośrednio przed zastosowaniem tabletkę można rozpuścić w pełnej szklance wody lub innego napoju (sok pomarańczowy, sok jabłkowy, mleko lub kawa).

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Zwykle nie jest konieczne przepisywanie niższej dawki początkowej (5 mg na dobę). Należy rozważyć przepisanie niższej dawki początkowej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, jeśli istnieją wskazania kliniczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością nerek i/lub wątroby

Takim pacjentom można przepisać niższą dawkę początkową (5 mg na dobę). W przypadku umiarkowanej niewydolności wątroby (cirrhosis, klasy niedostateczności A lub B wg skali Childa-Pugha) dawka początkowa powinna wynosić 5 mg, a zwiększanie dawki należy prowadzić ostrożnie.

Płeć

Korekta dawki w zależności od płci pacjenta nie jest wymagana.

Pacjenci palący

Dawkę początkową oraz zmiany dawki nie należy rutynowo modyfikować w zależności od palenia/niepalenia. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego, w razie potrzeby należy rozważyć zwiększenie dawki olanzapiny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli występuje więcej niż jeden czynnik wpływający na spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, wiek podeszły, brak nawyku palenia), należy rozważyć możliwą redukcję dawki początkowej. Zwiększanie dawki wskazane klinicznie należy prowadzić konserwatywnie. W przypadkach, gdy uznaje się za konieczne zwiększenie dawki o 2,5 mg, należy rozważyć użycie innych postaci leku olanzapiny, które pozwalają na dawkowanie 2,5 mg.

Dzieci

Olanzapina nie jest zalecana u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności jej stosowania.

Przedawkowanie.

Bardzo często występującymi objawami przedawkowania (>10%) są tachykardia, niepokój/agresywność, dysartria, różne objawy pozapiamidowe oraz obniżony poziom świadomości, wahający się od osłabienia do śpiączki.

Innymi istotnymi powikłaniami przedawkowania są delirium, drgawki, śpiączka, możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego, osłabienie oddychania, aspiracja, nadciśnienie tętnicze lub hipotensja, arytmia serca (< 2% przypadków przedawkowania) oraz szok kardiopulmonalny. Śmiertelne skutki obserwowano przy ostrym przedawkowaniu na poziomie do 450 mg, jednak odnotowano również przypadki przeżycia po ostrym przedawkowaniu po przyjęciu 2 g olanzapiny doustnie.

Leczenie

Nie istnieje specyficzny antydot. Nie zaleca się stosowania leków wywołujących wymioty. Zalecane są standardowe procedury w przypadku przedawkowania (np. przepłukanie żołądka, przyjmowanie węgla aktywnego). Wykazano, że jednoczesne przyjmowanie węgla aktywnego zmniejsza biodostępność olanzapiny po doustnym przyjęciu o 50–60%.

W zależności od objawów klinicznych należy zapewnić leczenie objawowe oraz monitorowanie funkcji życiowych, w tym leczenie hipotensji tętniczej i niewydolności krążenia, a także utrzymanie oddychania. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych sympatykomimetyków działających jako agonisty beta, ponieważ stymulacja beta może nasilić objawy hipotensji. W celu wykrycia możliwej arytmii konieczne jest monitorowanie układu sercowo-naczyniowego. Ścisła opieka medyczna i monitorowanie powinny trwać aż do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

Efekty uboczne

Najczęstsze reakcje niepożądane (obserwowane u ≥ 1% pacjentów) związane z zastosowaniem olanzapinu w trakcie badań klinicznych: senność, przyrost masy ciała, eozynofilia, podwyższenie stężenia prolaktyny, cholesterolu (cholesterolu), glukozy oraz trójglicerydów we krwi, glukozuria, zwiększony apetyt, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia, dyskineza, hipotensja ortostatyczna, działanie antycholinergiczne, przejściowe asymptomatyczne podwyższenie transaminaz wątrobowych, wysypka, osłabienie, zwiększone zmęczenie, hipertermia, artrealgia, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej, gammaglutamylotransferazy, kwasu moczowego, kinazy kreatynowej oraz obrzęki.

W tabeli 1 podsumowano główne reakcje niepożądane oraz ich częstość występowania ustaloną w trakcie badań klinicznych i/lub na podstawie doświadczeń z okresu pogwarancyjnego.

Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

1 Klinicznie istotne przyrosty masy ciała obserwowano we wszystkich kategoriach pacjentów wg wskaźnika masy ciała (BMI). Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwania wynosiła 47 dni) przyrost masy ciała o ≥ 7 % występował bardzo często (22,2 % przypadków), o ≥ 15 % występował często (4,2 % przypadków), o ≥ 25 % występował rzadko (0,8 % przypadków). U pacjentów, którzy otrzymywali długotrwałą terapię (przynajmniej przez 48 tygodni), przyrost masy ciała o ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % występował bardzo często (odpowiednio w 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % przypadków).

2 Średnie wzrosty poziomów lipidów na czczo (cholesterol całkowity, LDL i trójglicerydy) były bardziej znaczące u pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia nie stwierdzono zaburzeń lipidowych.

3 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 5,17 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 6,2 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowne podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 6,2 mmol/l).

4 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 5,56 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 7 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowne podwyższenie poziomu glukozy na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 7 mmol/l).

5 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 1,69 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 2,26 mmol/l). Bardzo często zgłaszano gwałtowne podwyższenie poziomu trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 2,26 mmol/l).

6 Podczas badań klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapinem była wyższa, ale klinicznie nieistotna, w porównaniu z grupą placebo. Częstość występowania parkinsonizmu, akatyzji i dystonii u pacjentów leczonych olanzapinem była niższa niż przy stosowaniu dopasowanych dawek haloperidolu. Ze względu na brak informacji o wcześniejszych przypadkach ostrych lub późnych zaburzeń ruchowych pozapiramidowych nie można stwierdzić, że olanzapin rzadziej powoduje późną dyskinezę i/lub inne późne zespoły pozapiramidowe.

7 W przypadku nagłego zaprzestania leczenia olanzapinem zgłaszano ostre objawy: nadmierne pocenie się, bezsenność, drżenie, uczucie lęku, nudności i wymioty.

8 W trakcie badań klinicznych (do 12 tygodni) stwierdzono, że stężenie prolaktyny w osoczu przekraczało górny limit normy u 30 % pacjentów stosujących olanzapinę, u których stężenie prolaktyny na początku badania było w normie. U większości pacjentów to podwyższenie było umiarkowane i pozostawało w granicach wartości dwukrotnie niższych od górnego poziomu normy.

9 Reakcje niepożądane określono na podstawie badań klinicznych w zintegrowanej bazie danych olanzapiny.

10 Ocena zmierzonych wartości określona została na podstawie badań klinicznych w zintegrowanej bazie danych olanzapiny.

11 Reakcje niepożądane określono na podstawie spontanicznych zgłoszeń pogwarancyjnych z częstotliwością ustaloną na podstawie zintegrowanej bazy danych olanzapiny.

12 Reakcje niepożądane określono na podstawie spontanicznych zgłoszeń pogwarancyjnych z częstotliwością oszacowaną przy użyciu przedziału ufności w górnym limicie normy (95 %) na podstawie zintegrowanej bazy danych olanzapiny.

Wpływ przy długotrwałym stosowaniu (przynajmniej 48 tygodni)

Procent pacjentów, u których obserwowano reakcje niepożądane w postaci klinicznie istotnego przyrostu masy ciała, zmian poziomu glukozy, cholesterolu całkowitego/LDL/HDL lub trójglicerydów, stale wzrastał. U dorosłych pacjentów, którzy ukończyli 9–12-miesięczny cykl leczenia, tempo wzrostu poziomu glukozy we krwi na czczo zwolniło się po około 6 miesiącach leczenia.

Reakcje niepożądane w określonych populacjach

W trakcie badań klinicznych u starszych pacjentów z demencją terapia olanzapiną była związana z wyższym poziomem śmiertelności oraz z reakcjami niepożądanymi o charakterze naczyniowym mózgu w porównaniu z grupą placebo. Bardzo powszechnymi reakcjami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny u tej grupy pacjentów były zaburzenia chodu i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższenie temperatury ciała, letargię, rumień oraz halucynacje wzrokowe i nietrzymanie moczu.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z lekowo wywołanym (agonistą dopaminy) psychotycznym zaburzeniem związanym z chorobą Parkinsona pogorszenie objawów parkinsonizmu oraz halucynacje występowały bardzo często, częściej niż w grupie placebo.

W jednym z badań klinicznych u 4,1 % pacjentów z manią dwubiegunową obserwowano neutropenię w wyniku stosowania olanzapiny w połączeniu z kwasem walproinowym; możliwą przyczyną może być podwyższenie stężenia walproinianu w osoczu. W wyniku stosowania olanzapiny z litami lub kwasem walproinowym u ≥ 10 % pacjentów obserwowano drżenie, suchość w ustach, podwyższone apetyt, przyrost masy ciała. Zgłaszano również zaburzenia mowy. Podczas terapii olanzapiną w połączeniu z litami lub kwasem walproinowym przyrost masy ciała o ≥ 7 % BMI obserwowano u 17,4 % pacjentów w trakcie intensywnej terapii (do 6 tygodni). Długotrwałe leczenie olanzapiną (do 12 tygodni) w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi wiązało się z przyrostem masy ciała o ≥ 7 % BMI u 39,9 % pacjentów.

Dzieci

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży do 18. roku życia. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących stosowanie olanzapiny u nastolatków i dorosłych. Dane z badań przeprowadzonych na dzieciach porównywano jednak z wynikami badań przeprowadzonych na dorosłych.

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane, które występowały częściej u nastolatków (w wieku 13–17 lat) niż u dorosłych lub reakcje niepożądane, które wykryto wyłącznie podczas krótkotrwałych badań klinicznych u nastolatków. Klinicznie istotny przyrost masy ciała (≥ 7 %) występował częściej u nastolatków niż u dorosłych. Podczas długotrwałego leczenia (przynajmniej 24 tygodnie) klinicznie istotny przyrost masy ciała był wyższy niż podczas krótkotrwałego leczenia.

Częstość reakcji niepożądanych wymienionych poniżej według malejącej częstości występowania określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10).

13 Po krótkoterminowym leczeniu (średnia długość trwania wynosiła 22 dni) przyrost masy ciała o ≥ 7% obserwowano bardzo często (40,6% przypadków), o ≥ 15% – często (7,1% przypadków) oraz o ≥ 25% – u 2,5% pacjentów. Podczas długotrwałego leczenia (nie krótszego niż 24 tygodnie) przyrost masy ciała o ≥ 7% obserwowano u 89,4% pacjentów, o ≥ 15% – u 55,3% oraz o ≥ 25% – u 29,1% pacjentów.

14 Obserwowano u pacjentów z początkowym normalnym stężeniem trójglicerydów na czczo (< 1,016 mmol/l), które wzrosło do wysokiego (≥ 1,467 mmol/l), oraz u pacjentów z ostrym wzrostem stężenia trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,016 do < 1,467 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 1,467 mmol/l).

15 Obserwowano u pacjentów z początkowym normalnym stężeniem cholesterolu na czczo, które wzrosło z początkowego poziomu (< 4,39 mmol/l) do wysokiego (≥ 5,17 mmol/l). Bardzo często zgłaszano ostry wzrost stężenia całkowitego cholesterolu na czczo z początkowego poziomu (≥ 4,39 do < 5,17 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 5,17 mmol/l).

16 U 47,4% młodzieży obserwowano podwyższenie stężenia prolaktyny w osoczu krwi.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać we wkładzie oryginalnym w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 tabletów w blistrze. Cztery blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

AT „Adamed Pharma”, Polska.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

ul. Marsz. J. Piłsudskiego 5, 95-200, Pabianice, Polska.