Зелдокс: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЗЕЛДОКС® ZELDOX®

Состав:

действующее вещество: зипразидон;

1 капсула содержит 22,65 мг гидрохлорида зипразидона моногидрата, что эквивалентно 20 мг зипразидона;
1 капсула содержит 45,30 мг гидрохлорида зипразидона моногидрата, что эквивалентно 40 мг зипразидона;
1 капсула содержит 90,60 мг гидрохлорида зипразидона моногидрата, что эквивалентно 80 мг зипразидона;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал кукурузный прежелатинизированный; стеарат магния; желатиновая оболочка: диоксид титана (Е 171), натрия додецилсульфат, индиготин (Е 132), желатин; черные чернила: шеллак, этанол безводный, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт, пропиленгликоль, вода очищенная, гидроксид аммония, гидроксид калия, оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 20 мг: твердые желатиновые капсулы, плотно закрывающиеся, размер № 4, синего и белого цвета, с маркировкой черными чернилами «Pfizer» и «ZDX 20»;
капсулы по 40 мг: твердые желатиновые капсулы, плотно закрывающиеся, размер № 4, синего цвета, с маркировкой черными чернилами «Pfizer» и «ZDX 40»;
капсулы по 80 мг: твердые желатиновые капсулы, плотно закрывающиеся, размер № 2, синего и белого цвета, с маркировкой черными чернилами «Pfizer» и «ZDX 80».

Фармакотерапевтическая группа.

Анти психотические средства. Производные индола. Код АТХ N05A Е04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Зипразидон обладает высоким сродством к дофаминовым рецепторам типа 2 (D2) и значительно более высоким сродством к серотониновым рецепторам типа 2А (5HT2A). Позитронно-эмиссионная томография продемонстрировала, что через 12 часов после применения однократной дозы 40 мг блокирование серотониновых рецепторов типа 2А составляло более 80 %, а блокирование рецепторов D2 — более 50 %. Зипразидон также взаимодействует с серотониновыми рецепторами 5HT2C, 5HT1D и 5HT1A. Сродство препарата к этим рецепторам равно или даже превышает его сродство к рецепторам D2. Зипразидон обладает умеренным сродством к нейрональным транспортерам серотонина и норадреналина, а также проявляет умеренное сродство к гистаминовым H(1)- и альфа(1)-рецепторам. Сродство зипразидона к мускариновым М(1)-рецепторам является незначительным.

Было показано, что зипразидон является антагонистом серотониновых рецепторов типа 2А (5HT2A) и дофаминовых рецепторов типа 2 (D2). Согласно предложенному механизму, антипсихотический эффект препарата частично обусловлен этой комбинацией антагонистических воздействий. Зипразидон также является мощным антагонистом рецепторов 5HT2C и 5HT1D, мощным агонистом рецепторов 5HT1A и подавляет обратное захватывание нейронами норадреналина и серотонина.

Клинические испытания

Шизофрения. В ходе исследования продолжительностью 52 недели зипразидон продемонстрировал эффективность в поддержании клинического улучшения на протяжении продолжения терапии у пациентов, которые показали ответ на лечение в начале курса. Не было отмечено четкой зависимости между дозой и выраженностью ответа в различных группах применения зипразидона. В этом исследовании участвовали пациенты как с позитивной, так и с негативной симптоматикой. Эффективность зипразидона была продемонстрирована в обоих вариантах.

Частота развития увеличения массы тела, сообщавшегося как побочная реакция во время краткосрочных (продолжительностью 4–6 недель) исследований лечения шизофрении, была низкой и не отличалась в группах применения зипразидона и плацебо (в каждой из групп частота составляла 0,4 %). В плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 1 год медиана потери массы тела составляла 1–3 кг у пациентов, принимавших зипразидон, и 3 кг у пациентов, принимавших плацебо.

В ходе двойного слепого сравнительного исследования лечения шизофрении оценивались такие показатели метаболизма, как масса тела, уровень инсулина натощак, уровень общего холестерина и триглицеридов, а также индекс резистентности к инсулину. У пациентов, принимавших зипразидон, не наблюдалось значительных отклонений от исходного уровня по любому из этих параметров обмена веществ.

Результаты крупного исследования безопасности, проведенного после выхода препарата на рынок. Рандомизированное пострегистрационное исследование с участием 18239 пациентов с шизофренией, включавшее период контрольного наблюдения продолжительностью 1 год, проводилось с целью установления наличия связи между влиянием зипразидона на продолжительность интервала QTc и повышенным риском летального исхода, не связанного с суицидом. Это исследование проводилось в условиях обычной клинической практики; результаты исследования продемонстрировали отсутствие различий в частоте развития летального исхода, не связанного с суицидом, между группами лечения зипразидоном и оланзапином (первичная конечная точка). Это исследование также продемонстрировало отсутствие различий между группами по вторичным конечным точкам (общей летальности, летальности вследствие суицида и летальности вследствие внезапной смерти). В то же время в группе лечения зипразидоном наблюдалось незначительно более высокое численно количество летальных исходов в результате сердечно-сосудистых нарушений. Также в группе лечения зипразидоном отмечали статистически достоверно более высокую частоту госпитализаций по всем причинам, преимущественно за счет роста частоты госпитализаций по психиатрическим показаниям.

Биполярная мания. Эффективность зипразидона для взрослых пациентов с манией была установлена в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 3 недели, в которых сравнивали зипразидон и плацебо, и в одном двойном слепом исследовании продолжительностью 12 недель, где зипразидон сравнивали с галоперидолом и плацебо. В этих исследованиях участвовало приблизительно 850 пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с острыми маниакальными или смешанными эпизодами и наличием или отсутствием психотических проявлений. В этих исследованиях психотические проявления на исходном уровне наблюдались в 49,7 %, 34,7 % или 34,9 % случаев. Эффективность препарата оценивали с применением Шкалы оценки мании (Mania Rating Scale; MRS). Шкалу глобальной клинической оценки по степени тяжести (Clinical Global Impression-Severity; CGI-S) в этих исследованиях использовали как комбинированную первичную или основную вторичную переменную эффективности. Лечение зипразидоном (40–80 мг дважды в сутки, средняя суточная доза 120 мг) приводило к статистически достоверному значимо большему (по сравнению с плацебо) улучшению показателей MRS и CGI-S при оценке во время заключительного визита (3 недели). В ходе исследования продолжительностью 12 недель лечение галоперидолом (средняя суточная доза 16 мг) приводило к значимо большему снижению показателей MRS по сравнению с таким при лечении зипразидоном (средняя суточная доза 121 мг). Было показано, что эффективность зипразидона и галоперидола является сопоставимой в отношении части пациентов, у которых ответ на лечение сохранялся в период с 3 по 12 неделю лечения.

Эффективность зипразидона для лечения биполярного расстройства I типа у детей в возрасте от 10 до 17 лет оценивалась в ходе одного плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 4 недели (n=237) с участием стационарных или амбулаторных пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства I типа с психотическими проявлениями или без них и на исходном уровне получивших индекс Y-MRS на уровне ≥ 17 баллов. В ходе этого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования курс лечения изменяемыми дозами зипразидона перорально (80–160 мг/сут в 2 приема (по 40–80 мг дважды в сутки) для пациентов с массой тела ≥ 45 кг и 40–80 мг/сут в 2 приема (по 20–40 мг дважды в сутки) для пациентов с массой тела < 45 кг) сравнивали с лечением плацебо. В первый день применяли однократную дозу 20 мг зипразидона, в дальнейшем повышали дозу в течение 1–2 недель, разделяя ее на 2 приема и ориентируясь на диапазон 120–160 мг/сут (для пациентов с массой тела ≥ 45 кг) или 60–80 мг/сут (для пациентов с массой тела < 45 кг). Было разрешено применять асимметричную схему дозирования: утренние дозы были на 20 или 40 мг меньшими по сравнению с вечерними. Зипразидон был эффективнее плацебо по показателю изменения общего индекса Y-MRS от исходного уровня до 4-й недели. В ходе этого клинического исследования средние суточные дозы составляли 119 мг для пациентов с массой тела ≥ 45 кг и 69 мг для пациентов с массой < 45 кг.

Нет длительных клинических исследований эффективности зипразидона для профилактики рецидивов маниакальных/депрессивных симптомов с участием взрослых пациентов.

Исследования у пациентов детского возраста

Биполярная мания

Безопасность зипразидона оценивали у 237 детей в возрасте от 10 до 17 лет, участвовавших в клинических исследованиях биполярной мании с многократным применением препарата. Всего 31 ребенок с биполярным расстройством I типа принимал зипразидон перорально не менее 180 дней.

В ходе исследования продолжительностью 4 недели с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с биполярной манией между пациентами групп лечения зипразидоном и плацебо не наблюдалось различий с точки зрения среднего изменения от исходного уровня таких показателей, как масса тела, уровень глюкозы натощак, уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП или уровень триглицеридов.

Эффективность зипразидона в лечении биполярного расстройства I типа оценивали в пострегистрационном исследовании с участием педиатрических пациентов (n = 171 [популяция безопасности]; n = 168 [популяция ITT]), соответствовавших критериям DSM-5 для биполярного расстройства I (маниакального или смешанного типа) на исходном уровне. В исследовании сравнивали пероральный зипразидон в гибком дозировании (80–160 мг/сут [40–80 мг 2 раза в сутки] для пациентов с массой тела ≥45 кг; 40–80 мг/сут [20–40 мг 2 раза в сутки] для пациентов с массой тела <45 кг) с плацебо в течение периода 4 недель. Исследование продемонстрировало, что зипразидон превосходит плацебо по изменению общего балла Y-MRS от исходного уровня до 4-й недели. В процессе исследования не зафиксировано никаких соответствующих различий между пациентами, получавшими зипразидон и плацебо, по среднему изменению массы тела, уровня глюкозы натощак, общего холестерина, холестерина ЛПНП или триглицеридов по сравнению с исходным уровнем.

Длительных двойных слепых клинических исследований эффективности и переносимости зипразидона с участием детей не проводилось.

Длительных клинических исследований эффективности применения зипразидона для профилактики рецидивов симптоматики мании/депрессии у пациентов детского возраста не проводилось.

Шизофрения

Программа по изучению применения зипразидона детям с шизофренией включала краткосрочное 6-недельное плацебо-контролируемое исследование (A1281134) с последующим 26-недельным открытым расширенным исследованием (A1281135) и была разработана для получения информации об эффективности, безопасности и переносимости перорального зипразидона (40–80 мг дважды в сутки во время еды) при его длительном применении подросткам в возрасте от 13 до 17 лет (включительно) с шизофренией. Исследование применения препарата Зелдокс у пациентов детского возраста с шизофренией было прекращено компанией Pfizer из-за отсутствия эффективности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание. Пиковая концентрация зипразидона в сыворотке крови обычно достигается через 6–8 часов после перорального применения многократных доз зипразидона с едой. Абсолютная биодоступность однократной дозы 20 мг после приема пищи составляет 60 %. Исследования фармакокинетики продемонстрировали, что в присутствии пищи биодоступность зипразидона может возрастать даже до 100 %. Таким образом, лекарственное средство рекомендуется принимать одновременно с едой.

Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 1,1 л/кг. Зипразидон связывается с белками в сыворотке крови более чем на 99 %.

Биотрансформация и выведение. Средний период полувыведения зипразидона после перорального применения составляет 6,6 часа. Равновесное состояние достигается в пределах 1–3 дней от начала лечения. Средний клиренс зипразидона при внутривенном применении составляет 5 мл/мин/кг. Приблизительно 20 % дозы выводится с мочой, а приблизительно 66 % препарата выводится из организма с калом.

Фармакокинетика зипразидона имеет линейный характер в диапазоне доз от 40 до 80 мг дважды в сутки после еды.

После перорального применения зипразидон подвергается обширному метаболизму. Неизмененный препарат выводится в очень незначительных количествах с мочой (< 1 %) и калом (< 4 %). Элиминация зипразидона осуществляется преимущественно за счет трех предполагаемых метаболических путей, при этом образуются 4 основных циркулирующих метаболита: сульфоксид бензизотиазолпиперазина, сульфон бензизотиазолпиперазина, сульфоксид зипразидона и S-метилдигидрозипразидон. Неизмененный зипразидон составляет приблизительно 44 % от общей концентрации производных препарата в сыворотке крови.

Зипразидон преимущественно метаболизируется двумя путями: за счет восстановления и метилирования с образованием S-метилдигидрозипразидона, что составляет приблизительно две трети метаболизма, а также за счет окисления, что составляет одну треть метаболизма. Результаты исследований in vitro, в которых использовались субклеточные фракции печени человека, указывают на то, что S-метилдигидрозипразидон образуется в 2 этапа. В этих исследованиях было показано, что первый этап обеспечивается преимущественно химическим восстановлением с участием глутатиона, а также ферментативным восстановлением с участием альдегидоксидазы. На втором этапе происходит метилирование с участием тиолметилтрансферазы. В исследованиях in vitro было показано, что CYP3A4 является основным цитохромом P450, катализирующим окисление зипразидона, с потенциально меньшим участием CYP1A2.

В ходе исследований in vitro было показано, что зипразидон, S-метилдигидрозипразидон и сульфоксид зипразидона обладают общими свойствами, которые могут вызывать удлинение интервала QTc. S-метилдигидрозипразидон выводится преимущественно с калом путем билиарной экскреции. Незначительную роль в метаболизме этой соединения играют метаболические превращения под действием CYP3A4. Сульфоксид зипразидона выводится преимущественно почками, вторичным путем выведения являются метаболические превращения под действием CYP3A4.

Особые группы пациентов. Фармакокинетический скрининг пациентов не выявил никаких значительных различий фармакокинетики препарата у курильщиков и лиц, не курящих.

Не было выявлено значительных различий в фармакокинетике зипразидона в зависимости от возраста или пола пациентов. Фармакокинетика зипразидона у детей в возрасте от 10 до 17 лет была схожей с фармакокинетикой у взрослых после внесения корректив на различия в массе тела. При применении зипразидона пациентам с нарушением функции почек различной степени тяжести не наблюдали прогрессирующего роста экспозиции зипразидона. Эти наблюдения согласуются с тем фактом, что почечный клиренс играет очень незначительную роль в общем клиренсе препарата. После перорального применения 20 мг препарата дважды в сутки в течение 7 дней уровни экспозиции у пациентов с нарушениями легкой (клиренс креатинина 30–60 мл/мин), умеренной (10–29 мл/мин) и тяжелой (наличие потребности в диализе) степени составляли соответственно 146 %, 87 % и 75 % от уровня экспозиции у здоровых добровольцев (клиренс креатинина > 70 мл/мин). На данный момент неизвестно, увеличивались ли у таких пациентов концентрации метаболитов в сыворотке крови.

У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести (классы А или В по классификации Child–Pugh) вследствие цирроза концентрация препарата в сыворотке крови после перорального применения увеличивалась на 30 % по сравнению с такой у здоровых добровольцев, а период полувыведения увеличился приблизительно на 2 часа. Влияние нарушений функции печени на концентрации метаболитов в сыворотке крови неизвестно.

Клинические характеристики.

Показания.

Зипразидон показан для лечения шизофрении у взрослых.

Зипразидон показан для лечения маниакальных или смешанных эпизодов средней степени тяжести у пациентов с биполярным расстройством (профилактика эпизодов биполярного расстройства не установлена, см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к зипразидону или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».
Установленное удлинение интервала QT.
Врождённый синдром удлинённого интервала QT.
Недавно перенесённый острый инфаркт миокарда.
Декомпенсированная сердечная недостаточность.
Аритмии, при которых применяют антиаритмические препараты классов IA и III.
Одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT. К таким препаратам относятся, в частности, антиаритмические препараты классов IA и III, триоксид мышьяка, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрону мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), дофетилид, соталол, хинидин, хлорпромазин, дроперидол, пентамидин, пробукол или такролимус.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетических и фармакодинамических исследований взаимного влияния зипразидона и других препаратов, удлиняющих интервал QT, не проводили. Аддитивный эффект таких препаратов и зипразидона исключить нельзя. Поэтому зипразидон не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (антиаритмические препараты классов IA и III, триоксид мышьяка, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрону мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. раздел «Противопоказания»)).

Исследования взаимодействия зипразидона с другими лекарственными средствами у детей не проводились.

Лекарственные средства, влияющие на ЦНС/алкоголь. С учётом основных эффектов зипразидона следует соблюдать осторожность при сочетании зипразидона с другими препаратами, влияющими на центральную нервную систему, и с алкоголем.

Влияние зипразидона на другие лекарственные средства.

Исследование in vivo с декстрометорфаном продемонстрировало незначительное подавление CYP2D6 при концентрациях в плазме крови, на 50 % ниже значений, наблюдаемых после применения 40 мг зипразидона дважды в сутки. Данные исследований in vitro указывают на то, что зипразидон может быть умеренным ингибитором CYP2D6 и CYP3A4. Однако маловероятно, что применение зипразидона будет оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется за счёт этих изоформ цитохрома Р450.

Зипразидон может вызывать развитие гипотензии, поэтому способен усиливать действие некоторых антигипертензивных лекарственных средств.

Зипразидон может оказывать антагонистическое действие на леводопу и антагонисты дофамина.

Пероральные контрацептивы. Применение зипразидона приводило к незначительным изменениям в фармакокинетике эстрогеновых (этинилэстрадиол, являющийся субстратом CYP3A4) или прогестероновых компонентов.

Литий. Одновременное применение зипразидона не влияло на фармакокинетику лития. Поскольку и зипразидон, и литий ассоциируются с изменениями проводимости сердца, комбинирование этих средств может создавать риск фармакодинамических взаимодействий, включая аритмии. Вместе с тем в ходе контролируемых клинических исследований одновременное применение зипразидона и лития не сопровождалось повышением клинического риска по сравнению с применением лития в качестве монотерапии.

Данные по одновременному применению с карбамазепином (стабилизатором настроения) ограничены.

Фармакокинетические взаимодействия зипразидона с вальпроатом маловероятны из-за отсутствия общих метаболических путей для этих препаратов. В исследовании одновременного применения зипразидона и вальпроата было показано, что средняя концентрация вальпроата оставалась в пределах терапевтического диапазона по сравнению с таковой при одновременном применении вальпроата и плацебо.

Влияние других лекарственных средств на зипразидон.

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4, который также ингибирует Р-гликопротеин) в дозе 400 мг/сут повышал концентрацию зипразидона в сыворотке крови менее чем на 40 %. Концентрации S-метилдигидрозипразидона и зипразидонсульфоксида в момент прогнозируемого Tmax для зипразидона были увеличены на 55 % и 8 % соответственно. Дополнительного удлинения продолжительности интервала QTc не наблюдалось. Изменения в фармакокинетике в связи с одновременным применением мощных ингибиторов CYP3A4 вряд ли будут иметь клиническое значение, поэтому подбор дозы не требуется. Данные исследований in vitro и исследований на животных свидетельствуют о том, что зипразидон может быть субстратом Р-гликопротеина. Значение этого факта для людей in vivo остаётся неизвестным. Поскольку зипразидон является субстратом CYP3A4, а индукция CYP3A4 и Р-гликопротеина связаны, одновременное применение с такими индукторами CYP3A4 и индукторами Р-гликопротеина, как карбамазепин, рифампицин и препараты зверобоя, может привести к снижению концентрации зипразидона.

Применение карбамазепина в дозах 200 мг дважды в сутки в течение 21 дня приводило к снижению экспозиции зипразидона примерно на 35 %.

Антациды. Многократное применение алюминий- и магнийсодержащих антацидов или циметидина не приводило к клинически значимому влиянию на фармакокинетику зипразидона при его применении после еды.

Серотонинергические лекарственные средства. В отдельных случаях сообщалось о развитии серотонинового синдрома, связанного во времени с применением зипразидона в комбинации с другими серотонинергическими лекарственными средствами (например, с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям серотонинового синдрома могут относиться спутанность сознания, возбуждение, лихорадка, повышенное потоотделение, атаксия, гиперрефлексия, миоклонические спазмы и диарея.

Связывание с белками плазмы крови. Зипразидон значительно связывается с белками плазмы. На связывание зипразидона с белками плазмы in vitro не влияли варфарин или пропранолол (препараты, которые чрезвычайно активно связываются с белками плазмы крови); аналогично и зипразидон не изменял характеристик связывания этих двух препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, потенциальные взаимодействия зипразидона с другими препаратами по механизму вытеснения маловероятны.

Исследование in vitro. Исследование ферментативного ингибирования in vitro с использованием микросом печени человека продемонстрировало, что зипразидон оказывает незначительное ингибирующее действие на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, поэтому, вероятно, не будет влиять на метаболизм лекарственных средств, которые в основном метаболизируются этими ферментами. Взаимодействия лекарственных средств и зипразидона в результате вытеснения маловероятны.

Циметидин. Циметидин при применении в дозе 800 мг 1 раз в сутки в течение 2 дней не влиял на фармакокинетику зипразидона.

Декстрометорфан. Результаты исследования с участием здоровых добровольцев, сопоставимые с результатами исследований in vitro, продемонстрировали, что зипразидон не влияет на метаболизм декстрометорфана, эталонного субстрата фермента CYP2D6, до его основного метаболита — декстрорфана. Статистически значимых изменений соотношения декстрометорфан/декстрорфан в моче не наблюдалось.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Фармакокинетический популяционный анализ пациентов с шизофренией, включённых в контролируемые клинические исследования, не выявил подтверждения наличия какой-либо клинически значимой фармакокинетической взаимодействия с бензтропином, пропранололом или лоразепамом.

Взаимодействие с продуктами питания. Абсолютная биодоступность препарата в дозе 20 мг при приёме с пищей составляет приблизительно 60 %. Всасывание зипразидона увеличивается вдвое при приёме вместе с пищей.

Особенности применения.

С целью выявления пациентов, которым не рекомендуется применение зипразидона, перед назначением препарата следует собрать анамнез (включая оценку семейного анамнеза) и провести объективное обследование (см. раздел «Противопоказания»).

Интервал QT. Зипразидон вызывает дозозависимое удлинение интервала QT лёгкой или умеренной степени тяжести (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Не следует одновременно применять зипразидон и препараты, удлиняющие интервал QT (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лечение пациентов с выраженной брадикардией требует осторожности. Нарушения электролитного баланса (такие как гипокалиемия и гипомагниемия) повышают риск развития злокачественных аритмий. Такие нарушения следует нормализовать до начала применения зипразидона. Перед началом лечения пациентов со стабильными заболеваниями сердца следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-обследования.

При возникновении таких симптомов со стороны сердца, как усиленное сердцебиение, головокружение, синкопе или судороги, следует учитывать риск развития злокачественной аритмии и провести оценку состояния сердца, включая ЭКГ. Если продолжительность интервала QTc > 500 мс, применение препарата рекомендуется прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

После выхода препарата на рынок сообщалось о редких эпизодах желудочковой тахикардии типа torsade de pointes у пациентов, принимавших зипразидон и имевших многочисленные неблагоприятные факторы риска.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность зипразидона при лечении шизофрении у детей и подростков не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Злокачественный нейролептический синдром

Сообщалось о связи потенциально летального комплекса симптомов, называемого злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС), с применением антипсихотических препаратов. Клинически ЗНС проявляется гиперпирексией, мышечной ригидностью, изменённым психическим состоянием и признаками нестабильности вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Также могут наблюдаться повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность.

Установить диагноз таким пациентам сложно. При постановке диагноза важно исключить случаи, когда клиническая картина включает как тяжёлое медицинское заболевание (например, пневмонию, системную инфекцию и т.д.), так и не пролеченные или недостаточно пролеченные экстрапирамидные признаки и симптомы (ЭПС). При дифференциальной диагностике также важно исключить центральную антихолинергическую токсичность, тепловой удар, лекарственную лихорадку и первичную патологию центральной нервной системы (ЦНС).

Лечение ЗНС должно включать: (1) немедленное прекращение приёма антипсихотических препаратов и других лекарственных средств, не являющихся необходимыми для сопутствующей терапии; (2) интенсивное симптоматическое лечение и медицинский контроль; и (3) лечение любых серьёзных сопутствующих заболеваний, для которых существует специфическая терапия. Общепринятых специфических фармакологических схем лечения ЗНС не существует.

Если пациенту требуется лечение антипсихотическими препаратами после выздоровления от ЗНС, возможное повторное назначение препарата следует тщательно взвесить. Необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентом, поскольку сообщалось о рецидивах ЗНС.

Поздняя дискинезия. При длительном применении зипразидона потенциально может развиваться поздняя дискинезия и другие поздние экстрапирамидные синдромы. Пациенты с биполярными расстройствами особенно склонны к развитию таких симптомов. Частота возникновения увеличивается с увеличением продолжительности лечения и возрастом пациентов. При возникновении симптомов и признаков поздней дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозы зипразидона или прекращения применения препарата.

Судороги. Лечение пациентов с анамнезом судорог требует осторожности.

Реакция на лекарственное средство, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Были сообщения о развитии DRESS. Эта реакция включает комбинацию трёх или более из следующих проявлений: кожная реакция (например, сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, лихорадка, лимфаденопатия и одно или несколько системных осложнений, таких как гепатит, нефрит, пневмонит, миокардит и перикардит. Были сообщения о других тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона, ассоциированных с применением зипразидона.

Тяжёлые кожные побочные реакции иногда могут иметь летальный исход. При развитии таких реакций прекратите применение зипразидона.

Нарушения функции печени

Назначать зипразидон пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью следует с осторожностью, поскольку опыт лечения таких пациентов ограничен (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Лекарственные препараты, содержащие лактозу. Поскольку препарат содержит лактозу, его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Повышение риска нарушений мозгового кровообращения у пациентов с деменцией. В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований у популяции пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов наблюдалось увеличение риска нарушений мозгового кровообращения примерно в 3 раза. Механизм этого явления неизвестен. Нельзя исключить подобное увеличение рисков при применении других антипсихотических препаратов или у других групп пациентов. Зелдокс® следует с осторожностью применять пациентам с наличием факторов риска развития инсульта.

Увеличение смертности у пожилых пациентов с деменцией. Данные двух крупных обсервационных исследований показали, что у пожилых пациентов с деменцией, принимавших антипсихотические препараты, незначительно повышался риск смерти и/или, вероятно, цереброваскулярных нежелательных явлений по сравнению с пациентами, не принимавшими антипсихотические препараты. На данный момент данных недостаточно для окончательной оценки точной величины риска. Причины увеличения такого риска неизвестны.

Зелдокс® не зарегистрирован для лечения поведенческих нарушений, связанных с деменцией.

Венозная тромбоэмболия. При применении антипсихотических препаратов сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, часто наблюдаются приобретённые факторы риска венозной тромбоэмболии, необходимо выявить все возможные факторы риска до начала и во время применения зипразидона и принять профилактические меры.

Метаболические изменения. Применение атипичных антипсихотических препаратов сопровождается метаболическими изменениями, которые могут повышать риски развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и мозгового кровообращения. Эти метаболические изменения включают гипергликемию, дислипидемию и увеличение массы тела. Хотя все лекарственные средства этого класса способны вызывать метаболические изменения, каждый отдельный препарат имеет собственный специфический профиль рисков.

Гипергликемия и сахарный диабет. Поступали сообщения о развитии гипергликемии и сахарного диабета, иногда тяжёлой степени, приводивших к кетоацидозу, гиперосмолярной коме или летальному исходу у пациентов, принимавших атипичные антипсихотические препараты. У пациентов, принимавших Зелдокс®, было зарегистрировано несколько случаев гипергликемии или сахарного диабета. Хотя Зелдокс® получала меньшее количество пациентов, неизвестно, является ли этот более ограниченный опыт единственной причиной незначительного количества таких сообщений. Оценка взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических лекарственных средств и отклонением уровня глюкозы осложняется возможностью повышенного фонового риска развития сахарного диабета у пациентов со шизофренией и увеличением частоты развития сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти неблагоприятные факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических лекарственных средств и побочными реакциями, связанными с гипергликемией, понятна не полностью. Невозможно дать точную оценку риска побочных реакций, связанных с гипергликемией, у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические лекарственные средства.

Пациентам с установленным сахарным диабетом, которые начали принимать атипичные антипсихотические препараты, следует проходить регулярные обследования на предмет ухудшения регулирования уровня глюкозы. Пациентам, которые начали принимать атипичные антипсихотические препараты при наличии факторов риска развития сахарного диабета (таких как ожирение, семейный анамнез диабета), следует определить уровень глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически проверять его в течение лечения. Всем пациентам, принимающим атипичные антипсихотические лекарственные средства, следует проводить мониторинг на развитие симптомов гипергликемии, включая полидипсию, полиурию, полифагию и слабость. Пациентам, у которых развиваются симптомы гипергликемии во время лечения атипичными антипсихотическими препаратами, следует провести анализ уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия исчезает после прекращения лечения атипичными антипсихотическими лекарственными средствами. Однако некоторым пациентам, несмотря на прекращение применения антипсихотических лекарственных средств, необходимо продолжать противодиабетическую терапию.

Дислипидемия. У пациентов, принимавших атипичные антипсихотические лекарственные средства, наблюдались нежелательные изменения уровней липидов.

Увеличение массы тела. При применении атипичных антипсихотических лекарственных средств наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендуется проводить мониторинг массы тела пациентов.

Сыпь. В исследованиях зипразидона, проведённых до выхода препарата на рынок, примерно у 5 % пациентов появились сыпь и/или крапивница, причём в каждом шестом случае это привело к прекращению участия в исследовании. Появление сыпи было связано с дозой зипразидона, хотя эти результаты также можно объяснить более длительным временем воздействия при применении высокой дозы препарата. У нескольких пациентов с сыпью наблюдались признаки и симптомы сопутствующего системного заболевания, например, повышение количества лейкоцитов. Состояние большинства пациентов быстро улучшалось при дополнительном применении антигистаминных препаратов или стероидов и/или после прекращения приёма зипразидона; все пациенты, у которых были зарегистрированы такие реакции, полностью выздоровели. При появлении сыпи, для которой нельзя определить альтернативную этиологию, следует прекратить применение зипразидона.

Ортостатическая гипотензия. Зипразидон может вызвать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов — потерей сознания, особенно в начальный период титрования дозы, что, вероятно, отражает антагонистические свойства препарата к α1-адренергическим рецепторам. Потеря сознания была зарегистрирована у 0,6 % пациентов, принимавших зипразидон.

Зипразидон следует применять с особой осторожностью пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями (наличие в анамнезе инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности или нарушений проводимости), цереброваскулярными заболеваниями или патологическими состояниями, способствующими развитию артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия и лечение антигипертензивными препаратами).

Падения. Зипразидон может вызвать сонливость, головокружение, постуральную гипотензию, нарушение походки, что может привести к падениям. Этот лекарственный препарат следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском (например, пожилым пациентам или ослабленным пациентам) и рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. В ходе клинических исследований и после выхода препарата на рынок были зарегистрированы случаи лейкопении/нейтропении, связанные по времени с применением антипсихотических лекарственных средств. Также были зарегистрированы случаи агранулоцитоза (в том числе со смертельным исходом).

Возможные факторы риска развития лейкопении/нейтропении включают низкое количество лейкоцитов до начала применения препарата и наличие в анамнезе случаев лейкопении/нейтропении, вызванных лекарственными средствами. Пациентам с предшествующей низкой концентрацией лейкоцитов или с лекарственно-индуцированной лейкопенией/нейтропенией в анамнезе следует проводить частый мониторинг результатов общего анализа крови в течение первых нескольких месяцев терапии; следует прекратить применение препарата Зелдокс® при появлении первых признаков снижения количества лейкоцитов при отсутствии других этиологических факторов.

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нейтропенией для выявления лихорадки или других симптомов инфекции, и в случае появления таких симптомов следует немедленно провести лечение. Пациентам с тяжёлой нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов < 1000/мм³) применение препарата Зелдокс® следует прекратить и проводить контроль количества лейкоцитов до выздоровления.

Дисфагия. Дискинезия пищевода и аспирация были связаны с применением антипсихотических лекарственных средств. Аспирационная пневмония часто является причиной заболеваемости и летального исхода у пожилых пациентов, особенно у пациентов с прогрессирующей деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Пациентам с риском развития аспирационной пневмонии зипразидон и другие антипсихотические лекарственные средства следует применять с осторожностью.

Регулирование температуры тела. Хотя во время дорегистрационных исследований зипразидона не сообщалось о нарушении способности организма снижать внутреннюю температуру тела, случаи этого явления были связаны с применением антипсихотических препаратов. Следует с осторожностью назначать зипразидон пациентам, которые окажутся в условиях, которые могут привести к повышению центральной температуры тела, таких как усиленная физическая нагрузка, воздействие высоких температур, применение сопутствующих лекарственных средств с холиноблокирующей активностью, или в условиях, приводящих к обезвоживанию.

Суициды. Пациенты с психотическими или биполярными расстройствами могут прибегать к суициду, поэтому медикаментозная терапия пациентов из группы высокого риска должна сопровождаться тщательным наблюдением. Рецепты на зипразидон следует выписывать на наименьшее количество капсул с целью уменьшения риска передозировки.

Лабораторные анализы. У пациентов с риском значительных нарушений уровня электролитов, которым планируется терапия зипразидоном, следует определить уровень калия и магния в сыворотке крови на исходном уровне. Снижение уровня калия и магния в сыворотке крови следует устранить перед началом лечения. У пациентов, которые начинают принимать диуретики во время применения зипразидона, необходимо периодически отслеживать уровни калия и магния в сыворотке крови. Следует прекратить применение зипразидона пациентам, у которых установлено, что показатель QTc постоянно > 500 мсек.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями. Клинический опыт применения зипразидона пациентам с множественными сопутствующими системными заболеваниями ограничен.

Зипразидон не оценивали и не применяли в достаточной степени во время терапии пациентов с недавним инфарктом миокарда или с заболеванием, сопровождающимся нестабильной работой сердца. Пациенты с такими диагнозами были исключены из дорегистрационных клинических исследований. В связи с риском удлинения интервала QTc и риском развития ортостатической гипотензии, при применении зипразидона препарат следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца.

Способность нарушать когнитивные и моторные функции. Сонливость была наиболее распространённой побочной реакцией, о которой сообщалось у пациентов, принимавших зипразидон. В ходе 4- и 6-недельных плацебо-контролируемых исследований случаи сонливости были зарегистрированы у 14 % пациентов, получавших зипразидон, по сравнению с 7 % пациентов, получавших плацебо. В ходе краткосрочных клинических исследований сонливость привела к прекращению лечения у 0,3 % пациентов. Поскольку зипразидон может приводить к нарушению сознания, мышления или моторных навыков, пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих внимания, таких как управление транспортными средствами (включая автомобили) или опасными приборами, до тех пор, пока пациенты не будут полностью уверены в том, что лечение зипразидоном не оказывает на них негативного влияния.

Препараты. При применении антипсихотических препаратов, включая зипразидон, сообщалось о случаях развития приапизма. Эта побочная реакция, как и при применении других психотропных препаратов, не имеет дозозависимого характера и не коррелирует с продолжительностью лечения.

Гиперпролактинемия. Как и другие препараты-антагонисты дофаминовых рецепторов D2, зипразидон может повышать уровень пролактина. При применении препаратов, повышающих уровень пролактина, сообщалось о развитии таких нарушений, как галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция. Продолжительная гиперпролактинемия на фоне гипогонадизма может приводить к снижению плотности костей.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Исследования репродуктивной токсичности зипразидона продемонстрировали наличие неблагоприятного влияния на репродуктивный процесс при применении доз, ассоциированных с токсическим воздействием на материнский организм и/или седативным действием. Признаков тератогенного действия препарата выявлено не было.

Исследований применения препарата беременными женщинами не проводили.

Поскольку опыт применения зипразидона женщинам в период беременности ограничен, зипразидон не рекомендуется назначать беременным, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Новорождённые, матери которых принимали антипсихотические препараты (включая зипразидон) в течение 3 триместра беременности, входят в группу риска развития после рождения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены; степень тяжести и продолжительность таких явлений после родов могут быть различными. Сообщалось о развитии возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, дыхательной недостаточности или нарушений кормления. Поэтому за состоянием таких новорождённых следует тщательно наблюдать. Зелдокс® не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда применение препарата является безусловно необходимым. При необходимости отмены препарата во время беременности не следует прекращать применение резко.

Кормление грудью. Стандартных и должным образом контролируемых исследований с участием женщин, кормящих грудью, не проводилось. В одном случае сообщалось, что зипразидон обнаруживается в грудном молоке. Пациенткам следует рекомендовать воздерживаться от кормления грудью, если они принимают зипразидон. Если применение этого лекарственного средства необходимо, то грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Стандартных и должным образом контролируемых исследований с участием женщин и мужчин, получающих зипразидон, не проводилось.

Контрацепция. Женщинам репродуктивного возраста, получающим зипразидон, необходимо рекомендовать использовать надлежащие методы контрацепции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Зипразидон может вызывать сонливость и влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами. Следует предупредить об этом пациентов, которым, возможно, придётся садиться за руль или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые. Рекомендуемая доза для неотложного лечения шизофрении и биполярной мании составляет 40 мг дважды в сутки во время приёма пищи. В зависимости от индивидуальных особенностей клинического состояния, суточная доза в дальнейшем может быть повышена до максимального уровня, составляющего 80 мг дважды в сутки. При наличии показаний максимальную рекомендуемую суточную дозу можно применять уже на 3-й день лечения. Очень важно не превышать максимальную суточную дозу, поскольку профиль безопасности для доз, превышающих 160 мг в сутки, не подтверждён, а применение ziprasidone связано с дозозависимым удлинением интервала QT (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Для поддерживающей терапии пациентов с шизофренией ziprasidone следует применять в минимальной эффективной дозе. Во многих случаях может быть достаточным применение 20 мг препарата дважды в сутки.

Пациенты пожилого возраста. Обычно нет необходимости снижать начальную дозу препарата для пациентов в возрасте 65 лет и старше, однако такую возможность следует рассматривать при наличии соответствующих клинических факторов.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции почек не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени. При применении препарата пациентам с печеночной недостаточностью следует рассмотреть возможность применения более низких доз (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Шизофрения. Безопасность и эффективность применения ziprasidone для лечения детей с шизофренией не установлена (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Зависимость

Ziprasidone систематически не изучался в исследованиях на животных или с участием людей в отношении его потенциального злоупотребления, привыкания или физической зависимости. В ходе клинических исследований не было выявлено изменений в поведении, указывающих на повышенное стремление к применению этого препарата; наблюдения не были систематическими, и на основании этого ограниченного опыта нельзя спрогнозировать степень не по назначению использования или злоупотребления после выхода ziprasidone на рынок. Следовательно, пациентов необходимо тщательно оценивать на предмет наличия в анамнезе зависимости от препаратов, и таких пациентов следует внимательно наблюдать на предмет не по назначению использования или злоупотребления ziprasidone (например, развитие привыкания, увеличение дозы, поведение поиска лекарств).

Передозировка.

Опыт передозировки ziprasidone ограничен. Наибольшая однократная доза ziprasidone, применение которой было документально подтверждено, составляет 12800 мг. При этом сообщалось о развитии экстрапирамидной симптоматики; продолжительность интервала QTc составляла 446 мс (без последствий со стороны сердца). Обычно при передозировке чаще всего сообщали об экстрапирамидных симптомах, сонливости, треморе и чувстве тревоги.

Возможность развития угнетения, судорог или дистонических реакций со стороны головы и шеи в результате передозировки может создавать риск аспирации при индуцированной рвоте. Следует немедленно начать мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы, включая электрокардиографический мониторинг, с целью выявления возможного развития аритмии. Специфического антидота при передозировке ziprasidone не существует.

Побочные реакции.

Во время клинических исследований зипразидон перорально применяли примерно у 6500 взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»). Наиболее распространенными побочными реакциями в ходе клинических исследований шизофрении были бессонница, сонливость, головная боль и возбуждение. Наиболее распространенными побочными реакциями во время клинических исследований биполярной мании были седативный эффект, головная боль и сонливость.

Ниже приведены побочные реакции, выявленные в контролируемых исследованиях шизофрении и биполярной мании.

Побочные реакции приведены по классам и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации).

Побочные реакции, указанные ниже, могут также быть связаны с основными заболеваниями и/или с применением сопутствующих лекарственных средств.

Расстройства иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: анафилактическая реакция.

Инфекции и инвазии

Часто: ринит.

Расстройства со стороны системы крови и лимфатической системы

Редко: лимфопения, повышенное количество эозинофилов.

Расстройства со стороны эндокринной системы

Нечасто: гиперпролактинемия.

Расстройства метаболизма и пищеварения

Нечасто: повышение аппетита.

Редко: гипокальциемия.

Расстройства со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: мания, возбуждение, чувство тревоги, беспокойство.

Нечасто: панические атаки, ночные кошмары, нервозность, симптомы депрессии, снижение либидо.

Редко: гипомания, брадифрения, аноргазмия, сглаженный аффект.

Расстройства со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость, головная боль.

Часто: дистония, экстрапирамидные расстройства, паркинсонизм, поздняя дискинезия, дискинезия, гипертонус, акатизия, тремор, головокружение, седативный эффект.

Нечасто: синкопе, большие судорожные припадки, атаксия, акинезия, синдром беспокойных ног, нарушение походки, слюнотечение, парестезия, гипестезия, дизартрия, нарушение внимания, гиперсомния, летаргия.

Редко: злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром, паралич лицевого нерва, парез.

Расстройства со стороны органов зрения

Часто: помутнение зрения, нарушение зрения.

Нечасто: спазм взгляда, фотофобия, сухость глаз.

Редко: амблиопия, зуд глаз.

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия

Нечасто: вертиго, звон в ушах, боль в ухе.

Расстройства со стороны сердца

Часто: тахикардия.

Нечасто: учащенное сердцебиение.

Редко: желудочковая тахикардия типа torsade de pointes.

Расстройства со стороны сосудистой системы

Часто: артериальная гипертензия.

Нечасто: гипертонический криз, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия.

Редко: систолическая гипертензия, диастолическая гипертензия, нестабильное артериальное давление.

Неизвестно: венозная эмболия.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: ощущение сдавления в горле, одышка, боль в ротоглотке.

Редко: ларингоспазм, икота.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: рвота, диарея, тошнота, запор, избыточная секреция слюны, сухость во рту, диспепсия.

Нечасто: дисфагия, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, дискомфорт в животе, расстройство со стороны языка, метеоризм.

Редко: жидкий стул.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: сыпь.

Нечасто: крапивница, макулопапулезная сыпь, акне, алопеция.

Редко: реакция на лекарственное средство, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), псориаз, ангионевротический отек, аллергический дерматит, отек лица, эритема, папулезная сыпь, раздражение кожи.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: ригидность мышц.

Нечасто: кривошея, судороги мышц, боль в конечностях, дискомфорт со стороны опорно-двигательного аппарата, скованность суставов.

Редко: тризм.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто: недержание мочи, дизурия.

Редко: задержка мочи, энурез.

Беременность, послеродовой и перинатальный периоды

Редко: синдром отмены препарата у новорожденного.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: нарушение половой функции у мужчин.

Нечасто: галакторея, гинекомастия, аменорея.

Редко: приапизм, усиление эрекции, эректильная дисфункция.

Расстройства общего характера и реакции в месте введения препарата

Часто: лихорадка, боль, астения, повышенная утомляемость.

Нечасто: дискомфорт в области грудной клетки, ощущение жажды.

Редко: ощущение жара.

Лабораторные исследования

Часто: снижение массы тела, увеличение массы тела.

Нечасто: удлинение интервала QT на электрокардиограмме, отклонения от нормы результатов функциональных проб печени.

Редко: повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

В краткосрочных и долгосрочных исследованиях шизофрении при применении зипразидона эпизоды тонико-клонических судорог и артериальной гипотензии наблюдались нечасто, менее чем у 1 % пациентов, получавших зипразидон.

Зипразидон вызывает зависимое от дозы удлинение интервала QT легкой или умеренной степени тяжести (см. раздел «Фармакодинамика»). В ходе клинических исследований шизофрении удлинение интервала от 30 до 60 мс наблюдалось на 12,3 % (976 из 7941) ЭКГ-пленок в группе лечения зипразидоном и на 7,5 % (73 из 975) ЭКГ-пленок в группе плацебо. Удлинение интервала на > 60 мс наблюдалось на 1,6 % (128 из 7941) ЭКГ-пленок в группе лечения зипразидоном и на 1,2 % (12 из 975) ЭКГ-пленок в группе плацебо. Увеличение интервала QTc до величин, превышающих 500 мс, наблюдалось у 3 из 3266 (0,1 %) пациентов, получавших зипразидон, и у 1 из 538 (0,2 %) пациентов группы плацебо. Результаты клинических исследований биполярной мании продемонстрировали сопоставимые результаты.

Во время длительного поддерживающего лечения в рамках клинических исследований шизофрении у пациентов, получавших зипразидон, иногда наблюдали повышение уровней пролактина, но в большинстве случаев такое повышение нормализовалось без прекращения лечения. Кроме того, его потенциальные клинические проявления (например, гинекомастия и увеличение молочных желез) наблюдались редко.

Дети. В плацебо-контролируемых исследованиях биполярного расстройства (возраст пациентов 10–17 лет) наиболее частыми побочными реакциями (о которых сообщалось с частотой > 10 %) были седативный эффект, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость, тошнота, головокружение, рвота, снижение аппетита и экстрапирамидные расстройства. В плацебо-контролируемых исследованиях шизофрении (возраст пациентов 13–17 лет) наиболее частыми побочными реакциями (о которых сообщалось с частотой > 10 %) были сонливость и экстрапирамидные расстройства. Педиатрический профиль безопасности зипразидона в целом был подобен профилю взрослых. Однако в исследованиях педиатрической популяции наблюдалась высокая частота седации и сонливости.

В клиническом исследовании с участием детей применение зипразидона было связано с дозозависимым удлинением интервала QT легкой или умеренной степени тяжести, по характеру подобным удлинению, выявленному в популяции взрослых пациентов. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований биполярного расстройства с участием детей не сообщалось о развитии тонико-клонических судорог и артериальной гипотензии.

Опыт клинических исследований. Поскольку клинические исследования проводятся в очень разных условиях, частоту возникновения побочных реакций в ходе клинических исследований одного препарата нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным в ходе клинических исследований другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике.

В ходе клинических исследований зипразидона участвовали приблизительно 5700 пациентов и/или здоровых добровольцев, получавших одну дозу зипразидона или более. Среди них более 4800 были пациентами, участвовавшими в исследованиях эффективности многократных доз; продолжительность их лечения составляла приблизительно 1831 пациенто-год. Условия и продолжительность лечения зипразидоном включали открытые и двойные слепые исследования, исследования у стационарных и амбулаторных пациентов, а также краткосрочное и долгосрочное применение препарата. Информацию о побочных реакциях при лечении препаратом получали путем регистрации добровольных сообщений о побочных реакциях, а также в результате физикальных обследований, определения основных показателей жизнедеятельности, массы тела, показателей лабораторных анализов, ЭКГ и результатов офтальмологических обследований. Указанная частота побочных реакций отражает долю пациентов, у которых хотя бы один раз наблюдалась указанная побочная реакция, вызванная лечением. Реакцию считали вызванной лечением, если она наблюдалась впервые или ухудшалась в течение терапии после оценки исходного состояния.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях применения зипразидона перорально.

Информация ниже основана на результатах, полученных в ходе краткосрочных плацебо-контролируемых дорегистрационных исследований с участием пациентов с шизофренией (объединение двух 6-недельных и двух 4-недельных исследований с фиксированными дозами препарата) и биполярной манией (объединение двух 3-недельных исследований с изменяемыми дозами), в которых применяли зипразидон в дозах от 10 до 200 мг/сут.

Нижеуказанные побочные реакции, связанные с применением зипразидона, наблюдались чаще всего (с частотой 5 % или выше) и не наблюдались с эквивалентной частотой у пациентов, получавших плацебо (частота для группы лечения зипразидоном по меньшей мере вдвое выше, чем для группы плацебо):

исследование шизофрении: сонливость, инфекции дыхательных путей;
исследование биполярного расстройства: сонливость, экстрапирамидные симптомы (включая экстрапирамидный синдром, гипертонию, дистонию, дискинезию, гипокинезию, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не наблюдалась с частотой более 10 % в исследованиях биполярной мании), головокружение (включая головокружение и предобморочное состояние), акатизия, нарушение зрительного восприятия, астения, рвота.

Шизофрения

Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Приблизительно 4,1 % (29/702) пациентов, получавших зипразидон, прекратили применение препарата из-за побочных реакций, по сравнению с приблизительно 2,2 % (6/273) пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенной реакцией, связанной с прекращением применения препарата, была сыпь, включая 7 случаев прекращения применения препарата из-за сыпи среди пациентов, получавших зипразидон (1 %), по сравнению с отсутствием таких случаев в группе плацебо.
Побочные реакции, возникавшие с частотой 2 % или более. Ниже приведены побочные реакции, вызванные лечением и наблюдавшиеся у 2 % пациентов или более в течение экстренной терапии (продолжительностью до 6 недель), преимущественно у пациентов с шизофренией, получавших зипразидон, и частота которых у пациентов, получавших зипразидон, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (показатель частоты округлен до целого числа).

Пациенты, сообщавшие о побочных реакциях при применении зипразидона (N=702) и плацебо (N=273) соответственно (приведено как «пациенты, получавшие зипразидон»/«пациенты, получавшие плацебо», %):

организм в целом: астения – 5/3; случайная травма – 4/2; боль в груди – 3/2;
расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия – 2/1;
расстройства со стороны пищеварительной системы: тошнота – 10/7; запор – 9/8; диспепсия – 8/7; диарея – 5/4; сухость во рту – 4/2; анорексия – 2/1;
расстройства со стороны нервной системы: экстрапирамидные симптомы (термин включает такие побочные реакции: экстрапирамидный синдром, гипертония, дистония, дискинезии, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не наблюдалась с частотой более 5 % при лечении шизофрении) – 14/8; сонливость – 14/7; акатизия – 8/7; головокружение (термин включает головокружение и предобморочное состояние) – 8/6;
расстройства со стороны дыхательной системы: инфекция дыхательных путей – 8/3; ринит – 4/2; усиленный кашель – 3/1;
расстройства со стороны кожи и ее придатков: сыпь – 4/3; грибковое поражение кожи – 2/1;
расстройства со стороны органов чувств: нарушение зрительного восприятия – 3/2.
- Зависимость побочных реакций от дозы. Анализ дозозависимого ответа по итогам 4 исследований у пациентов с шизофренией выявил явную зависимость таких побочных реакций от дозы препарата: астения, постуральная артериальная гипотензия, анорексия, сухость во рту, усиленное выделение слюны, артралгия, тревожность, головокружение, дистония, гипертония, сонливость, тремор, ринит, сыпь и нарушение зрительного восприятия.
- Экстрапирамидные симптомы. Частота сообщений об экстрапирамидных симптомах (которые включают такие побочные реакции, как экстрапирамидный синдром, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения) у пациентов, получавших зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях шизофрении, составляла 14 % по сравнению с 8 % в группе плацебо. Объективно полученные данные этих исследований по шкале Симпсона–Ангуса (для ЭПС) и шкале Барнса (для акатизии) в целом не выявили различий между зипразидоном и плацебо.
- Дистония. Эффекты класса лекарственных средств (симптомы дистонии, продолжительного аномального сокращения групп мышц) могут наблюдаться у предрасположенных пациентов в течение нескольких первых дней лечения. Симптомы дистонии включают спазмы мышц шеи, иногда прогрессирующие до сжатия в горле, затруднение глотания, затруднение дыхания и/или выдвижение языка. Эти симптомы могут наблюдаться при применении низких доз, но при применении более высоких доз антипсихотических лекарственных препаратов первого поколения они наблюдаются чаще и с большей степенью тяжести. Повышенный риск возникновения острой дистонии наблюдается у пациентов мужского пола и у пациентов моложе возраста.
- Изменения основных показателей жизнедеятельности. Применение зипразидона связано с ортостатической артериальной гипотензией.
- Изменения ЭКГ. Применение зипразидона связано с увеличением интервала QTc. В исследованиях шизофрении применение зипразидона было связано со средним увеличением частоты сердечных сокращений на 1,4 удара в минуту по сравнению с увеличением на 0,2 удара в минуту у пациентов группы плацебо.
- Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в течение дорегистрационной оценки применения зипразидона перорально. Ниже по терминологии COSTART приведены побочные реакции, вызванные лечением, о которых сообщалось у пациентов с шизофренией, получавших зипразидон в ходе исследований применения многократных доз > 4 мг/сут, (база данных – 3834 пациента). Были включены все зарегистрированные реакции, кроме следующих: реакции, уже указанные в инструкции для медицинского применения препарата; реакции, которые были общими и, как следствие, малопоказательными; реакции, которые были зарегистрированы только один раз; реакции, характеризовавшиеся низкой вероятностью развития в остром, опасном для жизни состоянии; реакции, которые являются частью заболевания, которое лечат, или в другом случае являются частыми фоновыми реакциями; реакции, которые считаются маловероятно связанными с применением препарата. Хотя реакции, о которых сообщалось, наблюдались в течение лечения зипразидоном, они не обязательно были им вызваны. Побочные реакции дополнительно были распределены на категории в зависимости от системы организма и указаны в порядке убывания частоты их возникновения согласно следующим определениям: часто – побочные реакции, наблюдавшиеся по меньшей мере у 1/100 пациентов (≥ 1,0 % пациентов) (в этом списке приведены только те побочные реакции, которые не были указаны в результатах плацебо-контролируемых исследований); нечасто – побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой от 1/100 до 1/1000 пациентов (у 0,1–1,0 % пациентов); редко – побочные реакции, наблюдавшиеся менее чем у 1/1000 пациентов (< 0,1 % пациентов).

Организм в целом

Часто: боль в животе, гриппоподобный синдром, повышение температуры, случайное падение, отек лица, лихорадка, реакция на светочувствительность, боль в боку, гипотермия, дорожно-транспортное происшествие.

Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: тахикардия, артериальная гипертензия, постуральная артериальная гипотензия.

Нечасто: брадикардия, стенокардия, фибрилляция предсердий.

Редко: АV-блокада первой степени, межжелудочковая блокада, флебит, эмболия легочной артерии, кардиомегалия, церебральный инсульт, геморрагический инсульт, глубокий тромбофлебит, миокардит, тромбофлебит.

Расстройства со стороны системы пищеварения

Часто: анорексия, рвота.

Нечасто: ректальное кровотечение, дисфагия, отек языка.

Редко: кишечное кровотечение, желтуха, чрезмерное затвердение кала, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, кровь при рвоте, холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, лейкоплакия полости рта, жировая дистрофия печени, мелена.

Расстройства со стороны эндокринной системы

Редко: гипотиреоз, гипертиреоз, воспаление щитовидной железы.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия, экхимоз, лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия, лимфаденопатия.

Редко: тромбоцитопения, гипохромная анемия, лимфоцитоз, моноцитоз, базофилия, лимфедема, полицитемия, тромбоцитемия.

Метаболические и алиментарные расстройства

Нечасто: жажда, повышение уровней трансаминаз, периферический отек, гипергликемия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня щелочной фосфатазы, гиперхолестеринемия, обезвоживание, повышение уровня лактатдегидрогеназы, альбуминурия, гипокалиемия.

Редко: повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня креатинина, гиперлипидемия, гипохолестеринемия, гиперкалиемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение толерантности к глюкозе, подагра, гиперхлоремия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипогликемическая реакция, гипомагниемия, кетоз, дыхательный алкалоз.

Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы

Часто: миалгия.

Нечасто: тендосиновит.

Редко: миопатия.

Расстройства со стороны нервной системы

Часто: тревожное возбуждение, экстрапирамидный синдром, тремор, дистония, гипертония, дискинезия, враждебность, судорожные движения, парестезия, спутанность сознания, вертиго, гипокинезия, гиперкинезия, нарушение походки, окулогирный криз, гипестезия, атаксия, амнезия, ригидность по типу «зубчатого колеса», делирий, гипотония, акинезия, дизартрия, абстинентный синдром, поздняя дискинезия, хореоатетоз, диплопия, нарушение координации, нейропатия.

Нечасто: паралич.

Редко: миоклонус, нистагм, кривошея, околоротовая парестезия, опистотонус, усиление рефлексов, тризм.

Расстройства со стороны дыхательной системы

Часто: одышка.

Нечасто: пневмония, носовое кровотечение.

Редко: гемоптоз, ларингоспазм.

Расстройства со стороны кожи и ее придатков

Нечасто: макулопапулезная сыпь, крапивница, алопеция, экзема, экссудативный дерматит, контактный дерматит, везикулобуллезная сыпь.

Расстройства со стороны органов чувств

Часто: грибковое поражение кожи.

Нечасто: конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, блефарит, катаракта, фотофобия. Редко: кровоизлияние в глаз, нарушение поля зрения, кератит и кератоконъюнктивит.

Расстройства со стороны мочеполовой системы

Нечасто: импотенция, нарушение эякуляции, аменорея, гематурия, гиперменорея, лактация у женщин, полиурия, задержка мочи, метроррагия, половая дисфункция у мужчин, аноргазмия, глюкозурия.

Редко: гинекомастия, вагинальное кровотечение, никтурия, олигурия, нарушение половой функции у женщин, маточное кровотечение.

Биполярные расстройства

Экстренная терапия маниакальных или смешанных эпизодов

Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Приблизительно 6,5 % (18/279) пациентов, получавших зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях, прекратили применение препарата из-за побочных реакций по сравнению с приблизительно 3,7 % (5/136) пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенными реакциями, связанными с прекращением применения препарата среди пациентов, принимавших зипразидон, были акатизия, тревожность, депрессия, головокружение, дистония, сыпь и рвота, по 2 случая прекращения лечения на каждую из этих реакций у пациентов, получавших зипразидон (1 %), по сравнению с отсутствием случаев прекращения лечения у пациентов, получавших плацебо, по одному пациенту на дистонию и сыпь (1 %) и ни одного пациента в группе плацебо с остальными побочными реакциями.
Побочные реакции, возникавшие с частотой 2 % или более у пациентов, получавших зипразидон перорально в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях. Ниже приведены побочные реакции, вызванные лечением и наблюдавшиеся у 2 % пациентов или более в течение экстренной терапии (продолжительностью до 3 недель), преимущественно у пациентов с биполярной манией, получавших зипразидон, и частота которых у пациентов, получавших зипразидон, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (показатель частоты округлен до целого числа).

Пациенты, сообщавшие о побочных реакциях при применении зипразидона (N=279) и плацебо (N=136) соответственно (приведено как «пациенты, получавшие зипразидон»/«пациенты, получавшие плацебо», %):

организм в целом: головная боль – 18/17; астения – 6/2; случайная травма – 4/1;
расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия – 3/2;
расстройства со стороны пищеварительной системы: тошнота – 10/7; диарея – 5/4; сухость во рту – 5/4; рвота – 5/2; усиленное выделение слюны – 4/0; отек языка – 3/1; дисфагия – 2/0;
нарушения со стороны костно-мышечной системы: миалгия – 2/0;
расстройства со стороны нервной системы: сонливость – 31/12; экстрапирамидные симптомы (термин включает такие побочные реакции: экстрапирамидный синдром, гипертония, дистония, дискинезии, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не наблюдалась с частотой более 10 % в исследованиях биполярной мании) – 31/12; головокружение (термин включает головокружение и предобморочное состояние) – 16/7; акатизия – 10/5; тревожность – 5/4; гипестезия – 2/1; расстройства речи – 2/0;
расстройства со стороны дыхательной системы: фарингит – 3/1; одышка – 2/1;
расстройства со стороны кожи и ее придатков: грибковое поражение кожи – 2/1;
органы чувств: нарушение зрительного восприятия – 6/3.

Исследование взаимодействия в зависимости от пола не выявило никаких клинически значимых различий в частоте побочных реакций.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка.

Капсулы твердые по 20 мг, 40 мг и по 80 мг. По 14 капсул твердых в блистере, по 2 блистера в картонной коробке или по 10 капсул твердых в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ /

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Им Брайсгау, Германия /

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.