INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku ZELDOX® ZELDOX®

Skład:

substancja czynna: ziprasidon;

1 kapsułka zawiera 22,65 mg chlorowodorku ziprasidonu monohydratu, co odpowiada 20 mg ziprasidonu;
1 kapsułka zawiera 45,30 mg chlorowodorku ziprasidonu monohydratu, co odpowiada 40 mg ziprasidonu;
1 kapsułka zawiera 90,60 mg chlorowodorku ziprasidonu monohydratu, co odpowiada 80 mg ziprasidonu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; skrobia kukurydziana żelatynizowana; stearynian magnezu; powłoka żelatynowa: dwutlenek tytanu (E 171), dodecylosiarczan sodu, indygo karmin (E 132), żelatyna; czarne atrament: lak, alkohol bezwodny, alkohol izopropylowy, alkohol n-butanowy, glikol propylenowy, woda oczyszczona, wodorotlenek amonu, wodorotlenek potasu, tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 20 mg: twarde kapsułki żelatynowe szczelnie dopasowane, rozmiar № 4, koloru niebieskiego i białego, z oznaczeniem czarnym atramentem „Pfizer” oraz „ZDX 20”;
kapsułki 40 mg: twarde kapsułki żelatynowe szczelnie dopasowane, rozmiar № 4, koloru niebieskiego, z oznaczeniem czarnym atramentem „Pfizer” oraz „ZDX 40”;
kapsułki 80 mg: twarde kapsułki żelatynowe szczelnie dopasowane, rozmiar № 2, koloru niebieskiego i białego, z oznaczeniem czarnym atramentem „Pfizer” oraz „ZDX 80”.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Pochodne indolu. Kod ATX N05A E04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ziprasidon wykazuje wysoką powinowactwo do receptorów dopaminowych typu 2 (D2) oraz znacznie większe powinowactwo do receptorów serotonergicznych typu 2A (5HT2A). Tomografia emisyjna pozytonowa wykazała, że 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki 40 mg blokada receptorów serotonergicznych typu 2A przekraczała 80%, a blokada receptorów D2 była większa niż 50%. Ziprasidon oddziałuje również na receptory serotonergiczne 5HT2C, 5HT1D oraz 5HT1A. Powinowactwo leku do tych receptorów jest równe lub nawet większe niż jego powinowactwo do receptorów D2. Ziprasidon wykazuje umiarkowane powinowactwo do neuronalnych transporterów serotoniny i noradrenaliny, a także demonstruje umiarkowane powinowactwo do histaminowych receptorów H(1) i receptorów α(1). Powinowactwo ziprasidonu do muszynowych receptorów M(1) jest nieistotne.

Wykazano, że ziprasidon jest antagonistą receptorów serotonergicznych typu 2A (5HT2A) i receptorów dopaminowych typu 2 (D2). Zgodnie z zaproponowanym mechanizmem, efekt przeciwpsychotyczny leku jest częściowo uzależniony od tej kombinacji wpływu antagonistycznego. Ziprasidon działa również jako silny antagonist receptorów 5HT2C i 5HT1D, potężny agonist receptorów 5HT1A oraz hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny przez neurony.

Kliniczne badania

Schizofrenia. W trwającym 52 tygodnie badaniu ziprasidon wykazał skuteczność w utrzymaniu poprawy klinicznej przez cały okres leczenia u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie na początku terapii. Nie zaobserwowano wyraźnej zależności między dawką a siłą odpowiedzi w różnych grupach stosujących ziprasidon. W badaniu uczestniczyli pacjenci zarówno z objawami pozytywnymi, jak i negatywnymi. Skuteczność ziprasidonu wykazano w obu przypadkach.

Częstość występowania przyrostu masy ciała, zgłaszanego jako reakcja niepożądana podczas krótkoterminowych (trwających 4–6 tygodni) badań leczenia schizofrenii, była niska i nie różniła się między grupami stosującymi ziprasidon a grupą placebo (w każdej z grup częstość wynosiła 0,4%). W badaniu kontrolowanym placebo trwającym 1 rok mediana utraty masy ciała wynosiła 1–3 kg u pacjentów stosujących ziprasidon oraz 3 kg u pacjentów stosujących placebo.

W podwójnie ślepej, porównawczej studium leczenia schizofrenii oceniano następujące parametry metaboliczne: masę ciała, poziom insuliny na czczo, poziom cholesterolu ogólnego i trójglicerydów oraz indeks oporności na insulinę. U pacjentów stosujących ziprasidon nie zaobserwowano istotnych odchyleń od wartości wyjściowych w żadnym z tych parametrów metabolizmu.

Wyniki dużego badania bezpieczeństwa przeprowadzonego po wprowadzeniu leku na rynek. Randomizowane badanie pozarejestracyjne z udziałem 18239 pacjentów ze schizofrenią, obejmujące jednoroczny okres obserwacji kontrolnej, miało na celu ustalenie związku między wpływem ziprasidonu na wydłużenie odstępu QTc a zwiększonym ryzykiem niezwiązanego z samobójstwem śmiertelnego skutku. Badanie prowadzono w warunkach typowej praktyki klinicznej; jego wyniki wykazały brak różnicy w częstości występowania niezwiązanego z samobójstwem śmiertelnego skutku między grupami leczonymi ziprasidonem a olanzapinem (główny punkt końcowy). Badanie wykazało również brak różnic między grupami w odniesieniu do wtórnych punktów końcowych (ogólnej śmiertelności, śmiertelności z powodu samobójstwa oraz śmiertelności z powodu nagłej śmierci). Jednocześnie w grupie leczonej ziprasidonem zaobserwowano nieco wyższą liczbowo liczbę śmiertelnych skutków z powodu zaburzeń sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie zaobserwowano również istotnie większą częstość hospitalizacji z dowolnych przyczyn, głównie z powodu wzrostu częstości hospitalizacji psychiatrycznych.

Mania dwubiegunowa. Skuteczność ziprasidonu u dorosłych pacjentów z manią została potwierdzona w dwóch podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach trwających 3 tygodnie, w których porównywano ziprasidon z placebo, oraz w jednym podwójnie ślepej studium trwającym 12 tygodni, w którym ziprasidon porównywano z haloperidolem i placebo. W badaniach wzięło udział około 850 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzenia dwubiegunowego typu I z ostrymi epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z lub bez objawów psychotycznych. W tych badaniach objawy psychotyczne na poziomie wyjściowym występowały odpowiednio u 49,7%, 34,7% lub 34,9% przypadków. Skuteczność leku oceniano za pomocą Skali Oceny Manii (Mania Rating Scale; MRS). Skalę Globalnej Oceny Klinicznej Stopnia Ciężkości (Clinical Global Impression-Severity; CGI-S) w tych badaniach stosowano jako główny lub wtórny zmienny punkt końcowy skuteczności. Leczenie ziprasidonem (40–80 mg dwa razy dziennie, średnia dawka dzienna 120 mg) prowadziło do istotnie większego (w porównaniu z placebo) poprawy wyników MRS i CGI-S w ocenie podczas ostatniej wizyty (3 tydzień). W trwającym 12 tygodni badaniu leczenie haloperidolem (średnia dawka dzienna 16 mg) prowadziło do istotnie większego zmniejszenia wyników MRS w porównaniu z leczeniem ziprasidonem (średnia dawka dzienna 121 mg). Wykazano, że skuteczność ziprasidonu i haloperidolu jest porównywalna w odniesieniu do części pacjentów, u których odpowiedź na leczenie utrzymywała się w okresie od 3 do 12 tygodnia terapii.

Skuteczność ziprasidonu w leczeniu zaburzenia dwubiegunowego typu I u dzieci w wieku od 10 do 17 lat oceniano w jednym badaniu kontrolowanym placebo trwającym 4 tygodnie (n=237) z udziałem pacjentów stacjonarnych lub ambulatoryjnych spełniających kryteria DSM-IV dla epizodów maniakalnych lub mieszanych zaburzenia dwubiegunowego typu I z lub bez objawów psychotycznych, którzy na poziomie wyjściowym uzyskali wynik Y-MRS ≥ 17 punktów. W tym podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo studium porównywano leczenie zmiennymi dawkami ziprasidonu doustnie (80–160 mg/dobę w dwóch dawkach (po 40–80 mg dwa razy dziennie) u pacjentów o masie ciała ≥ 45 kg oraz 40–80 mg/dobę w dwóch dawkach (po 20–40 mg dwa razy dziennie) u pacjentów o masie ciała < 45 kg) z leczeniem placebo. W pierwszym dniu podawano pojedynczą dawkę 20 mg ziprasidonu, następnie dawkę zwiększano w ciągu 1–2 tygodni, dzieląc ją na dwie dawki i kierując się zakresem 120–160 mg/dobę (dla pacjentów o masie ciała ≥ 45 kg) lub 60–80 mg/dobę (dla pacjentów o masie ciała < 45 kg). Dozwolona była asymetryczna schemat dawkowania: dawki poranne były o 20 lub 40 mg mniejsze niż wieczorne. Ziprasidon okazał się skuteczniejszy niż placebo pod względem zmiany ogólnego wyniku Y-MRS od poziomu wyjściowego do 4. tygodnia. W trakcie tego badania klinicznego średnie dawki dobowe wynosiły 119 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 45 kg i 69 mg u pacjentów o masie ciała < 45 kg.

Nie przeprowadzono długoterminowych badań klinicznych oceniających skuteczność ziprasidonu w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych/depresyjnych u dorosłych pacjentów.

Badania u dzieci

Mania dwubiegunowa

Bezpieczeństwo ziprasidonu oceniano u 237 dzieci w wieku od 10 do 17 lat uczestniczących w badaniach klinicznych leczenia manii dwubiegunowej z wielokrotnym podawaniem leku. Łącznie 31 dzieci z zaburzeniem dwubiegunowym typu I przyjmowało doustnie ziprasidon przez co najmniej 180 dni.

W trwającym 4 tygodnie badaniu z udziałem dzieci w wieku od 10 do 17 lat z manią dwubiegunową nie zaobserwowano różnic między grupami leczonymi ziprasidonem a placebo pod względem średniej zmiany od wartości wyjściowych następujących parametrów: masy ciała, poziomu glukozy na czczo, poziomu cholesterolu ogólnego, cholesterolu LPNŻ lub poziomu trójglicerydów.

Skuteczność ziprasidonu w leczeniu zaburzenia dwubiegunowego typu I oceniano w badaniu pozarejestracyjnym z udziałem pacjentów pediatrycznych (n = 171 [populacja bezpieczeństwa]; n = 168 [populacja ITT]), którzy spełniali kryteria DSM-5 dla zaburzenia dwubiegunowego typu I (maniakalnego lub mieszanego) na poziomie wyjściowym. W badaniu porównywano doustny ziprasidon w dawkowaniu elastycznym (80–160 mg/dobę [40–80 mg 2 razy dziennie] u pacjentów o masie ciała ≥45 kg; 40–80 mg/dobę [20–40 mg 2 razy dziennie] u pacjentów o masie ciała <45 kg) z placebo przez okres 4 tygodni. Badanie wykazało, że ziprasidon przewyższa placebo pod względem zmiany ogólnego wyniku Y-MRS od wartości wyjściowej do 4. tygodnia. W trakcie badania nie odnotowano istotnych różnic między pacjentami przyjmującymi ziprasidon a placebo pod względem średniej zmiany masy ciała, poziomu glukozy na czczo, cholesterolu ogólnego, cholesterolu LPNŻ lub trójglicerydów w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Nie przeprowadzono długoterminowych, podwójnie ślepych badań klinicznych oceniających skuteczność i tolerancję ziprasidonu u dzieci.

Nie przeprowadzono długoterminowych badań klinicznych oceniających skuteczność ziprasidonu w zapobieganiu nawrotom objawów manii/depresji u dzieci.

Schizofrenia

Program badawczy dotyczący stosowania ziprasidonu u dzieci z chorobą schizofreniczną obejmował krótkoterminowe, 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo (A1281134) z następującym 26-tygodniowym otwartym badaniem przedłużonym (A1281135) i został zaprojektowany w celu uzyskania informacji o skuteczności, bezpieczeństwie i tolerancji doustnego ziprasidonu (40–80 mg dwa razy dziennie podczas posiłku) w przypadku jego długotrwałego stosowania u nastolatków w wieku od 13 do 17 lat (włącznie) z chorobą schizofreniczną. Badanie dotyczące stosowania leku Zeldox® u dzieci z chorobą schizofreniczną zostało przerwane przez firmę Pfizer z powodu braku skuteczności (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Maksymalne stężenie ziprasidonu w osoczu osiąga się zwykle po 6–8 godzinach po doustnym podaniu wielokrotnych dawek ziprasidonu podczas posiłku. Bezpośrednia biodostępność pojedynczej dawki 20 mg po spożyciu posiłku wynosi 60%. Badania farmakokinetyczne wykazały, że w obecności posiłku biodostępność ziprasidonu może wzrosnąć nawet do 100%. Dlatego zaleca się przyjmowanie leku jednocześnie z posiłkiem.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 1,1 l/kg. Ziprasidon wiąże się z białkami osocza krwi w ponad 99%.

Biotransformacja i wydalanie. Średni czas półtrwania eliminacji ziprasidonu po doustnym podaniu wynosi 6,6 godziny. Stan równowagi osiągany jest w ciągu 1–3 dni od rozpoczęcia leczenia. Średni klirens ziprasidonu po dożylnej aplikacji wynosi 5 ml/min/kg. Oколо 20% dawki wydala się z moczem, a około 66% leku wydala się z kałem.

Farmakokinetyka ziprasidonu ma charakter liniowy w zakresie dawek od 40 do 80 mg dwa razy dziennie po posiłku.

Po doustnym podaniu ziprasidon jest intensywnie metabolizowany. Niezmieniony lek wydala się w bardzo małych ilościach z moczem (< 1%) i kałem (< 4%). Eliminacja ziprasidonu odbywa się głównie poprzez trzy przewidywane drogi metaboliczne, w wyniku czego powstają cztery główne metabolity krążące: sulfotlenek piperazyny benzizotiazolu, sulfon piperazyny benzizotiazolu, sulfotlenek ziprasidonu oraz S-metylodihydroziprasidon. Niezmieniony ziprasidon stanowi około 44% całkowitej ilości pochodnych leku w osoczu krwi.

Ziprasidon jest przede wszystkim metabolizowany dwiema drogami: poprzez redukcję i metylację z tworzeniem S-metylodihydroziprasidonu, co odpowiada około dwóm trzecim metabolizmu, oraz poprzez utlenienie, które odpowiada za jedną trzecią metabolizmu. Wyniki badań in vitro z wykorzystaniem subkomórkowych frakcji wątroby człowieka wskazują, że S-metylodihydroziprasidon powstaje w dwóch etapach. W tych badaniach wykazano, że pierwszy etap zapewniają głównie chemiczne redukcje z udziałem glutationu oraz enzymatyczne redukcje z udziałem aldehydooxydazy. Na drugim etapie zachodzi metylacja z udziałem tiolometilotransferazy. W badaniach in vitro wykazano, że CYP3A4 jest głównym cytochromem P450 katalizującym utlenienie ziprasidonu, z potencjalnie mniejszym udziałem CYP1A2.

W badaniach in vitro wykazano, że ziprasidon, S-metylodihydroziprasidon oraz sulfotlenek ziprasidonu mają wspólne właściwości, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc. S-metylodihydroziprasidon wydala się głównie z kałem drogą wydzielania żółciowego. Metabolizm tej substancji odgrywa niewielką rolę przekształcenia metaboliczne pod wpływem CYP3A4. Sulfotlenek ziprasidonu wydala się głównie z moczem, a drugorzędną drogą wydalenia są przemiany metaboliczne pod wpływem CYP3A4.

Osobliwe grupy pacjentów. Farmakokinetyczne badanie pacjentów nie wykazało istotnych różnic farmakokinetyki leku u palaczy i osób niepalących.

Nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetyki ziprasidonu w zależności od wieku lub płci pacjentów. Farmakokinetyka ziprasidonu u dzieci w wieku od 10 do 17 lat była podobna do farmakokinetyki u dorosłych po uwzględnieniu różnic masy ciała. Przy stosowaniu ziprasidonu u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek różnego stopnia ciężkości nie zaobserwowano postępującego wzrostu ekspozycji na ziprasidon. Obserwacje te są zgodne z faktem, że klirens nerkowy odgrywa bardzo niewielką rolę w ogólnym klirensie leku. Po doustnym podaniu 20 mg leku dwa razy dziennie przez 7 dni poziomy ekspozycji u pacjentów z zaburzeniami lekkiego (klirens kreatyniny 30–60 ml/min), umiarkowanego (10–29 ml/min) i ciężkiego (wymagającego dializy) stopnia wynosiły odpowiednio 146%, 87% i 75% poziomu ekspozycji u zdrowych ochotników (klirens kreatyniny > 70 ml/min). Nie wiadomo, czy u tych pacjentów wzrastały stężenia metabolitów w osoczu krwi.

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia ciężkości (klasy A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) spowodowanym przez marskość wątroby, stężenie leku w osoczu krwi po doustnym podaniu wzrastało o 30% w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników, a czas półtrwania wydłużał się o około 2 godziny. Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na stężenia metabolitów w osoczu krwi jest nieznany.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Ziprasidon wskazany jest w leczeniu schizofrenii u dorosłych.

Ziprasidon wskazany jest w leczeniu epizodów maniakalnych lub mieszanych o umiarkowanym nasileniu u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym (profilaktyka epizodów zaburzenia dwubiegunowego nie została potwierdzona, patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na ziprasidon lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
Ustalone wydłużenie odcinka QT.
Wrodzony zespół wydłużonego odcinka QT.
Niedawno przebyty ostry zawał mięśnia sercowego.
Niewydolność serca w stadium dekompensacji.
Arytmie, w których stosowane są leki przeciwarytmiczne klas IA i III.
Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odcinek QT. Do takich leków należą m.in. leki przeciwarytmiczne klas IA i III, tlenek arsenu, halofantryna, octan lewometadylu, mezyrydazyyna, tiorydazyyna, pimocydyna, sparfloksacyna, gatifloksacyna, moxifloksacyna, mezyloat dolasetronu, meflochina, sertindol lub cyzapryd (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”), dofetylid, sotalol, chinidyna, chloropromazyna, drowidol, pentamidyna, probukol lub tarkolimus.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne dotyczące wzajemnego wpływu ziprasidonu i innych leków wydłużających odcinek QT nie były prowadzone. Nie można wykluczyć efektu addytywnego takich leków i ziprasidonu. Dlatego ziprasidonu nie należy stosować jednocześnie z lekami wydłużającymi odcinek QT (leki przeciwarytmiczne klas IA i III, tlenek arsenu, halofantryna, octan lewometadylu, mezyrydazyyna, tiorydazyyna, pimocydyna, sparfloksacyna, gatifloksacyna, moxifloksacyna, mezyloat dolasetronu, meflochina, sertindol lub cyzapryd (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)).

Badania interakcji ziprasidonu z innymi lekami u dzieci nie były prowadzone.

Leki wpływające na OUN/alkohol. Biorąc pod uwagę główne działanie ziprasidonu, należy zachować ostrożność przy łączeniu ziprasidonu z innymi lekami wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy oraz z alkoholem.

Wpływ ziprasidonu na inne leki.

Badanie in vivo z dextrometorfanem wykazało nieznaczne hamowanie CYP2D6 przy stężeniach w osoczu o 50 % niższych niż wartości obserwowane po podaniu 40 mg ziprasidonu dwa razy dziennie. Dane z badań in vitro wskazują, że ziprasidon może być umiarkowanym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4. Jednak mało prawdopodobne jest, aby stosowanie ziprasidonu miało klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę leków, których metabolizm zachodzi za pośrednictwem tych izoform cytochromu P450.

Ziprasidon może powodować hipotensję, dlatego może nasilać działanie niektórych leków przeciw nadciśnieniu.

Ziprasidon może wykazywać działanie antagonistyczne wobec lewodopy i antagonistów dopaminy.

Antykoncepcja doustna. Stosowanie ziprasidonu prowadziło do nieznacznych zmian farmakokinetyki składników estrogenowych (etyniloestradiolu, który jest substratem CYP3A4) lub progestagenowych.

Lit. Jednoczesne stosowanie ziprasidonu nie wpływało na farmakokinetykę litu. Ponieważ zarówno ziprasidon, jak i lit są kojarzone ze zmianami przewodnictwa serca, łączenie tych środków może stwarzać ryzyko interakcji farmakodynamicznych, w tym arytmii. Jednak podczas kontrolowanych badań klinicznych jednoczesne stosowanie ziprasidonu i litu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem klinicznym w porównaniu ze stosowaniem litu jako monoterapii.

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania z karbamazepinem (stabilizatorem nastroju) są ograniczone.

Interakcje farmakokinetyczne ziprasidonu z walproatem są mało prawdopodobne ze względu na brak wspólnych dróg metabolizmu tych leków. W badaniu jednoczesnego stosowania ziprasidonu i walproatu wykazano, że średnie stężenie walproatu pozostawało w granicach zakresu terapeutycznego w porównaniu z jednoczesnym stosowaniem walproatu i placebo.

Wpływ innych leków na ziprasidon.

Ketonazol (inhibitor CYP3A4, który również hamuje glikoproteinę P) w dawce 400 mg/dobę zwiększał stężenie ziprasidonu w surowicy o < 40 %. Stężenia S-metylodihydroziprasidonu i sulfoxidu ziprasidonu w czasie przewidywanego Tmax dla ziprasidonu były zwiększone odpowiednio o 55 % i 8 %. Nie obserwowano dodatkowego wydłużenia trwania odcinka QTc. Zmiany farmakokinetyczne związane z jednoczesnym stosowaniem silnych inhibitorów CYP3A4 mało prawdopodobnie będą miały istotne znaczenie kliniczne, dlatego nie jest wymagana dostosowanie dawki. Dane badań in vitro i badań na zwierzętach wskazują, że ziprasidon może być substratem glikoproteiny P. Znaczenie tego faktu dla ludzi in vivo pozostaje nieznane. Ponieważ ziprasidon jest substratem CYP3A4, a indukcja CYP3A4 i glikoproteiny P są powiązane, jednoczesne stosowanie z takimi induktorami CYP3A4 i induktorami glikoproteiny P, jak karbamazepin, ryfampicyna i preparaty z zioła św. Jana, może prowadzić do obniżenia stężenia ziprasidonu.

Stosowanie karbamazepinu w dawce 200 mg dwa razy dziennie przez 21 dni prowadziło do obniżenia ekspozycji na ziprasidon o około 35 %.

Antacida. Wielokrotne stosowanie antykwasów zawierających aluminium i magnez lub cyklopridyny nie prowadziło do klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ziprasidonu przy jego podawaniu po posiłku.

Leki serotonergiczne. W pojedynczych przypadkach donoszono o rozwoju zespołu serotonergicznego, związanego czasowo ze stosowaniem ziprasidonu w połączeniu z innymi lekami serotonergicznymi (np. z selektywnymi inhibitorami ponownego wychwytu serotoniny) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawy zespołu serotonergicznego mogą obejmować dezorientację, pobudzenie, gorączkę, nasilone pocenie, ataksję, nadrefleksję, skurcze miokloniczne i biegunkę.

Wiążąc się z białkami osocza krwi. Ziprasidon w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Wiązanie ziprasidonu z białkami osocza in vitro nie było wpływowane przez wafarynę ani propranolol (leki, które bardzo silnie wiążą się z białkami osocza krwi); podobnie ziprasidon nie zmieniał charakterystyki wiązania się tych dwóch leków z białkami osocza krwi człowieka. W związku z tym potencjalne interakcje ziprasidonu z innymi lekami na zasadzie wypierania są mało prawdopodobne.

Badania in vitro. Badania hamowania enzymatycznego in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby człowieka wykazały, że ziprasidon wywiera nieznaczny wpływ hamujący na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4, dlatego prawdopodobnie nie będzie wpływać na metabolizm leków, które są głównie metabolizowane przez te enzymy. Interakcje leków i ziprasidonu na zasadzie wypierania są mało prawdopodobne.

Cykloprydyna. Cykloprydyna w dawce 800 mg raz dziennie przez 2 dni nie wpływała na farmakokinetykę ziprasidonu.

Dekstrometorfan. Wyniki badania z udziałem zdrowych ochotników, porównywalne z wynikami badań in vitro, wykazały, że ziprasidon nie wpływa na metabolizm dekstrometorfanu, leku wzorcowego dla enzymu CYP2D6, do jego głównego metabolitu – dekstrofanu. Nie obserwowano istotnej statystycznie zmiany stosunku dekstrometorfan/dekstrofan w moczu.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami. Analiza populacyjna farmakokinetyki u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, włączonych do kontrolowanych badań klinicznych, nie wykazała potwierdzenia istnienia żadnej klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej z bentropiną, propranololem lub lorazepamem.

Interakcje z produktami spożywczymi. Biologiczna dostępność absolutna leku w dawce 20 mg przy podawaniu z posiłkiem wynosi około 60 %. Wchłanianie ziprasidonu zwiększa się dwukrotnie przy podawaniu razem z posiłkiem.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

W celu wykrycia pacjentów, u których nie zaleca się stosowania ziprasidonu, przed przepisaniem leku należy zebrać wywiad (w tym ocenić wywiad rodzinny) oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Interwał QT. Ziprasidon wywołuje zależne od dawki wydłużenie interwału QT o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”).

Nie należy stosować ziprasidonu jednocześnie z lekami wydłużającymi interwał QT (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Leczenie pacjentów z wyraźną bradykardią wymaga szczególnej ostrożności. Zaburzenia równowagi elektrolitów (takie jak hipokaliemia i hipomagnezemia) zwiększają ryzyko wystąpienia groźnych arytmii. Takie zaburzenia należy skorygować przed rozpoczęciem stosowania ziprasidonu. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów ze stabilnymi chorobami serca należy rozważyć wykonanie badania EKG.

W przypadku wystąpienia objawów ze strony serca, takich jak przyspieszone tętno, zawroty głowy, omdlenia lub drgawki, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia groźnej arytmii i przeprowadzić ocenę stanu serca, w tym badanie EKG. Jeśli długość interwału QTc przekracza 500 ms, zaleca się przerwanie stosowania leku (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia komorowej tachyarytmii typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących ziprasidon i mających wiele czynników ryzyka.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Bezpieczeństwo i skuteczność ziprasidonu w leczeniu schizofrenii u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Zgłaszano powiązanie potencjalnie śmiertelnego zespołu objawów, znanego jako złośliwy zespół neuroleptyczny (ZSN), ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych. Klinicznie ZSN objawia się hiperpireksją, sztywnością mięśni, zaburzeniami świadomości oraz objawami niestabilności układu autonomicznego (nieregularne tętno lub ciśnienie krwi, tachykardia, nasilone pocenie się i arytmia serca). Mogą również występować podwyższone stężenie fosfokinazy, mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek.

Postawienie diagnozy u takich pacjentów jest trudne. W celu postawienia diagnozy ważne jest wykluczenie przypadków, w których obraz kliniczny obejmuje zarówno ciężką chorobę wewnętrzna (np. zapalenie płuc, infekcję ogólnoustrojową itp.), jak i nieleczoną lub niewystarczająco leczoną objawy pozapiramidowe (EPS). W różnicowaniu diagnostycznym ważne jest również wykluczenie centralnej toksyczności antycholinergicznej, udaru cieplnego, gorączki lekowej oraz pierwotnej patologii układu nerwowego centralnego (CNS).

Leczenie ZSN powinno obejmować: (1) natychmiastowe przerwanie stosowania leków przeciwpsychotycznych i innych leków, które nie są niezbędne do terapii wspomagającej; (2) intensywne leczenie objawowe i opiekę medyczną; oraz (3) leczenie wszelkich poważnych chorób współistniejących, dla których istnieje specyficzna terapia. Nie istnieje ogólnie przyjęty, specyficzny schemat farmakologiczny leczenia ZSN.

Jeśli pacjent wymaga leczenia lekami przeciwpsychotycznymi po wyzdrowieniu z ZSN, możliwe ponowne przepisanie leku należy dokładnie rozważyć. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta, ponieważ zgłaszano przypadki nawrotów ZSN.

Opuźniona dyskineza. Długotrwałe stosowanie ziprasidonu może potencjalnie prowadzić do wystąpienia opóźnionej dyskinezy i innych późnych zespołów pozapiramidowych. Pacjenci z zaburzeniami dwubiegunowymi są szczególnie narażeni na wystąpienie takich objawów. Częstość występowania rośnie wraz z długością leczenia i wiekiem pacjentów. W przypadku wystąpienia objawów i oznak opóźnionej dyskinezy należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki ziprasidonu lub przerwania stosowania leku.

Drgawki. Leczenie pacjentów z wywiadem drgawek wymaga ostrożności.

Reakcja na lek towarzysząca eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Zgłaszano przypadki rozwoju reakcji DRESS. Reakcja ta obejmuje kombinację trzech lub więcej z następujących objawów: objawy skórne (takie jak wysypka lub odłuszczeniowy zapalenie skóry), eozynofilia, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych oraz jedno lub więcej powikłań ogólnoustrojowych, takich jak zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zapalenie płuc, zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie osierdzia. Zgłaszano również inne poważne skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona, związane ze stosowaniem ziprasidonu.

Poważne skórne działania niepożądane mogą czasem mieć śmiertelny skutek. W przypadku rozwoju takich reakcji należy przerwać stosowanie ziprasidonu.

Zaburzenia funkcji wątroby

Należy przepisywać ziprasidon z ostrożnością pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ doświadczenie terapeutyczne u tych pacjentów jest ograniczone (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Leki zawierające laktozę. Ponieważ lek zawiera laktozę, nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp lub zespołem zaburzeń wchłaniania glukozy i galaktozy.

Zwiększony ryzyko zaburzeń krążenia mózgowego u pacjentów z demencją. W ramach randomizowanych, placebo-kontrolowanych badań klinicznych u populacji pacjentów z demencją stwierdzono około trzykrotny wzrost ryzyka zaburzeń krążenia mózgowego podczas stosowania niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych. Mechanizm tego zjawiska jest nieznany. Nie można wykluczyć podobnego wzrostu ryzyka podczas stosowania innych leków przeciwpsychotycznych lub u innych populacji pacjentów. Zeldox® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka udaru.

Zwiększone ryzyko śmiertelności u starszych pacjentów z demencją. Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych wykazały nieznaczny wzrost ryzyka śmierci i/lub prawdopodobnie zdarzeń naczyniowo-mózgowych u starszych pacjentów z demencją stosujących leki przeciwpsychotyczne w porównaniu z pacjentami, którzy nie stosowali tych leków. Obecnie dane są niewystarczające do ostatecznej oceny dokładnej wartości ryzyka. Przyczyny zwiększonego ryzyka są nieznane.

Zeldox® nie jest zarejestrowany do leczenia zaburzeń zachowania związanych z demencją.

Zakrzepica żył i zatorowość płucna. Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki wystąpienia zakrzepicy żył i zatorowości płucnej. Ponieważ u pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy żył, należy wykryć wszystkie możliwe czynniki ryzyka przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania ziprasidonu oraz podjąć środki zapobiegawcze.

Zmiany metaboliczne. Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych wiąże się ze zmianami metabolicznymi, które mogą zwiększać ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych. Zmiany te obejmują hiper- glikemię, dyslipidemię i przyrost masy ciała. Chociaż wszystkie leki z tej klasy mogą powodować zmiany metaboliczne, każdy lek ma własny specyficzny profil ryzyka.

Hiperglikemia i cukrzyca. Zgłaszano przypadki rozwoju hiperglikemii i cukrzycy, czasem ciężkiego nasilenia, prowadzącej do kwasicy ketonowej, hiperosmolarnego śpiączki lub śmierci u pacjentów przyjmujących atypowe leki przeciwpsychotyczne. U pacjentów przyjmujących Zeldox® odnotowano kilka przypadków hiperglikemii lub cukrzycy. Choć Zeldox® przyjmowało mniej pacjentów, nie wiadomo, czy ten bardziej ograniczony doświadczenie jest jedyną przyczyną niewielkiej liczby takich zgłoszeń. Ocena związku między stosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych a zaburzeniami poziomu glukozy jest utrudniona przez możliwość zwiększonego podstawowego ryzyka cukrzycy u pacjentów z chorobą psychiczną i wzrost częstości występowania cukrzycy w populacji ogólnej. Biorąc pod uwagę te czynniki ryzyka, związek między stosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych a działaniami niepożądanymi związanymi z hiperglikemią nie jest w pełni zrozumiały. Nie można podać dokładnej oceny ryzyka działań niepożądanych związanych z hiperglikemią u pacjentów przyjmujących atypowe leki przeciwpsychotyczne.

Pacjentom z rozpoznaną cukrzycą, którzy rozpoczynają przyjmowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, należy regularnie badać pogorszenie regulacji poziomu glukozy. Pacjentom rozpoczynającym przyjmowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, którzy mają czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy (takie jak otyłość, wywiad rodzinny cukrzycy), należy określić poziom glukozy we krwi na czczo na początku leczenia i okresowo kontrolować go w trakcie leczenia. Wszystkim pacjentom przyjmującym atypowe leki przeciwpsychotyczne należy monitorować rozwój objawów hiperglikemii, w tym wielopłynność, wielomocz, polifagię i osłabienie. Pacjentom, u których podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi pojawiają się objawy hiperglikemii, należy wykonać analizę poziomu glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemia ustępuje po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Jednak niektórzy pacjenci, mimo przerwania stosowania leków przeciwpsychotycznych, wymagają dalszego leczenia przeciwcukrzycowego.

Dyslipidemia. U pacjentów przyjmujących atypowe leki przeciwpsychotyczne obserwowano niepożądane zmiany poziomu lipidów.

Przyrost masy ciała. Podczas stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych obserwowano przyrost masy ciała. Zaleca się monitorowanie masy ciała pacjentów.

Wysypka. W badaniach klinicznych ziprasidonu przeprowadzonych przed wprowadzeniem leku na rynek u około 5% pacjentów wystąpiła wysypka i/lub pokrzywka, przy czym w każdym szóstym przypadku doprowadziła to do przerwania uczestnictwa w badaniu. Wystąpienie wysypki było związane z dawką ziprasidonu, choć te wyniki mogą również wynikać z dłuższego czasu ekspozycji przy stosowaniu wysokiej dawki leku. U kilku pacjentów z wysypką obserwowano objawy i objawy towarzyszącego schorzenia ogólnoustrojowego, np. podwyższenie liczby leukocytów. Stan większości pacjentów szybko się poprawiał po dodatkowym stosowaniu leków przeciwhistaminowych lub sterydów i/lub po przerwaniu przyjmowania ziprasidonu; wszyscy pacjenci, u których odnotowano takie reakcje, całkowicie wyzdrowieli. W przypadku pojawienia się wysypki, której nie można wyjaśnić inną etiologią, należy przerwać stosowanie ziprasidonu.

Hipotensja ortostatyczna. Ziprasidon może powodować hipotensję ortostatyczną towarzyszącą zawrotom głowy, tachykardii i u niektórych pacjentów omdleniom, szczególnie w początkowym okresie dobowania dawki, co najprawdopodobniej odzwierciedla antagonizm receptora α1-adrenergicznego. Omdlenia odnotowano u 0,6% pacjentów przyjmujących ziprasidon.

Ziprasidon należy stosować z szczególną ostrożnością u pacjentów z znanymi chorobami sercowo-naczyniowymi (w wywiadzie zawierały zawał mięśnia sercowego lub chorobę niedokrwienną serca, niewydolność serca lub zaburzenia przewodnictwa), chorobami mózgowo-naczyniowymi lub stanami chorobowymi sprzyjającymi rozwojowi hipotensji tętniczej (odwodnienie, hipowolemia i leczenie lekami przeciwhypertensyjnymi).

Upadki. Ziprasidon może powodować senność, zawroty głowy, hipotensję ortostatyczną i zaburzenia chodu, co może prowadzić do upadków. U pacjentów z zwiększone ryzykiem (np. u starszych pacjentów lub osłabionych pacjentów) należy stosować ten lek z ostrożnością i rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza. W trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu leku na rynek odnotowano przypadki leukopenii/neutropenii powiązane czasowo ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznym. Zarejestrowano również przypadki agranulocytozy (w tym zakończone śmiercią).

Możliwe czynniki ryzyka rozwoju leukopenii/neutropenii obejmują niską liczbę leukocytów przed rozpoczęciem stosowania leku oraz wywiad z leukopenią/neutropenią spowodowaną lekami. Pacjentom z wcześniejszo istniejącą niską liczbą leukocytów lub z wywiadem leukopenii/neutropenii spowodowaną lekami należy często monitorować wyniki ogólnego badania krwi w pierwszych kilku miesiącach terapii; należy przerwać stosowanie leku Zeldox® przy pierwszych objawach spadku liczby leukocytów w przypadku braku innych czynników etiologicznych.

Należy dokładnie monitorować stan pacjentów z neutropenią w celu wykrycia gorączki lub innych objawów infekcji, a w przypadku pojawienia się takich objawów należy natychmiast rozpocząć leczenie. Stosowanie leku Zeldox® należy przerwać u pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofili < 1000/mm³) i kontynuować kontrolę liczby leukocytów do czasu wyzdrowienia.

Dysfagia. Dyskineza przełyku i aspiracja były powiązane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych. Zapalenie płuc aspiracyjne często jest przyczyną chorobowości i śmiertelności u starszych pacjentów, szczególnie u pacjentów z postępującą demencją spowodowaną chorobą Alzheimera. Pacjentom z ryzykiem wystąpienia zapalenia płuc aspiracyjnego należy stosować ziprasidon i inne leki przeciwpsychotyczne z ostrożnością.

Regulacja temperatury ciała. Chociaż w trakcie badań przedrejestracyjnych ziprasidonu nie zgłaszano zaburzeń zdolności organizmu do obniżania wewnętrznej temperatury ciała, przypadki tego zjawiska były powiązane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych. Należy ostrożnie przepisywać ziprasidon pacjentom, którzy znajdą się w warunkach mogących prowadzić do podwyższenia centralnej temperatury ciała, takich jak intensywny wysiłek fizyczny, działanie bardzo wysokich temperatur, stosowanie leków wspomagających z działaniem cholinoblokującym lub w warunkach prowadzących do odwodnienia.

Samobójstwa. Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi lub dwubiegunowymi mogą próbować popełnić samobójstwo, dlatego leczenie pacjentów z grupy wysokiego ryzyka powinno odbywać się pod ścisłą opieką. Recepty na ziprasidon należy wystawiać na najmniejszą możliwą liczbę kapsuł, aby zmniejszyć ryzyko przedawkowania.

Badania laboratoryjne. U pacjentów z ryzykiem znaczących zaburzeń poziomu elektrolitów, którym planuje się terapię ziprasidonem, należy określić poziom potasu i magnezu w surowicy krwi na początku leczenia. Należy skorygować obniżony poziom potasu i magnezu w surowicy krwi przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów rozpoczynających stosowanie diuretyków w trakcie terapii ziprasidonem należy okresowo monitorować poziomy potasu i magnezu w surowicy krwi. Należy przerwać stosowanie ziprasidonu u pacjentów, u których stwierdzono, że wartość QTc jest trwale > 500 ms.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi. Doświadczenie kliniczne stosowania ziprasidonu u pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami systemowymi jest ograniczone.

Ziprasidonu nie oceniano i nie stosowano w wystarczającym stopniu u pacjentów po niedawnym zawałach mięśnia sercowego lub z chorobami towarzyszącymi niestabilnej pracy serca. Pacjenci z takimi rozpoznaniami byli wykluczeni z badań klinicznych przedrejestracyjnych. Z powodu ryzyka wydłużenia interwału QTc i ryzyka rozwoju hipotensji ortostatycznej, ziprasidon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami serca.

Wpływ na funkcje poznawcze i motoryczne. Senność była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądany u pacjentów przyjmujących ziprasidon. W 4- i 6-tygodniowych badaniach placebo-kontrolowanych przypadki senności odnotowano u 14% pacjentów przyjmujących ziprasidon w porównaniu z 7% pacjentów przyjmujących placebo. W trakcie krótkoterminowych badań klinicznych senność prowadziła do przerwania leczenia u 0,3% pacjentów. Ponieważ ziprasidon może powodować zaburzenia świadomości, myślenia lub umiejętności motorycznych, pacjentów należy ostrzec o konieczności zachowania ostrożności podczas wykonywania czynności wymagających czujności, takich jak prowadzenie pojazdów (w tym samochodów) lub niebezpiecznych urządzeń, aż do czasu, gdy pacjenci będą całkowicie pewni, że leczenie ziprasidonem nie wpływa na nich negatywnie.

Zespół priapizmu. Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, w tym ziprasidonu, zgłaszano przypadki rozwoju priapizmu. To działanie niepożądane, tak jak przy stosowaniu innych leków psychotropowych, nie ma charakteru zależnego od dawki i nie koreluje z długością leczenia.

Hiperglikolemia. Jak i inne leki będące antagonistami receptorów dopaminowych D2, ziprasidon może podnosić poziom prolaktyny. Podczas stosowania leków zwiększających poziom prolaktyny zgłaszano rozwój zaburzeń takich jak galaktoreja, amenoreja, ginekomastia i impotencja. Długotrwała hiperglikolemia na tle hipogonadyzmu może prowadzić do zmniejszenia gęstości kości.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania toksyczności reprodukcyjnej ziprasidonu wykazały niekorzystny wpływ na proces reprodukcyjny przy stosowaniu dawek powiązanych z toksycznym wpływem na organizm matki i/lub działaniem uspokajającym. Nie stwierdzono objawów działania teratogennego leku.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży.

Ponieważ doświadczenie stosowania ziprasidonu u kobiet w ciąży jest ograniczone, ziprasidonu nie zaleca się przepisywać w ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Noworodki, których matki stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym ziprasidon) w trzecim trymestrze ciąży, należą do grupy ryzyka wystąpienia po porodzie działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i/lub objawów odstawienia; nasilenie i długość trwania takich zjawisk po porodzie mogą być różne. Zgłaszano pobudzenie, nadciśnienie, niedociśnienie, drżenie, senność, niewydolność oddechową lub zaburzenia karmienia. Dlatego stan takich noworodków należy dokładnie monitorować. Zeldox® nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy zastosowanie leku jest bezsprzecznie konieczne. W razie konieczności odstawienia leku w czasie ciąży nie należy przerywać stosowania nagle.

Karmienie piersią. Nie przeprowadzono standardowych i odpowiednio kontrolowanych badań z udziałem kobiet karmiących piersią. W jednym przypadku zgłoszono, że ziprasidon występuje w mleku matki. Pacjentkom należy zalecić powstrzymanie się od karmienia piersią, jeśli stosują ziprasidon. Jeśli stosowanie tego leku jest konieczne, należy przerwać karmienie piersią.

Fertylność

Nie przeprowadzono standardowych i odpowiednio kontrolowanych badań z udziałem kobiet i mężczyzn przyjmujących ziprasidon.

Antykoncepcja. Kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym ziprasidon należy zalecić stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji.

Wpływ na zdolność reagowania podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Ziprasidon może powodować senność i wpływać na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Należy ostrzec pacjentów, którzy mogą być zmuszeni do prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli. Zalecana dawka do leczenia nagłego schizofrenii i manii dwubiegunowej wynosi 40 mg dwa razy na dobę podczas posiłków. W zależności od indywidualnych cech stanu klinicznego, dawkę dobową można następnie zwiększyć do maksymalnego poziomu wynoszącego 80 mg dwa razy na dobę. W razie wskazań maksymalną zalecaną dawkę dobową można stosować już od 3. dnia leczenia. Bardzo ważne jest nie przekraczanie maksymalnej dawki dobowej, ponieważ profil bezpieczeństwa dawek przekraczających 160 mg na dobę nie został potwierdzony, a stosowanie ziprasidonu wiąże się z zależnym od dawki wydłużeniem przedziału QT (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W leczeniu wspomagającym pacjentów ze schizofrenią ziprasidon należy stosować w najniższej skutecznej dawce. W wielu przypadkach wystarczająca może okazać się dawka 20 mg leku dwa razy na dobę.

Pacjenci w wieku podeszłym. Zwykle nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, jednak należy rozważyć taką możliwość w obecności odpowiednich czynników klinicznych.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek nie wymagają korekty dawki leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby należy rozważyć możliwość stosowania niższych dawek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Schizofrenia. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ziprasidonu w leczeniu dzieci z diagnozą schizofrenii nie zostały ustalone (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Uzależnienie

Ziprasidon nie był systematycznie badany w badaniach na zwierzętach ani u ludzi pod kątem potencjalnego nadużywania, uzależnienia lub uzależnienia fizycznego. W trakcie badań klinicznych nie zaobserwowano żadnych zmian w zachowaniu wskazujących na zwiększone pragnienie przyjmowania tego leku; obserwacje nie były systematyczne, a zatem na podstawie tego ograniczonego doświadczenia nie można przewidzieć stopnia niezgodnego z zaleceniami stosowania lub nadużywania ziprasidonu po wprowadzeniu go na rynek. Dlatego pacjentów należy dokładnie ocenić pod kątem wcześniejszych przypadków uzależnienia od leków, a takich pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem niezgodnego z zaleceniami stosowania lub nadużywania ziprasidonu (np. rozwój uzależnienia, zwiększanie dawki, zachowanie związane z poszukiwaniem leków).

Przedawkowanie.

Doświadczenie związane z przedawkowaniem ziprasidonu jest ograniczone. Największa jednorazowa dawka ziprasidonu, której zastosowanie zostało udokumentowane, wyniosła 12800 mg. W tym przypadku zgłoszono wystąpienie objawów ekstrapiramidowych; przedział QTc trwał 446 ms (bez następstw ze strony serca). Zazwyczaj przy przedawkowaniu najczęściej zgłaszano objawy ekstrapiramidowe, senność, drżenie i uczucie niepokoju.

Możliwość wystąpienia osłabienia, drgawek lub reakcji dystonicznych głowy i szyi w wyniku przedawkowania może stwarzać ryzyko aspiracji podczas wymiotów wywołanych sztucznie. Należy natychmiast rozpocząć monitorowanie układu sercowo-naczyniowego, w tym monitorowanie elektrokardiograficzne, w celu wykrycia możliwego rozwoju arytmii. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania ziprasidonu.

Efekty uboczne.

Ziprasidon został podany drogą doustną około 6500 dorosłym w trakcie badań klinicznych (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Najczęstsze efekty uboczne obserwowane w badaniach klinicznych schizofrenii to bezsenność, senność, ból głowy i pobudzenie. Najczęstsze efekty uboczne obserwowane w badaniach klinicznych manii dwubiegunowej to działanie sedytywne, ból głowy i senność.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne zaobserwowane w badaniach kontrolowanych schizofrenii i manii dwubiegunowej.

Efekty uboczne są wymienione według klas i częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych informacji).

Efekty uboczne wymienione poniżej mogą być również związane z podstawową chorobą i/lub stosowaniem leków towarzyszących.

Zaburzenia układu odpornościowego

Niecześciwe: nadwrażliwość.

Rzadko: reakcja anafilaktyczna.

Infekcje i inwazje

Często: katar.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego

Rzadko: limfopenia, zwiększona liczba eozynofilów.

Zaburzenia układu endokrynnego

Niecześciwe: hiperprolaktynemia.

Zaburzenia przemiany materii i trawienia

Niecześciwe: zwiększone apetyt.

Rzadko: hipokalcemia.

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często: bezsenność.

Często: mania, pobudzenie, uczucie lęku, niepokój.

Niecześciwe: ataki paniki, koszmary nocne, nerwowość, objawy depresji, obniżenie libidum.

Rzadko: hipomania, bradyfrenia, anorgazmia, spłaszczenie afektu.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: senność, ból głowy.

Często: dystonia, zaburzenia ekstrapiramidowe, parkinsonizm, późna dyskineza, dyskineza, hipertonia, akatyzja, drżenie, zawroty głowy, działanie sedytywne.

Niecześciwe: omdlenie, napady drgawkowe wielkie, ataksja, akinezja, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia chodu, ślinotok, parestezja, hipestezja, dysartria, zaburzenia uwagi, hipersomnencja, letargia.

Rzadko: zespół neuroleptyczny złośliwy, zespół serotoniny, porażenie nerwu twarzowego, paraplegia.

Zaburzenia narządu wzroku

Często: zamazanie widzenia, zaburzenia widzenia.

Niecześciwe: skurcz spojrzenia, fotofobia, suchość oczu.

Rzadko: amblyopia, świąd oczu.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi

Niecześciwe: zawroty głowy, szumy w uszach, ból w uchu.

Zaburzenia serca

Często: tachykardia.

Niecześciwe: przyspieszone bicie serca.

Rzadko: tachykardia komorowa typu torsade de pointes.

Zaburzenia układu naczyniowego

Często: nadciśnienie tętnicze.

Niecześciwe: kryz nadciśnieniowy, hipotensja ortostatyczna, hipotensja tętnicza.

Rzadko: nadciśnienie skurczowe, nadciśnienie rozkurczowe, niestabilne ciśnienie tętnicze.

Nieznane: embolia żylna.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej

Niecześciwe: uczucie ucisku w gardle, duszność, ból w gardle.

Rzadko: laryngospazm, odruch hicki.

Zaburzenia układu pokarmowego

Często: wymioty, biegunka, nudności, zaparcia, nadmierne wydzielanie śliny, suchość w ustach, wzdęcia.

Niecześciwe: dysfagia, zapalenie żołądka, refluks gastroezofagowy, dyskomfort brzuszny, zaburzenia języka, wzdęcia.

Rzadko: stolica wodnista.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka.

Niecześciwe: pokrzywka, wysypka makulopapularna, trądzik, łysienie.

Rzadko: reakcja na lek towarzysząca eozynofilii i objawom ogólnym (DRESS), nadżerka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry alergiczne, obrzęk twarzy, rumień, wysypka grudkowa, podrażnienie skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: sztywność mięśni.

Niecześciwe: kręciwój, skurcze mięśni, ból kończyn, dyskomfort układu mięśniowo-szkieletowego, sztywność stawów.

Rzadko: trizm.

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Niecześciwe: nietrzymanie moczu, dysuria.

Rzadko: zatrzymanie moczu, enureza.

Ciąża, poród i stan noworodka

Rzadko: zespół odstawienia u noworodka.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Często: zaburzenia funkcji seksualnej u mężczyzn.

Niecześciwe: galaktoreja, ginekomastia, amenorea.

Rzadko: zaburzenia erekcji, przedłużona erekcja, dysfunkcja erekcyjna.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku

Często: gorączka, ból, osłabienie, zwiększona zmęczliwość.

Niecześciwe: dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie pragnienia.

Rzadko: uczucie gorąca.

Badania laboratoryjne

Często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała.

Niecześciwe: wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie, odchylenia od normy wyników badań funkcji wątroby.

Rzadko: podwyższenie stężenia lakto dehydrogenazy we krwi.

W krótko- i długoterminowych badaniach schizofrenii z zastosowaniem ziprasidonu napady toniczno-kloniczne i hipotensja tętnicza obserwowano rzadko, u mniej niż 1 % pacjentów przyjmujących ziprasidon.

Ziprasidon powoduje zależne od dawki wydłużenie odcinka QT o lekkim lub umiarkowanym nasileniu (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W trakcie badań klinicznych schizofrenii zaobserwowano wydłużenie odcinka QT o 30–60 ms na 12,3 % (976 z 7941) zapisów EKG w grupie leczonych ziprasidonem i na 7,5 % (73 z 975) zapisów EKG w grupie placebo. Wydłużenie odcinka QT o > 60 ms zaobserwowano na 1,6 % (128 z 7941) zapisów EKG w grupie leczonych ziprasidonem i na 1,2 % (12 z 975) zapisów EKG w grupie placebo. Wydłużenie odcinka QTc do wartości przekraczających 500 ms zaobserwowano u 3 z 3266 (0,1 %) pacjentów przyjmujących ziprasidon i u 1 z 538 (0,2 %) pacjentów z grupy placebo. Wyniki badań klinicznych manii dwubiegunowej wykazały porównywalne wyniki.

Podczas długoterminowego leczenia wspomagającego w ramach badań klinicznych schizofrenii u pacjentów przyjmujących ziprasidon czasem obserwowano podwyższenie stężenia prolaktyny, ale w większości przypadków podwyższenie to normalizowało się bez przerywania leczenia. Ponadto jego potencjalne objawy kliniczne (np. ginekomastia i zwiększenie piersi) obserwowano rzadko.

Dzieci. W badaniach placebo-kontrolowanych zaburzeń dwubiegunowych (wiek pacjentów 10–17 lat) najczęściej występującymi efektami ubocznymi (o których zgłaszano z częstością > 10 %) były działanie sedytywne, senność, ból głowy, zwiększona zmęczliwość, nudności, zawroty głowy, wymioty, utrata apetytu i zaburzenia ekstrapiramidowe. W badaniach placebo-kontrolowanych schizofrenii (wiek pacjentów 13–17 lat) najczęściej występującymi efektami ubocznymi (o których zgłaszano z częstością > 10 %) były senność i zaburzenia ekstrapiramidowe. Profil bezpieczeństwa ziprasidonu u dzieci był ogólnie podobny do profilu u dorosłych. Jednak w badaniach populacji pediatrycznej obserwowano wysoką częstość sedytywności i senności.

W badaniu klinicznym z udziałem dzieci stosowanie ziprasidonu wiązało się z zależnym od dawki wydłużeniem odcinka QT o lekkim lub umiarkowanym nasileniu, które miało charakter podobny do wydłużenia zaobserwowanego u populacji dorosłych pacjentów. W trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych zaburzeń dwubiegunowych z udziałem dzieci nie zgłaszano wystąpienia napadów toniczno-klonicznych i hipotensji tętniczej.

Doświadczenie z badań klinicznych. Ponieważ badania kliniczne prowadzi się w bardzo różnych warunkach, częstości występowania efektów ubocznych obserwowanych w trakcie badań klinicznych jednego leku nie można bezpośrednio porównywać z wynikami uzyskanymi w badaniach klinicznych innego leku i oczekiwać takiej samej częstości w praktyce.

W trakcie badań klinicznych ziprasidonu wzięło udział około 5700 pacjentów i/lub zdrowych ochotników, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę ziprasidonu. Spośród nich ponad 4800 to pacjenci uczestniczący w badaniach skuteczności wielokrotnych dawek; czas trwania ich leczenia wyniósł około 1831 pacjentolat. Warunki i czas trwania leczenia ziprasidonem obejmowały badania otwarte i podwójnie ślepe, badania u pacjentów hospitalizowanych i ambulatoryjnych, a także krótko- i długoterminowe stosowanie leku. Informacje o efektach ubocznych podczas leczenia lekiem uzyskiwano poprzez rejestrację dobrowolnych zgłoszeń o efektach ubocznych, a także w wyniku badań fizykalnych, pomiarów podstawowych parametrów życiowych, masy ciała, badań laboratoryjnych, EKG oraz wyników badań okulistycznych. Wskazana częstość efektów ubocznych odzwierciedla odsetek pacjentów, u których zaobserwowano co najmniej jeden raz wskazany efekt uboczny spowodowany leczeniem. Reakcję uznawano za spowodowaną leczeniem, jeśli pojawiła się po raz pierwszy lub pogorszyła się w trakcie terapii po ocenie stanu wyjściowego.

Efekty uboczne obserwowane w krótkoterminowych badaniach placebo-kontrolowanych stosowania ziprasidonu doustnie.

Informacja poniżej oparta jest na wynikach uzyskanych w krótkoterminowych badaniach placebo-kontrolowanych przed rejestracją z udziałem pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową (połączenie dwóch 3-tygodniowych badań z dawkowaniem zmiennym), którzy przyjmowali ziprasidon w dawkach od 10 do 200 mg/dobę.

Poniżej wymienione efekty uboczne związane ze stosowaniem ziprasidonu wystąpiły najczęściej (z częstością 5 % lub wyższą) i nie obserwowano ich z równoważną częstością u pacjentów przyjmujących placebo (częstość w grupie leczonej ziprasidonem co najmniej dwukrotnie wyższa niż w grupie placebo):

badania schizofrenii: senność, infekcje dróg oddechowych;
badania zaburzeń dwubiegunowych: senność, objawy ekstrapiramidowe (w tym zespół ekstrapiramidowy, hipertonia, dystonia, dyskineza, hipokinezja, drżenie, paraplegia i ruchy drgawkowe. Żaden z tych efektów ubocznych nie obserwowano indywidualnie z częstością przekraczającą 10 % w badaniach manii dwubiegunowej), zawroty głowy (w tym zawroty głowy i stan przedomdleniowy), akatyzja, zaburzenia percepcji wzrokowej, osłabienie, wymioty.

Schizofrenia

Efekty uboczne związane z przerwaniem leczenia. Oszacunkowo 4,1 % (29/702) pacjentów przyjmujących ziprasidon przerwało stosowanie leku z powodu efektów ubocznych, w porównaniu do około 2,2 % (6/273) pacjentów przyjmujących placebo. Najczęstszym efektem ubocznym powodującym przerwanie leczenia była wysypka, w tym 7 przypadków przerwania leczenia z powodu wysypki u pacjentów przyjmujących ziprasidon (1 %), w porównaniu do braku takich przypadków w grupie placebo.
Efekty uboczne występujące z częstością 2 % lub więcej. Poniżej przedstawiono efekty uboczne spowodowane leczeniem, które wystąpiły u 2 % lub więcej pacjentów w trakcie leczenia ratunkowego (trwającego do 6 tygodni), głównie u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową przyjmujących ziprasidon, a których częstość u pacjentów przyjmujących ziprasidon była wyższa niż u pacjentów przyjmujących placebo (częstość zaokrąglona do pełnej liczby).

Pacjenci zgłaszający efekty uboczne przy stosowaniu ziprasidonu (N=702) i placebo (N=273) odpowiednio (podano jako „pacjenci przyjmujący ziprasidon”/„pacjenci przyjmujący placebo”, %):

ogólnie: osłabienie – 5/3; uraz przypadkowy – 4/2; ból w klatce piersiowej – 3/2;
zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: tachykardia – 2/1;
zaburzenia układu pokarmowego: nudności – 10/7; zaparcia – 9/8; wzdęcia – 8/7; biegunka – 5/4; suchość w ustach – 4/2; anoreksja – 2/1;
zaburzenia układu nerwowego: objawy ekstrapiramidowe (termin obejmuje następujące efekty uboczne: zespół ekstrapiramidowy, hipertonia, dystonia, dyskinezie, hipokinezja, drżenie, paraplegia i ruchy drgawkowe. Żaden z tych efektów ubocznych nie występuje indywidualnie z częstością przekraczającą 5 % w leczeniu schizofrenii) – 14/8; senność – 14/7; akatyzja – 8/7; zawroty głowy (termin obejmuje zawroty głowy i stan przedomdleniowy) – 8/6;
zaburzenia układu oddechowego: infekcja dróg oddechowych – 8/3; katar – 4/2; nasilony kaszel – 3/1;
zaburzenia skóry i jej przydatków: wysypka – 4/3; grzybicze zmiany skóry – 2/1;
zaburzenia narządów zmysłu: zaburzenia percepcji wzrokowej – 3/2.
- Zależność efektów ubocznych od dawki. Analiza odpowiedzi zależnej od dawki w 4 badaniach u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową wykazała widoczną zależność następujących efektów ubocznych od dawki leku: osłabienie, hipotensja ortostatyczna, anoreksja, suchość w ustach, nasilone wydzielanie śliny, artreksja, niepokój, zawroty głowy, dystonia, hipertonia, senność, drżenie, katar, wysypka i zaburzenia percepcji wzrokowej.
- Objawy ekstrapiramidowe. Częstość zgłoszeń objawów ekstrapiramidowych (w tym takich efektów ubocznych jak zespół ekstrapiramidowy, hipertonia, dystonia, dyskineza, hipokinezja, drżenie, paraplegia i ruchy drgawkowe) u pacjentów przyjmujących ziprasidon w krótkoterminowych badaniach placebo-kontrolowanych schizofrenii wyniosła 14 % w porównaniu do 8 % w grupie placebo. Obiektywne dane z tych badań według skali Simpsona–Angusa (do EES) i skali Barnesa (do akatyzji) ogólnie nie wykazały różnic między ziprasidonem a placebo.
- Dystonia. Efekty charakterystyczne dla klasy leków (objawy dystonii, przedłużonego nieprawidłowego skurczu grup mięśni) mogą występować u podatnych pacjentów w ciągu kilku pierwszych dni leczenia. Objawy dystonii obejmują skurcze mięśni szyi, czasem postępujące do ucisku w gardle, trudności z połykaniem, trudności z oddychaniem i/lub wysunięcie języka. Te objawy mogą występować przy stosowaniu niskich dawek, ale przy stosowaniu wyższych dawek leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji występują częściej i z większym nasileniem. Zwiększony ryzyko wystąpienia ostrej dystonii obserwuje się u mężczyzn i u młodszych pacjentów.
- Zmiany podstawowych parametrów życiowych. Stosowanie ziprasidonu wiąże się z hipotensją ortostatyczną.
- Zmiany EKG. Stosowanie ziprasidonu wiąże się ze zwiększeniem odcinka QTc. W badaniach schizofrenii stosowanie ziprasidonu wiązało się ze średnią zwiększoną częstością skurczów serca o 1,4 uderzenia na minutę w porównaniu do zwiększenia o 0,2 uderzenia na minutę u pacjentów z grupy placebo.
- Inne efekty uboczne obserwowane podczas oceny przed rejestracją stosowania ziprasidonu doustnie. Poniżej wymieniono według terminologii COSTART efekty uboczne spowodowane leczeniem, o których zgłaszano u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową przyjmujących ziprasidon w badaniach z wielokrotnymi dawkami > 4 mg/dzień (baza danych – 3834 pacjentów). Uwzględniono wszystkie zarejestrowane reakcje, z wyjątkiem: reakcji już wymienionych w instrukcji do leku; reakcji ogólnych i w związku z tym mało informacyjnych; reakcji zarejestrowanych tylko raz; reakcji charakteryzujących się niskim prawdopodobieństwem wystąpienia, ostre, zagrożenie życia; reakcji będących częścią leczonej choroby lub inaczej częstymi reakcjami tła; reakcji uznanych za mało prawdopodobne związane ze stosowaniem leku. Choć zgłaszane reakcje obserwowano w trakcie leczenia ziprasidonem, niekoniecznie były one przez niego spowodowane. Efekty uboczne dodatkowo podzielono na kategorie w zależności od układu organizmu i podano w kolejności malejącej częstości ich występowania zgodnie z następującymi definicjami: często – efekty uboczne obserwowane co najmniej u 1/100 pacjentów (≥ 1,0 % pacjentów) (na tej liście wymieniono tylko te efekty uboczne, które nie były wskazane w wynikach badań placebo-kontrolowanych); nieczęsto – efekty uboczne obserwowane u od 1/100 do 1/1000 pacjentów (w 0,1–1,0 % pacjentów); rzadko – efekty uboczne obserwowane u mniej niż 1/1000 pacjentów (< 0,1 % pacjentów).

Ogólnie

Często: ból brzucha, zespół grypopodobny, podwyższenie temperatury, przypadkowe upadki, obrzęk twarzy, gorączka, reakcja fotowrażliwości, ból w boku, hipotermia, wypadek drogowo-pojazdowy.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Często: tachykardia, nadciśnienie tętnicze, hipotensja ortostatyczna.

Niecześciwe: bradykardia, dławica piersiowa, migotanie przedsionków.

Rzadko: blok AV I stopnia, blok międzyskomorowy, flebita, zakrzepica tętnicy płucnej, kardiomegalia, udar mózgu, udar mózgu krwotoczny, głęboka zatorowość żylna, zapalenie mięśnia sercowego, zatorowość żylna.

Zaburzenia układu pokarmowego

Często: anoreksja, wymioty.

Niecześciwe: krwawienie z odbytu, dysfagia, obrzęk języka.

Rzadko: krwawienie z przewodu pokarmowego, żółtaczka, nadmierne stwardnienie stolca, podwyższenie stężenia gammaglutamylotranspeptydazy, krwawienie z wymiotów, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, leukoplakia jamy ustnej, stłuszczenie wątroby, melena.

Zaburzenia układu endokrynnego

Rzadko: hipotyreozę, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego

Niecześciwe: anemia, siniaki, leukocytoza, leukopenia, eozynofilia, limfadenopatia.

Rzadko: trombocytopenia, anemia hipochromiczna, limfocytoza, monocytosis, bazofilia, limfodema, polycytemia, trombocytoza.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia

Niecześciwe: pragnienie, podwyższenie stężenia transaminaz, obrzęk obwodowy, hiperglikemia, podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej, hipercholesterolemia, odwodnienie, podwyższenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej, albuminuria, hipokaliemia.

Rzadko: podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi, podwyższenie stężenia kreatyniny, hiperlipidemia, hipochlosterolemia, hiperkaliemia, hipochloremia, hipoglikemia, hiponatremia, hipoproteinemie, obniżona tolerancja glukozy, podagra, hiperchloridemia, hiperurykemia, hipokalcemia, reakcja hipoglikemiczna, hipomagnezemia, ketosis, oddechowy alkalosis.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego

Często: bóle mięśni.

Niecześciwe: zapalenie ścięgna.

Rzadko: miopatia.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: pobudzenie lękowe, zespół ekstrapiramidowy, drżenie, dystonia, hipertonia, dyskineza, wrogość, ruchy drgawkowe, parestezja, dezorientacja, zawroty głowy, hipokinezja, hiperkinezja, zaburzenia chodu, kryz okulogyry, hipestezja, ataksja, amnezja, sztywność typu „zębatego koła”, delirium, hipotonia, akinezja, dysartria, zespół abstynencyjny, późna dyskineza, choreoatetoid, podwójne widzenie, zaburzenia koordynacji, neuropatia.

Niecześciwe: paraplegia.

Rzadko: mioklonus, drgawki gałek ocznych, kręciwój, parestezja okolice ust, opistotonus, nasilenie odruchów, trizm.

Zaburzenia układu oddechowego

Często: duszność.

Niecześciwe: zapalenie płuc, krwawienie z nosa.

Rzadko: krwawiące plwociny, laryngospazm.

Zaburzenia skóry i jej przydatków

Niecześciwe: wysypka makulopapularna, pokrzywka, łysienie, zakażenie grzybicze skóry, zapalenie skóry egzfoliatywne, zapalenie skóry kontaktowe, wysypka pęcherzykowo-pęcherzykowa.

Zaburzenia narządów zmysłu

Często: zakażenie grzybicze skóry.

Niecześciwe: zapalenie spojówek, suchość oczu, szumy w uszach, zapalenie powiek, zaćma, fotofobia. Rzadko: krwawienie do oka, zaburzenia pola widzenia, zapalenie rogówki i zapalenie rogówki i spojówek.

Zaburzenia układu moczowo-płciowego

Niecześciwe: impotencja, zaburzenia ejakulacji, amenorea, hematuria, hipermenorea, laktacja u kobiet, poliuria, zatrzymanie moczu, metroragia, zaburzenia seksualne u mężczyzn, anorgazmia, glukozuria.

Rzadko: ginekomastia, krwawienie z pochwy, nikturia, oliguria, zaburzenia funkcji seksualnej u kobiet, krwawienie maciczne.

Zaburzenia dwubiegunowe

Leczenie ratunkowe epizodów maniakalnych lub mieszanych

Efekty uboczne związane z przerwaniem leczenia. Oszacunkowo 6,5 % (18/279) pacjentów przyjmujących ziprasidon w krótkoterminowych badaniach placebo-kontrolowanych przerwało stosowanie leku z powodu efektów ubocznych w porównaniu do około 3,7 % (5/136) pacjentów przyjmujących placebo. Najczęstszymi efektami ubocznymi powodującymi przerwanie leczenia u pacjentów przyjmujących ziprasidon były akatyzja, niepokój, depresja, zawroty głowy, dystonia, wysypka i wymioty, po 2 przypadki przerwania leczenia dla każdego z tych efektów u pacjentów przyjmujących ziprasidon (1 %), w porównaniu do braku przypadków przerwania leczenia u pacjentów przyjmujących placebo, po jednym przypadku dla dystonii i wysypki (1 %) oraz braku pacjentów w grupie placebo dla pozostałych efektów ubocznych.
Efekty uboczne występujące z częstością 2 % lub więcej u pacjentów przyjmujących ziprasidon doustnie w krótkoterminowych badaniach placebo-kontrolowanych. Poniżej przedstawiono efekty uboczne spowodowane leczeniem, które wystąpiły u 2 % lub więcej pacjentów w trakcie leczenia ratunkowego (trwającego do 3 tygodni), głównie u pacjentów z manią dwubiegunową przyjmujących ziprasidon, a których częstość u pacjentów przyjmujących ziprasidon była wyższa niż u pacjentów przyjmujących placebo (częstość zaokrąglona do pełnej liczby).

Pacjenci zgłaszający efekty uboczne przy stosowaniu ziprasidonu (N=279) i placebo (N=136) odpowiednio (podano jako „pacjenci przyjmujący ziprasidon”/„pacjenci przyjmujący placebo”, %):

ogólnie: ból głowy – 18/17; osłabienie – 6/2; uraz przypadkowy – 4/1;
zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: nadciśnienie tętnicze – 3/2;
zaburzenia układu pokarmowego: nudności – 10/7; biegunka – 5/4; suchość w ustach – 5/4; wymioty – 5/2; nasilone wydzielanie śliny – 4/0; obrzęk języka – 3/1; dysfagia – 2/0;
zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: bóle mięśni – 2/0;
zaburzenia układu nerwowego: senność – 31/12; objawy ekstrapiramidowe (termin obejmuje następujące efekty uboczne: zespół ekstrapiramidowy, hipertonia, dystonia, dyskinezie, hipokinezja, drżenie, paraplegia i ruchy drgawkowe. Żaden z tych efektów ubocznych nie występuje indywidualnie z częstością przekraczającą 10 % w badaniach manii dwubiegunowej) – 31/12; zawroty głowy (termin obejmuje zawroty głowy i stan przedomdleniowy) – 16/7; akatyzja – 10/5; niepokój – 5/4; hipestezja – 2/1; zaburzenia mowy – 2/0;
zaburzenia układu oddechowego: zapalenie gardła – 3/1; duszność – 2/1;
zaburzenia skóry i jej przydatków: zakażenie grzybicze skóry – 2/1;
narządy zmysłu: zaburzenia percepcji wzrokowej – 6/3.

Badania interakcji zależne od płci nie wykazały żadnej klinicznie istotnej różnicy w częstości efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie.

Kapsułki twarde 20 mg, 40 mg i 80 mg. Po 14 kapsułek twardych w blistrze, po 2 blisterach w pudełku kartonowym lub po 10 kapsułek twardych w blistrze, po 3 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Niemcy.