Ювента®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Ювента® (Juventa)

Состав:

действующие вещества: сакубитрил, валсартан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 100 мг содержит: 48,6 мг сакубитрила и 51,4 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана (сакубитрил/валсартан));

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, стеарат магния, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный;

пленочная оболочка: гипромеллоза, диоксид титана (E 171), макрогол, тальк, оксид железа желтый (E 172);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 200 мг содержит: 97,2 мг сакубитрила и 102,8 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана (сакубитрил/валсартан));

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, стеарат магния, тальк, диоксид кремния коллоидный безводный;

пленочная оболочка: гипромеллоза, диоксид титана (E 171), макрогол, оксид железа красный (E 172), оксид железа черный (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Ювента®, 100 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до желтого цвета, овальные, без риски, двояковыпуклые.

Ювента®, 200 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-розового до розового цвета, круглые, без риски, двояковыпуклые.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации. Код АТХ C09D X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана оценивали после однократного и многократного применения препарата у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечаемые эффекты соответствовали механизму действия комбинированного действующего вещества, заключающемуся в одновременном угнетении нейприлизина и блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В семидневном исследовании с участием пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана достоверно повышало концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижало плазменные концентрации NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным уровнем). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует АТ1-рецепторы, о чём свидетельствует повышение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комбинация сакубитрила и валсартана приводила к более выраженному снижению концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительному повышению концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче по сравнению с эналаприлом. В то время как BNP является субстратом нейпрелизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при наблюдении за пациентами с сердечной недостаточностью, получающими комбинацию сакубитрила и валсартана (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение сакубитрила/валсартана в дозах 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не оказывало влияния на реполяризацию сердца.

Нейпрелизин — один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). При применении сакубитрила/валсартана в дозе 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана один раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости повышалась; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ не изменялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

Дозировки 50 мг, 100 мг или 200 мг препарата указываются в некоторых источниках как 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг препарата.

Исследование PARADIGM-HF

PARADIGM-HF — многонациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование с участием 8 442 пациентов, в ходе которого сравнивались сакубитрил/валсартан и эналаприл, применяемые взрослыми пациентами с хронической сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) и со сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40 %, позже скорректировано до ≤ 35 %) дополнительно к другим препаратам, применяемым при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной — смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация вследствие сердечной недостаточности. Пациенты с систолическим артериальным давлением (САД) < 100 мм рт. ст., с тяжелыми нарушениями функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м²) и с тяжелыми нарушениями функции печени были исключены из скрининга и, как следствие, не участвовали в проспективном исследовании.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина (ИАПФ/БРА) (> 99 %), бета-блокаторы (94 %), антагонисты минералокортикоидов (58 %) и диуретики (82 %). Средняя продолжительность наблюдения составила 27 месяцев, терапия пациентам проводилась до 4,3 лет.

От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, открытый период введения и получали эналаприл по 10 мг два раза в сутки, затем — простую слепую терапию сакубитрилом/валсартаном по 100 мг два раза в сутки с последующим повышением до 200 мг два раза в сутки (см. раздел «Побочные реакции» относительно прекращения терапии в этот период). Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, где они получали либо сакубитрил/валсартан в дозе 200 мг, либо эналаприл — по 10 мг два раза в сутки (сакубитрил/валсартан: n = 4 209; эналаприл: n = 4 233).

Средний возраст пациентов исследуемой популяции — 64 года, при этом 19 % были в возрасте от 75 лет. На момент рандомизации 70 % пациентов имели хроническую сердечную недостаточность II класса по NYHA, 24 % — III класса и 0,7 % — IV класса. Средний уровень ФВЛЖ составлял 29 %; 963 (11,4 %) пациентов имели исходный уровень ФВЛЖ > 35 % и ≤ 40 %.

В группе сакубитрила/валсартана 76 % пациентов оставались на целевой дозе 200 мг два раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза — 375 мг). В группе эналаприла 75 % пациентов оставались на целевой дозе 10 мг два раза в сутки до конца исследования (средняя суточная доза — 18,9 мг).

Сакубитрил/валсартан по сравнению с эналаприлом достоверно снижал риск летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или риск необходимости госпитализации вследствие сердечной недостаточности (21,8 % в группе исследуемого препарата против 26,5 % в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний или риска необходимости госпитализации вследствие сердечной недостаточности составило 4,7 % (3,1 % — снижение риска летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и 2,8 % — снижение риска первичной госпитализации вследствие сердечной недостаточности). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составило 20 %. Эффект отмечался на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента лекарственного средства. Частота случаев внезапной смерти, составлявших 45 % всех летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, в группе исследуемого препарата снизилась на 20 % по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (ОР) 0,80, p = 0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая была причиной летального исхода в 26 % случаев вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, в группе исследуемого препарата снизилась на 21 % по сравнению с показателем в группе эналаприла (ОР 0,79, p = 0,0338).

Снижение этого риска стабильно наблюдалось в подгруппах по полу, возрасту, расе, месту проживания, классу по NYHA (II/III), фракции выброса, функции почек, наличию в анамнезе диабета или гипертензии, терапии сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий.

Сакубитрил/валсартан увеличил выживаемость, сопровождаясь значительным снижением общей смертности на 2,8 % (сакубитрил/валсартан — 17 %, эналаприл — 19,8 %). Относительное снижение риска составило 16 % по сравнению с эналаприлом (см. таблицу 1).

Таблица 1. Эффект терапии, определённый по первичной комбинированной конечной точке, её компонентам и показателям смертности от всех причин, в течение средней продолжительности наблюдения 27 месяцев

* Первичная конечная точка была определена как время первого случая смерти от сердечно-сосудистой патологии и госпитализации из-за сердечной недостаточности.

** Понятие «смерть от сердечно-сосудистой патологии» включает все летальные случаи до даты сбора данных независимо от предшествующей госпитализации пациента.

*** Одностороннее p-значение.

Исследование TITRATION

TITRATION — это 12-недельное исследование безопасности и переносимости препарата с участием 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV класс по NYHA) и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка < 35 %), которые ранее не получали ингибиторы АПФ или БРА или принимали ингибиторы АПФ или БРА в различных дозах перед включением в исследование. Пациенты изначально получали сакубитрил/валсартан по 50 мг два раза в сутки, затем дозу увеличивали до 100 мг два раза в сутки, затем — до целевой дозы 200 мг два раза в сутки в течение 3- или 6-недельного периода.

Большее число пациентов, которые ранее не получали ингибиторы АПФ или БРА или получали низкодозовую терапию (эквивалентно < 10 мг эналаприла в сутки), достигли уровня дозировки сакубитрила/валсартана 200 мг и оставались на этом уровне до момента, когда дозировку увеличивали в течение 6 недель (84,8 %), по сравнению с 3 неделями (73,6 %). В целом 76 % пациентов достигли целевой дозы сакубитрила/валсартана 200 мг два раза в сутки и оставались на ней без перерыва в лечении или снижения дозы в течение 12 недель.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило срок обязательного представления результатов исследований по одной или нескольким группам педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью.

Механизм действия

Сакубитрил/валсартан проявляет механизм действия ингибитора-антагониста рецепторов неприлизина за счёт одновременного ингибирования неприлизина (нейтральной эндопептидазы; NEP) посредством LBQ657 — активного метаболита сакубитрила — и блокирования рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном. Дополнительное положительное влияние сакубитрила/валсартана на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, расщепляющиеся под действием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), тогда как валсартан подавляет негативные эффекты ангиотензина II. НП проявляют своё действие за счёт активации мембраносвязанных рецепторов, ассоциированных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также оказывает антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, селективно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативное влияние ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует опосредованное ангиотензином II высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также может привести к нарушению функции сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетика

Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в лекарственном средстве Ювента®, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных препаратах; 26 мг, 51 мг и 103 мг валсартана в лекарственном средстве Ювента® эквивалентны соответственно 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках.

Всасывание

После перорального применения Ювента® распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарство) сакубитрила. Сакубитрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. Пиковые концентрации вышеуказанных веществ в плазме крови достигаются через 2 часа, 1 час и 2 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60 % и 23 % соответственно.

После применения лекарственного средства Ювента® два раза в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трёх дней. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не наблюдается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Приём препарата во время еды клинически значимо не изменяет показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Лекарственное средство Ювента® можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы крови (94–97 %). LBQ657 незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28 %). Средний кажущийся объём распределения валсартана и сакубитрила составляет 75 и 103 литра соответственно.

Метаболизм

Сакубитрил быстро превращается в LBQ657 под действием карбоксилэстеразы lb и lc; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется незначительно, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20 % введённой дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (< 10 %) обнаруживался гидроксильный метаболит.

Поскольку и сакубитрил, и валсартан минимально метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики при одновременном применении препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, маловероятно.

Исследования метаболизма in vitro указывают на крайне низкую вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP 450, поскольку метаболизм лекарственного средства Ювента® с участием ферментов CYP450 ограничен. Ювента® не активирует и не ингибирует ферменты CYP450.

Выведение

После перорального применения лекарственного средства Ювента® 52–68 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и около 13 % валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37–48 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86 % валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения (Т1/2) приблизительно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была приблизительно линейной во всём диапазоне доз лекарственного средства Ювента® — от 50 мг до 200 мг.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Пожилые пациенты. Экспозиция LBQ657 и валсартана у пациентов в возрасте старше 65 лет выше на 42 % и 30 % соответственно, чем у пациентов более молодого возраста.

Нарушение функции почек. Наблюдалась корреляция между почечной функцией и системным воздействием LBQ657 у пациентов с лёгкой или тяжёлой формой нарушения функции почек. Воздействие LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин/1,73 м² ≤ рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) и тяжёлой формой нарушения (15 мл/мин/1,73 м² ≤ рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) было в 1,4 и 2,2 раза выше по сравнению с таковым у пациентов с лёгкой формой нарушения функции почек (60 мл/мин/1,73 м² ≤ рСКФ < 90 мл/мин/1,73 м²) — это наибольшая группа пациентов, участвовавших в исследовании PARADIGM-HF. Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжёлой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с лёгкой формой. Исследования с участием пациентов на гемодиализе не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, поэтому их выведение при гемодиализе маловероятно.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза, LBQ657 — в 1,5 и 1,9 раза и валсартана — в 1,2 и 2,1 раза соответственно по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Однако у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1,47 и 3,08 раза соответственно, а воздействие свободных концентраций валсартана увеличилось в 1,09 и 2,20 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Сакубитрил/валсартан не изучался у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени, билиарным циррозом печени или холестазом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Влияние пола. Фармакокинетика лекарственного средства Ювента® (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) одинакова у мужчин и женщин.

Клинические характеристики

Показания

Лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение с ингибиторами АПФ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Препарат Ювента можно принимать, если с момента прекращения приема ингибитора АПФ прошло не менее 36 часов.
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ или БРА (см. раздел «Особенности применения»).
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействиe с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз и холестаз (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Совместное применение противопоказано

Ингибиторы АПФ. Одновременное применение препарата Ювента® с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Лечение препаратом Ювента® следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы ингибитора АПФ. Терапию ингибитором АПФ следует начинать не ранее чем через 36 часов после применения последней дозы препарата Ювента® (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Алискирен. Одновременное применение препарата Ювента® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Противопоказания»). Комбинация препарата Ювента® и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Сочетание препарата Ювента® с алискиреном потенциально связано с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное применение нежелательно

Ювента® содержит валсартан, поэтому данный препарат не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение требует соблюдения мер предосторожности

Субстраты OATP1B1 и OATP1B3 (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы), например, статины. Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. В результате препарат Ювента® может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1B1 и OATP1B3, в частности статинов. Одновременное применение сакубитрила/валсартана увеличивало Cmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза, а AUC — в 1,3 раза. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Ювента® со статинами. При одновременном применении симвастатина и сакубитрила/валсартана клинически значимого взаимодействия не наблюдалось.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил. У пациентов с выраженным повышением артериального давления (АД), получающих сакубитрил/валсартан (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата в качестве монотерапии. По этой причине пациентам, получающим препарат Ювента®, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих препарат Ювента® одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики) или пациентов с нарушением функции почек одновременное применение препарата Ювента® и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) повышает риск ухудшения функции почек.

У пациентов, получающих препарат Ювента® одновременно с НПВС, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты лития. Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая сакубитрил/валсартан. Следовательно, комбинация этих препаратов не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.

Фуросемид. Одновременное применение сакубитрила/валсартана и фуросемида не влияло на фармакокинетику сакубитрила/валсартана, но уменьшало Cmax и AUC фуросемида на 50 % и 28 % соответственно. Хотя объем мочи существенно не изменялся, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 часов после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не изменялась по сравнению с исходной дозой к концу исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших сакубитрил/валсартан.

Нитраты, например, нитроглицерин. Лекарственного взаимодействия между сакубитрилом/валсартаном и нитроглицерином, вводимым внутривенно для снижения артериального давления, не отмечено. При одновременном применении нитроглицерина и сакубитрила/валсартана частота сердечных сокращений отличалась на 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в качестве монотерапии. Аналогичный эффект на частоту сердечных сокращений наблюдался, когда сакубитрил/валсартан принимали с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом коррекция дозы не требуется.

Транспортеры OATP и MRP2. Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан — также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение препарата Ювента® с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность при начале и прекращении совместного применения препарата Ювента® и указанных препаратов.

Метформин. Одновременное применение сакубитрила/валсартана и метформина приводило к снижению Cmax и AUC метформина на 23 %. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому перед назначением препарата Ювента® пациентам, принимающим метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

Незначительные взаимодействия

Клинически значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены при применении сакубитрила/валсартана с дигоксином, варфарином, гидрохлортиазидом, амлодипином, омепразолом, карведилолом или комбинацией левоноргестрела/этинилэстрадиола.

Особенности применения

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Комбинация лекарственного средства Ювента® с ингибиторами АПФ противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Протипоказания»). Лекарственное средство Ювента® нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 часов. После прекращения терапии лекарственным средством Ювента® прием ингибиторов АПФ не должен начинаться ранее чем через 36 часов после приема последней дозы лекарственного средства Ювента® (см. разделы «Способ применения и дозы», «Протипоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременно применять лекарственное средство Ювента® с прямыми ингибиторами ренина, в частности с алискиреном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинация лекарственного средства Ювента® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказана пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Протипоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ювента® содержит валсартан, поэтому это лекарственное средство не должно применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипотензия

Лечение не следует начинать, если САД менее ≥ 100 мм рт. ст. у взрослых пациентов или менее 5-го перцентиля для возраста у педиатрических пациентов. Пациенты с САД < 100 мм рт. ст. не изучались (см. раздел «Фармакодинамика»). Известны случаи симптоматической гипотензии у взрослых пациентов, получавших сакубитрил/валсартан в ходе клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, пациентов с заболеванием почек и пациентов с низким САД (< 112 мм рт. ст.). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы лекарственного средства Ювента® артериальное давление необходимо контролировать планово. При развитии гипотензии рекомендуется временно уменьшить дозу или прекратить терапию лекарственным средством Ювента® (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует учитывать необходимость коррекции дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принять во внимание другие причины гипотензии (например, гиповолемию). Вероятность выраженного снижения артериального давления, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, соблюдением низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Сниженный уровень натрия в крови и/или уменьшенный объем циркулирующей крови (ОЦК) следует скорректировать до начала терапии лекарственным средством Ювента® при условии, что это не приведет к риску избытка ОЦК.

Нарушение функции почек

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести значительно склонны к развитию гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), которые имеют высокий риск развития гипотензии, крайне ограничен (см. раздел «Способ применения и дозы»). Опыт применения сакубитрила/валсартана пациентам с нарушением функции почек в терминальной стадии заболевания почек отсутствует, поэтому применение препарата в этом случае не рекомендуется.

Ухудшение функции почек

Применение лекарственного средства Ювента®, как и любого другого препарата, действующего на РААС, может привести к ухудшению функции почек. Риск повышается при дегидратации или одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При клинически значимом ухудшении функции почек следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Ювента®.

Гиперкалиемия

Лечение не следует начинать, если уровень калия в сыворотке > 5,4 ммоль/л у взрослых пациентов и > 5,3 ммоль/л у детей. Терапия лекарственным средством Ювента® увеличивает риск развития гиперкалиемии, при этом также может возникнуть гипокалиемия (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в сыворотке, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия, а также при приеме антагонистов минералокортикоидов (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов или временное снижение дозы, либо прекращение терапии. Прекращение терапии рекомендуется, если уровень калия в сыворотке > 5,4 ммоль/л.

Ангионевротический отек

На фоне применения сакубитрила/валсартана отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека применение лекарственного средства Ювента® следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение и наблюдение за состоянием пациента до полного и стойкого исчезновения всех симптомов. Препарат не следует применять повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, который распространялся только на лицо и губы, это состояние, как правило, проходило самостоятельно, хотя назначение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые связки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать соответствующее лечение, например, введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0,3–0,5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Пациенты, у которых в анамнезе был ангионевротический отек, не изучались. Эта категория пациентов должна получать лекарственное средство Ювента® с большой осторожностью из-за высокого риска развития ангионевротического отека. Лекарственное средство Ювента® противопоказано пациентам, в анамнезе которых имеется ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или БРА, а также наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Протипоказания»).

Пациенты негроидной расы более склонны к развитию ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось об ангионевротическом отеке кишечника у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая валсартан (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты имели боль в животе, тошноту, рвоту и диарею. Симптомы исчезли после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, следует прекратить применение сакубитрила/валсартана и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Пациенты с стенозом почечной артерии

Ювента® может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. Пациентам со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Ювента® пациентам с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении у этой категории пациентов ограничены.

Натрийуретический пептид В-типа (BNP)

BNP не является надлежащим биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, получавших лекарственное средство Ювента®, поскольку он является субстратом неприлизина (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт клинического применения препарата пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по Чайлду — Пью) или со значениями аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ), превышающими верхнюю границу нормы в два раза, ограничен. Пациенты этой категории более чувствительны к действию препарата, и степень безопасности для них не установлена. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать препарат таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Лекарственное средство Ювента® противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлду — Пью), билиарным циррозом печени или холестазом (см. раздел «Протипоказания»).

Психические расстройства

При приеме сакубитрила/валсартана наблюдались такие психические расстройства, как галлюцинации, паранойя и нарушения сна, которые были ассоциированы с приемом препарата. Если у пациента возникают такие явления, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть считается не содержащим натрия.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Лекарственное средство не следует применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, лечение необходимо немедленно прекратить и назначить другой лекарственный препарат, разрешенный для применения во время беременности.

Валсартан. Эпидемиологические данные о риске тератогенности в результате воздействия ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности не являются окончательными; однако нельзя исключать некоторое повышение такого риска. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических исследований тератогенности, связанной с БРА, подобные риски могут существовать при применении этого класса лекарственных средств. За исключением случаев, когда продолжение терапии БРА является необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты с проверенным профилем безопасности для применения во время беременности. Лечение препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности и, при необходимости, назначить альтернативную терапию. Известно, что терапия БРА во втором и третьем триместрах провоцирует фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если препараты БРА применялись со второго триместра беременности, рекомендуется проводить ультразвуковое обследование почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых принимали БРА, следует тщательно контролировать на предмет развития гипотензии (см. раздел «Протипоказания»).

Сакубитрил. Данных о применении сакубитрила беременным женщинам нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Сакубитрил/валсартан. Данных о применении беременным женщинам нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Грудное вскармливание

Ограниченные данные показывают, что сакубитрил и его активный метаболит LBQ657 выделяются в женское молоко в очень низких количествах с предполагаемой относительной дозой для младенцев 0,01 % для сакубитрила и 0,46 % для активного метаболита LBQ657 при применении женщинами, кормящими грудью, в дозе 50 мг сакубитрила/валсартана дважды в сутки. В тех же данных валсартан находился ниже предела обнаружения. Недостаточно информации о влиянии сакубитрила/валсартана на новорожденных/младенцев. Из-за потенциального риска возникновения побочных реакций у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять лекарственное средство женщинам, которые кормят грудью.

Репродуктивная функция

Данных о влиянии сакубитрила/валсартана на репродуктивную функцию человека нет. В ходе исследований препарата у самцов и самок крыс были выявлены нарушения репродуктивной функции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Время приема лекарственного средства Ювента® не зависит от времени приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ювента® — по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Если пациент хорошо переносит лекарственное средство, дозу следует удвоить через 2–4 недели приема, чтобы она составляла одну таблетку 200 мг два раза в сутки.

Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое артериальное давление (САД) ≤ 95 мм рт. ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинированную терапию, временно снизить дозу или прекратить терапию лекарственным средством Ювента® (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о лечении пациентов, которые не принимают ингибиторы АПФ или БРА или принимают их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг (использовать лекарственное средство, содержащее 50 мг в одной таблетке) 2 раза в сутки с постепенным увеличением дозы (удвоение суточной дозы 1 раз в 3–4 недели).

Не рекомендуется начинать лечение пациентам с уровнем сывороточного калия > 5,4 ммоль/л или с САД < 100 мм рт. ст. (см. раздел «Особенности применения»). Начальная доза 50 мг (использовать лекарственное средство, содержащее 50 мг в одной таблетке) два раза в сутки рекомендуется для пациентов с САД ≥ 100–110 мм рт. ст. Лекарственное средство Ювента® не следует применять одновременно с ингибитором АПФ или БРА. В связи с потенциальным риском развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибитором АПФ лекарственное средство не следует применять, если с момента прекращения приема ингибитора АПФ не прошло не менее 36 часов.

Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в лекарственном средстве Ювента®, обладает более высокой биодоступностью по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных препаратах (см. раздел «Фармакокинетика»).

Если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять следующую дозу в назначенное время. Не рекомендуется делить или измельчать таблетки.

Дозировка для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста дозировку определяют с учетом функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с легким нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60–90 мл/мин/1,73 м²) коррекция дозы не требуется. Начальная доза 50 мг два раза в сутки рекомендуется пациентам со среднетяжелым нарушением функции почек (рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²). В связи с ограниченным клиническим опытом применения лекарственного средства пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Фармакодинамика»), лекарственное средство Ювента® рекомендуется назначать с осторожностью в начальной дозе 50 мг 2 раза в сутки. Опыт применения сакубитрила/валсартана пациентам с терминальной стадией болезни почек отсутствует, и прием препарата в этом случае не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по классификации Чайлда — Пью) коррекция дозы лекарственного средства Ювента® не требуется. Клинический опыт применения пациентам со среднетяжелым нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлда — Пью) или с показателями АСТ/АЛТ, превышающими верхнюю границу нормы в два раза, ограничен. Лекарственное средство Ювента® следует применять с осторожностью этой категории пациентов; рекомендуется применение половины начальной дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Лекарственное средство Ювента® противопоказано при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по классификации Чайлда — Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Безопасность и эффективность применения сакубитрила/валсартана у детей (в возрасте до 18 лет) не установлена. Данные отсутствуют.

Передозировка

Данные о передозировке сакубитрила/валсартана у человека недостаточны.

Однократное применение лекарственного средства в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг (в течение 14 дней) здоровыми взрослыми добровольцами хорошо переносилось.

Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение артериального давления, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ. В таком случае рекомендовано симптоматическое лечение. Вероятность выведения лекарственного средства с помощью гемодиализа крайне мала в связи с высокой степенью связывания с белками плазмы крови (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные реакции

Во время терапии сакубитрилом/валсартаном у взрослых наиболее часто наблюдались такие побочные реакции, как гипотензия (17,6 %), гиперкалиемия (11,6 %) и нарушение функции почек (10,1 %) (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях ангионевротического отека у пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан (0,5 %) (см. «Описание отдельных нежелательных явлений» ниже).

Безопасность применения сакубитрила/валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью оценивали в базовом исследовании III фазы PARADIGM-HF, в котором пациенты получали сакубитрил/валсартан 2 раза в день по 200 мг (n = 4 203) или эналаприл по 10 мг 2 раза в день (n = 4 229). Пациенты, рандомизированные в группу сакубитрила/валсартана, получали лечение в течение 24 месяцев; 3 271 пациент получал терапию более одного года.

В ходе исследования PARADIGM-HF пациентам, ранее получавшим ингибиторы АПФ и/или БРА, назначали эналаприл и сакубитрил/валсартан (средняя продолжительность применения препаратов — 15 и 29 дней соответственно) перед рандомизированным двойным слепым периодом. В период введения эналаприла 1 102 пациента (10,5 %) были окончательно исключены из исследования: 5,6 % — из-за нежелательных реакций, наиболее часто представленных дисфункцией почек (1,7 %), гиперкалиемией (1,7 %) и гипотензией (1,4 %). В период введения сакубитрила/валсартана из исследования было окончательно исключено 10,4 % пациентов: 5,9 % — из-за побочных реакций, наиболее часто представленных дисфункцией почек (1,8 %), гипотензией (1,7 %) и гиперкалиемией (1,3 %). С учетом случаев прекращения терапии в начальный период частота нежелательных реакций, указанная в таблице 4, может быть ниже, чем показатели, ожидаемые в клинической практике.

Во время двойного слепого периода исследования PARADIGM-HF терапия была прекращена из-за побочных реакций у 450 пациентов, получавших сакубитрил/валсартан (10,7 %), и у 516 пациентов, получавших эналаприл (12,2 %).

Нежелательные явления классифицируются по органам и системам органов и по частоте возникновения (в порядке убывания частоты): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные эффекты приведены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 2. Перечень побочных реакций

* См. ниже «Описание отдельных нежелательных явлений».

** Включая слуховые и зрительные галлюцинации.

Описание отдельных нежелательных явлений

Ангионевротический отек

Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов, принимавших сакубитрил/валсартан. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0,5 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, по сравнению с 0,2 % пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, получавших сакубитрил/валсартан (2,4 %) и эналаприл (0,5 %) (см. раздел «Особенности применения»).

Гиперкалиемия и уровень калия в сыворотке

В ходе исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрация калия в сыворотке > 5,4 ммоль/л наблюдались у 11,6 % и 19,7 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 14,0 % и 21,1 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно.

Артериальное давление

В ходе исследования PARADIGM-HF гипотензия и клинически значимое снижение систолического артериального давления (< 90 мм рт. ст. и снижение от исходного уровня на > 20 мм рт. ст.) отмечались у 17,6 % и 4,76 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 11,9 % и 2,67 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно.

Нарушение функции почек

В ходе PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалось у 10,1 % пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, и у 11,5 % пациентов, получавших эналаприл.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.