Juventa®

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Juventa® (Juventa)

Composición:

Principios activos: sacubitrilo, valsartán;

1 tableta recubierta con película, 100 mg contiene: 48,6 mg de sacubitrilo y 51,4 mg de valsartán (en forma de complejo de sal sódica de sacubitrilo y valsartán (sacubitrilo/valsartán));

Excipientes: celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, crospovidona, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro;

recubrimiento de película: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172);

1 tableta recubierta con película, 200 mg contiene: 97,2 mg de sacubitrilo y 102,8 mg de valsartán (en forma de complejo de sal sódica de sacubitrilo y valsartán (sacubitrilo/valsartán));

Excipientes: celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, crospovidona, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro;

recubrimiento de película: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Juventa®, 100 mg: tabletas recubiertas con película, de color amarillo claro a amarillo, forma ovalada, sin ranura, biconvexas.

Juventa®, 200 mg: tabletas recubiertas con película, de color rosa claro a rosa, forma redonda, sin ranura, biconvexas.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Antagonistas de la angiotensina II, otras combinaciones. Código ATC C09D X04.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Los efectos farmacodinámicos de sacubitrilo y valsartán se evaluaron tras la administración única y múltiple del medicamento en voluntarios sanos, así como en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Los efectos observados correspondieron al mecanismo de acción del complejo de principios activos, que consiste en la inhibición simultánea de la neprilisina y el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En un estudio de siete días con pacientes con fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo reducida, en el cual se utilizó valsartán como control, la administración de sacubitrilo y valsartán provocó un aumento urinario de natriuresis y de la concentración de guanosina monofosfato cíclico (cGMP) en orina, así como una reducción en la concentración plasmática del péptido natriurético auricular (MR-proANP) y del fragmento N-terminal del precursor del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) en comparación con valsartán. En un estudio de 21 días en pacientes con FE del ventrículo izquierdo reducida, el uso de sacubitrilo y valsartán aumentó significativamente las concentraciones de péptido natriurético auricular (ANP) y cGMP en orina, así como la concentración de cGMP en plasma, y redujo las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP, aldosterona y endotelina-1 (en comparación con los valores basales). Además, la administración de sacubitrilo y valsartán bloquea el receptor AT1, lo que se evidencia por el aumento de la actividad y concentración de renina en plasma. En el estudio PARADIGM-HF, el complejo de sacubitrilo y valsartán provocó una reducción más pronunciada de la concentración de NT-proBNP en plasma y un mayor aumento de las concentraciones de péptido natriurético cerebral (BNP) y cGMP en orina, en comparación con enalapril. Aunque BNP es sustrato de la neprilisina, NT-proBNP no lo es. Por lo tanto, NT-proBNP, a diferencia de BNP, puede utilizarse como biomarcador durante el seguimiento de pacientes con insuficiencia cardíaca que reciben el complejo de sacubitrilo y valsartán (ver sección «Instrucciones de uso»).

En un estudio del intervalo QTc en voluntarios sanos de sexo masculino, la administración única de sacubitrilo/valsartán en dosis de 194 mg de sacubitrilo/206 mg de valsartán y 583 mg de sacubitrilo/617 mg de valsartán no influyó en la repolarización cardíaca.

La neprilisina es uno de varios enzimas que participan en el metabolismo del amiloide-β (Aβ) en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Tras la administración de sacubitrilo/valsartán en dosis de 194 mg de sacubitrilo/206 mg de valsartán una vez al día durante dos semanas en voluntarios sanos, se observó un aumento de la concentración de Aβ 1-38 en el LCR, mientras que las concentraciones de Aβ 1-40 y 1-42 en el LCR no se modificaron. La relevancia clínica de este hallazgo es desconocida.

Eficacia y seguridad clínicas

Las dosis de 50 mg, 100 mg o 200 mg del medicamento se indican en algunas fuentes como 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg y 97 mg/103 mg del medicamento.

Estudio PARADIGM-HF

PARADIGM-HF fue un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, que incluyó a 8 442 pacientes, en el cual se compararon sacubitrilo/valsartán y enalapril administrados a adultos con insuficiencia cardíaca crónica clase II-IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) y con fracción de eyección reducida (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] ≤ 40 %, posteriormente corregida a ≤ 35 %), además del tratamiento habitual para la insuficiencia cardíaca. El punto final primario fue un compuesto: muerte por causa cardiovascular o hospitalización por insuficiencia cardíaca. Los pacientes con presión arterial sistólica (PAS) < 100 mm Hg, disfunción renal grave (velocidad de filtración glomerular estimada [eFGC] < 30 ml/min/1,73 m²) y disfunción hepática grave fueron excluidos del cribado y, por consiguiente, no participaron en el estudio prospectivo.

Antes de la inclusión en el estudio, los pacientes recibían tratamiento estándar, incluyendo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)/bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA-II) (> 99 %), betabloqueantes (94 %), antagonistas de los mineralocorticoides (58 %) y diuréticos (82 %). El período medio de seguimiento fue de 27 meses, y los pacientes recibieron tratamiento hasta 4,3 años.

Se requirió que los pacientes interrumpieran la terapia con inhibidores de la ECA o ARA-II, tras lo cual entraron en un período secuencial y simple ciego de introducción, recibiendo enalapril 10 mg dos veces al día, seguido de un tratamiento simple ciego con sacubitrilo/valsartán 100 mg dos veces al día, con aumento hasta 200 mg dos veces al día (ver sección «Reacciones adversas» respecto a la interrupción del tratamiento durante este período). Posteriormente, fueron aleatorizados para participar en el período doble ciego del estudio, recibiendo ya sea sacubitrilo/valsartán 200 mg dos veces al día o enalapril 10 mg dos veces al día (sacubitrilo/valsartán: n = 4 209; enalapril: n = 4 233).

La edad media de los pacientes en la población estudiada fue de 64 años, de los cuales el 19 % tenía 75 años o más. En el momento de la aleatorización, el 70 % de los pacientes tenía insuficiencia cardíaca crónica clase II NYHA, el 24 % clase III y el 0,7 % clase IV. La FEVI media fue del 29 %; 963 (11,4 %) pacientes tenían niveles basales de FEVI > 35 % y ≤ 40 %.

En el grupo de sacubitrilo/valsartán, el 76 % de los pacientes permanecieron en la dosis objetivo de 200 mg dos veces al día hasta el final del estudio (dosis diaria media: 375 mg). En el grupo de enalapril, el 75 % de los pacientes permanecieron en la dosis objetivo de 10 mg dos veces al día hasta el final del estudio (dosis diaria media: 18,9 mg).

Sacubitrilo/valsartán redujo significativamente el riesgo de muerte por causa cardiovascular o el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con enalapril (21,8 % en el grupo del fármaco en estudio frente al 26,5 % en el grupo de enalapril). La reducción absoluta del riesgo de muerte por causa cardiovascular o de hospitalización por insuficiencia cardíaca fue del 4,7 % (3,1 % de reducción del riesgo de muerte por causa cardiovascular y 2,8 % de reducción del riesgo de hospitalización primaria por insuficiencia cardíaca). La reducción relativa del riesgo en comparación con enalapril fue del 20 %. El efecto se observó desde las primeras etapas del tratamiento y se mantuvo durante todo el período de estudio. Ambos componentes activos del medicamento contribuyeron al efecto. La frecuencia de muertes súbitas, que representaron el 45 % de todas las muertes por causa cardiovascular, disminuyó en un 20 % en el grupo del fármaco en estudio en comparación con el grupo de enalapril (razón de riesgos [RR] 0,80, p = 0,0082). La frecuencia de casos de insuficiencia de la función contráctil del corazón, que fue causa de muerte en el 26 % de los casos por causa cardiovascular, disminuyó en un 21 % en el grupo del fármaco en estudio en comparación con el grupo de enalapril (RR 0,79, p = 0,0338).

Esta reducción del riesgo se observó de forma estable en subgrupos según sexo, edad, raza, lugar de residencia, clase NYHA (II/III), fracción de eyección, función renal, presencia de antecedentes de diabetes o hipertensión, tratamiento para insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular.

Sacubitrilo/valsartán aumentó la supervivencia, con una reducción significativa de la mortalidad total del 2,8 % (sacubitrilo/valsartán: 17 %, enalapril: 19,8 %). La reducción del riesgo relativo fue del 16 % en comparación con enalapril (ver tabla 1).

Tabla 1. Efecto del tratamiento, determinado mediante el punto final primario combinado, sus componentes y las tasas de mortalidad por todas las causas, durante un período medio de seguimiento de 27 meses

Indicadores	Sacubitrilo/valsartán N = 4187* n (%)	Enalapril N = 4212* n (%)	Relación de riesgos (95 % IC [intervalo de confianza])	Reducción relativa del riesgo	Valor p ***
Punto final combinado de muerte por enfermedad cardiovascular y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca*	914 (21,83)	1117 (26,52)	0,80 (0,73; 0,87)	20 %	0,0000002
Componentes individuales del punto final combinado primario
Muerte por enfermedad cardiovascular**	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71; 0,89)	20 %	0,00004
Primera hospitalización por insuficiencia cardíaca	537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71; 0,89)	21 %	0,00004
Puntos finales secundarios
Mortalidad total	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,76; 0,93) 0,0005	16 %	0,0005

* El punto final primario se definió como el tiempo hasta el primer caso de muerte por enfermedad cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca.

** El término «muerte por enfermedad cardiovascular» incluye todos los casos fatales hasta la fecha de recopilación de datos, independientemente de la hospitalización previa del paciente.

*** Valor p unilateral.

Estudio TITRATION

TITRATION es un estudio de 12 semanas sobre la seguridad y tolerabilidad del medicamento que incluyó a 538 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clase II-IV según la NYHA) y disfunción sistólica (fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 35 %), que previamente no habían recibido inhibidores de la ECA o BRA, o que habían recibido inhibidores de la ECA o BRA en distintas dosis antes de su inclusión en el estudio. Los pacientes inicialmente recibieron sacubitrilo/valsartán 50 mg dos veces al día, luego la dosis se incrementó a 100 mg dos veces al día y posteriormente a la dosis objetivo de 200 mg dos veces al día, durante un período de 3 o 6 semanas.

Un mayor número de pacientes que previamente no habían recibido inhibidores de la ECA o BRA, o que habían recibido terapia de baja dosis (equivalente a < 10 mg de enalapril al día), alcanzaron el nivel de dosificación de sacubitrilo/valsartán de 200 mg y permanecieron en ese nivel cuando la dosificación se incrementó durante 6 semanas (84,8 %), en comparación con 3 semanas (73,6 %). En general, el 76 % de los pacientes alcanzaron la dosis objetivo de sacubitrilo/valsartán de 200 mg dos veces al día y permanecieron en ella sin interrupción del tratamiento ni reducción de la dosis durante 12 semanas.

Niños

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de estudios en uno o varios grupos de pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca.

Mecanismo de acción

Sacubitrilo/valsartán presenta un mecanismo de acción dual de inhibidor del sistema neprilisina y antagonista del receptor de angiotensina mediante la inhibición simultánea de la neprilisina (endopeptidasa neutra; NEP) a través de LBQ657, metabolito activo del sacubitrilo, y el bloqueo de los receptores de angiotensina II tipo 1 (AT1) por el valsartán. El efecto cardiovascular adicional positivo de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca se debe a que LBQ657 aumenta la concentración de péptidos que son degradados por la neprilisina, especialmente los péptidos natriuréticos (PN), mientras que el valsartán suprime los efectos negativos de la angiotensina II. Los PN ejercen su efecto mediante la activación de receptores de membrana acoplados a guanilato ciclasa, lo que provoca un aumento en la concentración de guanosina monofosfato cíclico (cGMP), induciendo vasodilatación, aumento de la natriuresis y diuresis, incremento de la tasa de filtración glomerular y del flujo sanguíneo renal, supresión de la liberación de renina y aldosterona, disminución de la actividad simpática, así como efectos antihipertróficos y antifibróticos.

El valsartán, al bloquear selectivamente los receptores AT1, suprime los efectos negativos de la angiotensina II sobre el sistema cardiovascular y los riñones, y también bloquea la liberación de aldosterona dependiente de angiotensina II. Esto previene la activación persistente del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que provoca vasoconstricción, retención renal de sodio y agua, estimulación del crecimiento celular y proliferación, y puede conducir a alteraciones funcionales del sistema cardiovascular.

Farmacocinética

El valsartán en forma de sal compleja contenida en el medicamento Yuventa® tiene una biodisponibilidad más alta que el valsartán contenido en otros comprimidos; 26 mg, 51 mg y 103 mg de valsartán en Yuventa® son equivalentes a 40 mg, 80 mg y 160 mg de valsartán en otros comprimidos, respectivamente.

Absorción

Tras la administración oral de Yuventa®, el fármaco se disocia en valsartán y en una forma inactiva (prófármaco) de sacubitrilo. El sacubitrilo se metaboliza posteriormente a su metabolito activo LBQ657. Las concentraciones máximas plasmáticas de estas sustancias se alcanzan a las 2 horas, 1 hora y 2 horas, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta del sacubitrilo y del valsartán supera el 60 % y el 23 %, respectivamente.

Tras la administración de Yuventa® dos veces al día, las concentraciones en estado de equilibrio de sacubitrilo, LBQ657 y valsartán se alcanzan en tres días. No se observa acumulación estadísticamente significativa de sacubitrilo y valsartán en estado de equilibrio; sin embargo, la acumulación de LBQ657 supera en 1,6 veces la concentración tras una dosis única. La ingestión de alimentos no modifica clínicamente significativamente los parámetros de exposición sistémica de sacubitrilo, LBQ657 y valsartán. El medicamento Yuventa® puede administrarse independientemente de las comidas.

Distribución

El sacubitrilo, LBQ657 y valsartán se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas (94-97 %). LBQ657 atraviesa mínimamente la barrera hematoencefálica (0,28 %). El volumen medio aparente de distribución del valsartán y del sacubitrilo es de 75 y 103 litros, respectivamente.

Metabolismo

El sacubitrilo se transforma rápidamente en LBQ657 por acción de las carboxilesterasas lb y lc; posteriormente, LBQ657 no se metaboliza significativamente. El valsartán se metaboliza mínimamente, detectándose en forma de metabolitos solo aproximadamente el 20 % de la dosis administrada. En plasma se detectó un metabolito hidroxilado en concentraciones bajas (< 10 %).

Dado que tanto el sacubitrilo como el valsartán son metabolizados mínimamente por las isoformas del citocromo CYP450, es poco probable que se produzcan cambios en su farmacocinética al administrar conjuntamente medicamentos que afecten a las isoformas CYP450.

Los estudios de metabolismo in vitro indican que la probabilidad de interacciones medicamentosas mediadas por las isoformas del citocromo CYP450 es muy baja, ya que el metabolismo del medicamento Yuventa® por las enzimas CYP450 es limitado. Yuventa® no activa ni inhibe las enzimas CYP450.

Eliminación

Tras la administración oral de Yuventa®, entre el 52 % y el 68 % del sacubitrilo (principalmente como LBQ657) y aproximadamente el 13 % del valsartán y sus metabolitos se excretan por orina; entre el 37 % y el 48 % del sacubitrilo (principalmente como LBQ657) y el 86 % del valsartán y sus metabolitos se excretan por heces.

El sacubitrilo, LBQ657 y valsartán se eliminan del plasma con un periodo medio de eliminación (T1/2) medio de aproximadamente 1,43 h, 11,48 h y 9,90 h, respectivamente.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética del sacubitrilo, LBQ657 y valsartán fue aproximadamente lineal en todo el rango de dosis de Yuventa® — desde 50 mg hasta 200 mg.

Farmacocinética en subgrupos de pacientes

Pacientes de edad avanzada. La exposición a LBQ657 y valsartán en pacientes mayores de 65 años es un 42 % y un 30 % mayor, respectivamente, que en pacientes más jóvenes.

Alteración de la función renal. Se observó una correlación entre la función renal y la exposición sistémica a LBQ657 en pacientes con disfunción renal leve o grave. La exposición a LBQ657 en pacientes con disfunción renal moderada (30 ml/min/1,73 m² ≤ TFGe < 60 ml/min/1,73 m²) y grave (15 ml/min/1,73 m² ≤ TFGe < 30 ml/min/1,73 m²) fue 1,4 y 2,2 veces mayor, respectivamente, que en pacientes con disfunción renal leve (60 ml/min/1,73 m² ≤ TFGe < 90 ml/min/1,73 m²), que fue el grupo más numeroso en el estudio PARADIGM-HF. La exposición al valsartán fue similar en pacientes con disfunción renal moderada y grave en comparación con pacientes con disfunción leve. No se han realizado estudios en pacientes sometidos a hemodiálisis. Sin embargo, dado que LBQ657 y valsartán se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas, su eliminación durante la hemodiálisis es poco probable.

Alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática leve o moderada, la exposición al sacubitrilo aumentó 1,5 y 3,4 veces, la de LBQ657 1,5 y 1,9 veces, y la del valsartán 1,2 y 2,1 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, en estos pacientes, la exposición a las concentraciones libres de LBQ657 aumentó 1,47 y 3,08 veces, respectivamente, y la exposición a las concentraciones libres de valsartán aumentó 1,09 y 2,20 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. No se ha estudiado sacubitrilo/valsartán en pacientes con alteración hepática grave, cirrosis biliar o colestasis (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Efecto del sexo. La farmacocinética del medicamento Yuventa® (sacubitrilo, LBQ657 y valsartán) es similar en hombres y mujeres.

Características clínicas

Indicaciones

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en pacientes adultos con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.
• Administración concomitante con inhibidores de la ECA (véase las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El medicamento Yuventa puede administrarse si han transcurrido al menos 36 horas desde la última dosis de un inhibidor de la ECA.
• Antecedentes de angioedema durante el tratamiento con inhibidores de la ECA o con BRA (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Angioedema hereditario o idiopático (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (TFGe < 60 ml/min/1,73 m²) (véase las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis (véase la sección «Vía de administración y dosis»).
• Embarazo o intención de embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración concomitante está contraindicada

Inhibidores de la ECA. La administración concomitante del medicamento Yuventa® con inhibidores de la ECA está contraindicada, ya que la inhibición simultánea de la neprilisina (NEP) y de la ECA aumenta el riesgo de angioedema. El tratamiento con Yuventa® no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de un inhibidor de la ECA. El tratamiento con un inhibidor de la ECA no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de Yuventa® (véase las secciones «Vía de administración y dosis» y «Contraindicaciones»).

Aliskiren. La administración concomitante del medicamento Yuventa® con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (TFGe < 60 ml/min/1,73 m²) (véase la sección «Contraindicaciones»). No se recomienda la combinación de Yuventa® con inhibidores directos de la renina, como el aliskiren (véase la sección «Precauciones de uso»). La combinación de Yuventa® con aliskiren podría estar asociada con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante no es recomendable

Yuventa® contiene valsartán; por lo tanto, este medicamento no debe administrarse junto con otros fármacos que contengan BRA (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante requiere precauciones

Sustratos de OATP1B1 y OATP1B3 (inhibidores de la HMG-CoA reductasa), por ejemplo estatinas. Los datos in vitro indican que el sacubitrilo inhibe los transportadores OATP1B1 y OATP1B3. Como consecuencia, Yuventa® puede aumentar la exposición sistémica de los sustratos de OATP1B1 y OATP1B3, especialmente las estatinas. La administración concomitante de sacubitrilo/valsartán aumentó la Cmáx de la atorvastatina y sus metabolitos en un 200 % y la AUC en un 30 %. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar Yuventa® junto con estatinas. No se observó interacción clínicamente relevante entre simvastatina y sacubitrilo/valsartán.

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5, incluyendo sildenafil. En pacientes con marcada elevación de la presión arterial (PA) que recibieron sacubitrilo/valsartán (hasta alcanzar concentraciones en estado de equilibrio), la administración única de sildenafil potenció el efecto antihipertensivo en comparación con el uso del fármaco como monoterapia. Por esta razón, debe tenerse precaución al administrar sildenafil u otro inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 a pacientes que reciben Yuventa®.

Potasio. La administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (triamtereno, amilorida), antagonistas de los mineralocorticoides (por ejemplo, espironolactona, eplerenona), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, y otros medicamentos (por ejemplo, heparina) puede provocar un aumento de los niveles séricos de potasio y de creatinina. En pacientes que reciben Yuventa® junto con estos medicamentos, se recomienda realizar controles regulares del nivel sérico de potasio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). En pacientes ancianos, pacientes con hipovolemia (incluyendo aquellos que reciben diuréticos) o pacientes con alteración de la función renal, la administración concomitante de Yuventa® con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) aumenta el riesgo de deterioro de la función renal.

En pacientes que reciben Yuventa® junto con AINE, se recomienda el control de la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos de litio. Se han notificado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y toxicidad con la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II, incluyendo sacubitrilo/valsartán. Por lo tanto, no se recomienda esta combinación. Si fuera necesaria la administración conjunta, se requiere un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de litio. El riesgo de efectos tóxicos del litio puede aumentar si se administran diuréticos.

Furosemida. La administración concomitante de sacubitrilo/valsartán y furosemida no afectó la farmacocinética de sacubitrilo/valsartán, pero redujo la Cmáx y la AUC de furosemida en un 50 % y un 28 %, respectivamente. Aunque el volumen urinario no cambió significativamente, la excreción urinaria de sodio disminuyó durante las 4 y 24 horas posteriores a la administración concomitante. La dosis media diaria de furosemida no varió respecto a la dosis basal al final del estudio PARADIGM-HF en pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán.

Nitratos, por ejemplo nitroglicerina. No se ha observado interacción farmacológica entre sacubitrilo/valsartán y nitroglicerina administrada por vía intravenosa para reducir la presión sanguínea. Con la administración concomitante de nitroglicerina y sacubitrilo/valsartán, la frecuencia cardíaca difería en 5 latidos por minuto en comparación con la administración de nitroglicerina como monoterapia. Se observó un efecto similar sobre la frecuencia cardíaca cuando sacubitrilo/valsartán se administró junto con nitratos sublinguales, orales o transdérmicos. En general, no se requiere ajuste de dosis.

Transportadores OATP y MRP2. El metabolito activo del sacubitrilo (LBQ657) y el valsartán son sustratos de OATP1B1, OATP1B3, OAT1 y OAT3; el valsartán también es sustrato de MRP2. Por lo tanto, la administración concomitante de Yuventa® con inhibidores de OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (por ejemplo, rifampicina, ciclosporina), OAT1 (por ejemplo, tenofovir, cidofovir) o MRP2 (por ejemplo, ritonavir) podría aumentar la exposición sistémica de LBQ657 o valsartán. Debe tenerse precaución al iniciar y finalizar la administración concomitante de Yuventa® con estos medicamentos.

Metformina. La administración concomitante de sacubitrilo/valsartán y metformina redujo la Cmáx y la AUC de metformina en un 23 %. La relevancia clínica de estos datos es desconocida. Por lo tanto, antes de prescribir Yuventa® a pacientes que toman metformina, debe evaluarse su estado clínico.

Interacciones menores

No se han observado interacciones farmacológicas clínicamente relevantes durante la administración concomitante de sacubitrilo/valsartán con digoxina, warfarina, hidroclorotiazida, amlodipino, omeprazol, carvedilol o la combinación de levonorgestrel/etinilestradiol.

Características de uso

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona

La combinación del medicamento Yuventa® con inhibidores de la ECA está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»). No se debe tomar el medicamento Yuventa® hasta que hayan transcurrido 36 horas desde la última dosis de un inhibidor de la ECA. Tras la interrupción del tratamiento con Yuventa®, no se debe iniciar el uso de inhibidores de la ECA antes de que hayan pasado 36 horas desde la última dosis de Yuventa® (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda el uso simultáneo de Yuventa® con inhibidores directos de la renina, especialmente con aliskiren (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La combinación de Yuventa® con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o disfunción renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Yuventa® contiene valsartán; por lo tanto, este medicamento no debe usarse junto con otros fármacos que contengan BRA (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipotensión

No se debe iniciar el tratamiento si la PAS es inferior a ≥ 100 mmHg en adultos o al percentil 5 para la edad en pacientes pediátricos. No se han estudiado pacientes con PAS < 100 mmHg (ver sección «Farmacodinamia»). Se han notificado casos de hipotensión sintomática en adultos que recibieron sacubitrilo/valsartán durante estudios clínicos (ver sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes de ≥ 65 años, pacientes con enfermedad renal y pacientes con PAS baja (< 112 mmHg). Al comienzo del tratamiento o durante la titulación de la dosis de Yuventa®, la presión arterial debe controlarse de forma rutinaria. En caso de hipotensión, se recomienda reducir temporalmente la dosis o interrumpir el tratamiento con Yuventa® (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Se debe considerar la necesidad de ajustar la dosis de diuréticos y otros antihipertensivos concomitantes, así como otras causas de hipotensión (por ejemplo, hipovolemia). La probabilidad de una disminución marcada de la presión arterial suele ser mayor en pacientes con hipovolemia, que puede ser provocada por el uso concomitante de diuréticos, una dieta baja en sal, diarrea o vómitos. Los niveles bajos de sodio en sangre y/o un volumen circulante reducido (VCS) deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con Yuventa®, siempre que esto no implique riesgo de sobrecarga de VCS.

Alteración de la función renal

La evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir siempre una valoración de la función renal. Los pacientes con disfunción renal leve a moderada son particularmente propensos a desarrollar hipotensión (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). La experiencia clínica con el medicamento en pacientes con disfunción renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²), que tienen un alto riesgo de hipotensión, es muy limitada (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). No existe experiencia en el uso de sacubitrilo/valsartán en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal; por lo tanto, su uso no se recomienda en estos casos.

Empeoramiento de la función renal

El uso de Yuventa®, como cualquier otro fármaco que actúa sobre el sistema RAA, puede provocar un deterioro de la función renal. El riesgo aumenta en caso de deshidratación o uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En caso de deterioro clínicamente significativo de la función renal, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de Yuventa®.

Hiperkalemia

No se debe iniciar el tratamiento si el nivel sérico de potasio es > 5,4 mmol/l en adultos y > 5,3 mmol/l en niños. El tratamiento con Yuventa® aumenta el riesgo de hiperkalemia, aunque también puede producirse hipokalemia (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda controlar regularmente el nivel sérico de potasio, especialmente en pacientes con factores de riesgo como disfunción renal, diabetes mellitus, hiperaldosteronismo, dieta rica en potasio o uso de antagonistas de mineralocorticoides (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). En caso de hiperkalemia clínicamente significativa, se recomienda ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes o reducir temporalmente la dosis o interrumpir el tratamiento. Se recomienda interrumpir el tratamiento si el nivel sérico de potasio supera 5,4 mmol/l.

Edema angioneurótico

Durante el uso de sacubitrilo/valsartán se han notificado casos de edema angioneurótico. Si se produce edema angioneurótico, el uso de Yuventa® debe suspenderse inmediatamente y se debe iniciar el tratamiento adecuado y la observación del paciente hasta la desaparición completa y sostenida de todos los síntomas. No se debe reutilizar el medicamento. En los casos confirmados de edema angioneurótico limitado a la cara y los labios, el cuadro suele resolverse espontáneamente, aunque el uso de antihistamínicos puede aliviar los síntomas.

El edema angioneurótico que incluye edema de la laringe puede ser fatal. Cuando el edema afecta a la lengua, las cuerdas vocales o la laringe, lo que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, se debe iniciar inmediatamente el tratamiento adecuado, por ejemplo, la administración de adrenalina 1 mg/1 ml (0,3–0,5 ml), y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no han sido estudiados. A esta categoría de pacientes se les debe recetar Yuventa® con extrema precaución debido al alto riesgo de edema angioneurótico. Yuventa® está contraindicado en pacientes con antecedentes de edema angioneurótico asociado al uso de un inhibidor de la ECA o un BRA, o con edema angioneurótico hereditario o idiopático (ver sección «Contraindicaciones»).

Los pacientes de raza no negra tienen mayor predisposición al edema angioneurótico (ver sección «Reacciones adversas»).

Se han notificado casos de edema angioneurótico intestinal en pacientes que recibieron antagonistas del receptor de angiotensina II, incluyendo valsartán (ver sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras interrumpir el tratamiento con antagonistas del receptor de angiotensina II. Si se diagnostica edema angioneurótico intestinal, se debe suspender el uso de sacubitrilo/valsartán y comenzar el monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.

Pacientes con estenosis de la arteria renal

Yuventa® puede provocar un aumento de la urea y la creatinina séricas en pacientes con estenosis renal unilateral o bilateral. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con estenosis de la arteria renal, controlando regularmente la función renal.

Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica clase funcional IV según la NYHA

Debe tenerse precaución al usar Yuventa® en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica clase funcional IV según la NYHA, ya que los datos sobre su uso clínico en esta categoría de pacientes son limitados.

Peptido natriurético tipo B (BNP)

El BNP no es un biomarcador adecuado de insuficiencia cardíaca en pacientes que reciben Yuventa®, ya que es sustrato de neprilisina (ver sección «Farmacodinamia»).

Pacientes con insuficiencia hepática

La experiencia clínica con el medicamento en pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado (clase B según Child-Pugh) o con niveles de AST/ALT que superan el límite superior normal en dos veces es limitada. Estos pacientes son más sensibles al efecto del medicamento y su seguridad no está establecida. Por lo tanto, el medicamento debe recetarse con precaución en estos pacientes (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»). Yuventa® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh), cirrosis biliar o colestasis (ver sección «Contraindicaciones»).

Alteraciones psiquiátricas

Durante el uso de sacubitrilo/valsartán se han observado alteraciones psiquiátricas como alucinaciones, paranoia y trastornos del sueño, asociadas al medicamento. Si un paciente presenta estos síntomas, se debe considerar la interrupción del tratamiento con sacubitrilo/valsartán.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo tanto, se considera prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No se debe usar este medicamento en mujeres embarazadas o en aquellas que planeen quedar embarazadas. Si se confirma un embarazo durante el tratamiento, se debe interrumpir inmediatamente y recetar otro medicamento permitido durante el embarazo.

Valsartán. Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad por el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un ligero aumento de este riesgo. Aunque no existen estudios epidemiológicos controlados sobre la teratogenicidad asociada a los BRA, riesgos similares podrían existir con el uso de esta clase de medicamentos. Excepto cuando la continuación del tratamiento con BRA sea esencial, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad comprobado durante el embarazo. El tratamiento con BRA debe interrumpirse inmediatamente tras confirmar el embarazo y, si es necesario, recetar una terapia alternativa. Se sabe que el tratamiento con BRA durante el segundo y tercer trimestre provoca toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia).

Si se ha usado un BRA durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar los riñones y el estado óseo craneal. Los recién nacidos cuyas madres han tomado BRA deben vigilarse cuidadosamente por posible hipotensión (ver sección «Contraindicaciones»).

Sacubitrilo. No existen datos sobre el uso de sacubitrilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva.

Sacubitrilo/valsartán. No existen datos sobre su uso en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva.

Lactancia

Datos limitados indican que el sacubitrilo y su metabolito activo LBQ657 se excretan en la leche materna en cantidades muy bajas, con una dosis relativa estimada para el lactante del 0,01 % para sacubitrilo y del 0,46 % para el metabolito activo LBQ657, cuando las mujeres lactantes reciben 50 mg de sacubitrilo/valsartán dos veces al día. En estos mismos datos, los niveles de valsartán estuvieron por debajo del límite de detección. No hay suficiente información sobre el efecto de sacubitrilo/valsartán en recién nacidos/lactantes. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas en lactantes alimentados con leche materna, no se recomienda el uso de este medicamento en mujeres que amamantan.

Función reproductiva

No existen datos sobre el efecto de sacubitrilo/valsartán sobre la función reproductiva humana. Durante los estudios del fármaco en ratas macho y hembra, se observaron alteraciones en la función reproductiva.

Efecto sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Debido al posible desarrollo de mareo o fatiga, se debe tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis

El medicamento está indicado para administración oral. El momento de la administración del medicamento Juventa® no depende de la ingesta de alimentos (ver sección «Farmacocinética»). Las tabletas deben tragarse enteras, acompañadas de un vaso de agua.

Dosificación

La dosis recomendada inicial de Juventa® es de 1 tableta de 100 mg dos veces al día, salvo en las situaciones descritas a continuación. Si el paciente tolera bien el medicamento, la dosis debe duplicarse tras 2-4 semanas de tratamiento, hasta alcanzar una dosis de 1 tableta de 200 mg dos veces al día.

Si en el paciente aparece intolerancia (presión arterial sistólica [PAS] ≤ 95 mmHg, hipotensión sintomática, hiperkalemia o alteración de la función renal), se recomienda ajustar la terapia combinada, reducir temporalmente la dosis o suspender el tratamiento con Juventa® (ver sección «Precauciones de uso»).

La información sobre el tratamiento de pacientes que no toman inhibidores de la ECA ni BRA o que los toman en dosis bajas es limitada. Por tanto, para esta categoría de pacientes se recomienda una dosis inicial de 50 mg (utilizar el medicamento que contiene 50 mg por tableta) dos veces al día, aumentando gradualmente la dosis (duplicar la dosis diaria una vez cada 3-4 semanas).

No se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes con niveles séricos de potasio > 5,4 mmol/l o con PAS < 100 mmHg (ver sección «Precauciones de uso»). Se recomienda una dosis inicial de 50 mg (utilizar el medicamento que contiene 50 mg por tableta) dos veces al día en pacientes con PAS ≥ 100-110 mmHg. Juventa® no debe administrarse junto con un inhibidor de la ECA ni un BRA. Debido al riesgo potencial de angioedema con la administración concomitante de un inhibidor de la ECA, el medicamento no debe usarse si no han transcurrido al menos 36 horas desde la última dosis de un inhibidor de la ECA.

El valsartán en forma de sal compleja presente en Juventa® tiene una biodisponibilidad más alta en comparación con el valsartán contenido en otros medicamentos en forma de comprimidos (ver sección «Farmacocinética»).

Si el paciente olvida tomar una dosis, debe tomar la siguiente dosis en el momento programado. No se recomienda partir ni triturar las tabletas.

Dosificación en grupos específicos de pacientes

Pacientes de edad avanzada

La dosificación en pacientes de edad avanzada debe determinarse considerando la función renal.

Pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con alteración renal leve (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] de 60-90 ml/min/1,73 m²), no es necesario ajustar la dosis. Se recomienda una dosis inicial de 50 mg dos veces al día en pacientes con alteración renal moderada (TFGe de 30-60 ml/min/1,73 m²). Debido a la experiencia clínica limitada con el medicamento en pacientes con alteración renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m²) (ver sección «Farmacodinámica»), se recomienda administrar Juventa® con precaución, iniciando con una dosis de 50 mg dos veces al día. No existe experiencia en el uso de sacubitrilo/valsartán en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, por lo que no se recomienda su uso en estos casos.

Pacientes con alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh), no es necesario ajustar la dosis de Juventa®. La experiencia clínica en pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según Child-Pugh) o con niveles de AST/ALT dos veces superiores al límite superior normal es limitada. Juventa® debe administrarse con precaución en estos pacientes; se recomienda utilizar la mitad de la dosis inicial (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Juventa® está contraindicado en casos de insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) (ver sección «Contraindicaciones»).

Niños

La seguridad y eficacia del uso de sacubitrilo/valsartán en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis

No hay suficientes datos sobre sobredosis de sacubitrilo/valsartán en humanos.

La administración única de hasta 1200 mg y la administración múltiple de hasta 900 mg (durante 14 días) fueron bien toleradas en voluntarios adultos sanos.

El síntoma más probable de sobredosis es una marcada disminución de la presión arterial, debida al efecto antihipertensivo de los principios activos. En tal caso, se recomienda tratamiento sintomático. La eliminación del medicamento mediante hemodiálisis es muy improbable debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas (ver sección «Farmacocinética»).

Reacciones adversas

Durante la terapia con sacubitrilo/valsartán en adultos, las reacciones adversas más frecuentemente observadas fueron hipotensión (17,6 %), hiperaldosteronismo (11,6 %) y alteración de la función renal (10,1 %) (véase la sección «Precauciones de uso»). Se han notificado casos de angioedema en pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán (0,5 %) (véase «Descripción de reacciones adversas específicas» más adelante).

La seguridad del uso de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica fue evaluada en el estudio principal de Fase III PARADIGM-HF, en el que los pacientes recibieron sacubitrilo/valsartán dos veces al día a una dosis de 200 mg (n = 4 203) o enalapril 10 mg (n = 4 229). Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de sacubitrilo/valsartán recibieron tratamiento durante un período medio de 24 meses; 3 271 pacientes recibieron tratamiento durante más de un año.

En el estudio PARADIGM-HF, a los pacientes que previamente habían recibido inhibidores de la ECA y/o BRA se les administró enalapril y sacubitrilo/valsartán (duración media de tratamiento de 15 y 29 días, respectivamente) antes del período aleatorizado y doble ciego. Durante el período de introducción con enalapril, 1 102 pacientes (10,5 %) fueron definitivamente excluidos del estudio: 5,6 % por presentar reacciones adversas, principalmente disfunción renal (1,7 %), hiperaldosteronismo (1,7 %) e hipotensión (1,4 %). Durante el período de introducción con sacubitrilo/valsartán, el 10,4 % de los pacientes fueron excluidos definitivamente del estudio: 5,9 % por reacciones adversas, principalmente disfunción renal (1,8 %), hipotensión (1,7 %) e hiperaldosteronismo (1,3 %). Considerando los casos de interrupción del tratamiento durante el período inicial, la frecuencia de reacciones adversas indicada en la Tabla 4 podría ser menor que la esperada en la práctica clínica.

Durante el período doble ciego del estudio PARADIGM-HF, el tratamiento fue interrumpido por reacciones adversas en 450 pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán (10,7 %) y en 516 pacientes que recibieron enalapril (12,2 %).

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición (en orden decreciente): muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 – < 1/100); raras (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2. Lista de reacciones adversas

Sistemas de órganos	Reacciones adversas	Categoría de frecuencia
Sangre y sistema linfático	Anemia	Frecuente
Sistema inmune	Hipersensibilidad	Infrecuente
Trastornos del metabolismo y nutrición	Hiperkalemia*	Muy frecuente
	Hipokalemia	Frecuente
	Hipoglucemia	Frecuente
	Hiponatremia	Infrecuente
Sistema nervioso	Aturdimiento	Frecuente
	Dolor de cabeza	Frecuente
	Síncope (pérdida de conciencia)	Frecuente
	Aturdimiento postural	Infrecuente
	Mioclonía	Desconocido
Órganos del oído y equilibrio	Vertigo	Frecuente
Vasos sanguíneos	Hipotensión*	Muy frecuente
	Hipotensión ortostática	Frecuente
Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino	Tos	Frecuente
Tracto gastrointestinal	Diárrhea	Frecuente
	Náuseas	Frecuente
	Gastritis	Frecuente
	Angioedema intestinal	Muy raro
Piel y tejidos subcutáneos	Prurito	Infrecuente
	Erupción cutánea	Infrecuente
	Angioedema*	Infrecuente
Riñones y vías urinarias	Alteración de la función renal*	Muy frecuente
	Insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal aguda)	Frecuente
Estado general	Cansancio	Frecuente
	Astenia	Frecuente
Estado psíquico	Alucinaciones**	Raro
	Trastornos del sueño	Raro
	Paranoia	Muy raro

* Véase más abajo «Descripción de reacciones adversas específicas».

** Incluidas alucinaciones auditivas y visuales.

Descripción de reacciones adversas específicas

Angioedema

Se han notificado casos de angioedema en pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán. En el estudio PARADIGM-HF, el angioedema se presentó en el 0,5 % de los pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán, en comparación con el 0,2 % de los pacientes que recibieron enalapril. Se observó una mayor frecuencia de angioedema en pacientes de raza no caucásica que recibieron sacubitrilo/valsartán (2,4 %) y enalapril (0,5 %) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Hiperkalemia y niveles séricos de potasio

Durante el estudio PARADIGM-HF, la hiperkalemia y concentraciones séricas de potasio > 5,4 mmol/l se observaron en el 11,6 % y el 19,7 % de los pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán, y en el 14,0 % y el 21,1 % de los pacientes que recibieron enalapril, respectivamente.

Presión arterial

Durante el estudio PARADIGM-HF, hipotensión y presión arterial sistólica clínicamente significativa baja (< 90 mm Hg y disminución respecto al valor basal > 20 mm Hg) se notificaron en el 17,6 % y el 4,76 % de los pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán, y en el 11,9 % y el 2,67 % de los pacientes que recibieron enalapril, respectivamente.

Alteraciones de la función renal

Durante PARADIGM-HF, alteraciones de la función renal se desarrollaron en el 10,1 % de los pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán y en el 11,5 % de los pacientes que recibieron enalapril.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia, ya que permite la monitorización continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 o 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad. Calle Kirilivska, 74, Kiev, 04080, Ucrania.