Юперио

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЮПЕРИО (UPERIO®)

Состав:

действующие вещества: сакубитрил (sacubitril) и валсартан (valsartan);

1 таблетка 50 мг содержит: 24,3 мг сакубитрила и 25,7 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кроссповидон, стеарат магния, тальк, диоксид кремния коллоидный, гипромеллоза, диоксид титана (E 171), макрогол 4000, оксид железа красный (E 172), оксид железа черный (E 172).

1 таблетка 100 мг содержит: 48,6 мг сакубитрила и 51,4 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кроссповидон, стеарат магния, тальк, диоксид кремния коллоидный, гипромеллоза, диоксид титана (E 171), макрогол 4000, оксид железа красный (E 172), оксид железа желтый (E 172).

1 таблетка 200 мг содержит: 97,2 мг сакубитрила и 102,8 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрила и валсартана);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кроссповидон, стеарат магния, тальк, диоксид кремния коллоидный, гипромеллоза, диоксид титана (E 171), макрогол 4000, оксид железа красный (E 172), оксид железа черный (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Юперио, 50 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до белого с фиолетовым оттенком цвета, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» с одной стороны и «LZ» с другой стороны.

Юперио, 100 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» с одной стороны и «L1» с другой стороны.

Юперио, 200 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, со скошенными краями, без риски, с тиснением «NVR» с одной стороны и «L11» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации.

Код АТХ C09D X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана оценивали после однократного и многократного применения препарата у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Наблюдаемые эффекты соответствовали механизму действия комбинации действующих веществ, заключающемуся в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В семидневном исследовании с участием пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое повышение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным уровнем). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует АТ1-рецепторы, о чём свидетельствует повышение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комбинация сакубитрила и валсартана вызывала более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. При этом BNP является субстратом неприлизина, а NT-proBNP — нет. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при наблюдении за пациентами с сердечной недостаточностью, получающими комбинацию сакубитрила и валсартана (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев-мужчин однократное применение препарата Юперіо в дозах 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не оказывало влияния на реполяризацию сердца.

Неприлизин — один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). При применении препарата Юперіо в дозе 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана один раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ не изменялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

Дозировки 50 мг, 100 мг или 200 мг препарата в некоторых источниках указываются как
24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг препарата.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF — многонациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование с участием 8 442 пациентов, в ходе которого сравнивались препараты Юперіо и эналаприл, принимаемые взрослыми пациентами с хронической сердечной недостаточностью, II–IV класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), и сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40 %, позднее скорректировано до ≤ 35 %) дополнительно к другим препаратам, применяемым при сердечной недостаточности. Пациенты с систолическим артериальным давлением (САД) < 100 мм рт. ст., с тяжелыми нарушениями функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м²) и с тяжелыми нарушениями функции печени были исключены из скрининга и, как следствие, не участвовали в проспективном исследовании.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами, включавшими ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина (АПФ/БРА) (> 99 %), бета-блокаторы (94 %), антагонисты минералокортикоидов (58 %) и диуретики (82 %). Средняя продолжительность наблюдения составила 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4,3 года.

От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период введения и получали эналаприл по 10 мг дважды в сутки, затем простую слепую терапию препаратом Юперіо по 100 мг дважды в сутки с последующим повышением до 200 мг дважды в сутки (см. раздел «Побочные реакции» относительно прекращения терапии в этот период). Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали либо Юперіо в дозе 200 мг, либо эналаприл — по 10 мг дважды в сутки (Юперіо: n = 4 209; эналаприл: n = 4 233).

Средний возраст пациентов исследуемой популяции — 64 года, при этом 19 % были в возрасте от
75 лет. На момент рандомизации 70 % пациентов имели хроническую сердечную недостаточность II класса по NYHA, 24 % — III класса и 0,7 % — IV класса. Средний уровень ФВЛЖ составлял 29 %; 963 (11,4 %) пациентов имели исходный уровень ФВЛЖ > 35 % и ≤ 40 %.

В группе Юперіо 76 % пациентов оставались на целевой дозе 200 мг дважды в сутки до конца исследования (средняя суточная доза — 375 мг). В группе эналаприла 75 % пациентов оставались на целевой дозе 10 мг дважды в сутки до конца исследования (средняя суточная доза — 18,9 мг).

Юперіо по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии или риск госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8 % в группе исследуемого препарата против 26,5 % в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии или риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составило 4,7 % (3,1 % —
снижение риска летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии и 2,8 % —
снижение риска первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составило 20 %. Эффект отмечался на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, составлявших 45 % всех летальных исходов вследствие сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20 % по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, p = 0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая была причиной летального исхода в 26 % случаев сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21 % по сравнению с показателем в группе эналаприла (HR 0,79, p = 0,0338).

Снижение этого риска стабильно наблюдалось в подгруппах по полу, возрасту, расе, месту проживания, классу по NYHA (II/III), фракции выброса, почечной функции, наличию в анамнезе диабета или гипертензии, терапии сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий.

Юперіо увеличил выживаемость, сопровождаясь значительным снижением общей смертности на 2,8 % (Юперіо — 17 %, эналаприл — 19,8 %). Относительное снижение риска составило 16 % по сравнению с эналаприлом (см. таблицу 1).

Таблица 1. Эффект терапии, определённый по первичной комбинированной конечной точке, её компонентам и показателям смертности от всех причин, в течение средней продолжительности наблюдения 27 месяцев

Показатели	Юперио N = 4187* n (%)	Эналаприл N = 4212* n (%)	Отношение рисков (95 % ДИ)	Относительное снижение риска	p-значение ***
Комбинированная конечная точка смерти от сердечно-сосудистой патологии и госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью*	914 (21,83)	1117 (26,52)	0,80 (0,73; 0,87)	20 %	0,0000002
Отдельные компоненты первичной комбинированной конечной точки
Смерть от сердечно-сосудистой патологии**	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71; 0,89)	20 %	0,00004
Первая госпитализация вследствие сердечной недостаточности	537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71; 0,89)	21 %	0,00004
Вторичные конечные точки
Общая смертность	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,76; 0,93)	16 %	0,0005

* Первичная конечная точка была определена как время первого случая смерти от сердечно-сосудистой патологии и госпитализации из-за сердечной недостаточности.

** Понятие «смерть от сердечно-сосудистой патологии» включает все летальные случаи до даты сбора данных независимо от предшествующей госпитализации пациента.

*** Одностороннее p-значение.

Исследование TITRATION

TITRATION — это 12-недельное исследование безопасности и переносимости препарата с участием 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV класс по NYHA) и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка < 35 %), которые ранее не получали ингибиторы АПФ или БРА или принимали ингибиторы АПФ или БРА в различных дозах до включения в исследование. Пациенты изначально получали Юперіо по 50 мг два раза в сутки, затем дозу увеличивали до 100 мг два раза в сутки, затем — до целевой дозы 200 мг два раза в сутки в течение 3- или 6-недельного периода.

Большее число пациентов, которые ранее не получали ингибиторы АПФ или БРА или получали низкодозовую терапию (эквивалентно < 10 мг эналаприла/сутки), достигли уровня дозировки Юперіо 200 мг и оставались на этом уровне до момента, когда дозировку увеличивали в течение 6 недель (84,8 %), по сравнению с 3 неделями (73,6 %). В целом 76 % пациентов достигли целевой дозы Юперіо 200 мг два раза в сутки и оставались на ней без перерыва в лечении или снижения дозы в течение 12 недель.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило срок обязательного представления результатов исследований по одной или нескольким группам педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью.

Механизм действия

Юперіо демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизина путем одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) посредством LBQ657 — активного метаболита сакубитрила — и блокирования рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном. Дополнительное положительное влияние Юперіо на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под действием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НП), тогда как валсартан подавляет негативные эффекты ангиотензина II. НП проявляют свое действие за счет активации мембраносвязанных рецепторов, связанных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также оказывает антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативное влияние ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует зависящее от ангиотензина II высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также может привести к нарушению функции сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетика.

Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в Юперіо, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных препаратах; 26 мг, 51 мг и 103 мг валсартана в Юперіо эквивалентны соответственно 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках.

Всасывание

После перорального применения Юперіо распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарство) сакубитрила. Сакубитрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. Пиковые концентрации вышеуказанных веществ в плазме крови достигаются через 2 часа, 1 час и 2 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана превышает 60 % и 23 % соответственно.

После применения Юперіо два раза в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трех дней. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не наблюдается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Прием препарата во время еды клинически значимо не изменяет показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Юперіо можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы крови (94–97 %). LBQ657 незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28 %). Средний кажущийся объем распределения валсартана и сакубитрила составил 75 и 103 литра соответственно.

Метаболизм

Сакубитрил быстро трансформируется в LBQ657 под действием карбоксилэстеразы lb и lc; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется незначительно, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20 % введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (< 10 %) обнаруживался гидроксильный метаболит.

Поскольку и сакубитрил, и валсартан минимально метаболизируются с участием изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики при одновременном применении препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, маловероятно.

Исследования метаболизма in vitro указывают на крайне низкую вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP 450, поскольку метаболизм Юперіо с участием ферментов CYP450 ограничен. Юперіо не активирует и не ингибирует ферменты CYP450.

Выведение

После перорального применения лекарственного средства Юперіо 52–68 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и около 13 % валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37–48 % сакубитрила (преимущественно в виде LBQ657) и 86 % валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения (Т1/2) приблизительно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была приблизительно линейной во всем диапазоне доз Юперіо — от 50 мг до 200 мг.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

Пожилые пациенты. Экспозиция LBQ657 и валсартана у пациентов в возрасте старше 65 лет выше на 42 % и 30 % соответственно, чем у пациентов моложе возраста.

Нарушение функции почек. Наблюдалась корреляция между почечной функцией и системным воздействием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек. Воздействие LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин/1,73 м² ≤ рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой формой нарушения (15 мл/мин/1,73 м² ≤ рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) было в 1,4 и 2,2 раза выше по сравнению с таковым у пациентов с легкой формой нарушения функции почек (60 мл/мин/1,73 м² ≤ рСКФ < 90 мл/мин/1,73 м²) — это наибольшая группа пациентов, участвовавших в исследовании PARADIGM-HF. Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой формой. Исследования с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, поэтому их выведение при гемодиализе маловероятно.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза, LBQ657 — в 1,5 и 1,9 раза и валсартана — в 1,2 и 2,1 раза соответственно по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличивалось в 1,47 и 3,08 раза соответственно, а воздействие свободных концентраций валсартана увеличивалось в 1,09 и 2,20 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Юперіо не изучался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Влияние пола. Фармакокинетика Юперіо (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
• Одновременное применение с ингибиторами АПФ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Юперіо можно принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ прошло не менее 36 часов.
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ или БРА (см. раздел «Особенности применения»).
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз и холестаз (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Совместное применение противопоказано

Ингибиторы АПФ. Одновременное применение Юперіо с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать терапию Юперіо необходимо не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы ингибитора АПФ. Терапию ингибитором АПФ следует начинать не ранее чем через 36 часов после применения последней дозы Юперіо (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Алискирен. Одновременное применение Юперіо с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Противопоказания»). Комбинация Юперіо и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Комбинация Юперіо и алискирен потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное применение нежелательно

Юперіо содержит валсартан, следовательно, не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение требует соблюдения мер предосторожности

Субстраты OATP1B1 и OATP1B3 (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), например, статины. Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. В результате Юперіо может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1B1 и OATP1B3, в частности статинов. Одновременное применение Юперіо увеличивало Cmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза, а AUC — в 1,3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении Юперіо со статинами. При одновременном применении симвастатина и Юперіо клинически значимого взаимодействия не наблюдалось.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил. У пациентов с выраженным повышением артериального давления (АД), получающих препарат Юперіо (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливает антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперіо в качестве монотерапии. По этой причине пациентам, получающим Юперіо, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих Юперіо одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики) или пациентов с нарушением функции почек одновременное применение Юперіо и нестероидных противовоспалительных средств повышает риск ухудшения функции почек.

У пациентов, получающих препарат Юперіо одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты лития. Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая Юперіо. Следовательно, комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения такой комбинации требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.

Фуросемид. Одновременное применение Юперіо и фуросемида не влияет на фармакокинетику Юперіо, но снижает Cmax и AUC фуросемида на 50 % и 28 % соответственно. Хотя объем мочи существенно не изменяется, выделение натрия с мочой снижалось в течение 4 и 24 часов после одновременного применения. Средняя суточная доза фуросемида не изменялась по сравнению с исходной дозой к концу исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших Юперіо.

Нитраты, например, нитроглицерин. Лекарственного взаимодействия между Юперіо и нитроглицерином, вводимым внутривенно для снижения артериального давления, не отмечено. При одновременном применении нитроглицерина и Юперіо частота сердечных сокращений отличалась на 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в качестве монотерапии. Аналогичный эффект на частоту сердечных сокращений наблюдался, когда Юперіо принимали с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом коррекция дозы не требуется.

Транспортеры OATP и MRP2. Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан также является субстратом MRP2. Таким образом, одновременное применение Юперіо с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность при начале и прекращении совместного применения Юперіо и указанных препаратов.

Метформин. Одновременное применение Юперіо и метформина привело к снижению Cmax и AUC метформина на 23 %. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому перед назначением лекарственного средства Юперіо пациентам, принимающим метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

Незначительные взаимодействия

Клинически значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены при применении Юперіо с дигоксином, варфарином, гидрохлортиазидом, амлодипином, омепразолом, карведилолом или комбинацией левоноргестрела/этинилэстрадиола.

Особенности применения.

Двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС)

Комбинация Юперио с ингибиторами АПФ противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Протипоказания»). Принимать Юперио нельзя, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 часов. После прекращения терапии Юперио прием ингибиторов АПФ не должен начинаться ранее чем через 36 часов после приема последней дозы Юперио (см. разделы «Способ применения и дозы», «Протипоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременное применение Юперио с прямыми ингибиторами ренина, в частности с алискиреном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Комбинация Юперио с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказана пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Протипоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Юперио содержит валсартан, поэтому не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипотензия

Лечение не следует начинать, если САД не составляет ≥ 100 мм рт. ст. Пациенты с САД < 100 мм рт. ст. не изучались (см. раздел «Фармакодинамика»). При клинических исследованиях сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у пациентов, получавших Юперио (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, пациентов с заболеванием почек и пациентов с низким САД (< 112 мм рт. ст.). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы Юперио артериальное давление необходимо контролировать в плановом порядке. При развитии гипотензии рекомендуется временно уменьшить дозу или прекратить терапию Юперио (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует учитывать необходимость коррекции дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принимать во внимание другие причины гипотензии (например, гиповолемию). Вероятность выраженного снижения артериального давления, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретиков, соблюдением низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Сниженный уровень натрия в крови и/или уменьшенный объем циркулирующей крови (ОЦК) следует скорректировать до начала терапии Юперио, при условии, что это не приведет к риску избытка ОЦК.

Нарушение функции почек

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести значительно склонны к развитию гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинический опыт применения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) крайне ограничен, у них высокий риск развития гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Опыт применения Юперио пациентам с почечной недостаточностью в терминальной стадии отсутствует, применение препарата в этом случае не рекомендуется.

Ухудшение функции почек

Применение Юперио, как и любого другого препарата, действующего на РААС, может привести к ухудшению функции почек. Риск повышается при дегидратации или одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При клинически значимом ухудшении функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио.

Гиперкалиемия

Лечение не следует начинать, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль/л. Терапия Юперио увеличивает риск развития гиперкалиемии, при этом также может возникнуть гипокалиемия (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, а также при диете с высоким содержанием калия или приеме антагонистов минералокортикоидов (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов или временное снижение дозы, либо прекращение терапии. Рекомендуется прекращение терапии, если уровень сывороточного калия > 5,4 ммоль/л.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение и наблюдение за состоянием пациента до полного и стойкого исчезновения всех симптомов. Препарат не следует применять повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, который распространялся только на лицо и губы, это состояние, как правило, проходило самостоятельно, хотя назначение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые связки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать соответствующее лечение, например, введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0,3–0,5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Пациенты, у которых в анамнезе был ангионевротический отек, не изучались. Учитывая, что они имеют высокий риск развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать Юперио этой категории пациентов с большой осторожностью. Юперио противопоказан пациентам, в анамнезе которых есть ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АПФ или БРА, или наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. раздел «Протипоказания»).

Пациенты негроидной расы более склонны к развитию ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты со стенозом почечной артерии

Юперио может вызвать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. Пациентам со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA

Необходимо соблюдать осторожность при применении Юперио пациентам с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении у этой категории пациентов ограничены.

Натрийуретический пептид В-типа (BNP)

BNP не является подходящим биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, получавших Юперио, поскольку он является субстратом неприлизина (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт клинического применения препарата пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по Чайлду–Пью) или с уровнями аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ), превышающими верхнюю границу нормы в два раза, ограничен. Пациенты этой категории более чувствительны к действию препарата, и степень безопасности для них не установлена. Вследствие этого препарат необходимо с осторожностью назначать таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Юперио противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлду–Пью), билиарным циррозом печени или холестазом (см. раздел «Протипоказания»).

Психические расстройства

При приеме сакубитрила/валсартана наблюдались такие психические расстройства, как галлюцинации, паранойя и нарушения сна, которые были ассоциированы с приемом препарата. Если у пациента возникают такие явления, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Лекарственное средство не должно применяться беременными или женщинами, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения во время беременности.

Валсартан. Эпидемиологические данные о риске тератогенности под воздействием ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности не являются окончательными; однако нельзя исключать некоторого повышения такого риска. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о тератогенности, связанной с БРА, схожие риски могут существовать при применении этого класса лекарственных средств. За исключением случаев, когда необходимо продолжать терапию БРА, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие проверенный профиль безопасности для применения во время беременности. Лечение препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности и, при необходимости, назначить альтернативную терапию. Известно, что терапия БРА во втором и третьем триместрах провоцирует фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если препараты БРА применялись со второго триместра беременности, рекомендуется проводить ультразвуковое обследование почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых принимали БРА, необходимо тщательно контролировать на предмет развития гипотензии (см. раздел «Протипоказания»).

Сакубитрил. Данные о применении сакубитрила у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Юперио. Данные о применении Юперио у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных с применением Юперио выявили репродуктивную токсичность.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли Юперио с грудным молоком. Компоненты Юперио – сакубитрил и валсартан – выделялись с молоком у кормящих крыс. Учитывая потенциальный риск развития побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять препарат во время грудного вскармливания.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии Юперио на репродуктивную функцию человека отсутствуют. При исследованиях препарата на самцах и самках крыс были выявлены нарушения репродуктивной функции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Время приема препарата Юперио не зависит от времени приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза Юперио — по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Через 2–4 недели приема дозу следует удвоить, чтобы она составляла одну таблетку 200 мг два раза в сутки, при условии хорошей переносимости пациентом.

Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое артериальное давление (САД) ≤ 95 мм рт. ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется скорректировать комбинированную терапию, временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперио (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о лечении пациентов, которые не принимают ингибиторы АПФ или БРА, или принимают их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки с постепенным повышением дозы (удвоение суточной дозы 1 раз в 3–4 недели).

Не рекомендуется начинать лечение пациентам с уровнем сывороточного калия > 5,4 ммоль/л или с САД < 100 мм рт. ст. (см. раздел «Особенности применения»). Начальная доза 50 мг два раза в сутки рекомендуется для пациентов с САД ≥ 100–110 мм рт. ст. Юперио не следует применять одновременно с ингибитором АПФ или БРА. В связи с потенциальным риском развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибитором АПФ препарат не следует применять, если с момента отмены ингибитора АПФ не прошло как минимум 36 часов.

Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в Юперио, обладает более высокой биодоступностью по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетированных препаратах (см. раздел «Фармакокинетика»).

Если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять следующую дозу в назначенное время. Не рекомендуется делить или измельчать таблетки.

Дозировка для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Дозировку определяют с учетом функции почек у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с легким нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60–90 мл/мин/1,73 м²) коррекция дозы не требуется. Начальная доза 50 мг два раза в сутки рекомендуется пациентам со среднетяжелым нарушением функции почек (рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²). В связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Фармакодинамика»), Юперио рекомендуется назначать с осторожностью в начальной дозе 50 мг 2 раза в сутки. Опыт применения Юперио пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует, и прием препарата в этом случае не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по классификации Чайлда – Пью) коррекция дозы Юперио не требуется. Клинический опыт применения пациентам со среднетяжелым нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлда – Пью) или с показателями АСТ/АЛТ, превышающими верхнюю границу нормы в два раза, ограничен. Юперио следует применять с осторожностью у данной категории пациентов; рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Юперио противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности, билиарном циррозе печени или холестазе (класс С по классификации Чайлда – Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Безопасность и эффективность применения Юперио у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Данные о передозировке лекарственного средства Юперио у человека недостаточны.

Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев хорошо переносилось.

Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение артериального давления, обусловленное антигипертензивным действием активных веществ. В этом случае рекомендуется симптоматическая терапия. Вероятность выведения препарата при гемодиализе крайне мала из-за высокой степени связывания с белками плазмы крови.

Побочные реакции

Во время терапии Юперио наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как гипотензия (17,6 %), гиперкалиемия (11,6 %) и нарушение функции почек (10,1 %) (см. раздел «Особенности применения»). Имелись сообщения о развитии ангионевротического отека у пациентов, принимавших Юперио (0,5 %) (см. «Описание отдельных нежелательных явлений»).

Оценка безопасности применения Юперио у пациентов с хронической сердечной недостаточностью проводилась в базовом исследовании III фазы PARADIGM-HF, в котором пациенты получали Юперио 2 раза в день по 200 мг (n = 4 203) или эналаприл по 10 мг (n = 4 229). Пациенты, рандомизированные в группу применения Юперио, получали лечение в течение 24 месяцев; 3 271 пациент получал терапию более одного года.

В ходе исследования PARADIGM-HF пациентам, ранее получавшим ингибиторы АПФ и/или БРА, назначали эналаприл и Юперио (средняя продолжительность применения препаратов составила 15 и 29 дней соответственно) перед рандомизированным двойным слепым периодом. В период введения эналаприла из исследования окончательно выбыли 1 102 пациента (10,5 %): 5,6 % — из-за нежелательных реакций, наиболее часто представленных почечной дисфункцией (1,7 %), гиперкалиемией (1,7 %) и гипотензией (1,4 %). В период введения Юперио из исследования выбыли 10,4 % пациентов: 5,9 % — из-за побочных реакций, наиболее часто представленных почечной дисфункцией (1,8 %), гипотензией (1,7 %) и гиперкалиемией (1,3 %). С учетом случаев прекращения терапии в начальный период частота нежелательных реакций, представленная в приведенной ниже таблице 2, может быть ниже, чем ожидаемая в клинической практике.

Во время двойного слепого периода исследования PARADIGM-HF терапия была прекращена из-за побочных реакций у 450 пациентов, получавших Юперио (10,7 %), и у 516 пациентов, получавших эналаприл (12,2 %).

Нежелательные явления классифицируются по системам органов и по частоте возникновения (в порядке убывания частоты): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000). В каждой группе побочные эффекты распределены по частоте возникновения в порядке убывания их тяжести.

Таблица 2. Перечень побочных реакций

Система органов	Побочные реакции	Категория частоты
Со стороны крови и лимфатической системы	Анемия	Часто
Со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность	Нечасто
Со стороны обмена веществ и питания	Гиперкалиемия*	Очень часто
	Гипокалиемия	Часто
	Гипогликемия	Часто
	Гипонатриемия	Нечасто
Со стороны нервной системы	Головокружение	Часто
	Головная боль	Часто
	Обморок (синкопе)	Часто
	Постуральное головокружение	Нечасто
Со стороны органов слуха и равновесия	Вертиго	Часто
Со стороны сосудов	Гипотензия*	Очень часто
	Ортостатическая гипотензия	Часто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель	Часто
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея	Часто
	Тошнота	Часто
	Гастрит	Часто
Со стороны кожи и подкожных тканей	Зуд	Нечасто
	Высыпания	Нечасто
	Ангионевротический отек*	Нечасто
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нарушение функции почек*	Очень часто
	Почечная недостаточность (в том числе острая почечная недостаточность)	Часто
Общие нарушения	Утомляемость	Часто
	Астения	Часто
Психические нарушения	Галлюцинации**	Редко
	Нарушение сна	Редко
	Паранойя	Очень редко

* См. ниже «Описание отдельных нежелательных явлений».

** Включая слуховые и зрительные галлюцинации

Описание отдельных нежелательных явлений

Ангионевротический отек

Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов, принимавших Юперио. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0,5 % пациентов, получавших Юперио, по сравнению с 0,2 % пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, получавших Юперио (2,4 %) и эналаприл (0,5 %) (см. раздел «Особенности применения»).

Гиперкалиемия и сывороточный калий

В ходе исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрации сывороточного калия > 5,4 ммоль/л наблюдались у 11,6 % и 19,7 % пациентов, получавших Юперио, и у 14,0 % и 21,1 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно.

Артериальное давление

В ходе исследования PARADIGM-HF гипотензия и клинически значимое снижение систолического артериального давления (< 90 мм рт. ст. и снижение от исходных показателей более чем на 20 мм рт. ст.) отмечались у 17,6 % и 4,76 % пациентов, получавших Юперио, и у 11,9 % и 2,67 % пациентов, получавших эналаприл, соответственно.

Нарушение функции почек

В ходе PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалось у 10,1 % пациентов, получавших Юперио, и у 11,5 % пациентов, получавших эналаприл.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения «польза–риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 36 месяцев.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Новартис Фарма С.п.А./Novartis Farma S.p.A.
2. Лек Фармацевтичес д.д./Lek Pharmaceuticals d.d.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. ул. Провинчьяле Скито, 131, 80058 г. Торре Аннунциата (провинция Неаполь), Италия / Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.

2. Тримлини 2D, Лендава/Лендва, 9220, Словения / Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia.