Yuperio

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku UPERIO (Yuperio®)

Skład:

Substancje czynne: sakubitril (sacubitril) i walsartan (valsartan);

1 tabletka 50 mg zawiera: 24,3 mg sakubitrilu i 25,7 mg walsartanu (w postaci kompleksu sodowej soli sakubitrilu i walsartanu);

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastąpienia, crospowidon, stearynian magnezu, talk, dwutlenek krzemu koloidalny, hydroksypropyloceluloza (hipromeloza), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172).

1 tabletka 100 mg zawiera: 48,6 mg sakubitrilu i 51,4 mg walsartanu (w postaci kompleksu sodowej soli sakubitrilu i walsartanu);

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastąpienia, crospowidon, stearynian magnezu, talk, dwutlenek krzemu koloidalny, hydroksypropyloceluloza (hipromeloza), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172).

1 tabletka 200 mg zawiera: 97,2 mg sakubitrilu i 102,8 mg walsartanu (w postaci kompleksu sodowej soli sakubitrilu i walsartanu);

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastąpienia, crospowidon, stearynian magnezu, talk, dwutlenek krzemu koloidalny, hydroksypropyloceluloza (hipromeloza), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Yuperio, 50 mg: tabletki owalne, dwuwypukłe, powlekane, o kolorze od prawie białego do białego z odcieniem fioletowym, z zaokrąglonymi krawędziami, bez podziałki, z oznaczeniem tłoczonym „NVR” po jednej stronie i „LZ” po drugiej stronie.

Yuperio, 100 mg: tabletki owalne, dwuwypukłe, powlekane, o jasnożółtym kolorze, z zaokrąglonymi krawędziami, bez podziałki, z oznaczeniem tłoczonym „NVR” po jednej stronie i „L1” po drugiej stronie.

Yuperio, 200 mg: tabletki owalne, dwuwypukłe, powlekane, o jasnoróżowym kolorze, z zaokrąglonymi krawędziami, bez podziałki, z oznaczeniem tłoczonym „NVR” po jednej stronie i „L11” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ renina-angiotensyna. Antagoniści angiotensyny II, inne kombinacje.

Kod ATX C09D X04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Efekty farmakodynamiczne sacubitrilu i walzartanu oceniano po podaniu dawkowania jednorazowego i wielokrotnego leku u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Zaobserwowane efekty odpowiadały mechanizmowi działania substancji czynnych, polegającemu na jednoczesnym hamowaniu neprylizyny i blokowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). W siedmiodniowym badaniu z udziałem pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (FW) lewej komory, w którym walzartan był stosowany jako kontrola, stosowanie sacubitrilu i walzartanu powodowało istotne statystycznie krótkotrwałe zwiększenie natriurezy, wzrost stężenia cyklicznego guanylofosforanu (cGMP) w moczu oraz obniżenie stężenia w plazmie peptydu przedsionkowego natriuretycznego (MR-proANP) i N-końcowego fragmentu peptydu mózgowego natriuretycznego (NT-proBNP). W dwudziestodniowym badaniu u pacjentów ze zmniejszoną FW lewej komory stosowanie sacubitrilu i walzartanu powodowało istotne statystycznie zwiększenie stężenia peptydu przedsionkowego natriuretycznego (ANP) i cGMP w moczu oraz stężenia cGMP w plazmie krwi, a także obniżenie stężenia w plazmie NT-proBNP, aldosteronu i endoteliny-1 (w porównaniu z poziomem wyjściowym). Ponadto stosowanie sacubitrilu i walzartanu blokuje receptory AT1, o czym świadczy wzrost aktywności i stężenia reniny w osoczu krwi. W badaniu PARADIGM-HF kombinacja sacubitrilu i walzartanu powodowała większe zmniejszenie stężenia NT-proBNP w osoczu krwi oraz większe zwiększenie stężenia peptydu mózgowego natriuretycznego (BNP) i cGMP w moczu w porównaniu do enalaprilu. Ponieważ BNP jest substratem neprylizyny, a NT-proBNP nie, NT-proBNP, w przeciwieństwie do BNP, może być stosowany jako biomarker podczas obserwacji pacjentów z niewydolnością serca leczonych kombinacją sacubitrilu i walzartanu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniu przedziału QTc u zdrowych ochotników płci męskiej jednorazowe podanie Yuperio w dawkach 194 mg sacubitrilu/206 mg walzartanu i 583 mg sacubitrilu/617 mg walzartanu nie wpływało na repolaryzację serca.

Neprylizyna to jeden z kilku enzymów uczestniczących w metabolizmie β-amyloidu (Aβ) w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). W trakcie stosowania Yuperio w dawce 194 mg sacubitrilu/206 mg walzartanu raz dziennie przez dwa tygodnie u zdrowych ochotników stężenie Aβ 1-38 w płynie mózgowo-rdzeniowym wzrosło, natomiast stężenie Aβ 1-40 i 1-42 w PMR nie uległo zmianie. Kliniczne znaczenie tego faktu jest nieznane.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Dawkowanie 50 mg, 100 mg lub 200 mg leku podawane jest w niektórych źródłach jako 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg leku.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF to badanie wielonarodowe, randomizowane, podwójnie ślepe, z udziałem 8 442 pacjentów, w którym porównywano Yuperio i enalapril stosowane przez dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) i zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [FWLK] ≤ 40%, później skorygowana do ≤ 35%) dodatkowo do innych leków stosowanych w niewydolności serca. Głównym punktem końcowym była kombinowana końcowa: śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Pacjenci z ciśnieniem tętniczym skurczowym (CTS) < 100 mmHg, z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m²) i z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby byli wykluczeni z badania i w konsekwencji nie wzięli udziału w prospektywnym badaniu.

Przed włączeniem do badania pacjenci otrzymywali leczenie standardowymi metodami, które obejmowały inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (IEC)/blokery receptorów angiotensyny (BRA) (> 99%), beta-blokery (94%), antagonisty aldosteronu (58%) i diuretyki (82%). Średni czas obserwacji wynosił 27 miesięcy, pacjenci otrzymywali terapię do 4,3 roku.

Od pacjentów wymagano zaprzestania terapii IEC lub BRA, po czym włączano ich do kolejnego, otwartego okresu wprowadzania, w którym otrzymywali enalapril w dawce 10 mg dwa razy dziennie, a następnie otwartą terapię Yuperio w dawce 100 mg dwa razy dziennie z możliwością podniesienia dawki do 200 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Efekty niepożądane” dotyczącej przerwania terapii w tym okresie). Następnie pacjentów randomizowano do podwójnie ślepego okresu badania, w którym otrzymywali albo Yuperio w dawce 200 mg, albo enalapril w dawce 10 mg dwa razy dziennie (Yuperio: n = 4 209; enalapril: n = 4 233).

Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 64 lata, przy czym 19% miało ponad 75 lat. W momencie randomizacji 70% pacjentów miało przewlekłą niewydolność serca klasy II według NYHA, 24% klasy III i 0,7% klasy IV. Średnie stężenie FWLK wynosiło 29%; 963 (11,4%) pacjentów miało wyjściowe FWLK > 35% i ≤ 40%.

W grupie Yuperio 76% pacjentów pozostało na docelowej dawce 200 mg dwa razy dziennie do końca badania (średnia dawka dzienna – 375 mg). W grupie enalaprilu 75% pacjentów pozostało na docelowej dawce 10 mg dwa razy dziennie do końca badania (średnia dawka dzienna – 18,9 mg).

Yuperio w porównaniu z enalaprilu istotnie statystycznie obniżało ryzyko śmiertelnych skutków z przyczyn sercowo-naczyniowych lub ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca (21,8% w grupie badanej wobec 26,5% w grupie enalaprilu). Absolutne zmniejszenie ryzyka śmiertelnego skutku z przyczyn sercowo-naczyniowych lub ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca wynosiło 4,7% (3,1% – zmniejszenie ryzyka śmiertelnego skutku z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz 2,8% – zmniejszenie ryzyka pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca). Względne zmniejszenie ryzyka w porównaniu z enalaprilu wynosiło 20%. Efekt był obserwowany na wczesnych etapach stosowania leku i utrzymywał się przez cały okres badania. Rozwojowi efektu sprzyjały oba składniki czynne leku. Częstość przypadków nagłej śmierci, które stanowiły 45% wszystkich śmiertelnych skutków z przyczyn sercowo-naczyniowych, zmniejszyła się o 20% w grupie badanej w porównaniu z grupą enalaprilu (stosunek ryzyka (hazard ratio, HR) 0,80, p = 0,0082). Częstość przypadków niewydolności czynności skurczowej serca, która była przyczyną śmiertelnego skutku w 26% przypadków z przyczyn sercowo-naczyniowych, zmniejszyła się o 21% w grupie badanej w porównaniu z grupą enalaprilu (HR 0,79, p = 0,0338).

Zmniejszenie ryzyka było stabilne w podgrupach według płci, wieku, rasy, miejsca zamieszkania, klasy NYHA (II/III), frakcji wyrzutowej, czynności nerek, obecności w wywiadzie cukrzycy lub nadciśnienia tętniczego, terapii niewydolności serca i migotania przedsionków.

Yuperio zwiększyło przeżycie, obniżając istotnie całkowitą śmiertelność o 2,8% (Yuperio – 17%, enalapril – 19,8%). Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16% w porównaniu z enalaprilu (patrz tabela 1).

Tabela 1. Efekt terapii określony za pomocą pierwotnego punktu końcowego kombinowanego, jego składowych oraz wskaźników śmiertelności z przyczyn wszystkich, w okresie średniego czasu obserwacji 27 miesięcy.

* Pierwotnym punktem końcowym określono czas pierwszego przypadku śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

** Pojęcie „śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych” obejmuje wszystkie przypadki śmiertelne do daty zebrania danych, niezależnie od wcześniejszej hospitalizacji pacjenta.

*** Jednostronna wartość p.

Badanie TITRATION

TITRATION to 12-tygodniowe badanie dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leku, w którym wzięło udział 538 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasy II–IV według NYHA) i dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa lewej komory < 35%), którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny (ARB) lub przyjmowali inhibitory ACE lub ARB w różnych dawkach przed włączeniem do badania. Pacjenci początkowo otrzymywali Yuperio w dawce 50 mg dwa razy dziennie, następnie dawkę zwiększono do 100 mg dwa razy dziennie, a następnie do docelowej dawki 200 mg dwa razy dziennie w ciągu 3- lub 6-tygodniowego okresu.

Większa liczba pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitorów ACE lub ARB lub otrzymywali terapię w niskich dawkach (równoważnej < 10 mg enalaprylu/dziennie), osiągnęła poziom dawkowania Yuperio 200 mg i pozostała na tym poziomie do momentu zwiększenia dawkowania w ciągu 6 tygodni (84,8%), w porównaniu z 3 tygodniami (73,6%). Ogółem 76% pacjentów osiągnęło docelową dawkę Yuperio 200 mg dwa razy dziennie i pozostało na niej bez przerwy w leczeniu lub obniżenia dawki przez 12 tygodni.

Dzieci

Europejska Agencja Leków odroczyła termin obowiązkowego przedstawienia wyników badań dotyczących jednej lub kilku grup pediatrycznych pacjentów z niewydolnością serca.

Mechanizm działania

Yuperio wykazuje mechanizm działania inhibitora antagonisty receptora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (neutralnej endopeptydazy; NEP) przez LBQ657 – aktywny metabolit sakubitrylu – oraz blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez walzartan. Dodatkowy pozytywny wpływ Yuperio na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z niewydolnością serca wynika z aktywacji przez LBQ657 peptydów, które ulegają rozkładowi pod wpływem neprylizyny, w szczególności peptydów natriuretycznych (NP), podczas gdy walzartan hamuje negatywne efekty angiotensyny II. NP wykazują swój efekt poprzez aktywację receptorów związanych z błoną, powiązanych z guanyloциклazą, co prowadzi do wzrostu stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) i powoduje objawy wazodilatacji, zwiększenia natriurezy i diurezy, zwiększenia szybkości filtracji kłębuszkowej i przepływu krwi przez nerki, hamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności współczulnej, a także działanie antyhipertroficzne i antyfibrytyczne.

Walzartan, poprzez selektywne blokowanie receptorów AT1, hamuje negatywny wpływ angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki, a także blokuje zależne od angiotensyny II uwalnianie aldosteronu. Zapobiega to trwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), która powoduje zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i wody przez nerki, aktywację wzrostu i proliferację komórek, a także może prowadzić do zaburzeń funkcji układu sercowo-naczyniowego.

Farmakokinetyka.

Walzartan w postaci soli kompleksowej zawartej w Yuperio ma wyższą biodostępność w porównaniu z walzartanem zawartym w innych tabletkach; 26 mg, 51 mg i 103 mg walzartanu w Yuperio odpowiada odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg walzartanu w innych tabletkach.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu Yuperio rozkłada się na walzartan i nieaktywną formę (prolek) sakubitrylu. Sakubitryl jest następnie metabolizowany do aktywnego metabolitu LBQ657. Maksymalne stężenia tych substancji w osoczu osiągane są odpowiednio po 2 godzinach, 1 godzinie i 2 godzinach. Absolutna biodostępność sakubitrylu i walzartanu przekracza odpowiednio 60% i 23%.

Po podaniu Yuperio dwa razy dziennie stężenia równowagowe sakubitrylu, LBQ657 i walzartanu osiągane są w ciągu trzech dni. Statystycznie istotnego kumulowania się sakubitrylu i walzartanu w stanie równowagi nie obserwuje się; natomiast kumulowanie się LBQ657 przekracza stężenie po dawce pojedynczej o 1,6 raza. Podanie leku podczas posiłku nie zmienia klinicznie istotnie parametrów wpływu systemowego sakubitrylu, LBQ657 i walzartanu. Yuperio można przyjmować niezależnie od posiłku.

Rozkład

Sakubitryl, LBQ657 i walzartan silnie wiążą się z białkami osocza (94–97%). LBQ657 w niewielkim stopniu przenika przez barierę krew-mózg (0,28%). Średni pozorny objętość rozkładu walzartanu i sakubitrylu wynosiła odpowiednio 75 i 103 litry.

Metabolizm

Sakubitryl szybko przekształca się w LBQ657 pod wpływem karboksylaz esterazowych lb i lc; następnie LBQ657 nie ulega istotnemu metabolizmowi. Walzartan ulega niewielkiemu metabolizmowi, w postaci metabolitów wykryto jedynie około 20% podanej dawki. W osoczu wykrywano w niewielkich stężeniach (< 10%) metabolit hydroksylowy.

Ponieważ zarówno sakubitryl, jak i walzartan minimalnie ulegają metabolizmowi za udziałem izoenzymów cytochromu CYP450, zmiana ich farmakokinetyki przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na izoenzymy CYP450 jest mało prawdopodobna.

Badania metabolizmu in vitro wskazują, że prawdopodobieństwo interakcji lekowych pośredniczonych przez izoenzymy cytochromu CYP450 jest bardzo niskie, ponieważ metabolizm Yuperio przez enzymy CYP450 jest ograniczony. Yuperio nie aktywuje ani nie hamuje enzymów CYP450.

Wydalanie

Po doustnym podaniu leku Yuperio 52–68% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) i około 13% walzartanu i jego metabolitów wydala się z moczem; 37–48% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) i 86% walzartanu i jego metabolitów wydala się z kałem.

Sakubitryl, LBQ657 i walzartan wydala się z osocza z średniem okresem półtrwania (T1/2) odpowiednio około 1,43 godziny, 11,48 godziny i 9,90 godziny.

Linowość/nielinowość

Farmakokinetyka sakubitrylu, LBQ657 i walzartanu była przybliżenie liniowa w całym zakresie dawek Yuperio – od 50 mg do 200 mg.

Farmakokinetyka u szczególnych grup chorych

Pacjenci starsi. Ekspozycja LBQ657 i walzartanu u pacjentów powyżej 65 roku życia była wyższa odpowiednio o 42% i 30% niż u młodszych pacjentów.

Naruszenie funkcji nerek. Obserwowano korelację między funkcją nerek a wpływem systemowym LBQ657 u pacjentów z łagodnym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Wpływ LBQ657 u pacjentów ze średnim (30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) i ciężkim stopniem zaburzenia (15 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) był odpowiednio 1,4 i 2,2 raza wyższy w porównaniu z pacjentami z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (60 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR < 90 ml/min/1,73 m²) – to największa grupa pacjentów biorących udział w badaniu PARADIGM-HF. Wpływ walzartanu był taki sam u pacjentów ze średnim i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnym zaburzeniem. Badania u pacjentów poddawanych hemodializie nie przeprowadzono. Jednak LBQ657 i walzartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc ich wydalanie podczas hemodializy jest mało prawdopodobne.

Naruszenie funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim stopniu nasilenia ekspozycja sakubitrylu zwiększała się odpowiednio 1,5 i 3,4 raza, LBQ657 – 1,5 i 1,9 raza oraz walzartanu – 1,2 i 2,1 raza w porównaniu z zdrowymi ochotnikami. Jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim lub średnim stopniu nasilenia wpływ wolnych stężeń LBQ657 zwiększył się odpowiednio 1,47 i 3,08 raza, a wpływ wolnych stężeń walzartanu zwiększył się odpowiednio 1,09 i 2,20 raza w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Yuperio nie było badane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, z wątrobą cyrozową żółciową lub cholestazą (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ płci. Farmakokinetyka Yuperio (sakubitryl, LBQ657 i walzartan) była taka sama u mężczyzn i kobiet.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca u dorosłych pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutu lewej komory.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań”). Yuperio można przyjmować, jeśli od czasu odstawienia inhibitora ACE minęło co najmniej 36 godzin.
• W wywiadzie występowanie obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitorów ACE lub BRA (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
• Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań”).
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, zastój wątrobowy i cholestaza (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań.

Stosowanie łączone jest przeciwwskazane

Inhibitory ACE. Jednoczesne stosowanie Yuperio z inhibitorami ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne hamowanie neprylizyny (NEP) i ACE zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Terapię Yuperio należy rozpocząć nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Terapię inhibitorem ACE należy rozpocząć nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniego przyjęcia Yuperio (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Przeciwwskazania”).

Aliskiren. Jednoczesne stosowanie Yuperio z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą i u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Kombinacja Yuperio i bezpośrednich inhibitorów reniny, takich jak aliskiren, nie jest zalecana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Kombinacja Yuperio i aliskirenu może wiązać się z wyższym występowaniem działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Stosowanie łączone jest niepożądane

Yuperio zawiera walsartan, dlatego nie powinien być stosowany łącznie z innymi lekami zawierającymi BRA (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Stosowanie łączone wymaga środków ostrożności

Substraty OATP1B1 i OATP1B3 (inhibitory HMG-CoA reduktazy), np. statyny. Dane in vitro wskazują, że sakubetryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. W konsekwencji Yuperio może zwiększyć ekspozycję systemową substratów OATP1B1 i OATP1B3, w szczególności statyn. Jednoczesne stosowanie Yuperio zwiększało Cmax atorwastatyny i jej metabolitów dwukrotnie, a AUC – 1,3-krotnie. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Yuperio ze statynami. Przy jednoczesnym stosowaniu simwastatyny i Yuperio nie zaobserwowano klinicznie istotnej interakcji.

Inhibitory fosfodiesterazy 5, w tym syldenafil. U pacjentów z istotnym podwyższeniem ciśnienia tętniczego (CT), którzy otrzymywali Yuperio (do osiągnięcia stężenia równowagowego), jednorazowe stosowanie syldenafila nasilało działanie przeciwciśnieniowe w porównaniu ze stosowaniem Yuperio jako monoterapii. Z tego powodu pacjentom otrzymującym Yuperio należy stosować syldenafil lub inne inhibitory fosfodiesterazy typu 5 z ostrożnością.

Potas. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych zatrzymujących potas (triamteren, amilorid), antagonistów mineralokortykoidów (np. spironolakton, eplerenon), suplementów potasu lub zastępców soli zawierających potas, innych leków (np. heparyna) może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w surowicy i stężenia kreatyniny w surowicy. U pacjentów otrzymujących Yuperio jednocześnie z tymi lekami zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2). U starszych pacjentów, pacjentów z hipowolemią (w tym tych, którzy otrzymują leki moczopędne) lub pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek jednoczesne stosowanie Yuperio i NLPZ zwiększa ryzyko pogorszenia funkcji nerek.

U pacjentów otrzymujących Yuperio jednocześnie z lekami przeciwbólowymi niesteroidowymi zaleca się kontrolę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki litowe. Opisywano odwracalne podwyższenie stężenia litu w surowicy i toksyczność przy jednoczesnym stosowaniu litu i inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II, w tym Yuperio. Dlatego kombinacja tych leków nie jest zalecana. W razie konieczności zastosowania takiej kombinacji wymagany jest staranny monitoring stężenia litu w surowicy krwi. W przypadku stosowania leków moczopędnych ryzyko działania toksycznego litu może wzrosnąć.

Furosemid. Jednoczesne stosowanie Yuperio i furosemidu nie wpływa na farmakokinetykę Yuperio, ale zmniejsza Cmax i AUC furosemidu odpowiednio o 50 % i 28 %. Chociaż objętość wydalonej moczu istotnie się nie zmienia, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone w ciągu 4 i 24 godzin po jednoczesnym zażyciu. Średnia dobową dawkę furosemidu nie zmieniała się w porównaniu z dawką wyjściową do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów otrzymujących Yuperio.

Nitraty, np. nitrogliceryna. Nie zaobserwowano interakcji lekowej między Yuperio a nitrogliceryną podawaną dożylnie w celu obniżenia ciśnienia krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania nitrogliceryny i Yuperio częstość skurczów serca różniła się o 5 uderzeń na minutę w porównaniu ze stosowaniem samej nitrogliceryny jako monoterapii. Analogiczny wpływ na częstość skurczów serca obserwowano, gdy Yuperio przyjmowano z nitratami podjęzykowymi, doustnymi lub przewidermicznymi. Ogólnie nie jest wymagana korekta dawki.

Transportery OATP i MRP2. Aktywny metabolit sakubetrylu (LBQ657) i walsartan są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest również substratem MRP2. W związku z tym jednoczesne stosowanie Yuperio z inhibitorami OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyna, cyklosporyna), OAT1 (np. tenofovir, cydofowir) lub MRP2 (np. rytonawir) może prowadzić do zwiększenia ekspozycji systemowej LBQ657 lub walsartanu. Należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu i zakończeniu jednoczesnego stosowania Yuperio z wymienionymi lekami.

Metformina. Jednoczesne stosowanie Yuperio i metforminy prowadziło do zmniejszenia Cmax i AUC metforminy o 23 %. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane. Dlatego przed przepisaniem leku Yuperio pacjentom przyjmującym metforminę należy ocenić ich stan kliniczny.

Niewielkie interakcje

Klinicznie istotne interakcje lekowe nie zostały zaobserwowane podczas stosowania Yuperio z derylotoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub kombinacją lewonorgestrelu/etylinestradolu.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldoosteron (RAAS)

Kombinacja Yuperio z inhibitorami ACE jest przeciwwskazana ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Yuperio nie należy przyjmować, dopóki od ostatniego przyjęcia dawki inhibitora ACE nie upłynie 36 godzin. Po zakończeniu leczenia Yuperio, nie należy rozpoczynać przyjmowania inhibitorów ACE wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki Yuperio (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Yuperio z bezpośrednimi inhibitorami reniny, w szczególności z aliskirenem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Kombinacja Yuperio z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazana u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Yuperio zawiera walzartan, dlatego nie powinien być stosowany razem z innymi lekami zawierającymi BPR (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hipotensja

Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli ciśnienie skurczowe (SKT) nie wynosi ≥ 100 mmHg. Pacjenci z ciśnieniem skurczowym < 100 mmHg nie byli badani klinicznie (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W trakcie badań klinicznych obserwowano przypadki hipotensji objawowej u pacjentów przyjmujących Yuperio (patrz sekcja „Działania niepożądane”), szczególnie u osób w wieku ≥ 65 lat, pacjentów z chorobą nerek oraz pacjentów z niskim ciśnieniem skurczowym (< 112 mmHg). Na wstępnym etapie leczenia lub podczas doboru dawki Yuperio należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze. W przypadku wystąpienia hipotensji zaleca się tymczasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia Yuperio (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Należy rozważyć konieczność skorygowania dawki diuretyków, współistniejących leków przeciwhypertensyjnych oraz wziąć pod uwagę inne przyczyny hipotensji (np. hipowolmię). Prawdopodobieństwo wystąpienia wyraźnego obniżenia ciśnienia tętniczego jest zazwyczaj większe u pacjentów z istniejącą hipowolmią, która może być spowodowana jednoczesnym stosowaniem leków moczopędnych, dietą ubogosodową, biegunką lub wymiotami. Niski poziom sodu we krwi i/lub zmniejszona objętość krwi krążącej (OBK) powinny być skorygowane przed rozpoczęciem leczenia Yuperio, o ile nie wiąże się to z ryzykiem nadmiaru OBK.

Zaburzenia funkcji nerek

Badanie pacjentów z niewydolnością serca powinno zawsze obejmować ocenę funkcji nerek. Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek są znacznie bardziej narażeni na rozwój hipotensji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) jest bardzo ograniczone, a ci pacjenci są narażeni na wysokie ryzyko hipotensji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Brak doświadczenia w stosowaniu Yuperio u pacjentów z nerek w końcowym stadium niewydolności nerek; stosowanie leku w takich przypadkach nie jest zalecane.

Pogorszenie funkcji nerek

Stosowanie Yuperio, podobnie jak każdego innego leku działającego na RAAS, może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek. Ryzyko to wzrasta w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W przypadku klinicznie istotnego pogorszenia funkcji nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki leku Yuperio.

Hiperkaliemia

Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy > 5,4 mmol/l. Leczenie Yuperio zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, choć może również wystąpić hipokaliemia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak zaburzenia funkcji nerek, cukrzyca lub hipoadosteronizm, dieta bogata w potas, a także stosowanie antagonistów mineralokortykoidów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku rozwoju klinicznie istotnej hiperkaliemii zaleca się skorygowanie dawek współistniejących leków lub tymczasowe zmniejszenie dawki, a nawet przerwanie leczenia. Zaleca się przerwanie leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy > 5,4 mmol/l.

Obrzęk naczynioruchowy

W trakcie stosowania Yuperio obserwowano przypadki rozwoju obrzęku naczynioruchowego. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy natychmiast przerwać leczenie Yuperio i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz obserwację stanu pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia wszystkich objawów. Ponowne stosowanie leku jest niewskazane. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego ograniczającego się tylko do twarzy i warg, stan ten zazwyczaj ustępował samoczynnie, choć podanie leków przeciwhistaminowych przyczyniało się do złagodzenia objawów.

Obrzęk naczynioruchowy towarzyszący obrzękowi krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. W przypadkach, gdy obrzęk rozprzestrzenia się na język, fałdy głosowe lub krtanię, co może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny 1 mg/1 ml (0,3–0,5 ml), i/lub zapewnić przejrzystość dróg oddechowych.

Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego nie byli badani. Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego, Yuperio należy stosować tej grupie pacjentów z dużą ostrożnością. Yuperio jest przeciwwskazane u pacjentów z wywiadem obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitora ACE lub BPR lub z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioruchowym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci rasy niebiałej są bardziej narażeni na rozwój obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci z zwężeniem tętnicy nerkowej

Yuperio może powodować wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy u pacjentów z jedno- lub obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych. U pacjentów z zwężeniem tętnicy nerkowej lek należy stosować z ostrożnością, regularnie monitorując funkcję nerek.

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca klasy czynnościowej IV według NYHA

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu Yuperio u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy czynnościowej IV według NYHA, ponieważ dane dotyczące klinicznego stosowania u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Peptyd natriuretyczny typu B (BNP)

BNP nie jest odpowiednim biomarkerem niewydolności serca u pacjentów przyjmujących Yuperio, ponieważ jest substratem neprylizyny (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) lub z wartościami aspaltaminotransferazy/alaninaminotransferazy (AST/ALT) przekraczającymi dwukrotnie górny limit normy jest ograniczone. Pacjenci tej kategorii są bardziej wrażliwi na działanie leku, a jego bezpieczeństwo nie zostało ustalone. W związku z tym lek należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”). Yuperio jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugha), z czerwcowym marskością wątroby lub cholestazą (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia psychiczne

Podczas przyjmowania sakubetrylu/walzartanu obserwowano zaburzenia psychiczne, takie jak halucynacje, paranoja i zaburzenia snu, które były związane z przyjmowaniem leku. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, należy rozważyć przerwanie leczenia sakubetrylem/walzartanem.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży ani przez kobiety planujące zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę w trakcie leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Walzartan. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności spowodowanej działaniem inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; jednakże nie można wykluczyć pewnego wzrostu tego ryzyka. Pomimo braku kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących teratogenności związanej z BPR, podobne ryzyko może istnieć w przypadku stosowania tej klasy leków. O ile nie jest konieczne kontynuowanie terapii BPR, pacjentkom planującym zajście w ciążę należy zmienić lek na alternatywny lek przeciwhypertensyjny o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Leczenie BPR należy przerwać natychmiast po zajściu w ciążę i, jeśli konieczne, zastosować terapię alternatywną. Wiadomo, że terapia BPR w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje fetotoksyczność (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, spowolnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja, hiperkaliemia).

Jeśli BPR były stosowane od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania USG nerek i stanu kości czaszki. Noworodków, których matki przyjmowały BPR, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju hipotensji (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Sakubetryl. Brak danych dotyczących stosowania sakubetrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Yuperio. Brak danych dotyczących stosowania Yuperio u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach z zastosowaniem Yuperio wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy Yuperio wydzielany jest z mlekiem matki. Składniki Yuperio – sakubetryl i walzartan – wydzielane były z mlekiem u ssących szczurów. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, nie zaleca się stosowania leku w czasie karmienia piersią.

Funkcja rozrodcza

Brak danych dotyczących wpływu Yuperio na funkcję rozrodczą człowieka. Podczas badań na samcach i samicach szczurów stwierdzono zaburzenia funkcji rozrodczej.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy lub zwiększonej zmęczliwości należy zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek jest przeznaczony do stosowania doustnego. Czas przyjmowania leku Yuperio nie zależy od czasu przyjmowania posiłków (patrz dział „Farmakokinetyka”). Tabletki należy połykać całkowicie, popijając szklanką wody.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa Yuperio to 1 tabletka 100 mg 2 razy na dobę, z wyjątkiem sytuacji opisanych poniżej. Dawka powinna być podwojona po 2–4 tygodniach stosowania, tak aby wynosiła 1 tabletka 200 mg 2 razy na dobę, pod warunkiem dobrej tolerancji przez pacjenta.

W przypadku wystąpienia nietolerancji (ciśnienie tętnicze skurczowe (SKT) ≤ 95 mmHg, hipotensja objawowa, hiperkaliemia, zaburzenia funkcji nerek) zaleca się dostosowanie terapii skojarzonej, tymczasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia lekiem Yuperio (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Informacje dotyczące leczenia pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny (BRA), lub przyjmują je w małych dawkach, są ograniczone. Dlatego dla tej grupy pacjentów zalecana dawka początkowa to 50 mg 2 razy na dobę, z powolnym zwiększaniem dawki (podwajanie dawki dobowej 1 raz na 3–4 tygodnie).

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z poziomem potasu surowicy > 5,4 mmol/l lub z SKT < 100 mmHg (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Dawka początkowa 50 mg 2 razy na dobę zalecana jest dla pacjentów z SKT ≥ 100–110 mmHg. Yuperio nie powinien być stosowany łącznie z inhibitorem ACE lub BRA. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorem ACE, lek nie powinien być stosowany wcześniej niż 36 godzin po odstawieniu inhibitora ACE.

Walsartan w postaci soli kompleksowej zawartej w Yuperio charakteryzuje się wyższą biodostępnością w porównaniu z walsartanem zawartym w innych lekach w tabletach (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Jeśli pacjent pominie przyjęcie leku, powinien przyjąć następną dawkę w zaplanowanym czasie. Nie zaleca się dzielenia ani rozdrabniania tabletek.

Dawkowanie dla określonych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie należy ustalać z uwzględnieniem funkcji nerek u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) 60–90 ml/min/1,73 m²) nie wymaga się dostosowania dawki. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m²) zalecana jest dawka początkowa 50 mg 2 razy na dobę. Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) (patrz dział „Farmakodynamika”), Yuperio należy stosować z ostrożnością w dawce początkowej 50 mg 2 razy na dobę. Brakuje doświadczenia w stosowaniu Yuperio u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek, dlatego nie zaleca się stosowania leku w tym przypadku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie wymaga się dostosowania dawki Yuperio. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub z wartościami AST/ALT przekraczającymi dwukrotnie górny limit normy jest ograniczone. Yuperio należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów; zalecana dawka początkowa to 50 mg 2 razy na dobę (patrz działy „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Yuperio jest przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności wątroby, zastoinowym marskości wątroby lub cholestazie (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Yuperio u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania leku Yuperio u ludzi są ograniczone.

Jednorazowe podanie leku w dawce 1200 mg oraz wielokrotne podanie w dawce 900 mg u zdrowych ochotników było dobrze tolerowane.

Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest silne obniżenie ciśnienia tętniczego spowodowane działaniem przeciwciśnieniowym substancji czynnych. W takim przypadku zaleca się leczenie objawowe. Prawdopodobieństwo usunięcia leku podczas hemodializy jest bardzo małe ze względu na silne wiązanie z białkami osocza krwi.

Niepożądane działania.

Podczas terapii Yuperio najczęściej zgłaszano następujące reakcje niepożądane: hipotensję (17,6%), hiperkaliemię (11,6%) i zaburzenia funkcji nerek (10,1%) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Zgłaszano przypadki angioedemu u pacjentów przyjmujących Yuperio (0,5%) (patrz „Opis wybranych niepożądanych zjawisk”).

Bezpieczeństwo stosowania Yuperio u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca oceniano w podstawowym badaniu fazy III PARADIGM-HF, w którym pacjenci otrzymywali Yuperio
2 razy dziennie po 200 mg (n = 4 203) lub enalapryl po 10 mg (n = 4 229). Pacjenci przydzieleni do grupy stosującej Yuperio otrzymywali leczenie przez 24 miesiące;
3 271 pacjentów otrzymywało terapię ponad rok.

W trakcie badania PARADIGM-HF pacjenci, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory ACE i/lub blokerów receptora angiotensyny (ARB), otrzymywali enalapryl i Yuperio (średnie okresy stosowania leków odpowiednio 15 i 29 dni) przed rozpoczęciem randomizowanego, podwójnie ślepego okresu. W okresie wprowadzania enalaprylu 1 102 pacjentów (10,5%) zostało ostatecznie wykluczonych z badania:
5,6% – z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych, najczęściej przedstawionych jako dysfunkcja nerek (1,7%), hiperkaliemia (1,7%) i hipotensja (1,4%). W okresie wprowadzania Yuperio 10,4% pacjentów zostało ostatecznie wykluczonych z badania: 5,9% – z powodu reakcji niepożądanych, najczęściej przedstawionych jako dysfunkcja nerek (1,8%), hipotensja
(1,7%) i hiperkaliemia (1,3%). Biorąc pod uwagę przypadki przerwania leczenia w wstępnym okresie, częstość występowania reakcji niepożądanych przedstawiona w poniższej tabeli 2 może być niższa niż oczekiwana w praktyce klinicznej.

Z powodu reakcji niepożądanych leczenie zostało przerwane u 450 pacjentów otrzymujących Yuperio (10,7%) i u 516 pacjentów otrzymujących enalapryl (12,2%) w trakcie podwójnie ślepego okresu badania PARADIGM-HF.

Niepożądane zjawiska sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania (w kolejności zmniejszającej się częstości): bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); rzadko (≥ 1/1 000 –
< 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); niezwykle rzadko (< 1/10 000). W każdej grupie efekty niepożądane uporządkowano według częstości występowania, w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2. Lista reakcji niepożądanych

* Patrz poniżej „Opis poszczególnych niepożądanych zjawisk”.

** W tym halucynacje słuchowe i wzrokowe

Opis poszczególnych niepożądanych zjawisk

Obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących Yuperio. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy wystąpił u 0,5 % pacjentów otrzymujących Yuperio, w porównaniu z 0,2 % pacjentów otrzymujących enalapril. Wyższe częstości wystąpienia obrzęku naczynioruchowego obserwowano u pacjentów rasy czarnej otrzymujących Yuperio (2,4 %) oraz enalapril (0,5 %) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Hyperkaliemia i stężenie potasu w surowicy

W trakcie badania PARADIGM-HF hiperkaliemia oraz stężenie potasu w surowicy > 5,4 mmol/l obserwowano odpowiednio u 11,6 % i 19,7 % pacjentów otrzymujących Yuperio oraz u 14,0 % i 21,1 % pacjentów otrzymujących enalapril.

Ciśnienie tętnicze

W trakcie badania PARADIGM-HF hipotensja oraz klinicznie istotne obniżenie ciśnienia skurczowego (< 90 mm Hg i spadek od wartości wyjściowych o > 20 mm Hg) zaobserwowano odpowiednio u 17,6 % i 4,76 % pacjentów otrzymujących Yuperio oraz u 11,9 % i 2,67 % pacjentów otrzymujących enalapril.

Zaburzenia funkcji nerek

W trakcie badania PARADIGM-HF zaburzenia funkcji nerek wystąpiły u 10,1 % pacjentów otrzymujących Yuperio oraz u 11,5 % pacjentów otrzymujących enalapril.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłą ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w zawodach medycznym i farmaceutycznym oraz pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku działania leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 36 miesięcy.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blistrze; po 2 lub 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

1. Novartis Farma S.p.A./Novartis Farma S.p.A.
2. Lek Pharmaceuticals d.d./Lek Pharmaceuticals d.d.

Adres miejsca produkcji i adres działalności.

1. Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Włochy / Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.

2. Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Słowenia / Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia.