Вориконазол зентива

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА (VORICONAZOLE ZENTIVA)

Состав:

действующее вещество: вориконазол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит вориконазола 50 мг или 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал кукурузный прежелатинизированный; натрия кроскармеллоза; повидон К30; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай II белый OY-LS-28908, содержащий: диоксид титана (Е 171); лактоза моногидрат; гипромеллоза 15 сР; гипромеллоза 3 сР; гипромеллоза 50 сР; макрогол 4000.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 50 мг: белые до белых с оттенком, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой V50 с одной стороны;

таблетки 200 мг: белые до белых с оттенком, овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой V200 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Вориконазол — это триазольное противогрибковое вещество. Основной механизм действия заключается в ингибировании реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола клеточными мембранами грибов и может определять противогрибковую активность вориконазола. Было показано, что вориконазол обладает большей селективностью к ферментам грибкового цитохрома Р450 по сравнению с ферментными системами цитохрома Р450 у различных млекопитающих.

Фармакокинетика/фармакодинамика. В ходе исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови у каждого отдельного пациента составляла 2425 нг/мл (интерквартильный диапазон 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный диапазон 2027–6302 нг/мл) соответственно. Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований, и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Исследования показали положительную корреляцию между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб, а также нарушениями со стороны органов зрения. Коррекция дозы не была установлена в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro проявлял противогрибковую активность в отношении широкого спектра видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность в отношении всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro проявлял фунгицидную активность в отношении новых патогенных грибов, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных различными видами Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различными видами Candida, включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченным количеством штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различными видами Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различными видами Fusarium.

Другие грибковые инфекции, к которым вориконазол эффективен (часто с частичным или полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность в отношении клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05–2 мкг/мл.

Была продемонстрирована in vitro активность препарата в отношении различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, однако клиническая значимость этой активности пока не установлена.

Контрольные точки. Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие соответствующие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, вызвавших инфекцию. Лечение можно начать до получения результатов культуральных и лабораторных исследований; однако, как только эти результаты станут доступны, следует соответствующим образом скорректировать этиотропную терапию.

Наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека виды включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазола в отношении различных видов Candida не является одинаковой. В частности, для С. glabrata МИК вориконазола у штаммов, резистентных к флуконазолу, пропорционально выше, чем у штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST).

Таблица 1

Границы чувствительности EUCAST

Виды Candida и Aspergillus	Граничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) (мг/л)
	≤ S (чувствительный)	> R (резистентный)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	Данные недостаточны (ДН)	ДН
Candida krusei	ДН	ДН
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	ДН	ДН
Граничные значения для Candida, не связанные с видом3	ДН	ДН
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	ДН5	ДН5
Aspergillus niger	ДН5	ДН5
Aspergillus terreus	ДН5	ДН5
Граничные значения, не связанные с видом6	ДН	ДН
1 Штаммы с величинами МИК, превышающими граничные значения «Чувствительный/Промежуточный» (Susceptible/Intermediate — S/I), являются редкими или о них ещё не сообщалось. Идентификация любого из таких штаммов и тестирование его чувствительности к противогрибковым средствам должны быть проведены повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм необходимо направить в референс-лабораторию. Штамм следует считать резистентным до получения доказательств клинического ответа подтверждённых изолятов с МИК выше текущего граничного значения резистентности. При инфекциях, вызванных перечисленными ниже видами, удавалось достичь клинического ответа в 76 % случаев, если МИК были ниже или равнялись эпидемиологическим граничным значениям. Следовательно, популяции C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis и C. tropicalis дикого типа считаются чувствительными. 2 Эпидемиологические граничные значения (epidemiological cut-off values — ECOFF) для этих видов, как правило, выше, чем для C. albicans. 3 Граничные значения, не связанные с видом, были установлены в основном на основе ФК/ФД данных и не зависят от распределения МИК конкретного вида Candida. Их используют только для микроорганизмов, для которых не существуют собственные граничные значения. 4 Зона технической неопределённости (ЗТН) составляет 2. Регистрировать как «R» с последующей записью: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекции) вориконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции». 5 ECOFF для этих видов, как правило, выше, чем для A. fumigatus, на одно двукратное разведение. 6 Граничные значения, не связанные с видом, не установлены.

В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность при аспергиллезе у пациентов с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность в отношении различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества в отношении выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицином В в качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием иммунокомпрометированных пациентов, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Способ введения мог быть изменён на пероральный при дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составила 10 дней (2–85 дней). После внутривенной терапии медиана продолжительности перорального применения вориконазола составила 76 дней (2–232 дня). Благоприятный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенологических/бронхоскопических изменений, присутствовавших до начала лечения) наблюдался у 53 % пациентов, получавших вориконазол, по сравнению с 31 % пациентов, получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов в 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем при применении препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как по продолжительности периода времени до наступления летального исхода, так и по продолжительности периода времени до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в котором был получен положительный результат применения препарата у пациентов с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100 % летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, лёгочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, злокачественными новообразованиями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. Исследовались пациенты без нейтропении (возрастом от 12 лет) с документально подтверждённой кандидемией. Пациенты с почечной недостаточностью в исследование не включались. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 дней. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение по оценке Комитета по контролю данных слепого исследования определяли как исчезновение/уменьшение всех клинических симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, которые не оценивались через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41 % пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором использовались оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, поддающейся оценке (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составила 65 % и 71 % соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, поддающихся оценке, приведена в таблице 2.

Таблица 2

Время	Вориконазол (N=248)	Амфотерицин B → флуконазол (N=122)
Окончание терапии	178 (72 %)	88 (72 %)
2 недели после окончания терапии	125 (50 %)	62 (51 %)
6 недель после окончания терапии	104 (42 %)	55 (45 %)
12 недель после окончания терапии	104 (42 %)	51 (42 %)

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. Изучали пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в том числе флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 — полный ответ, у 9 — частичный ответ). У пациентов, инфицированных штаммами, резистентными к флуконазолу, не относящимися к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом отмечался у 3 из 3 пациентов, инфицированных С. krusei (у всех — полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 — полный ответ, у 1 — частичный ответ). Данные о клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибов, как виды Scedosporium и виды Fusarium.

У большинства пациентов, получавших вориконазол для лечения вышеуказанных редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам, применявшихся ранее.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций — эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом как средство первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков — реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех определяли как возможность проведения профилактики исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно более 14 дней) и выживание без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (группа ИНТ) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45 % пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58 % всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациента получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в группе ИНТ составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Критерии эффективности	Вориконазол N=224	Итраконазол N=241	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)	P-значение
Эффективность на день 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Эффективность на день 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Коэффициент выживания до дня 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции до дня 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата	0	3 (1,2 %)	1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95 % ДИ и P-значения получены после коррекции на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции к дню 180 и первичный критерий эффективности исследования, то есть «эффективность на день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием соответственно, представлены в таблице 4.

Таблица 4

Острый миелоидный лейкоз

Критерии эффективности	Вориконазол (N=98)	Итраконазол (N=109)	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Эффективность на день 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Таблица 5

Миелоаблативный режим кондиционирования.

Критерии эффективности	Вориконазол (N=125)	Итраконазол (N=143)	Разница в соотношениях и 95 % доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции – день 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Эффективность на день 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5 %.

*** Разница в соотношениях и 95 % ДИ получены после коррекции на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с ранее подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол изучали как средство вторичной профилактики в открытом нерандомизированном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с ранее подтверждённой или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичным критерием эффективности была частота развития ранее подтверждённых или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИТТ-группу входило 40 пациентов с предшествующими инвазивными грибковыми инфекциями, включая 31 — с аспергиллёзом, 5 — с кандидозом и 4 — с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИТТ-группе составляла 95,5 дня.

Ранее подтверждённые или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5 % (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предшествующей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживаемости на 180-й день составил 80,0 % (32/40), а в течение 1 года — 70,0 % (28/40).

Длительность терапии. В ходе исследований 705 пациентов получали вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациента — дольше 6 месяцев.

Дети. 61 педиатрический пациент в возрасте от 9 месяцев до 15 лет получал лечение вориконазолом при подтверждённых или подозреваемых инвазивных грибковых инфекциях. Эта группа пациентов включала 34 пациента в возрасте 2–12 лет и пациентов в возрасте 12–15 лет. У большинства пациентов (57 из 61) предшествующее применение противогрибковых препаратов было неэффективным. В терапевтических исследованиях участвовали 5 пациентов в возрасте 12–15 лет, остальные получали вориконазол в рамках других программ. Основные заболевания этих пациентов включали злокачественные заболевания крови и апластическую анемию (27 пациентов) и хронический гранулематоз (14 пациентов). Наиболее распространённым грибковым заболеванием был аспергиллёз (43 из 61 пациента, 70 %).

Исследование по определению интервала QTc. Для оценки влияния исследуемых средств на интервал QTc у здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрёстное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс по сравнению с исходным уровнем. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых добровольцев, у групп с определёнными особенностями и у пациентов. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллёза (в основном у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной тканей) фармакокинетические характеристики, такие как скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной из-за его интенсивного метаболизма. При увеличении дозы увеличение экспозиции выше пропорционального. Рассчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при внутривенном применении. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при внутривенном применении. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрация в плазме крови, близкая к равновесной, достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используется, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит к шестому дню.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с Cmax через 1–2 часа после приёма. Абсолютная биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96 %. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34 % и 24 % соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение. Объём распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о его значительном распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58 %. Вориконазол был идентифицирован в количествах, которые можно обнаружить, во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительных исследований.

Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследования in vivo продемонстрировали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что у 15–20 % пациентов монголоидной расы будет наблюдаться медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35 %. Исследования, проведённые с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72 % всей количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путём печеночного метаболизма, менее 2 % от применённой дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось приблизительно 80 % радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83 % — после многократного перорального применения. Большая часть (> 94 %) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения вориконазола.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет приблизительно 6 часов после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Пол. В исследовании многократного перорального применения вориконазола уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и на 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет). В клинической программе не проводилась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимость коррекции дозы препарата в зависимости от пола отсутствует.

Пациенты пожилого возраста. В исследовании многократного перорального применения препарата уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61 % и на 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет).

В программе не проводилась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, поэтому необходимость коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Рекомендуемая доза препарата для перорального применения детям основывается на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей в возрасте 2–12 лет с нарушением иммунитета и 26 детей в возрасте 12–17 лет с нарушением иммунитета. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось в ходе 3 фармакокинетических исследований с участием детей. Нагрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно в первый день, сопровождаемые последующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки), оценивались в ходе одного фармакокинетического исследования с участием детей. У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг/кг внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сопоставима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем у взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации вследствие большей массы печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой массой тела относительно возраста. В таких случаях рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сопоставима с таковой у взрослых при одинаковом режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых, вероятно, потому что у таких пациентов метаболизм вориконазола происходит по пути, подобному таковому у детей, а не у взрослых. С учётом фармакокинетического анализа популяции дети в возрасте 12–14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. В ходе исследования применения однократной дозы 200 мг пациентам с нормальной функцией почек, с лёгкой (клиренс креатинина 41–60 мл/мин) и тяжёлой (клиренс креатинина < 20 мл/мин) почечной недостаточностью степень тяжести нарушения функции почек оказывала незначительное влияние на фармакокинетику вориконазола. Связывание вориконазола с белками плазмы крови было схожим у пациентов с различной степенью тяжести нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. После однократного перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Child–Pugh) уровень AUC был на 233 % выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе исследования многократного перорального применения препарата уровень AUCτ был сопоставим у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Child–Pugh), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших по 200 мг препарата 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child–Pugh) отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применять взрослым и детям в возрасте от 2 лет для лечения:

• инвазивного аспергиллеза;
• кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;
• тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;
• тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающими жизни, ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА следует применять как начальную терапию.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту препарата.
• Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QTc и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); при применении более низких доз см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении более низких доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазола, а вориконазол способен повышать плазменные концентрации веществ, метаболизирующихся этими изоферментами цитохрома P450, в частности веществ, метаболизирующихся CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Исследования лекарственного взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев-мужчин, которые принимали вориконазол перорально по 200 мг 2 раза в сутки многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc. Поскольку вориконазол также способен повышать плазменные концентрации веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано.

Информация о взаимодействии вориконазола с другими лекарственными средствами приведена в таблице 3. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики основано на 90 % доверительном интервале геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значения: ↔ — находится в пределах 80–125 %; ↑ — выше 80–125 %; ↓ — ниже 80–125 %; * — двусторонние взаимодействия; AUCτ — площадь под кривой в течение дозового интервала; AUCt — площадь под кривой от времени «0» до времени с определённым показателем; AUC0-∞ — площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/з — не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызывать клинический интерес в данной терапевтической области.

Таблица 6

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)	Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, %	Рекомендации по одновременному применению
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTc и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт»	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (сильные индукторы CYP450)	Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки одновременно с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*	Cmax эфавиренза ↑ 38 % AUCτ эфавиренза ↑ 44 % Cmax вориконазола ↓ 61 % AUCτ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки: Cmax эфавиренза ↔ AUCτ эфавиренза ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 23 % AUCτ вориконазола ↓ 7 %	Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания») При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза следует снизить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к исходной дозе эфавиренза (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»)
Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи и приводить к развитию эрготизма	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Рифабутин (сильный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки*) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки*)	Cmax вориконазола ↓ 69 % AUCτ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↓ 4 % AUCτ вориконазола ↓ 32 % Cmax рифабутина ↑ 195 % AUCτ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 104 % AUCτ вориконазола ↑ 87 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Поддерживающую дозу вориконазола можно повысить до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (например, увеит)
Рифампицин (сильный индуктор CYP450) 600 мг 1 раз в сутки	Cmax вориконазола ↓ 93 % AUCτ вориконазола ↓ 96 %	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Ритонавир (ингибитор протеазы) (сильный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*	Cmax и AUCτ ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66 % AUCτ вориконазола ↓ 82 % Cmax ритонавира ↓ 25 % AUCτ ритонавира ↓ 13 % Cmax вориконазола ↓ 24 % AUCτ вориконазола ↓ 39 %	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превышает риск
Венетоклакс (субстрат CYP3A)	Хотя исследование не проводилось, вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрации венетоклакса в плазме.	Одновременное применение вориконазола противопоказано в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо снижать дозу венетоклакса, как указано в инструкции по применению венетоклакса, во время стабильного ежедневного дозирования; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности.
Препараты зверобоя (индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно)	В независимом опубликованном исследовании AUC0-∞ вориконазола ↓ 59 %	Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-гликопротеина)	Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса	Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса
Налоксегол (субстрат CYP3A4)	Хотя исследование не проводилось, вероятно, что вориконазол может вызвать значительное повышение концентрации налоксегола в плазме крови	Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку в настоящее время недостаточно данных для предоставления четких указаний по дозировке налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Особенности применения»)
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)	Cmax вориконазола ↑ 57 % AUCτ вориконазола ↑ 79 % Cmax флуконазола – н/з AUCτ флуконазола – н/з	Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо для предотвращения этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и сильный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*	Cmax вориконазола ↓ 49 % AUCτ вориконазола ↓ 69 % Cmax фенитоина ↑ 67 % AUCτ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 34 % AUCτ вориконазола ↑ 39 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»)
Летермовир (индуктор CYP2C9 и CYP2C19)	Вориконазол Cmax ↓ 39 % вориконазол AUC0-12 ↓ 44 % вориконазол C12 ↓ 51 %	Если есть необходимость применять вориконазол с летермовиром, следует следить за снижением эффективности вориконазола
Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) (разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)	Максимальное протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызывать удлинение протромбинового времени	Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови и осуществлять соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов
Ивакафтор (субстрат CYP3A4)	Взаимодействие вориконазола с ивакафтором не изучали, но нельзя исключать вероятность увеличения концентрации в плазме крови ивакафтора, что может увеличить риск возникновения побочных реакций	Рекомендуется снижение дозы ивакафтора
Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, ожидается, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта	Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов
Толваптан (субстрат CYP3A)	Применение вориконазола не изучали, но есть вероятность, что он значительно увеличивает плазменные концентрации толваптана	Если необходимо одновременное применение вориконазола с толваптаном, дозу последнего следует уменьшить
Иммуносупрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус разовая доза 2 мг Циклоспорин (при применении реципиентам, находящимся в стабильном состоянии после трансплантации почки и постоянно применяющим циклоспорин) Такролимус разовая доза 0,1 мг/кг	В независимом опубликованном исследовании: Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Cmax циклоспорина ↑ 13 % AUCτ циклоспорина ↑ 70 % Cmax такролимуса ↑ 117 % AUCt такролимуса ↑ 221 %	Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости повысить его дозу В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от исходной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и повысить его дозу в соответствии с показаниями
Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон 10 мг однократно	В независимом опубликованном исследовании: Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами
Метадон (субстрат CYP3A4) 32-100 мг один раз в сутки	Cmax R-метадона (активного) ↑ 31 % AUCτ R-метадона (активного) ↑ 47 % Cmax S-метадона ↑ 65 % AUCτ S-метадона ↑ 103 %	Рекомендуется постоянный надзор за развитием побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может быть необходимым снижение дозы метадона
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2C9) Ибупрофен (400 мг однократно) Диклофенак (50 мг однократно)	Cmax S-ибупрофена ↑ 20 % AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % Cmax диклофенака ↑ 114 % AUC0-∞ диклофенака ↑ 78 %	Рекомендуется частый мониторинг по развитию побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП
Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) 40 мг 1 раз в сутки*	Cmax омепразола ↑ 116 % AUCτ омепразола ↑ 280 % Cmax вориконазола ↑ 15 % AUCτ вориконазола ↑ 41 % Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению их плазменных концентраций	Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое
Пероральные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19) Норэтистерон/этинилэстрадиол 1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки	Cmax этинилэстрадиола ↑ 36 % AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61 % Cmax норэтистерона ↑ 15 % AUCτ норэтистерона ↑ 53 % Cmax вориконазола ↑ 14 % AUCτ вориконазола ↑ 46 %	Рекомендуется частый мониторинг по развитию побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола
Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Альфентанил 20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном Фентанил 5 мкг/кг однократно	В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных к альфентанилу опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется частый мониторинг по подавлению дыхания и побочным реакциям, ассоциированным с применением опиатов
Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу	Рекомендовано рассмотреть возможность снижения дозы статинов
Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибенкламид (субстраты CYP2C9)	Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию	Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови. Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины
Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов	Рекомендовано рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка
Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, ампренавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4)	Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы и метаболизм вориконазола может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы	Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов по любым проявлениям токсичности этих препаратов и/или отсутствию их эффективности, а также — рассмотреть целесообразность коррекции дозы
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450)	Клинические исследования не проводились. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ и вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренза на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может быть индуцирован ННИОТ	Рекомендуется тщательный мониторинг по любым проявлениям токсичности этих препаратов и/или отсутствию их эффективности, а также следует рассмотреть возможность коррекции дозы
Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450 и повышает рН желудочного сока) 400 мг 2 раза в сутки	Cmax вориконазола ↑ 18 % AUCτ вориконазола ↑ 23 %	Не требует коррекции дозы
Дигоксин (субстрат P-гликопротеина) 0,25 мг 1 раз в сутки	Cmax дигоксина ↔ AUCτ дигоксина ↔	Не требует коррекции дозы
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) (800 мг 3 раза в сутки)	Cmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ Cmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔	Не требует коррекции дозы
Антибиотики группы макролидов Эритромицин (ингибитор CYP3A4) 1 г 2 раза в сутки Азитромицин 500 мг 1 раз в сутки	Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно	Не требует коррекции дозы
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) 1 г однократно	Cmax и AUCt микофеноловой кислоты ↔	Не требует коррекции дозы
Кортикостероиды Преднизолон (субстрат CYP3A4) 60 мг однократно	Cmax преднизолона ↑ 11 % AUC0-∞ преднизолона ↑34 %	Не требует коррекции дозы Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например, будесонид и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением по поводу дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Особенности применения»).
Ранитидин (повышает рН желудочного сока) 150 мг 2 раза в сутки	Cmax и AUC τ вориконазола ↔	Не требует коррекции дозы
Флоксациллин [Индуктор CYP450]	Сообщалось о значительном снижении концентрации вориконазола в плазме крови.	Если одновременное применение вориконазола с флуклоксациллином невозможно исключить, следует проводить мониторинг на предмет потенциальной потери эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического мониторинга); может потребоваться увеличение дозы вориконазола.

Особенности применения.

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с повышенной чувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTc. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию указанного состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

• врождённое или приобретённое удлинение интервала QTc;
• кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;
• синусовая брадикардия;
• наличие симптоматических аритмий;
• одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc.

Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости корректировать их до начала применения вориконазола и в ходе лечения. У здоровых добровольцев было проведено исследование влияния однократного применения вориконазола в дозах, превышающих обычную суточную дозу в 4 раза, на интервал QTc. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превысила потенциально клинически значимый порог в 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гепатотоксичность. В ходе исследований при применении вориконазола редко наблюдались серьёзные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе со смертельным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались преимущественно у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов без других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно нормализовались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции печени. Пациентов, получающих вориконазол, следует регулярно обследовать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в начале применения препарата и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако если с учётом оценки соотношения риска и пользы лечение продолжается, частота мониторинга может быть снижена до 1 раза в месяц при отсутствии изменений в результатах печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение вориконазола следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношение риска и пользы оправдывает продолжение применения препарата.

Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как у детей, так и у взрослых.

Серьёзные побочные реакции со стороны кожи.

• Фототоксичность. Применение вориконазола дополнительно ассоциировалось с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Существует потенциально повышенный риск реакций/токсичности кожи при одновременном применении фоточувствительных средств (например, метотрексата и т. д.). Всем пациентам, включая детей, во время применения вориконазола рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и использовать солнцезащитное средство с высоким фактором защиты (SPF).
• Плоскоклеточный рак кожи (включая болезнь Боуэна). Среди пациентов, у которых был зафиксирован плоскоклеточный рак кожи, были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. При появлении реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение вориконазола, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение вориконазолом продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. При выявлении предраковых поражений кожи или плоскоклеточного рака применение вориконазола необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже).
• Тяжёлые побочные реакции со стороны кожи. При применении вориконазола сообщали о случаях тяжёлых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или приводить к летальному исходу. За пациентами с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение вориконазола при наличии признаков прогрессирования заболевания.

Со стороны надпочечников

Надпочечная недостаточность возникала у некоторых пациентов в результате применения других азолов (например, кетоконазола).

Обратимые случаи надпочечной недостаточности наблюдались у пациентов, получавших вориконазол.

За пациентами, проходящими длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные, например будесонид, и интраназальные кортикостероиды), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Длительное лечение. При необходимости применения препарата (лечение или профилактика) более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врач должен рассмотреть возможность ограничения приёма вориконазола (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

О развитии нижеперечисленных тяжёлых побочных реакций сообщали в связи с длительным применением вориконазола.

Были сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи, связанных с длительным применением препарата Вориконазол Зентива.

У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения препарата Вориконазол Зентива.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщали о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечёткость зрения, неврит зрительного нерва и отёк диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны почек. Сообщали о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентами с тяжёлыми заболеваниями. Возможна дисфункция почек при одновременном применении вориконазола с нефротоксичными лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функции почек. Необходим мониторинг на предмет возможного нарушения функции почек, который должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детей, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведённая химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может быть необходим мониторинг уровня амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дети. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям в возрасте до 2 лет не установлены (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА рекомендован к применению детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Мониторинг функции печени необходим как взрослым, так и детям. У пациентов в возрасте 2–12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена из-за мальабсорбции и очень низкой массы тела. Таким пациентам рекомендовано применение вориконазола внутривенно.

Серьёзные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточный рак кожи). Частота развития реакций фототоксичности у детей выше. Поскольку сообщали о прогрессировании плоскоклеточного рака, необходимо применять строгие меры по обеспечению фотозащиты для этой категории пациентов. Детям, перенесшим поражения, приводящие к фотостарению, например лентигиноз и эфелиды, следует избегать пребывания на солнце и рекомендован дерматологический надзор даже после окончания лечения. Профилактика. При возникновении связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичность, тяжёлые кожные реакции, включая фототоксичность и плоскоклеточный рак, тяжёлые или длительные расстройства зрения и периостит) следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и назначения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина. Одновременное применение вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не превышает риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза — снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, которые может вызвать рифабутин (таких как увеит). Одновременное применение вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не превышает риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не превышает риска (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат CYP3А4, субстрат р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации о режиме дозирования недостаточно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Налоксегол (субстрат CYP3A4). Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию налоксегола. В настоящее время недостаточно данных для предоставления чётких указаний по дозировке налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется тщательное обследование на предмет развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые может вызвать метадон (включая удлинение интервала QTc), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, схожих по структуре с алфентанилом и метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительный мониторинг дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения алфентанила увеличивается в 4 раза, а также с учётом того, что согласно независимо опубликованным данным одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значительному повышению Cmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола устранит данный эффект. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Лактоза. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, общая недостаточность лактазы и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль/л натрия (23 мг) на таблетку. Пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия, следует сообщить, что данный лекарственный препарат практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Недостаточно данных о применении вориконазола у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, в период применения препарата следует использовать эффективные контрацептивные средства.

Период лактации. Экскрецию вориконазола в грудное молоко не изучали, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшения фертильности у самцов и самок крыс.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Применение препарата может вызывать обратимые нарушения зрения, включая нечёткость зрения, изменённое/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например управления транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА следует применять не менее чем за 1 час до или после приема пищи.

Перед началом применения препарата и в процессе его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости — их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима загрузочных доз перорально или внутривенно. В связи с высокой биодоступностью вориконазола при его пероральном применении (96 %), при наличии клинических показаний возможно изменение пути введения с внутривенного на пероральный и наоборот, используя соответствующие лекарственные формы вориконазола.

Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице 7.

Таблица 7

Схема применения	При пероральном применении
	Пациенты с массой тела 40 кг или больше*	Пациенты с массой тела меньше 40 кг*
Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения)	400 мг каждые 12 часов	200 мг каждые 12 часов
Поддерживающие дозы (через 24 часа от начала лечения)	200 мг 2 раза в сутки	100 мг 2 раза в сутки

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой, в зависимости от клинической и микологической реакции пациента. При необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента отсутствует адекватный ответ на лечение, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу препарата можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения повышенных доз препарата следует постепенно снижать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

Информация о применении препарата в целях профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику следует начинать в день трансплантации; её продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно более короткой в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемого по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только при продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка.

Рекомендуемый режим дозирования в целях профилактики такой же, как и при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 4 и 5).

Продолжительность профилактики.

Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических исследованиях.

Применение вориконазола в целях профилактики более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике.

Коррекция дозы.

Изменение дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении препарата в целях профилактики.

При появлении побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и начала применения альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии увеличения поддерживающей дозы вориконазола с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально у пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинации вориконазола и рифабутинa следует по возможности избегать. Однако в случае острой необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально у пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии увеличения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижения дозы эфавиренза на 50 %, т.е. до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять исходную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Коррекция дозы препарата пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого за сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа, недостаточно для возникновения необходимости коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с циррозом печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда–Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследования применения вориконазола пациентам с тяжёлым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда–Пью) не проводились.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА ассоциировалось с повышением уровня показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени следует только в том случае, когда польза превышает потенциальный риск. У пациентов с нарушением функции печени следует осуществлять тщательное наблюдение за развитием токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети.

Препарат применять детям в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Дети в возрасте 2–12 лет и дети в возрасте 12–14 лет с массой тела < 50 кг.

Таблица 8

Рекомендуемая схема лечения

Схема применения	Внутривенно	Перорально
Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов)	9 мг/кг каждые 12 часов	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 часов)	8 мг/кг 2 раза в сутки	9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применения ВОРИКОНАЗОЛА ЗЕНТІВА перорально следует рассматривать только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечивает экспозицию вориконазола примерно в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям в возрасте 12–14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15–17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и у взрослых.

Подбор дозы детям в возрасте 2–12 лет и детям в возрасте 12–14 лет с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально). Если пациент не переносит лечение, дозу необходимо снижать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если изначально применялась максимальная доза 350 мг перорально).

Применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА пациентам в возрасте 2–12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Информация по применению препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА в качестве профилактики детям приведена выше.

Передозировка.

Было сообщено о трёх случаях непреднамеренной передозировки. Все три случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА в дозе, в 5 раз превышающей рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Побочные реакции.

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основан на информации из интегрированной базы данных безопасности, охватывающей более 2000 лиц (включая 1603 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях), а также еще 270 взрослых пациентов из исследований профилактики. Эта группа пациентов была достаточно разнообразной и включала пациентов с онкогематологическими заболеваниями, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровых добровольцев.

К наиболее частым побочным реакциям, о которых сообщалось, относятся нарушение зрения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, отклонения показателей печеночных проб от нормы, нарушение дыхания и боль в животе.

В целом побочные реакции по степени тяжести были от легкой до умеренной. Анализ данных безопасности не выявил клинически значимых различий в зависимости от возраста, расы или пола.

Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже перечислены все побочные реакции, которые могут быть причинно связаны с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединенных данных по 1873 взрослым пациентам, участвовавшим в терапевтических (1603) и профилактических (270) исследованиях. Побочные реакции приведены по системам органов и классам, а также по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющейся информации). В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке убывания их тяжести.

Инфекции и инвазии.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).

Часто: плоскоклеточный рак (включая болезнь Боуэна)*.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз¹, панцитопения, тромбоцитопения², лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: повышенная чувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, тревожные состояния, бессонница, возбуждение, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертония³, парестезия, сонливость, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, энцефалопатия⁴, экстрапирамидные расстройства⁵, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена–Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: нарушение зрения⁶.

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: нарушения со стороны зрительного нерва⁷, отек диска зрительного нерва⁸, окулогипертензивный криз, диплопия, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангиит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень часто: затрудненное дыхание⁹.

Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: отклонения показателей печеночных проб от нормы.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит¹⁰.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: сыпь.

Часто: экссудативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, эритема, фототоксичность.

Нечасто: синдром Стивенса–Джонсона, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз⁸, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)⁸, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, медикаментозная токсидермия.

Частота неизвестна: кожный красный волчанка*, лентиго*, акантоз нигриканс*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

Нечасто: периостит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Очень часто: лихорадка.

Часто: боль в груди, отек лица¹¹, астения, озноб.

Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобное заболевание.

Лабораторные и инструментальные исследования.

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

¹ Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

² Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

³ Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

⁴ Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

⁵ Включая акатизию и паркинсонизм.

⁶ См. раздел «Нарушение зрения» в подразделе «Побочные реакции».

⁷ После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

⁸ См. раздел «Особенности применения».

⁹ Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

¹⁰ Включая лекарственное поражение печени, токсический гепатит, поражение печеночных клеток и гепатотоксичность.

¹¹ Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек полости рта.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны органов зрения. В ходе исследований очень часто наблюдалось нарушение зрения (в частности, нечеткость зрения, светобоязнь, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов (гало), ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение полей зрения, «плавающие помутнения» стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое нарушение зрения носило обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. При повторном применении вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи нарушения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными последствиями. Нарушение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата.

Механизм развития нарушений зрения неизвестен, однако, вероятно, препарат оказывает влияние на сетчатку. Применение вориконазола приводило к снижению амплитуды волн на электроретинограмме при исследовании влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, см. раздел «Особенности применения».

Со стороны кожи. У пациентов, принимавших вориконазол в ходе исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, однако эти пациенты одновременно принимали множество других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными по тяжести. При применении препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформную эритему (редко) (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии высыпаний необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как акантоз нигриканс, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительном применении препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака у пациентов, длительно принимавших ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»).

Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинических исследований общая частота случаев повышения трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы (не обязательно рассматривалась как побочная реакция) составила 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, получавших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения показателей функции печени могут быть связаны с высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. Большинство отклонений показателей функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. К таким реакциям относятся желтуха, гепатит и печеночная недостаточность со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика.

В исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков — реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции, полное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3 % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе итраконазола. Побочные реакции со стороны печени, связанные с лечением, привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазола изучалась у 288 детей в возрасте от 2 до 12 лет (169) и от 12 до 18 лет (119), которые принимали вориконазол для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучалась у 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительных исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичен таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция к более частому повышению уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми (частота повышения уровней трансаминаз у детей составила 14,2 % по сравнению с 5,3 % у взрослых), отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт указывает на то, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритемы) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительной исследовательской программы сообщалось о следующих побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), высыпания (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением данного лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в ПВХ/алюминиевом блистере. По 2 или 4 блистера в картонной пачке.

По 10 таблеток в ПВХ/алюминиевом блистере. По 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Фарматен С.А.

Фарматен Интернешнл СА.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

6, Дервенакион, Паллини Аттики, 15351, Греция.

Промышленный парк Сейпс в префектуре Родопи, блок № 5, Родопи, 69300, Греция.

Заявитель.

Зентива, к.с.

Местонахождение заявителя.

Прага-10 Долни Мехолупы, У кабеловни 130, почтовый индекс 10237, Чешская Республика.