Worykozol Zentiva

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU WORYKOZOL ZENTIVA (VORICONAZOLE ZENTIVA)

Skład:

substancja czynna: worykozol;

1 tabletka powlekana zawiera 50 mg lub 200 mg worykozolu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; skrobia kukurydziana żelatynizowana; sodowa sól kroskarboksylovana; powidon K30; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu;

powłoka filmowa: Oparlay II biały OY-LS-28908, zawierający: dwutlenek tytanu (E 171); laktoza jednowodna; hydroksypropyloza 15cP; hydroksypropyloza 3cP; hydroksypropyloza 50cP; makrogol 4000.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 50 mg: białe do białego z odcieniem, tabletki okrągłe dwuwypukłe, powlekane, z oznaczeniem V50 po jednej stronie;

tabletki 200 mg: białe do białego z odcieniem, tabletki owalne dwuwypukłe, powlekane, z oznaczeniem V200 po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Worykozol to związek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli. Podstawowym mechanizmem działania jest hamowanie reakcji demetylacji 14α-lanosterolu, katalizowanej przez grzybowy cytochrom P450, co stanowi kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Kumulacja 14α-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu w błonach komórek grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwgrzybicze worykozolu. Wykazano, że worykozol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec enzymów cytochromu P450 u ssaków.

Farmakokinetyka/farmakodynamika. W trakcie badań mediana średnich i maksymalnych stężeń we krwi osocza u poszczególnych pacjentów wynosiła odpowiednio 2425 ng/ml (międzykwartylowy zakres 1193–4380 ng/ml) oraz 3742 ng/ml (międzykwartylowy zakres 2027–6302 ng/ml). Podczas badań terapeutycznych nie stwierdzono pozytywnego związku między średnimi, maksymalnymi ani minimalnymi stężeniami plazmatycznymi worykozolu a skutecznością leczenia, a taki związek nie został również wykazany w badaniach profilaktycznych.

Badania wykazały pozytywną korelację między stężeniami plazmatycznymi worykozolu a zaburzeniami wyników badań wątrobowych oraz zaburzeniami ze strony narządu wzroku. Korekta dawki nie była ustalona w badaniach profilaktycznych.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Worykozol in vitro wykazał aktywność przeciwgrzybiczą wobec szerokiego spektrum gatunków Candida (w tym gatunku opornego na flukenazol C. krusei oraz szczepów opornych C. glabrata i C. albicans) oraz działanie grzybobójcze (fungicydne) wobec wszystkich badanych gatunków Aspergillus. Ponadto worykozol in vitro wykazał działanie grzybobójcze wobec nowych patogennych grzybów, w tym takich gatunków jak Scedosporium czy Fusarium, które charakteryzują się ograniczoną wrażliwością na istniejące leki przeciwgrzybicze.

Skuteczność kliniczna (określana jako odpowiedź częściowa lub pełna) worykozolu została wykazana wobec różnych gatunków Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, różnych gatunków Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis oraz C. tropicalis, ograniczonej liczby szczepów gatunków C. dubliniensis, C. inconspicua oraz C. guilliermondii, różnych gatunków Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans, oraz różnych gatunków Fusarium.

Inne infekcje grzybicze, wobec których worykozol wykazuje skuteczność (często jako odpowiedź częściowa lub pełna), obejmują pojedyncze przypadki infekcji wywołane różnymi gatunkami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, różnymi gatunkami Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicillium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, oraz różnymi gatunkami Trichosporon, w tym infekcje wywołane przez T. beigelii.

Aktywność in vitro wobec klinicznych szczepów obserwowano u różnych gatunków Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, przy czym inhibicja większości szczepów zachodziła przy stężeniach worykozolu w zakresie 0,05–2 µg/ml.

Wykazano aktywność in vitro leku wobec różnych gatunków Curvularia oraz różnych gatunków Sporothrix, jednak znaczenie kliniczne tej aktywności nie zostało jeszcze ustalone.

Punkty kontrolne. Przed rozpoczęciem terapii należy pobrać próbki do hodowli grzybiczej oraz przeprowadzić inne odpowiednie badania laboratoryjne (serologiczne, histopatologiczne), w celu wyizolowania i identyfikacji patogennych mikroorganizmów będących przyczyną infekcji. Terapię można rozpocząć przed uzyskaniem wyników hodowli i badań laboratoryjnych; jednak gdy tylko wyniki te staną się dostępne, należy odpowiednio dostosować leczenie etiologiczne.

Gatunki najczęściej powodujące choroby zakaźne u ludzi to C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata oraz C. krusei, przy czym dla wszystkich tych gatunków minimalne stężenie hamujące (MIC) worykozolu wynosi mniej niż 1 mg/l.

Jednak aktywność in vitro worykozolu wobec różnych gatunków Candida nie jest jednakowa. W szczególności dla C. glabrata wartość MIC worykozolu dla szczepów opornych na flukenazol jest proporcjonalnie wyższa niż dla szczepów wrażliwych na flukenazol. Dlatego należy podjąć wszelkie możliwe starania, aby zidentyfikować Candida na poziomie gatunku. Jeśli dostępne są wyniki testów wrażliwości patogenów na leki przeciwgrzybicze, dane dotyczące MIC mogą być interpretowane z wykorzystaniem kryteriów granic wrażliwości ustalonych przez Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Środki Antybakteryjne (EUCAST).

Tabela 1

Granice wrażliwości EUCAST

W ramach tej sekcji pozytywny wynik leczenia określono jako odpowiedź pełną lub częściową.

Infekcje wywołane przez Aspergillus: skuteczność w przypadku aspergiliozy u pacjentów z niekorzystnym rokowaniem. Worykozol wykazuje aktywność grzybobójczą in vitro wobec różnych gatunków Aspergillus. Skuteczność worykozolu oraz jego korzyści w zakresie przeżycia pacjentów w porównaniu ze standardowym lekiem – amfoterycyną B – jako terapią pierwszego rzutu ostrej inwazyjnej aspergiliozy zostały wykazane w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez 12 tygodni. Worykozol podawano dożylnie z dawką ładującą 6 mg/kg co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, a następnie kontynuowano dawką utrzymującą 4 mg/kg co 12 godzin przez 7 dni. Droga podania mogła zostać zmieniona na doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Mediana czasu trwania leczenia worykozolem dożylnym wynosiła 10 dni (2–85 dni). Po zakończeniu leczenia dożylnego mediana czasu trwania leczenia worykozolem doustnie wynosiła 76 dni (2–232 dni). Pozytywna ogólna odpowiedź (pełne lub częściowe zniknięcie wszystkich objawów oraz zmian radiologicznych/bronchoskopijnych obecnych przed rozpoczęciem leczenia) zaobserwowano u 53% pacjentów leczonych worykozolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Przeżycie pacjentów w 84-dniowym okresie obserwacji pod wpływem worykozolu było istotnie wyższe statystycznie niż pod wpływem leku porównawczego, a wykazano klinicznie i statystycznie istotne korzyści worykozolu zarówno pod względem czasu do śmierci, jak i czasu do przerwania leczenia z powodu toksyczności. Badanie to potwierdziło wyniki wcześniejszego badania prospektywnego, w którym uzyskano pozytywne wyniki u pacjentów z czynnikami ryzyka niekorzystnego rokowania, w tym w przypadku reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz szczególnie infekcji mózgu (zwykle kojarzonych ze 100% śmiertelnością). W tych badaniach badano lek w leczeniu aspergiliozy zatok przynosowych, mózgowej, płucnej i uogólnionej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego i narządów miąższowych, u pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, nowotworami złośliwymi oraz AIDS.

Kandydemie u pacjentów bez neutropenii. Skuteczność worykozolu w porównaniu ze schematem leczenia amfoterycyną B, a następnie flukenazolem jako terapią pierwszego rzutu kandydemii została wykazana w otwartym badaniu porównawczym. Badano pacjentów bez neutropenii (w wieku od 12 lat) z dokumentalnie potwierdzoną kandydemią. Pacjentów z niewydolnością nerek nie włączano do badania. Mediana czasu trwania leczenia w obu badanych grupach wynosiła 15 dni. W analizie pierwotnej pozytywną odpowiedź na leczenie według oceny Komitetu ds. Kontroli Danych Badania Ślepego określono jako zniknięcie/zmniejszenie się wszystkich objawów klinicznych infekcji wraz z eradukacją Candida z krwi i zainfekowanych obszarów głębokich tkanek po 12 tygodniach od zakończenia terapii. Wynik u pacjentów, którzy nie zostali ocenieni po 12 tygodniach od zakończenia terapii, uznawano za niekorzystny. Według tej analizy pozytywny wynik leczenia zaobserwowano u 41% pacjentów w obu grupach terapii.

W ramach analizy wtórnej, w której wykorzystano oceny Komitetu ds. Kontroli Danych Badania w punkcie czasowym ostatniej możliwej oceny (zakończenie terapii lub po 2, 6 lub 12 tygodniach od zakończenia terapii), częstość pozytywnej odpowiedzi na terapię worykozolem oraz amfoterycyną B z późniejszym zastosowaniem flukenazolu wyniosła odpowiednio 65% i 71%. Częstość pozytywnego wyniku leczenia według oceny badaczy w każdym z tych możliwych do oceny punktów czasowych przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Ciężkie infekcje oporne spowodowane gatunkami Candida. Badano pacjentów z ciężkimi, opornymi infekcjami systemowymi spowodowanymi gatunkami Candida (w tym kandydemią, rozsianym kandydozą i innymi formami kandydozy inwazyjnej), u których wcześniejsza terapia przeciwdrożdżyciowa, w tym z zastosowaniem flukenazolu, okazała się nieskuteczna. Pozytywna odpowiedź na leczenie worykozolem zaobserwowano u 24 pacjentów (u 15 – pełna odpowiedź, u 9 – częściowa odpowiedź). U pacjentów zakażonych szczepami opornymi na flukenazol, niebędącymi gatunkiem Candida albicans, korzystny wynik leczenia worykozolem zaobserwowano u 3 z 3 pacjentów zakażonych C. krusei (u wszystkich – pełna odpowiedź) oraz u 6 z 8 pacjentów zakażonych C. glabrata (u 5 – pełna odpowiedź, u 1 – częściowa odpowiedź). Dane dotyczące skuteczności klinicznej potwierdzono ograniczonymi danymi dotyczącymi wrażliwości patogenów na lek.

Infekcje spowodowane różnymi gatunkami Scedosporium i Fusarium. Wykazano skuteczność worykozolu wobec rzadkich patogennych grzybów, takich jak gatunki Scedosporium i gatunki Fusarium.

U większości pacjentów, którzy stosowali worykozol w celu leczenia wyżej wymienionych rzadkich chorób zakaźnych, stwierdzono nietolerancję lub oporność na wcześniejsze leki przeciwdrożdżyciowe.

Profilaktyka pierwotna inwazyjnych infekcji grzybiczych – skuteczność u biorców przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych bez potwierdzonej lub podejrzanej wcześniejszej inwazyjnej infekcji grzybiczej. Worykozol porównywano z itrakonazolem jako lek stosowany w profilaktyce pierwotnej w otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych i młodzieży będących biorcami allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych bez potwierdzonej lub podejrzanej wcześniejszej inwazyjnej infekcji grzybiczej. Sukces zdefiniowano jako możliwość kontynuowania profilaktyki lekiem badawczym przez 100 dni po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (nieprzerwanie przez > 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonej lub podejrzanej inwazyjnej infekcji grzybiczej przez 180 dni po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych. Do zmodyfikowanej grupy „pacjentów objętych populacją analizowaną wg zamiaru leczenia” (grupa ITT) zakwalifikowano 465 biorców allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych, z których 45 % pacjentów miało ostrą białaczkę szpikową. Warunkowanie stosowano u 58 % wszystkich pacjentów. Profilaktykę lekiem badawczym rozpoczynano bezpośrednio po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych: 224 pacjentów otrzymywało worykozol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Średni czas trwania profilaktyki lekiem badawczym w grupie ITT wyniósł 96 dni dla worykozolu i 68 dni dla itrakonazolu.

Wskaźniki skuteczności oraz inne wtórne kryteria oceny skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

* Pierwotny kryterium skuteczności badania.

** Różnica w stosunkach, wartości 95 % CI oraz wartości p uzyskane po skorygowaniu na randomizację.

Wskaźniki wystąpienia inwazyjnej infekcji grzybiczej do dnia 180 oraz pierwotne kryterium skuteczności badania, tj. „skuteczność do dnia 180”, dla pacjentów z ostrym białaczką mieloidalną i kondycjonowaniem odpowiednio, przedstawione w tabeli 4.

Tabela 4

Ostra białaczka mieloidalna

* Pierwotny kryterium skuteczności badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z zapasem 5 %.

*** Różnica w stosunkach i 95 % przedział ufności uzyskane po korekcji na randomizację.

Tabela 5

Reżim kondycjonowania mieloablatywnego.

* Kryterium pierwotnej skuteczności badania.

** Wykazano nie mniejszą skuteczność z marginesem 5 %.

*** Różnica w stosunkach i 95 % przedział ufności (PU) uzyskane po skorygowaniu na randomizację.

Profilaktyka wtórna infekcji grzybiczych inwazyjnych – skuteczność u biorców przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych z wcześniejszymi potwierdzonymi lub podejrzanymi infekcjami grzybiczymi inwazyjnymi. Worykozol Zentiva oceniano jako środek profilaktyki wtórnej w otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu u dorosłych biorców allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych z wcześniejszymi potwierdzonymi lub podejrzanymi infekcjami grzybiczymi inwazyjnymi. Kryterium pierwotne skuteczności stanowiła częstość występowania wcześniejszych potwierdzonych lub podejrzanych infekcji grzybiczych inwazyjnych w ciągu pierwszego roku po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych. Do grupy ITT zakwalifikowano 40 pacjentów z wcześniejszymi infekcjami grzybiczymi inwazyjnymi, w tym 31 z aspergilozą, 5 z kandydozą i 4 z innymi rodzajami infekcji grzybiczych inwazyjnych. Średnia długość trwania profilaktyki badanym lekiem w grupie ITT wynosiła 95,5 dnia.

Wcześniejsze potwierdzone lub podejrzane infekcje grzybicze inwazyjne wystąpiły u 7,5 % (3/40) pacjentów w ciągu pierwszego roku po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych, w tym jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami wcześniejszej infekcji grzybiczej inwazyjnej) i jeden przypadek zygomikozy. Wskaźnik przeżycia w dniu 180 wyniósł 80,0 % (32/40), a w ciągu 1 roku – 70,0 % (28/40).

Czas trwania leczenia. W trakcie badań 705 pacjentów stosowało worykozol Zentiva dłużej niż 12 tygodni, a 164 pacjentów – dłużej niż 6 miesięcy.

Dzieci. 61 pacjentów pediatrycznych w wieku od 9 miesięcy do 15 lat otrzymywało leczenie worykozolem Zentiva z powodu potwierdzonych lub podejrzanych infekcji grzybiczych inwazyjnych. Grupa ta obejmowała 34 pacjentów w wieku 2–12 lat oraz pacjentów w wieku 12–15 lat. U większości pacjentów (57 na 61) wcześniejsze leczenie przeciwgrzybicze było nieskuteczne. W badaniach terapeutycznych uczestniczyło 5 pacjentów w wieku 12–15 lat, a reszta stosowała worykozol Zentiva w ramach innych programów. Główne choroby tych pacjentów obejmowały nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego i anemię aplastyczną (27 pacjentów) oraz przewlekły granulomat (14 pacjentów). Najczęstszą chorobą grzybiczą była aspergiloza (43 na 61 pacjentów, 70 %).

Badanie oceniające wpływ na interwał QTc. Aby ocenić wpływ badanych środków na interwał QTc u zdrowych ochotników, przeprowadzono badanie randomizowane, placebo-kontrolowane, krzyżowe z jednorazowym podaniem badanego leku. W trakcie badania stosowano 3 dawki worykozolu Zentiva oraz ketokonazolu doustnie. Skorygowane względem placebo średnie maksymalne wydłużenie interwału QTc w porównaniu z poziomem wyjściowym wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 ms po podaniu 800, 1200 i 1600 mg worykozolu Zentiva oraz 7,0 ms po podaniu 800 mg ketokonazolu. U żadnego uczestnika badania wydłużenie interwału QTc nie osiągnęło ≥ 60 ms w porównaniu z poziomem wyjściowym. Przekroczenia potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms nie zaobserwowano u żadnego uczestnika badania.

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości farmakokinetyczne. Farmakokinetykę worykozolu Zentiva badano u zdrowych ochotników, w grupach osób z określonymi cechami oraz u chorych. Po doustnym podaniu leku w dawkach 200 mg lub 300 mg 2 razy na dobę przez 14 dni u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju aspergilozy (głównie u pacjentów z nowotworami złośliwymi tkanek limfatycznych i krwiotwórczych) badane właściwości farmakokinetyczne, tj. szybkość i jednolitość absorpcji, kumulacja oraz nieliniowy charakter farmakokinetyki, były podobne do tych u zdrowych ochotników.

Farmakokinetyka worykozolu Zentiva jest nieliniowa ze względu na intensywny metabolizm. Wraz ze wzrostem dawki wzrost ekspozycji jest większy niż proporcjonalny. Obliczono, że po doustnym podaniu zwiększenie dawki leku z 200 mg do 300 mg 2 razy na dobę prowadzi do wzrostu ekspozycji (AUCτ) średnio 2,5-krotnie. Doustna dawka ładunkowa 200 mg (lub 100 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą 3 mg/kg po wstrzyknięciu dożylnej. Doustna dawka ładunkowa 300 mg (lub 150 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) osiąga ekspozycję odpowiadającą 4 mg/kg po wstrzyknięciu dożylnej. Po podaniu dawek ładunkowych worykozolu Zentiva doustnie lub dożylne stężenie w osoczu krwi zbliżone do stanu równowagi osiągane jest w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. Jeśli nie stosuje się trybu dawek ładunkowych, po wielokrotnym podawaniu worykozolu Zentiva 2 razy na dobę u większości pacjentów kumulacja z osiągnięciem stężenia równowagowego w osoczu krwi następuje w szóstej dobie.

Absorpcja. Worykozol Zentiva szybko i niemal całkowicie wchłania się po doustnym podaniu, z Cmax osiąganym 1–2 godziny po podaniu. Biologiczna dostępność worykozolu Zentiva po doustnym podaniu wynosi 96 %. Po wielokrotnym podawaniu worykozolu Zentiva z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu stężenia Cmax i AUCτ obniżały się odpowiednio o 34 % i 24 %. Zmiana pH soku żołądkowego nie wpływa na absorpcję worykozolu Zentiva.

Rozkład. Objętość rozkładu worykozolu Zentiva w stanie równowagi szacowana jest na poziomie 4,6 l/kg, co wskazuje na znaczny rozkład w tkankach. Wiązanie worykozolu Zentiva z białkami osocza krwi szacowane jest na poziomie 58 %. Worykozol Zentiva wykryto w ilościach możliwych do oznaczenia we wszystkich próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobranych od 8 pacjentów w ramach programu badawczo-leczniczego.

Metabolizm. Badania in vitro wykazały, że worykozol Zentiva metabolizowany jest przez izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450. Worykozol Zentiva charakteryzuje się dużą międzypacjentową zmiennością farmakokinetyczną.

Badania in vivo wykazały, że CYP2C19 odgrywa istotną rolę w metabolizmie worykozolu Zentiva. Ten enzym charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym. Można przypuszczać, że 15–20 % pacjentów rasy mongoloidalnej charakteryzuje się wolnym metabolizmem tego leku. Wśród przedstawicieli rasy europejskiej i negroidalnej odsetek osób o wolnym metabolizmie wynosi 35 %. Badania przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników rasy europejskiej i Japończyków wykazały, że u „wolnych metabolizatorów” ekspozycja na worykozol Zentiva (AUCτ) była średnio 4-krotnie wyższa niż w grupie porównawczej – u homozgotycznych „szybkich metabolizatorów” worykozolu Zentiva. Heterozygotyczni „szybcy metabolizatorzy” worykozolu Zentiva mieli średnio 2-krotnie wyższą ekspozycję na lek niż w grupie porównawczej – u homozgotycznych „szybkich metabolizatorów”.

Głównym metabolitem worykozolu Zentiva jest N-tlenek, który stanowi 72 % całkowitej ilości znakowanych radioizotopem metabolitów krążących w osoczu krwi. Ten metabolit charakteryzuje się minimalną aktywnością przeciwgrzybiczą i nie wpływa na ogólną skuteczność worykozolu Zentiva.

Wydalanie. Worykozol Zentiva wydalany jest z organizmu drogą metabolizmu wątrobowego, mniej niż 2 % podanej dawki wydalane jest z moczem w niezmienionej formie.

Po zastosowaniu znakowanego radioizotopem worykozolu Zentiva w moczach stwierdzono około 80 % radioaktywności po wielokrotnym dożylnej podaniu leku oraz 83 % – po wielokrotnym doustnym podaniu. Większość (> 94 %) substancji radioaktywnych wydalana była z organizmu w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po dożylnej, jak i po doustnym podaniu worykozolu Zentiva.

Czas półtrwania worykozolu Zentiva zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po doustnym podaniu dawki 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę czas półtrwania nie jest stosowany do oceny kumulacji ani eliminacji worykozolu Zentiva.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów.

Płeć. W badaniu wielokrotnego doustnego podania worykozolu Zentiva stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych młodych kobiet były odpowiednio o 83 % i 113 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w tych parametrach między zdrowymi mężczyznami i kobietami starszymi (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie wprowadzano korekty dawki w zależności od płci uczestników badań. Profile bezpieczeństwa i stężenia leku w osoczu krwi u kobiet i mężczyzn były podobne. W związku z tym nie ma potrzeby korekty dawki leku w zależności od płci.

Pacjenci starsi. W badaniu wielokrotnego doustnego podania leku stężenia Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn starszych (≥ 65 lat) były odpowiednio o 61 % i 86 % wyższe niż u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w poziomach Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet starszych (≥ 65 lat) i zdrowych młodych kobiet (18–45 lat).

W programie nie wprowadzano korekty dawki w zależności od wieku. Zaobserwowano związek między stężeniem w osoczu a wiekiem. Profile bezpieczeństwa worykozolu Zentiva u młodych pacjentów i pacjentów starszych były podobne, dlatego nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów starszych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Zalecana dawka leku do doustnego stosowania u dzieci oparta jest na analizie farmakokinetycznej danych uzyskanych od 112 dzieci w wieku 2–12 lat z zaburzeniami odporności i 26 dzieci w wieku 12–17 lat z zaburzeniami odporności. Oceny podawania wielokrotnych dawek 3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg 2 razy na dobę dożylnie oraz wielokrotnych dawek 4 mg/kg, 6 mg/kg i 200 mg 2 razy na dobę doustnie (proszek do sporządzenia zawiesiny do doustnego stosowania) dokonano w trakcie 3 badań farmakokinetycznych z udziałem dzieci. Oceny podawania dawek ładunkowych 6 mg/kg 2 razy na dobę dożylnie w pierwszym dniu, towarzyszonego dawkami 4 mg/kg 2 razy na dobę dożylnie i 300 mg 2 razy na dobę doustnie (tabletki), dokonano w trakcie jednego badania farmakokinetycznego z udziałem dzieci. W tej kategorii pacjentów zaobserwowano większą międzypacjentową zmienność w porównaniu z dorosłymi.

Porównanie parametrów farmakokinetycznych u dzieci i dorosłych wykazało, że oczekiwana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci po podaniu dawki ładunkowej 9 mg/kg dożylnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu dawki ładunkowej 6 mg/kg dożylnie. AUCτ u dzieci po podaniu dawek utrzymujących 4 i 8 mg/kg 2 razy na dobę dożylnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 3 i 4 mg/kg 2 razy na dobę dożylnie. AUCτ u dzieci po podaniu dawki utrzymującej 9 mg/kg (maksymalnie 350 mg) 2 razy na dobę doustnie była porównywalna z AUCτ u dorosłych po podaniu 200 mg 2 razy na dobę doustnie. Ekspozycja na worykozol Zentiva po podaniu dawki 8 mg/kg dożylnie była 2-krotnie wyższa niż po podaniu dawki 9 mg/kg doustnie.

Wyższa niż u dorosłych dawka utrzymująca dożylna u dzieci odzwierciedla większą zdolność do eliminacji z powodu większej masy wątroby w stosunku do masy ciała. Po doustnym podaniu dostępność biologiczna leku może być obniżona u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo niską masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zaleca się stosowanie worykozolu Zentiva dożylnie.

Ekspozycja na worykozol Zentiva u większości dzieci starszych była porównywalna z ekspozycją u dorosłych przy tym samym trybie dawkowania. Jednak u niektórych dzieci starszych o niskiej masie ciała zaobserwowano niższą ekspozycję na worykozol Zentiva w porównaniu z dorosłymi, prawdopodobnie dlatego, że metabolizm worykozolu Zentiva u tych pacjentów przebiega w sposób podobny jak u dzieci, a nie dorosłych. Ze względu na analizę farmakokinetyki populacyjnej dzieci w wieku 12–14 lat o masie ciała poniżej 50 kg powinny otrzymywać dawki przeznaczone dla dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Upośledzenie funkcji nerek. W trakcie badania jednorazowego podania dawki 200 mg pacjentom z normalną funkcją nerek, z niewydolnością nerek lekkiego stopnia (klirens kreatyniny 41–60 ml/min) i ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 20 ml/min) stopień ciężkości upośledzenia funkcji nerek miał niewielki wpływ na farmakokinetykę worykozolu Zentiva. Wiązanie worykozolu Zentiva z białkami osocza krwi było podobne u pacjentów z różnym stopniem ciężkości upośledzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Upośledzenie funkcji wątroby. Po jednorazowym doustnym podaniu leku (200 mg) pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym marskością wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Childa–Pugha) poziom AUC był o 233 % wyższy niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Upośledzenie funkcji wątroby nie wpływa na wiązanie worykozolu Zentiva z białkami krwi.

W trakcie badania wielokrotnego doustnego podawania leku poziom AUCτ był podobny u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa–Pugha), którzy stosowali dawkę utrzymującą 100 mg 2 razy na dobę, i u pacjentów z normalną funkcją wątroby, którzy stosowali 200 mg leku 2 razy na dobę. Dane dotyczące farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa–Pugha) są niedostępne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka inwazyjnych infekcji grzybiczych w przypadku allogenicznej transplantacji szpiku kostnego u pacjentów z wysokim ryzykiem takich powikłań.

Worykozol stosuje się dorosłym i dzieciom od 2. roku życia w celu leczenia:

• inwazyjnego aspergilozy;
• kandydemii nie towarzyszącej neutropenii;
• ciężkich inwazyjnych infekcji wywołanych przez Candida (w tym С. krusei), opornych na flukenazol;
• ciężkich infekcji grzybiczych wywołanych przez gatunki Scedosporium i Fusarium.

Pacjentom z postępującymi infekcjami oraz infekcjami potencjalnie zagrażającymi życiu należy stosować Worykozol Zentiva jako terapię wstępną.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku.
• Jednoczesne stosowanie z substancjami będącymi substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ podwyższenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i rzadko – do wystąpienia komorowej tachykardii typu „pistoletowy strzał” (torsades de pointes) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepinem i fenobarbitalem, ponieważ te leki mogą znacząco obniżać stężenia worykozolu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie standardowych dawek worykozolu z efawirenzem w dawce 400 mg dziennie lub wyższej, ponieważ zastosowanie efawirenzu w takich dawkach znacząco obniża stężenia worykozolu we krwi u zdrowych ochotników. Worykozol również znacząco zwiększa stężenia efawirenzu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”); przy stosowaniu niższych dawek patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie z wysokimi dawkami rytonawiru (400 mg lub więcej 2 razy dziennie), ponieważ zastosowanie takich dawek rytonawiru prowadzi do istotnego obniżenia stężenia worykozolu we krwi u zdrowych ochotników (przy stosowaniu niższych dawek rytonawiru patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie z alkaloidami sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina), które są substratami CYP3A4, ponieważ podwyższenie stężenia tych leków we krwi może prowadzić do ergotyzmu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z sirolimusem, ponieważ worykozol może istotnie zwiększać stężenia sirolimusu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z preparatami zioła św. Jana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie z wenetoklaksem na początku leczenia i w trakcie fazy doboru dawki wenetoklaksu, ponieważ worykozol najprawdopodobniej znacząco zwiększa stężenie wenetoklaksu we krwi i zwiększa ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Worykozol hamuje aktywność oraz jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub obniżać stężenia worykozolu we krwi, a worykozol może zwiększać stężenia substancji, które są metabolizowane przez te izoenzymy cytochromu P450, w szczególności substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykozol jest silnym inhibitorem CYP3A4, choć wzrost AUC zależy od substratu (patrz tabela poniżej).

Badania interakcji lekowych przeprowadzono na zdrowych ochotnikach płci męskiej, którzy przyjmowali worykozol doustnie 200 mg 2 razy dziennie wielokrotnie do osiągnięcia stanu równowagi. Uzyskane wyniki mają również zastosowanie do innych grup pacjentów i innych dróg podania.

Worykozol należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy równocześnie przyjmują inne leki wydłużające odstęp QTc. Ponieważ worykozol może również zwiększać stężenia we krwi substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Informacje dotyczące interakcji worykozolu z innymi lekami przedstawiono w tabeli 3. Kierunek strzałek dla każdego parametru farmakokinetyki oparto na 90% przedziale ufności geometrycznego współczynnika średniego.

Symbole i skróty użyte w tabeli oraz ich znaczenie: ↔ – w zakresie 80–125 %; ↑ – powyżej 80–125 %; ↓ – poniżej 80–125 %; * – interakcje dwukierunkowe; AUCτ – pole pod krzywą w okresie dawkowania; AUCt – pole pod krzywą od czasu „0” do czasu określonego przez indeks; AUC0-∞ – pole pod krzywą od czasu „0” do nieskończoności; n/z – nie dotyczy.

Interakcje w tabeli przedstawiono w następującej kolejności: jednoczesne stosowanie przeciwwskazane, jednoczesne stosowanie wymagające doboru dawki i dokładnej obserwacji klinicznej i biologicznej, jednoczesne stosowanie bez istotnych interakcji farmakokinetycznych, ale mogące budzić kliniczne zainteresowanie w danej dziedzinie terapeutycznej.

Tabela 6

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Wrażliwość. Worykozol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Układ sercowo-naczyniowy. Worykozol jest związany z wydłużeniem interwału QTc. Podczas stosowania worykozolu rzadko obserwowano przypadki tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza chemioterapia kardiotoksyczna, kardiomiopatia, hipokaliemia oraz jednoczesna terapia lekami, które mogą sprzyjać rozwojowi tego stanu. Worykozol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z potencjalnymi stanami proarytmicznymi, takimi jak:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie interwału QTc;
• kardiomiopatia, szczególnie w przypadku niewydolności serca;
• sinowa bradykardia;
• obecność objawowych arytmii;
• jednoczesne stosowanie leków, które mogą wydłużać interwał QTc.

Należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie potrzeby korygować je przed rozpoczęciem terapii worykozolem oraz w trakcie leczenia. Badano wpływ jednorazowego podania worykozolu w dawkach do 4 razy przekraczających standardową dawkę dzienną na interwał QTc u zdrowych ochotników. U żadnego uczestnika badania długość tego interwału nie przekroczyła potencjalnie klinicznie istotnego progu 500 ms (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Hepatotoksyczność. W trakcie badań stosowanie worykozolu rzadko wiązano z poważnymi reakcjami ze strony wątroby (w tym z klinicznie wyraźnym zapaleniem wątroby, cholestazą i fulminantną niewydolnością wątroby, w tym zakończoną śmiercią). Reakcje ze strony wątroby występowały przede wszystkim u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi (szczególnie z nowotworami układu krwiotwórczego). Przejściowe reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, obserwowano u pacjentów bez innych zidentyfikowanych czynników ryzyka. Zaburzenia funkcji wątroby były odwracalne i zazwyczaj normalizowały się po odstawieniu leku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Monitorowanie funkcji wątroby. Pacjentów stosujących worykozol należy regularnie badać pod kątem hepatotoksyczności. Obserwacja pacjentów powinna obejmować laboratoryjną ocenę funkcji wątroby (w szczególności aspAT (AST) i alAT (ALT)) na początku stosowania leku oraz co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, jednak jeśli leczenie jest kontynuowane z uwagi na ocenę stosunku ryzyka do korzyści, częstotliwość monitorowania może być zmniejszona do raz na miesiąc, pod warunkiem braku zmian wyników badań wątrobowych.

Jeśli wyniki badań wątrobowych wskazują na istotne podwyższenie, stosowanie worykozolu należy przerwać, z wyjątkiem przypadków, gdy po ocenie medycznej stosunek ryzyka do korzyści uzasadnia kontynuację leczenia.

Monitorowanie stanu funkcjonalnego wątroby należy przeprowadzać zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.

Poważne efekty niepożądane ze strony skóry.

• Fototoksyczność. Stosowanie worykozolu wiązano dodatkowo z występowaniem reakcji fototoksycznych, takich jak piegi, lentigo, keratoza aktyniczna i pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększony ryzyko reakcji/toksyczności skóry przy jednoczesnym stosowaniu środków czynnych światłem (np. metotreksat itp.). Wszystkim pacjentom, w tym dzieciom, podczas stosowania worykozolu zaleca się unikanie bezpośredniego działania promieni słonecznych, noszenie ochronnego ubrania oraz stosowanie kremów z wysokim współczynnikiem ochrony (SPF).
• Płaskonabłonkowy rak skóry (w tym choroba Bowena). Spośród pacjentów, u których zdiagnozowano płaskonabłonkowy rak skóry, byli pacjenci, którzy wcześniej mieli objawy reakcji fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznych należy przeprowadzić konsultacje międzydyscyplinarne lekarzy, przerwać stosowanie worykozolu oraz rozważyć możliwość zastosowania innych leków przeciwgrzybiczych i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie worykozolem jest kontynuowane, dermatolog powinien systematycznie i regularnie badać pacjenta w celu wczesnego wykrycia i leczenia możliwych zmian przednowotworowych. W przypadku wykrycia zmian przednowotworowych skóry lub raka płaskonabłonkowego należy przerwać stosowanie worykozolu (patrz sekcja „Długotrwałe leczenie” poniżej).
• Ciężkie efekty niepożądane ze strony skóry. Podczas stosowania worykozolu zgłaszano przypadki ciężkich efektów niepożądanych ze strony skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny zespół martwiczy (TEN) oraz reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą być groźne dla życia lub śmiertelne. Pacjentów z objawami wysypki należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie worykozolu w przypadku oznak postępu choroby.

Objawy ze strony gruczołów nadnerczy

Niewydolność nadnerczy występowała u niektórych pacjentów w wyniku stosowania innych azoli (np. ketokonazolu).

Zwrotne przypadki niewydolności nadnerczy obserwowano u pacjentów otrzymujących worykozol.

Pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu worykozolem i kortykosteroidami (w tym inhalowanymi, np. budezonidem i kortykosteroidami do nosa) należy dokładnie monitorować pod kątem dysfunkcji kory nadnerczy zarówno podczas, jak i po zakończeniu leczenia worykozolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Długotrwałe leczenie. W przypadku konieczności stosowania leku (leczenie lub profilaktyka) dłużej niż 180 dni (6 miesięcy) należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka; lekarz powinien rozważyć możliwość ograniczenia przyjmowania worykozolu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakodynamika”).

Zgłoszono rozwój poniżej wymienionych ciężkich efektów niepożądanych w związku z długotrwałym stosowaniem worykozolu.

Zgłoszono przypadki płaskonabłonkowego raka skóry związane z długotrwałym stosowaniem leku Worykozol Zentiva.

U pacjentów po przeszczepach obserwowano nieinfekcyjny zapalenie okostnej z podwyższonymi poziomami fluoru i fosfatazy alkalicznej. Jeśli u pacjenta rozwija się ból szkieletu, a objawy rentgenologiczne wskazują na zapalenie okostnej, należy przeprowadzić konsultacje międzydyscyplinarne lekarzy i rozważyć konieczność przerwania stosowania leku Worykozol Zentiva.

Efekty niepożądane ze strony narządu wzroku. Zgłaszano długotrwałe efekty niepożądane ze strony narządu wzroku, w tym nieostre widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Efekty niepożądane ze strony nerek. Zgłaszano rozwój ostrej niewydolności nerek podczas stosowania worykozolu u pacjentów z ciężkimi chorobami. Możliwe jest pogorszenie funkcji nerek przy jednoczesnym stosowaniu worykozolu z lekami nefrotoksycznymi i/lub przy stanach współistniejących (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Monitorowanie funkcji nerek. Konieczne jest monitorowanie pod kątem możliwego zaburzenia funkcji nerek, które powinno obejmować ocenę wskaźników laboratoryjnych, szczególnie poziomu kreatyniny w surowicy.

Monitorowanie funkcji trzustki. Podczas stosowania leku należy dokładnie monitorować pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka ostrego zapalenia trzustki, takimi jak niedawna chemioterapia, przeszczepienie komórek macierzystych. Może być konieczne monitorowanie poziomu amylazy lub lipazy w surowicy.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykozolu u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone (patrz sekcja „Efekty niepożądane” oraz „Farmakodynamika”). Worykozol Zentiva zaleca się stosować dzieciom od 2. roku życia. U dzieci częściej obserwowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Monitorowanie funkcji wątroby jest konieczne zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. U pacjentów w wieku 2–12 lat biodostępność doustna leku może być ograniczona z powodu maldigestii i bardzo niskiej masy ciała. Takim pacjentom zaleca się stosowanie worykozolu dożylnie.

Ciężkie efekty niepożądane ze strony skóry (w tym płaskonabłonkowy rak skóry). Częstotliwość występowania reakcji fototoksycznych u dzieci jest wyższa. Ponieważ zgłaszano postępowanie raka płaskonabłonkowego, należy podjąć surowe środki zapobiegające ekspozycji na światło dla tej grupy pacjentów. Dzieciom, które doznały uszkodzeń prowadzących do fotostarzenia, takich jak lentigo i piegi, należy unikać przebywania na słońcu i zaleca się opiekę dermatologiczną nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka. W przypadku wystąpienia efektów niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczność, ciężkie reakcje skórne, w tym fototoksyczność i rak płaskonabłonkowy, ciężkie lub długotrwałe zaburzenia wzroku oraz zapalenie okostnej) należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykozolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykozolu zaleca się dokładne monitorowanie poziomu fenytoiny. Jednoczesnego stosowania worykozolu i fenytoiny należy unikać, chyba że korzyść przeważa nad ryzykiem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

EfawiRENZ (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania worykozolu i efawiRENZU dawkę worykozolu należy zwiększyć do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawiRENZU zmniejszyć do 300 mg co 24 godziny (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ryfabutyna (silny induktor CYP450). Podczas jednoczesnego stosowania worykozolu i ryfabutyny konieczne jest dokładne monitorowanie parametrów morfologii krwi oraz efektów niepożądanych, które może wywołać ryfabutyna (takich jak zapalenie tuniczki naczyniowej oka). Jednoczesnego stosowania worykozolu i ryfabutyny należy unikać, chyba że korzyść przeważa nad ryzykiem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykozolu i niskich dawek rytonawiru (100 mg 2 razy dziennie), chyba że korzyść dla pacjenta ze stosowania worykozolu przeważa nad ryzykiem (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Everolimus (substrat CYP3A4, substrat białka P-glikoproteiny). Jednoczesne stosowanie everolimusu i worykozolu nie jest zalecane, ponieważ przewiduje się, że worykozol powoduje istotne zwiększenie stężenia everolimusu. Obecnie brakuje informacji dotyczących trybu dawkowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Naloksegol (substrat CYP3A4). Jednoczesne stosowanie worykozolu i naloksegolu nie jest zalecane, ponieważ przewiduje się, że worykozol znacząco zwiększa stężenia naloksegolu. Obecnie brakuje wystarczających danych do udzielenia jasnych wskazówek dotyczących dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Metydon (substrat CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania metydona i worykozolu zaleca się dokładne badanie pod kątem rozwoju efektów niepożądanych i objawów toksyczności, które może wywołać metydon (w tym wydłużenie interwału QTc), ponieważ poziomy metydona wzrastają podczas jednoczesnego stosowania worykozolu. Może być konieczne zmniejszenie dawki metydona (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Opioidy krótkodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów krótkodziałających i worykozolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki alfentanilu, fentanilu i innych opioidów krótkodziałających, które są strukturalnie podobne do alfentanilu i metabolizowane przez CYP3A4 (np. sufentanil) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Może być konieczne częste monitorowanie efektów niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (w tym dłuższe monitorowanie funkcji oddechowych), ponieważ jednoczesne stosowanie opioidów krótkodziałających z worykozolem powoduje 4-krotne wydłużenie okresu półtrwania alfentanilu, a także z uwagi na to, że zgodnie z niezależnie opublikowanymi danymi jednego badania jednoczesne stosowanie fentanilu i worykozolu prowadziło do zwiększenia średniego poziomu AUC0-∞ fentanilu.

Opioidy długodziałające (substraty CYP3A4). Podczas jednoczesnego stosowania opioidów długodziałających i worykozolu należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki oksykodonu i innych opioidów długodziałających, które metabolizują się przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Może być konieczne częste monitorowanie efektów niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne doustne stosowanie worykozolu i flukonazolu prowadzi do istotnego wzrostu Cmax i AUCτ worykozolu u zdrowych ochotników. Nie wiadomo, jakie zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykozolu i flukonazolu wyeliminowałoby ten efekt. Podczas stosowania worykozolu bezpośrednio po flukonazolu zaleca się monitorowanie efektów niepożądanych związanych z worykozolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Składniki pomocnicze

Laktoza. Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi stanami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktozy i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Wapń. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol/l sodu (23 mg) na tabletkę. Pacjentom przestrzegającym diety o niskiej zawartości sodu należy przekazać informację, że ten lek praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania worykozolu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej.

Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi jest nieznane.

Worykozol Zentiva nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przeważa nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, w czasie stosowania leku należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Okres karmienia piersią. Wydzielanie worykozolu do mleka matki nie zostało zbadane, dlatego karmienie piersią należy przerwać na czas terapii lekiem Worykozol Zentiva.

Plodność. Badania na zwierzętach nie wykazały pogorszenia płodności u samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Worykozol Zentiva ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Stosowanie leku może powodować odwracalne zaburzenia wzroku, w tym nieostre widzenie, zmienione/wzmocnione postrzeganie wzrokowe i/lub fotofobię. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjentom należy unikać potencjalnie niebezpiecznej działalności, takiej jak prowadzenie pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Worykozol Zentiva należy stosować co najmniej 1 godzinę przed lub po posiłku.

Przed rozpoczęciem stosowania leku oraz w trakcie jego stosowania konieczne jest monitorowanie zaburzeń równowagi elektrolitowej, takich jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, oraz w razie potrzeby ich korekta (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Leczenie.

Dorośli. Aby osiągnąć w pierwszym dniu stężenia w osoczu zbliżone do stężenia w stanie ustalonym, terapię lekiem należy rozpocząć od odpowiedniego trybu dawek ładujących doustnie lub dożylnie. Ze względu na wysoką biodostępność worykozolu przy doustnym stosowaniu (96%), w przypadku wskazań klinicznych można zmieniać drogę podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, stosując odpowiednie postaci lecznicze worykozolu.

Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania podano w tabeli 7.

Tabela 7

* W tym числе dla pacjentów w wieku od 15 lat.

Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy, w zależności od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej pacjenta. W przypadku konieczności stosowania leku przez okres dłuższy niż 180 dni (6 miesięcy) należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Dostosowanie dawki u dorosłych. Jeśli u pacjenta nie występuje odpowiednia odpowiedź na leczenie, dawkę utrzymującą można zwiększyć do 300 mg 2 razy na dobę doustnie. U pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg dawkę leku można zwiększyć do 150 mg 2 razy na dobę doustnie.

U pacjentów z nietolerancją stosowania zwiększonej dawki leku należy stopniowo zmniejszyć dawkę o 50 mg do osiągnięcia dawki utrzymującej 200 mg 2 razy na dobę doustnie (lub 100 mg 2 razy na dobę doustnie u pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg).

Informacja dotycząca stosowania leku w celach profilaktycznych podana jest poniżej.

Profilaktyka u dorosłych i dzieci

Profilaktykę należy rozpocząć w dniu przeszczepienia; jej czas trwania może wynosić do 100 dni. Czas trwania profilaktyki powinien być jak najkrótszy, w zależności od ryzyka wystąpienia inwazyjnych infekcji grzybiczych, które są określone na podstawie objawów neutropenii lub immunosupresji. Kontynuowanie profilaktyki do 180 dni po przeszczepieniu możliwe jest wyłącznie w przypadku trwającej immunosupresji lub wystąpienia choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi”.

Dawkowanie.

Zalecany schemat dawkowania w celach profilaktycznych jest taki sam, jak w leczeniu w odpowiednich grupach wiekowych (patrz tabele 4 i 5).

Czas trwania profilaktyki.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykozolu przez okres dłuższy niż 180 dni nie zostały odpowiednio przebadane w badaniach klinicznych.

Stosowanie worykozolu w celach profilaktycznych przez okres dłuższy niż 180 dni (6 miesięcy) wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Następna informacja dotyczy zarówno leczenia, jak i profilaktyki.

Dostosowanie dawki.

Dostosowanie dawki w przypadku niewystarczającej skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem nie jest zalecane przy stosowaniu leku w celach profilaktycznych.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć możliwość przerwania stosowania worykozolu i rozpoczęcia stosowania alternatywnych środków przeciwgrzybiczych (patrz sekcja „Działania niepożądane” oraz „Farmakodynamika”).

Dobór dawki przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami. Fenytoinę można stosować równocześnie z worykozolem pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykozolu z 200 mg do 400 mg 2 razy na dobę doustnie (z 100 mg do 200 mg 2 razy na dobę doustnie u pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kombinacji worykozolu z ryfabutyne powinno się unikać, jeśli to możliwe. Jednak w przypadku pilnej potrzeby zastosowania takiej kombinacji dawkę utrzymującą worykozolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg 2 razy na dobę doustnie (z 100 mg do 200 mg 2 razy na dobę doustnie u pacjentów z masą ciała mniejszą niż 40 kg) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Efawirenz można stosować równocześnie z worykozolem pod warunkiem zwiększenia dawki utrzymującej worykozolu do 400 mg co 12 godzin oraz zmniejszenia dawki efawirenzu o 50%, czyli do 300 mg 1 raz na dobę. Po odstawieniu worykozolu należy stosować początkową dawkę efawirenzu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne worykozolu przy jego doustnym stosowaniu. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o umiarkowanym do ciężkiego stopnia nasilenia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Klirens worykozolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. Ilość worykozolu wydalana podczas sesji hemodializy trwającej 4 godziny jest niewystarczająca, aby konieczne było dostosowanie dawki leku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z marskością wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia (klasa A lub B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaleca się stosowanie standardowych schematów dawkowania ładunkowego, natomiast dawkę utrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania worykozolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha).

Informacja dotycząca bezpieczeństwa worykozolu u pacjentów z odchyleniami wyników badań wątrobowych (AST, ALT, fosfataza alkaliczna i bilirubina ogólna przekraczające więcej niż 5-krotnie górny limit normy) jest ograniczona.

Stosowanie leku WORYKOZOL ZENTIVA wiązało się ze wzrostem poziomu wskaźników funkcji wątroby oraz objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, dlatego lek ten należy stosować pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby tylko wtedy, gdy korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy dokładnie monitorować rozwój toksycznych efektów leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Dzieci.

Lek należy stosować dzieciom w wieku od 2 lat. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania worykozolu u dzieci poniżej 2. roku życia nie zostały ustalone.

Dzieci w wieku 2–12 lat oraz dzieci w wieku 12–14 lat z masą ciała < 50 kg.

Tabela 8

Zalecany schemat leczenia

Zaleca się rozpoczęcie terapii z zastosowaniem podania dożylnego, a możliwość stosowania Worykozol Zentiva doustnie należy rozważyć dopiero po osiągnięciu istotnego poprawy klinicznej. Należy zauważyć, że dawka dożylna 8 mg/kg zapewnia ekspozycję worykozolu około 2 razy wyższą niż ekspozycja po dawce 9 mg/kg podanej doustnie.

Dzieci w wieku 12–14 lat z masą ciała ≥ 50 kg oraz dzieci w wieku 15–17 lat niezależnie od masy ciała powinny otrzymywać takie same dawki worykozolu, jak dorośli.

Dobór dawki u dzieci w wieku 2–12 lat oraz u dzieci w wieku 12–14 lat z masą ciała < 50 kg. Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę leku można zwiększać o 1 mg/kg (lub o 50 mg, jeśli początkowo stosowano maksymalną dawkę 350 mg doustnie). Jeżeli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać o 1 mg/kg (lub o 50 mg, jeśli początkowo stosowano maksymalną dawkę 350 mg doustnie).

Stosowanie leku u dzieci w wieku 2–12 lat z niewydolnością nerek lub wątroby nie było badane (patrz sekcje „Efekty niepożądane” oraz „Farmakokinetyka”).

Informacje dotyczące stosowania leku Worykozol Zentiva jako profilaktyki u dzieci podano powyżej.

Przedawkowanie.

Zgłoszono trzy przypadki przypadkowego przedawkowania. Wszystkie trzy przypadki dotyczyły dzieci, u których lek Worykozol Zentiva podawano dożylnie w dawce do 5 razy wyższej niż zalecana. Jedynym zgłoszonym efektem niepożądanym była fotofobia trwająca 10 minut. Nie znano antydotum na worykozol.

Clirens worykozolu podczas hemodializy wynosi 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może wspomagać wydalanie worykozolu z organizmu.

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa worykozolu u dorosłych opiera się na informacjach z zintegrowanej bazy danych bezpieczeństwa obejmującej ponad 2000 osób (w tym 1603 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach terapeutycznych) oraz dodatkowo 270 dorosłych pacjentów z badań profilaktycznych. Grupa ta była wystarczająco zróżnicowana i obejmowała pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, zakażonymi HIV pacjentów z kandydozą przełyku i opornymi infekcjami grzybiczymi, pacjentów bez neutropenii z kandydemią lub aspergilozą oraz zdrowych ochotników.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały zaburzenia wzroku, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, odchylenia wyników badań czynności wątroby, zaburzenia oddechowe oraz ból brzucha.

Ogólnie działania niepożądane miały charakter łagodny lub umiarkowany. Analiza danych bezpieczeństwa nie wykazała istotnych różnic klinicznych w zależności od wieku, rasy lub płci.

Ponieważ większość badań była otwarta, poniżej wymieniono wszystkie działania niepożądane, które mogą mieć związek przyczynowo-skutkowy z lekiem. Działania niepożądane określono na podstawie połączonych danych dotyczących 1873 dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach terapeutycznych (1603) i badaniach profilaktycznych (270). Działania niepożądane są wymienione według układów i klas narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych informacji). W ramach każdej grupy działania niepożądane są wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Infekcje i inwazje

Często: zatokowe zapalenie zatok.

Rzadko: pseudobłoniaste zapalenie jelita.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego zachowania (w tym torbiel i polipy)

Często: raka płaskokomórkowego (w tym chorobę Bowena)*.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego

Często: agranulocytoza\textsuperscript{1}, pancytopenia, trombocytopenia\textsuperscript{2}, leukopenia, anemia.

Rzadko: niedostateczność szpiku kostnego, chłoniak, eozynofilia.

Bardzo rzadko: zespół rozsianej wewnątrzkrwotocznej krzepnięcia krwi.

Zaburzenia układu odpornościowego

Rzadko: nadwrażliwość.

Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia układu endokrynnego

Rzadko: niedostateczność nadnerczy, hipotyreozę.

Bardzo rzadko: nadczynność tarczycy.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Bardzo często: obrzęk obwodowy.

Często: hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia.

Zaburzenia psychiczne

Często: depresja, halucynacje, stan lękowy, bezsenność, niepokój, dezorientacja.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy.

Często: drgawki, omdlenia, drżenie, hipertonia\textsuperscript{3}, parestezje, senność, zawroty głowy.

Rzadko: obrzęk mózgu, encefalopatia\textsuperscript{4}, zaburzenia ekstrapiramidowe\textsupers游戏副本{5}, neuropatia obwodowa, ataksja, hipestezja, dysgezja.

Bardzo rzadko: encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barré, kierunkowe drgawki.

Zaburzenia narządu wzroku

Bardzo często: zaburzenia wzroku\textsuperscript{6}.
Często: krwawienia do siatkówki.

Rzadko: zaburzenia nerwu wzrokowego\textsuperscript{7}, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego\textsuperscript{8}, kryz oczny, podwójne widzenie, zapalenie twardówki, zapalenie powiek.

Bardzo rzadko: zanik nerwu wzrokowego, zamglenie rogówki.

Zaburzenia narządu słuchu i przewodu słuchowego

Rzadko: obniżenie słuchu, zawroty głowy, szumy w uszach.

Zaburzenia serca

Często: arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia.

Rzadko: migotanie komór, ekstrasystolia komorowa, tachykardia komorowa, wydłużenie odcinka QT w EKG, tachykardia nadkomorowa.

Bardzo rzadko: tachykardia komorowa typu „piorunująca”, całkowite blokada przedsionkowo-komorowa, blokada odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy.

Zaburzenia układu naczyniowego

Często: hipotensja tętnicza, zapalenie żył.

Rzadko: zapalenie żył z zakrzepem, zapalenie limfatyk.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej

Bardzo często: duszność\textsuperscript{9}.

Często: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Bardzo często: biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności.

Często: zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł.

Rzadko: zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, obrzęk języka, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego

Bardzo często: odchylenia wyników badań czynności wątroby.

Często: żółtaczka, żółtaczka cholesteryczna, zapalenie wątroby\textsuperscript{10}.

Rzadko: niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Bardzo często: wysypka.

Często: zapalenie skóry z odłuszczaniem, łysienie, wysypka makularna i plamista, świąd, zaczerwienienie, fototoksyczność.

Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, purpura, pokrzywka, zapalenie skóry alergiczne, wysypka plamista, wysypka plamisto-płatkowa, egzema.

Bardzo rzadko: toksyczny epidermalny nekroliz\textsuperscript{8}, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS)\textsuperscript{8}, obrzęk naczynioruchowy, keratosis aktinica*, pseudoporfiria, zespół wielopostaciowy, łuszczycę, toksyczną dermatopatię lekową.

Częstość nieznana: toczeń rumieniowaty skórny*, piegi*, piegi starcze*.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: ból pleców.

Rzadko: zapalenie stawów.

Bardzo rzadko: zapalenie okostnej*.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często: ostra niewydolność nerek, krwiomocz.

Rzadko: martwica kanalików nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Bardzo często: gorączka.

Często: ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy\textsuperscript{11}, osłabienie, dreszcze.

Rzadko: reakcje w miejscu podania, choroby typu grypowego.

Wyniki badań

Często: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Rzadko: podwyższenie stężenia mocznika we krwi, podwyższenie stężenia cholesterolu we krwi.

* Działania niepożądane wykryte po wprowadzeniu leku na rynek.

\textsuperscript{1} W tym gorączkową neutropenię i neutropenię.

\textsuperscript{2} W tym immunologiczną zastoinową purpurę trombocytopeniczną.

\textsuperscript{3} W tym sztywność mięśni potylicznych i tężyczkę.

\textsuperscript{4} W tym hipoksyjno-izemijną encefalopatię i encefalopatię metaboliczną.

\textsuperscript{5} W tym akatyzję i parkinsonizm.

\textsuperscript{6} Zob. punkt „Zaburzenia wzroku” w sekcji „Działania niepożądane”.

\textsuperscript{7} Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano długotrwałe zapalenie nerwu wzrokowego (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

\textsuperscript{8} Zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

\textsuperscript{9} W tym duszność i duszność podczas wysiłku fizycznego.

\textsuperscript{10} W tym uszkodzenie wątroby spowodowane lekiem, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.

\textsuperscript{11} W tym obrzęk oczu, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zaburzenia narządu wzroku. Podczas badań bardzo często obserwowano zaburzenia wzroku (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, chloropsję, chromatopsję, ślepotę barwną, cyjanopsję, zaburzenia narządu wzroku, widzenie tęczowych aureol (halo), ślepotę kurzą, oscylopsję, fotopsje, migotanie skotomę, zmniejszenie ostrości wzroku, jasność wzroku, ubytek pola widzenia, unoszące się zmętnienia ciała szklistego i ksantopsję), związane z zastosowaniem worykozolu. Zaburzenia te miały charakter odwracalny i w większości przypadków ustępowały spontanicznie w ciągu 60 minut; nie obserwowano istotnych klinicznie długotrwałych reakcji ze strony wzroku. Po wielokrotnym stosowaniu worykozolu obserwowano osłabienie objawów. Przypadki zaburzeń wzroku były zazwyczaj łagodne, rzadko prowadziły do odstawienia leku i nie były związane z trwałymi końcowymi reakcjami. Zaburzenia wzroku mogą być związane z wysokimi stężeniami we krwi i/lub dawkami leku.

Mechanizm powstawania zaburzeń wzroku nie jest znany, choć najprawdopodobniej lek wpływa na siatkówkę. Stosowanie worykozolu powodowało zmniejszenie amplitudy fal na elektroretynogramie podczas badań wpływu worykozolu na funkcję siatkówki u zdrowych ochotników. Zmiany na elektroretynogramie nie postępowały przez 29 dni leczenia i całkowicie ustępowały po odstawieniu worykozolu.

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano długotrwałe działania niepożądane ze strony narządu wzroku, zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Zaburzenia skóry. U pacjentów stosujących worykozol w trakcie badań bardzo często obserwowano reakcje skórne, jednak ci pacjenci jednocześnie przyjmowali wiele innych leków w celu leczenia ciężkiego choroby podstawowej. Większość wysypek była łagodna lub umiarkowana pod względem nasilenia. Podczas stosowania leku Worykozol Zentiva pojawiały się ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (rzadko), toksyczny epidermalny nekroliz (bardzo rzadko), reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) (bardzo rzadko) oraz zespół wielopostaciowy (rzadko) (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku pojawienia się wysypki należy dokładnie monitorować stan pacjenta, a w przypadku nasilania się zmian należy przerwać stosowanie leku Worykozol Zentiva.

Zgłaszano rzadkie przypadki poważnych reakcji fotowrażliwości, takich jak piegi, piegi starcze i keratosis aktinica, szczególnie podczas długotrwałego stosowania leku (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszano przypadki raka płaskokomórkowego u pacjentów stosujących Worykozol Zentiva przez dłuższy czas; mechanizm tego zjawiska nie został ustalony (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badania czynności wątroby. W trakcie programu klinicznego stosowania worykozolu ogólna częstość wzrostu poziomu transaminaz powyżej 3-krotnej górnej granicy normy (nie zawsze uznawana za działanie niepożądane) wynosiła 18,0 % (319/1768) u dorosłych i 25,8 % (73/283) u dzieci stosujących worykozol w celu terapii i profilaktyki. Odchylenia wyników badań czynności wątroby mogą być związane z wysokimi stężeniami w osoczu i/lub dawkami leku. Większość odchyleń wyników badań czynności wątroby ustępowała podczas dalszego stosowania leku bez korekty dawki lub po korekcie dawki, w tym po odstawieniu leku.

U pacjentów z innymi ciężkimi chorobami współistniejącymi stosowanie worykozolu wiązano z przypadkami poważnych reakcji hepatotoksycznych. Obejmowały one żółtaczkę, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby zakończoną śmiercią (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Profilaktyka.

W badaniu porównawczym stosowania worykozolu i itrakonazolu w celu pierwotnej profilaktyki u dorosłych i nastolatków będących biorcami allogenetycznej transplantacji komórek macierzystych układu krwiotwórczego, bez wcześniejszego potwierdzonego lub podejrzanego zakażenia grzybiczego, całkowite odstawienie worykozolu z powodu działań niepożądanych obserwowano u 39,3 % pacjentów w porównaniu do 39,6 % pacjentów w grupie itrakonazolu. Związane z leczeniem działania niepożądane ze strony wątroby doprowadziły do całkowitego odstawienia badanego leku u 50 pacjentów (21,4 %) otrzymujących worykozol i u 18 pacjentów (7,1 %) otrzymujących itrakonazol.

Dzieci. Bezpieczeństwo worykozolu oceniano u 288 dzieci w wieku od 2 do 12 lat (169) i od 12 do 18 lat (119), które stosowały worykozol w celu profilaktyki (183) i terapii (105) w trakcie badań klinicznych. Bezpieczeństwo worykozolu oceniano również u 158 dzieci w wieku od 2 do 12 lat w ramach programów badawczo-bienijnych. Ogólnie profil bezpieczeństwa worykozolu u dzieci był podobny do profilu u dorosłych. Obserwowano jednak tendencję do częstszego występowania podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych u dzieci w porównaniu do dorosłych (częstość podwyższenia poziomu transaminaz u dzieci wynosiła 14,2 % w porównaniu do 5,3 % u dorosłych), zarejestrowaną w badaniach klinicznych jako działanie niepożądane. Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek wskazuje, że u dzieci częstość występowania działań niepożądanych ze strony skóry (szczególnie zaczerwienienie) może być nieco wyższa niż u dorosłych. U 22 pacjentów w wieku do 2 lat stosujących worykozol w ramach programu badawczo-bienijego zgłoszono następujące działania niepożądane, których związek przyczynowo-skutkowy z worykozolem nie może być wykluczony: reakcje fotowrażliwości (1), arytmia (1), zapalenie trzustki (1), podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi (1), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (1), wysypka (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Zgłoszono również przypadki zapalenia trzustki u dzieci w okresie po wprowadzeniu leku na rynek.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Lekarze powinni zgłaszać wszystkie podejrzewane działania niepożądane zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

7 tabletów w blistrze z folii poliwinylowej/chlorowej i folii aluminiowej. 2 lub 4 blisterów w tece kartonowej.

10 tabletów w blistrze z folii poliwinylowej/chlorowej i folii aluminiowej. 3 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria recepturowa. Na receptę.

Producent.

Farmaten S.A.

Farmaten International S.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

6, Derivenakion, Pallini Attiki, 15351, Grecja.

Industrial Park Seppes w prefekturze Rodopi, blok nr 5, Rodopi, 69300, Grecja.

Wnioskodawca.

Zentiva, k.s.

Adres wnioskodawcy.

Praga-10 Dolní Měcholupy, U kabelovny 130, kod pocztowy 10237, Republika Czeska.