Визгем

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВИЗГЕМ (VISGEM)

Состав:

действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит гидрохлорид гемцитабина, эквивалентный гемцитабину 200 мг или 1000 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах.

Гемцитабин проявляет значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих раковых клеток и культивируемых мышиных раковых клеток. Гемцитабин обладает клеточно-фазовой специфичностью, в основном уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определённых условиях блокирует прохождение клеток через границу фаз G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях.

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина каждые 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он проявляет значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.

Механизм действия.

Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под действием нуклеозидкиназы до активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами — дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами.

Во-первых, дифосфатный нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), необходимые для синтеза ДНК, что приводит к снижению концентрации дезоксинуклеозидов в целом и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, встраиваясь в ДНК, конкурирует с dCTP.

Также некоторые количества гемцитабина могут встраиваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует включению трифосфатных нуклеозидов в цепь ДНК. Эпсилон-ДНК-полимеразы не способны удалять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к синтезирующимся цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследованиях участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно у 45 % этих пациентов был немелкоклеточный рак лёгкого, а у 35 % — диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м² с помощью инфузий в течение 0,4–1,2 часа были получены следующие фармакокинетические параметры.

Абсорбция.

Пиковые концентрации в плазме крови (полученные в течение 5 минут после окончания инфузии): 3,2–45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м² в течение 30 минут превышали 5 мкг/мл примерно через 30 минут после окончания инфузии и превышали 0,4 мкг/мл ещё через 1 час.

Распределение.

Объём распределения в центральной крови — 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² у мужчин (индивидуальная вариабельность составляет 91,9 %).

Объём распределения в периферической крови — 47,4 л/м² (не зависел от пола).

Связывание с белками плазмы незначительное и им можно пренебречь.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит — 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) — неактивен и обнаруживается в плазме и моче.

Выведение.

Системный клиренс — от 29,2 л/ч/м² до 92,2 л/ч/м², в зависимости от пола и возраста (индивидуальная вариабельность составляет 52,2 %). Клиренс у женщин был примерно на 25 % ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою скорость, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м² с помощью инфузии в течение 30 минут низкий клиренс у женщин и мужчин не является основанием для уменьшения дозы препарата.

Выведение с мочой: менее 10 % препарата выводится в неизменённом виде.

Почечный клиренс — 2–7 л/ч/м².

Период полувыведения — от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабина должен быть практически завершён через 5–11 часов после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не кумулируется.

Количество препарата, выводящегося за 1 неделю, — 92–98 %, из которых 99 % выводится с мочой, в основном в виде dFdU, 1 % дозы выводится с калом.

Кинетика dFdCTP

Этот метаболит обнаруживается в мононуклеарах периферической крови.

Время полного выведения — 0,7–12 часов.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35–350 мг/м²/30 мин), обеспечивая стационарные концентрации, составляющие 0,4–5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабина в плазме крови выше 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщении процесса образования этого метаболита. Начальные концентрации в плазме после применения препарата в дозе 1000 мг/м²/30 мин превышают 5 мкг/мл примерно через 30 минут после окончания инфузии и 0,4 мкг/мл в течение следующего часа.

Кинетика dFdU

Пиковые концентрации в плазме крови (через 3–15 минут после окончания инфузии препарата в дозе 1000 мг/м² в течение 30 минут) — 28–52 мкг/мл.

Концентрация после введения препарата 1 раз в неделю — 0,07–1,12 мкг/мл, кумуляции не наблюдается.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трёхфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33–84 часа).

Образование dFdU из исходного соединения — 91–98 %.

Средний объём распределения в центральной крови — 18 л/м² (в диапазоне 11–22 л/м²).

Средний стационарный объём распределения (Vss) — 150 л/м² (в диапазоне 96–228 л/м²).

В тканях распределяется обширно.

Средний клиренс — 2,5 л/ч/м² (в диапазоне 1–4 л/ч/м²).

Выведение с мочой — полное.

Комбинация гемцитабина с карбоплатином

При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не изменяется.

Комбинация гемцитабина с паклитакселом

Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не изменяется.

Нарушения функции почек.

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения пациентов с раком желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с местно рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом показан для лечения пациентов с неоперабельным, местно рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией следует назначить антрациклин, если нет противопоказаний.

Недробноклеточный рак легких. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с местно прогрессирующим или метастатическим недробноклеточным раком легких. Гемцитабин в виде монотерапии показан для лечения пожилых пациентов и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с местно прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии не менее 6 месяцев после предыдущей терапии препаратами платины в первой линии.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с местно прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Протипоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период грудного вскармливания.

Меры предосторожности.

Особенности приготовления раствора для инфузии.

Как и при использовании других цитостатиков, необходимо соблюдать особую осторожность при приготовлении и применении раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий должно проводиться в защитном боксе с использованием перчаток и защитных халатов. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не проходит, следует обратиться к врачу. При попадании раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лучевая терапия.

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная комбинированным лечением, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу облучения, используемую технику, зону и объем облучения.

Гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. При введении гемцитабина в дозе 1000 мг/м² в течение периода до 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с недробноклеточным раком легких наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, в частности в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, которым проводилось лучевое лечение в высоких дозах (медиана объема лечения 4,795 см³). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах при сопутствующей лучевой терапии с ожидаемой токсичностью, как это было сделано в исследовании II фазы при недробноклеточном раке легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр применяли одновременно с введением гемцитабина (600 мг/м², 4 раза) и цисплатина (80 мг/м², дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая лучевая терапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил увеличения токсичности при применении гемцитабина более чем через 7 дней до или после облучения, за исключением случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят, или по крайней мере через неделю после лучевой терапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после лучевой терапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина.

Другие.

Совместное применение живых ослабленных вакцин, включая вакцину против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска развития системного, возможно, летального заболевания, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения.

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышает токсичность.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабин может угнетать функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу Визгема можно уменьшить или отложить введение дозы в случае выявления угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не требует снижения дозы или прекращения терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушением функции костного мозга лечение следует назначать с осторожностью. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск развития кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина в сочетании с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печень, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к усилению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая лучевая терапия.

В ходе сопутствующей лучевой терапии (одновременно или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.

Синдром обратной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых сообщалось о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, а также у пациентов могли быть другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии применения соответствующих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, включая контроль артериального давления, противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении Визгема пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром «капиллярной инфильтрации».

Сообщалось о синдроме «капиллярной инфильтрации» у пациентов, получавших гемцитабин при монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии раннего выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярной инфильтрации» обычно поддается лечению, однако сообщалось и о летальных исходах. Это состояние возникает вследствие повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и белки из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной инфильтрации» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярной инфильтрации» может возникнуть на поздних циклах, его обычно связывают с синдромом острой респираторной недостаточности у взрослых.

Дыхательная система.

Сообщалось о поражении легких, иногда очень сильном (таком как отек легких, интерстициальный пневмонит или синдром острой респираторной недостаточности у взрослых (РДСВ)). Если такие явления развиваются, следует рассмотреть возможность прекращения лечения Визгемом. Улучшить состояние можно, своевременно применив меры симптоматической терапии.

Мочевыделительная и мочеполовая система.

Клинические данные, связанные с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), редко отмечались у пациентов, получавших гемцитабин. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например, при быстром снижении содержания гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может быть необратимой даже в случае прекращения терапии и может возникнуть необходимость в диализе.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время и в течение 6 месяцев после терапии. В связи с возможностью потери фертильности в результате терапии гемцитабином мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по вопросам криоконсервации спермы перед началом лечения.

Согласно доклиническим данным, гемцитабин является мутагенным в мутационном тесте in vitro и в микроядерном тесте на клетках костного мозга in vivo.

Натрий.

Лекарственное средство содержит натрий. Это следует учитывать пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.

При лечении гемцитабином наблюдались тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЭП), которые могут представлять угрозу для жизни или привести к летальному исходу. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах и находить под тщательным наблюдением в отношении кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, гемцитабин следует немедленно отменить.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Нет адекватных данных о применении гемцитабина у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, гемцитабин не следует применять в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабином или сообщать врачу о наступлении беременности во время применения гемцитабина.

Грудное вскармливание.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и нельзя исключить появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание в течение лечения гемцитабином.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время и в течение 6 месяцев после терапии. В связи с возможностью потери фертильности в результате терапии гемцитабином мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по вопросам криоконсервации спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку Визгем может вызывать сонливость от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока вышеуказанное явление не исчезнет.

Способ применения и дозы.

Гемцитабин применяет только врач, имеющий опыт противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза Визгема – 1000 мг/м², вводимая внутривенно в течение 30 минут. Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводят рекомендуемой дозой

70 мг/м² в 1-й день после Визгема или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот

4-недельный цикл повторяется. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может применяться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендуемая доза Визгема составляет 1000 мг/м², вводимая внутривенно в течение 30 минут. 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается однократная недельная пауза. Последующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение

3 недель подряд с перерывом каждую 4-ю неделю. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Немелкоклеточный рак легкого.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м² и вводится

внутривенно в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однократная недельная пауза. Четырехнедельный цикл повторяется. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м² площади поверхности тела и вводится внутривенно в течение 30 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может снижаться с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Цисплатин вводят рекомендуемой дозой 75–100 мг/м² 1 раз в 3 недели цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Визгем в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить по следующей схеме: паклитаксел (175 мг/м²) вводят в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после чего вводят гемцитабин (1250 мг/м²) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может снижаться с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должна быть абсолютная численность гранулоцитов не менее 1500 (×10⁶/л).

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые. Визгем в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в следующих дозах: гемцитабин 1000 мг/м² вводят внутривенно в течение 30 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Визгема вводят карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно снижать с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Визгема – 1000 мг/м², которую следует вводить внутривенно в течение 30 минут. Инфузию проводить 1 раз в неделю в течение 3 недель подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Визгем в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м² в 1-й день цикла внутривенно, затем вводить Визгем в дозе 1250 мг/м². Визгем вводят в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла в течение 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл следует повторять. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может применяться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Контроль токсичности и коррекция дозы, связанная с токсичностью.

Коррекция дозы, связанная с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодические объективные обследования и проверку функции почек и печени. Снижение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла может проводиться в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

В целом при выявлении выраженной негематологической токсичности (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Визгема можно снизить или введение дозы можно отложить при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. До тех пор, пока по мнению врача токсичность не будет скорректирована, следует воздержаться от лечения.

Коррекция дозы, связанная с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, получающих Визгем, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютная численность гранулоцитов перед началом цикла должна быть не менее 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитов – 100000 (×10⁶/л).

Во время цикла лечения.

При необходимости дозу Визгема можно снизить или введение дозы можно отложить при наличии гематологической токсичности в соответствии со следующей градацией:

Модификация дозы Визгема в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, недробно-клеточный рак легкого, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (х106/л)		Количество тромбоцитов (х106/л)	Процент стандартной дозы Визгема (%)
> 1000 500–1000 < 500	и или или	> 100000 50000–100000 < 50000	100 75 отложить введение дозы*

*Следует воздержаться от введения дозы в течение цикла до тех пор, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (х10⁶/л), а тромбоцитов – 50000 (х10⁶/л).

Модификация дозы Визгема в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселем
Абсолютное количество гранулоцитов (х106/л)		Количество тромбоцитов (х106/л)	Процент стандартной дозы Визгема (%)
> 1200 1000–1200 700–1000 < 700	и или и или	> 75000 50000–75000 ≥ 50000 < 50000	100 75 50 отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитов – 100000 (х10⁶/л).

Модификация дозы Визгема в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (х106/л)		Количество тромбоцитов (х106/л)	Процент стандартной дозы Визгема (%)
> 1500 1000–1500 < 1000	и или или	≥ 100000 75000–100000 < 75000	100 50 отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний.

Дозу Визгема необходимо уменьшить до 75 % от исходной дозы, вводившейся в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности:

• Абсолютное количество гранулоцитов < 500 х 106/л в течение более 5 суток.
• Абсолютное количество гранулоцитов < 100 х 106/л в течение более 3 суток.
• Фебрильная нейтропения.
• Количество тромбоцитов < 25000 х 106/л.
• Отсрочка цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Способ применения.

Визгем хорошо переносится при проведении инфузии и может применяться при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно прекратить инфузию и продолжить введение в другую вену. После проведения инфузии необходимо тщательно контролировать состояние пациента.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста (˃65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что требуется коррекция дозы у пациентов пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Дети. Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности у данной группы пациентов.

Инструкции по приготовлению раствора (и дальнейшему разведению, если это необходимо). Единственным испытанным растворителем для растворения препарата является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Согласно значениям растворимости, максимальная концентрация для Визгема после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. Восстановление в концентрациях, превышающих 40 мг/мл, может привести к неполному растворению препарата, и этого следует избегать.

1. Приготовление раствора и его дальнейшее разведение должны проводиться в асептических условиях.
2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, что также учитывает объем замещения лиофилизата. Встряхнуть для растворения. Полученный раствор можно дополнительно разводить 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного средства можно вводить сразу после приготовления или дополнительно развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватым.
3. Лекарственные средства для парентерального введения необходимо визуально проверять перед введением на наличие посторонних частиц и изменение цвета. При наличии посторонних частиц раствор использовать нельзя. Все неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям (возраст < 18 лет) из-за недостаточности информации о безопасности и эффективности лечения данной группы пациентов препаратом.

Передозировка.

Известного антидота на случай передозировки гемцитабином не существует.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели.

В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых сообщалось наиболее часто: тошнота, как с рвотой, так и без нее, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ), а также щелочной фосфатазы наблюдались у приблизительно 60 % пациентов; о протеинурии и гематурии сообщалось приблизительно у 50 % пациентов; одышка наблюдалась у 10–40 % пациентов (наибольшая частота отмечалась у больных раком легких); аллергические высыпания на коже наблюдались у 25 % пациентов, а у 10 % они сопровождались зудом.

Частота возникновения и выраженность побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Побочные реакции, зависящие от дозы, включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Ниже приведена таблица побочных реакций и частоты их возникновения, полученная в ходе клинических исследований гемцитабина. В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания проявлений по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (<1/10000).

Органы и системы	Частота
Со стороны кроветворной и лимфатической систем	Очень часто Лейкопения (Нейтропения III степени = 19,3 %; IV степени = 6 %) Подавление костного мозга по силе чаще всего бывает от незначительного до умеренного и в наибольшей степени влияет на количество гранулоцитов Тромбоцитопения Анемия Часто Фебрильная нейтропения Очень редко Тромбоцитоз Тромботическая микроангиопатия
Инфекции и инвазии	Часто Инфекции Неизвестно Сепсис
Со стороны иммунной системы	Очень редко Анафилактоидная реакция
Со стороны обмена веществ и питания	Часто Анорексия
Со стороны нервной системы	Часто Головная боль Сонливость Бессонница Нечасто Нарушения мозгового кровообращения Очень редко Синдром обратной задней энцефалопатии
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Нечасто Аритмии, чаще всего наджелудочкового происхождения Сердечная недостаточность Редко Инфаркт миокарда Клинические проявления периферического васкулита и гангрены Артериальная гипотензия Очень редко Синдром «капиллярной инфильтрации»
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка (чаще всего легкая и быстро проходит без лечения) Часто Кашель Ринит Нечасто Интерстициальный пневмонит Бронхоспазм (чаще всего легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения) Редко Отек легких Респираторный дистресс-синдром у взрослых
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто Тошнота Рвота Часто Диарея Стоматит и появление язв во рту Запор Очень редко Ишемический колит
Со стороны гепатобилиарной системы	Очень часто Повышение уровней печеночных ферментов, таких как аспартат-аминотрансфераза (АSТ), аланин-аминотрансфераза (АLТ) и щелочная фосфатаза Часто Повышение уровней билирубина Нечасто Тяжелая гепатотоксичность, приводящая к печеночной недостаточности и летальному исходу Редко Повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT)
Со стороны кожи и подкожной ткани	Очень часто Аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом Алопеция Часто Зуд Потливость Редко Тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания на коже Язвы Везикулярные образования Шелушение Очень редко Токсический эпидермальный некролиз Синдром Стивенса-Джонсона Неизвестно Псевдоцеллюлит Острый генерализованный экзантематозный пустулез
Со стороны костно-мышечной системы	Часто Боль в спине Миалгия
Со стороны мочевыделительной и половой систем	Очень часто Гематурия Умеренная протеинурия Нечасто Почечная недостаточность Гемолитико-уремический синдром
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Очень часто Гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщали: озноб, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита. Кашель, ринит, недомогание, потливость и нарушения сна — симптомы, о которых также сообщалось. Отеки, включая периферические (в том числе на лице), исчезающие после прекращения лечения Часто Озноб Астения Озноб Редко Умеренные кожные реакции в месте инъекции
Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры	Редко Радиотоксичность «Радиационная память»

Сочетанное применение при раке молочной железы.

Частота случаев гематологической токсичности III и IV степени, в частности нейтропении, повышается при сочетанном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя увеличение частоты возникновения данных побочных реакций не связано с повышенной частотой инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при сочетанном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не связанная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом
	Количество пациентов (%)
	Монотерапия паклитакселом (N=259)		Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопения	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропения	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторные показатели
Фебрильная нейтропения	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабость	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Диарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторная нейропатия	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорная нейропатия	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропения IV степени, которая длилась более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов при комбинированном применении и у 5 % пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря.

Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином
	Количество пациентов (%)
	Комбинация МВДЦ (N=196)		Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопения	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторные показатели
Тошнота и рвота	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Диарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Инфекция	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Сочетанное применение при раке яичников.

Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином
	Количество пациентов (%)
	Карбоплатин (N=174)		Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропения	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопения	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопения	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторные показатели
Геморрагия	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильная нейтропения	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Инфекция без нейтропении	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Визгем восстанавливается только с использованием стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов. Совместимость с другими препаратами не изучалась.

Упаковка.

По 1 флакону с лиофилизатом в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Венус Ремедис Лимитед/Venus Remedies Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India/Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЕПИР Фейз-И (Экстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия.