Vizgem

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Vizgem (VISGEM)

Skład:

substancja czynna: gemcytabina;

1 fiolka zawiera chlorowodorek gemcytabiny odpowiadający 200 mg lub 1000 mg gemcytabiny;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 421), octan sodu, wodorotlenek sodu.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: biała masa liofilizowana.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Analogi pirymidyny. Kod ATC L01B C05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Działanie cytotoksyczne w kulturach komórkowych.

Gemcytabina wykazuje znaczną cytotoksyczność wobec różnych typów ludzkich komórek nowotworowych oraz hodowanych mysich komórek nowotworowych. Gemcytabina wykazuje specyficzność fazową dla cyklu komórkowego, niszcząc głównie komórki przechodzące fazę syntezy DNA (faza S), a w pewnych warunkach blokując przejście komórek przez granicę faz G1/S. In vitro działanie cytotoksyczne gemcytabiny zależy od stężenia i czasu.

Działanie przeciwnowotworowe w modelach przedklinicznych.

W zwierzęcych modelach nowotworów działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależy od schematu podania. Codzienna aplikacja gemcytabiny wiązała się z wysoką śmiertelnością zwierząt i minimalnym działaniem przeciwnowotworowym. Natomiast podawanie gemcytabiny co trzeci lub czwarty dzień w dawkach niemortalnych wykazywało znaczne działanie przeciwnowotworowe wobec szerokiego spektrum nowotworów u myszy.

Mechanizm działania.

Gemcytabina (dFdC) jest antymetabolitem pirymidynowym, który wewnątrzkomórkowo fosforyluje się pod wpływem nukleozydokinazy do aktywnych form difosforanowej (dFdCDP) i trifosforanowej (dFdCTP). Działanie cytotoksyczne gemcytabiny wynika z hamowania syntezy DNA przez dwa aktywne metabolity – formy difosforanową i trifosforanową.

Po pierwsze, nukleozyd difosforanowy (dFdCDP) hamuje rybonukleotydoreduktazę – enzym katalizujący reakcje prowadzące do powstawania dezoksynukleozyd trifosforanów (dCTP) potrzebnych do syntezy DNA, co prowadzi do zmniejszenia ogólnego stężenia dezoksynukleozydów, a w szczególności stężenia dCTP. Po drugie, dFdCTP, włączając się do DNA, konkurować z dCTP.

Niektóre ilości gemcytabiny mogą również włączać się do RNA. Obniżenie wewnątrzkomórkowego stężenia dCTP sprzyja włączeniu trifosforanowych nukleozydów do łańcucha DNA. Polimerazy DNA typu epsilon nie są w stanie usuwać gemcytabiny ani naprawiać syntezowanych łańcuchów DNA. Po przyłączeniu wewnątrzkomórkowych metabolitów gemcytabiny do syntezowanych łańcuchów DNA dochodzi do przyłączenia jednego dodatkowego nukleotydu, co prowadzi do całkowitego hamowania dalszej syntezy DNA i zaplanowanej śmierci komórki znanej jako apoptoza.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę gemcytabiny badano w siedmiu badaniach klinicznych z udziałem 353 pacjentów, w tym 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat. Około 45 % tych pacjentów cierpiało na naczyniorak płuca, a u 35 % rozpoznano nowotwór trzustki. Farmakokinetyczne parametry otrzymano po podaniu leku w dawkach od 500 do 2592 mg/m² w formie infuzji trwającej od 0,4 do 1,2 godziny.

Wchłanianie.

Szczątkowe stężenia w osoczu (pomierzone w ciągu 5 minut po zakończeniu infuzji): 3,2–45,5 μg/ml. Stężenia w osoczu głównego składnika po podaniu dawki 1000 mg/m² w ciągu 30 minut przekraczały 5 μg/ml około 30 minut po zakończeniu infuzji i przekraczały 0,4 μg/ml jeszcze przez kolejną godzinę.

Rozkład.

Objętość rozkładu w krwi obwodowej: 47,4 l/m² (niezależnie od płci).

Objętość rozkładu w centralnym układzie krążenia: 12,4 l/m² u kobiet i 17,5 l/m² u mężczyzn (indywidualna zmienność wynosi 91,9 %).

Łączenie się z białkami osocza jest nieznaczne i można je zaniedbać.

Metabolizm

Gemcytabina jest szybko metabolizowana przez cytydynę deaminazę w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. W wyniku wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny powstają mono-, di- i trifosforany gemcytabiny (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), przy czym formy dFdCDP i dFdCTP są uważane za aktywne. Te wewnątrzkomórkowe metabolity nie są wykrywalne w osoczu ani w moczu. Głównym metabolitem jest 2'-deoksy-2',2'-difluorourydyna (dFdU) – nieaktywna forma wykrywalna w osoczu i moczu.

Wydalanie.

Klirens systemowy waha się od 29,2 do 92,2 l/h/m², w zależności od płci i wieku (indywidualna zmienność wynosi 52,2 %). Klirens u kobiet był o około 25 % niższy niż u mężczyzn. Pomimo tego klirens u kobiet i mężczyzn maleje z wiekiem. Po podaniu gemcytabiny w zalecanej dawce 1000 mg/m² w formie infuzji trwającej 30 minut, niski klirens u kobiet i mężczyzn nie stanowi wskazania do zmniejszenia dawki leku.

Wydalanie z moczem: mniej niż 10 % leku wydaje się w niezmienionej formie.

Klirens nerkowy: 2–7 l/h/m².

Okres półtrwania wynosi 42–94 minuty, w zależności od wieku i płci. Po podaniu leku w zalecanych dawkach proces wydalania gemcytabiny powinien być praktycznie zakończony w ciągu 5–11 godzin od rozpoczęcia infuzji. Po podawaniu gemcytabiny raz w tygodniu nie obserwuje się jej akumulacji.

Ilość leku wydalonego w ciągu jednego tygodnia: 92–98 %, z czego 99 % wydaje się z moczem, głównie w formie dFdU, a 1 % dawki wydaje się kałem.

Kinetika dFdCTP

Ten metabolit wykrywany jest w mononukleach krwi obwodowej.

Okres całkowitego wydalania: 0,7–12 godzin.

Wewnątrzkomórkowe stężenia wzrastają proporcjonalnie do dawki gemcytabiny (35–350 mg/m²/30 min), osiągając stężenia stacjonarne w zakresie 0,4–5 μg/ml. Przy stężeniach gemcytabiny w osoczu powyżej 5 μg/ml stężenie dFdCTP w komórkach mononuklearnym się nie zwiększa, co wskazuje na nasycenie procesu tworzenia tego metabolitu. Początkowe stężenia w osoczu po podaniu dawki 1000 mg/m²/30 min przekraczają 5 μg/ml około 30 minut po zakończeniu infuzji i 0,4 μg/ml przez kolejną godzinę.

Kinetika dFdU

Szczątkowe stężenia w osoczu (3–15 minut po zakończeniu infuzji leku w dawce 1000 mg/m² przez 30 minut): 28–52 μg/ml.

Stężenie po podaniu leku raz w tygodniu: 0,07–1,12 μg/ml, akumulacja nie występuje.

Proces zmniejszania stężenia dFdU w osoczu ma charakter trójfazowy, średni okres półtrwania w fazie terminalnej wynosi 65 godzin (zakres 33–84 godziny).

Utworzenie dFdU z pierwotnego związku: 91–98 %.

Średnia objętość rozkładu w krwi obwodowej: 18 l/m² (zakres 11–22 l/m²).

Średnia stacjonarna objętość rozkładu (Vss): 150 l/m² (zakres 96–228 l/m²).

Rozkłada się szeroko w tkankach.

Średni klirens: 2,5 l/h/m² (zakres 1–4 l/h/m²).

Wydalanie z moczem jest pełne.

Kombinacja gemcytabiny z karboplatyną

Podczas stosowania w połączeniu z karboplatyną farmakokinetyka gemcytabiny nie ulega zmianie.

Kombinacja gemcytabiny z paklitakselem

Analiza danych farmakokinetycznych wykazała, że farmakokinetyka gemcytabiny i paklitakselu nie zmienia się po stosowaniu w połączeniu.

Upośledzenie funkcji nerek.

Umiarkowana lub średnia niewydolność nerek (filtracja kłębuszkowa od 30 ml/min do 80 ml/min) nie ma trwałego, istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak przewodów żółciowych. Gemcytabina jest wskazana w leczeniu chorych na raka przewodów żółciowych.

Rak pęcherza moczowego. Gemcytabina w połączeniu z cisplatyną jest wskazana w leczeniu chorych na lokalnie nawracający lub przerzutowy rak pęcherza moczowego.

Rak piersi. Gemcytabina w połączeniu z paklitakselem jest wskazana w leczeniu chorych na nieoperacyjny, lokalnie nawracający lub przerzutowy rak piersi po poprzedniej terapii adjuwantowej/neoadjuwantowej. Przed chemioterapią należy podać antybiotyk z grupy antracyklin, jeśli nie ma przeciwwskazań.

Rak niedrobnokomórkowy płuca. Gemcytabina w połączeniu z cisplatyną jest wskazana jako lek pierwszej linii w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem niedrobnokomórkowym płuca. Gemcytabina stosowana jako monoterapia jest wskazana w leczeniu pacjentów starszych oraz pacjentów z drugim stanem funkcjonalnym.

Rak jajników. Gemcytabina w połączeniu z karboplatyną jest wskazana w leczeniu pacjentów z lokalnie postępującą lub przerzutową rakiem nabłonkowym jajników. Gemcytabina jest wskazana w leczeniu pacjentów z nawrotem raka nabłonkowego jajników po okresie remisji trwającym co najmniej 6 miesięcy po poprzednim leczeniu w pierwszej linii lekami platynowymi.

Rak trzustki. Gemcytabina jest wskazana w leczeniu pacjentów z lokalnie postępującą lub przerzutową raką trzustki.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Okres karmienia piersią.

Szczególne środki ostrożności.

Zalecenia dotyczące przygotowania roztworu do infuzji.

Podobnie jak w przypadku innych cytostatyków, należy zwrócić szczególną uwagę na przygotowanie i stosowanie roztworu do infuzji. Przygotowanie roztworu do infuzji należy przeprowadzać w szafce laminarnej, używając rękawic i ochronnych fartuchów. Jeśli praca w szafce laminarnej jest niemożliwa, należy używać maseczki i ochronnych okularów.

Zetknięcie roztworu z oczami może spowodować silne podrażnienie. W takim przypadku należy natychmiast dokładnie przepłukać oczy wodą. Jeśli podrażnienie nie ustępuje, należy skonsultować się z lekarzem. W przypadku zetknięcia roztworu z skórą należy natychmiast przepłukać skórę wodą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Terapia promieniowaniem.

Terapia współbieżna (jednocześnie lub ≤ 7 dni po). Toksyczność spowodowana terapią różnymi metodami zależy od wielu czynników, w tym dawki gemcytabiny, częstotliwości infuzji, dawki promieniowania, zastosowanej techniki, obszaru i objętości napromieniania.

Gemcytabina wykazuje działanie radiosensybilizujące. Podczas podawania gemcytabiny w dawce 1000 mg/m² przez okres do 6 tygodni w połączeniu z terapeutycznym napromienianiem klatki piersiowej u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuca obserwowano znaczną toksyczność w postaci ciężkiego i potencjalnie zagrażającego życiu pacjenta zapalenia błony śluzowej, w szczególności zapalenia przełyku i zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów, u których stosowano napromienianie w dużych dawkach (mediana objętości leczenia 4,795 cm³). W kolejnych badaniach zaproponowano, że stosowanie gemcytabiny w niższych dawkach w połączeniu z terapią napromienianiem, z oczekiwaną toksycznością, jak to miało miejsce w badaniu fazy II raka niedrobnokomórkowego płuca, gdzie napromienianie klatki piersiowej w dawce 66 Gy stosowano razem z podawaniem gemcytabiny (600 mg/m², 4 razy) i cisplatyny (80 mg/m², dwa razy) przez 6 tygodni. Optymalny schemat bezpiecznego stosowania gemcytabiny w połączeniu z terapeutycznymi dawkami napromieniania nie został jeszcze ustalony dla wszystkich typów nowotworów.

Terapia niewspółbieżna (> 7 dni). Analiza danych nie wykazała zwiększonej toksyczności przy stosowaniu gemcytabiny ponad 7 dni przed lub po napromienianiu, z wyjątkiem przypadków wystąpienia „pamięci radiacyjnej”. Dane wskazują, że stosowanie gemcytabiny można rozpocząć po ustąpieniu ostrych efektów napromieniania lub co najmniej tydzień po terapii promieniowaniem.

Zgłaszano uszkodzenia tkanek w napromienionych obszarach (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy, zapalenie płuc) po zastosowaniu gemcytabiny zarówno współbieżnie, jak i niewspółbieżnie z napromienianiem.

Inne.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania żywych osłabionych szczepionek, w tym szczepionki przeciw żółtej gorączce, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby systemowej, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie u pacjentów z immunosupresją.

Właściwości stosowania.

Wydłużenie czasu infuzji i częstsze dawkowanie zwiększa toksyczność.

Toxyczność hematologiczna.

Gemcytabina może osłabiać funkcję szpiku kostnego, co objawia się leukopenią, trombocytopenią i anemią.

Pacjentom otrzymującym gemcytabinę przed każdą dawką należy sprawdzać liczbę płytek krwi, leukocytów i granulocytów. Dawkę Vizgemu można zmniejszyć lub odłożyć podanie dawki w przypadku stwierdzenia osłabienia szpiku kostnego (mielosupresji). Jednocześnie mielosupresja jest krótkotrwała i najczęściej nie wymaga zmniejszenia dawki lub przerwania terapii.

Ilość krwinek obwodowych może obniżać się również po zakończeniu leczenia gemcytabiną. Leczenie należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzoną funkcją szpiku kostnego. Podobnie jak w przypadku leczenia innymi lekami cytotoksycznymi, należy uwzględnić ryzyko wystąpienia kumulacyjnego osłabienia szpiku kostnego w przypadku stosowania gemcytabiny w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi.

Niewydolność wątroby. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek, ponieważ w trakcie badań klinicznych nie uzyskano wystarczających danych, aby zalecić dokładne dawki dla takich pacjentów. Podawanie gemcytabiny przy przerzutach do wątroby, przy zapaleniu wątroby i alkoholizmie w wywiadzie, a także przy marskości wątroby może prowadzić do nasilenia niewydolności wątroby. Należy okresowo przeprowadzać ocenę laboratoryjną wskaźników nerek i wątroby (w tym badań wirusologicznych).

Leczenie promienioterapią.

Podczas jednoczesnego stosowania promienioterapii (równocześnie lub ≤ 7 dni po) zgłaszano toksyczność.

Szczepionki żywe.

Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej gorączce i innych żywych osłabionych szczepionek pacjentom otrzymującym leczenie gemcytabiną.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES).

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) z potencjalnie ciężkimi skutkami u pacjentów otrzymujących leczenie gemcytabiną jako monoterapię lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. U większości pacjentów otrzymujących gemcytabinę, u których zgłoszono przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES), obserwowano ostre nadciśnienie i napady padaczkowe, a także u pacjentów mogły występować inne objawy, takie jak ból głowy, letargia, dezorientacja i utrata wzroku.

Opisany stan (zespół) diagnozuje się za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) jest stanem odwracalnym przy zastosowaniu odpowiednich środków leczenia wspomagającego. Jeśli zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) rozwija się w trakcie leczenia gemcytabiną, należy przerwać terapię i rozpocząć leczenie wspomagające, w tym kontrolę ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwpadaczkowe.

Układ sercowo-naczyniowy.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca lub naczyń związanych ze stosowaniem gemcytabiny, należy zwrócić szczególną uwagę na przepisywanie Vizgemu pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie.

Zespół przeciekania naczyniowego (zespół przeciekania kapilar).

Zgłaszano zespół przeciekania kapilar u pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Przy wcześniejszym wykryciu i odpowiednim leczeniu zespół przeciekania kapilar jest zazwyczaj poddawany leczeniu, ale zgłaszano również przypadki śmiertelne. Stan ten powstaje na skutek zwiększonej przepuszczalności naczyń ogólnoustrojowych, w wyniku której płyn i białka z przestrzeni śródnaczyniowej przedostają się do przestrzeni międzykomórkowej. Zgłaszano następujące objawy kliniczne: obrzęk ogólny, przyrost masy ciała, hiperalbuminemia, ciężka postać hipotensji, ostra niewydolność nerek, obrzęk płuc. Podawanie leku należy przerwać przy pojawieniu się pierwszych objawów zespołu przeciekania kapilar i zastosować odpowiednie leczenie. Zespół przeciekania kapilar może pojawić się w późnych cyklach, zazwyczaj wiąże się z zespołem ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych.

Układ oddechowy.

Zgłaszano działanie na płuca, czasem bardzo silne (takie jak obrzęk płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS)). Jeśli takie zjawiska się pojawiają, należy rozważyć przerwanie leczenia Vizgemem. Stan można poprawić, wcześnie podejmując środki leczenia objawowego.

Układ wydalniczy i moczowy.

Dane kliniczne związane z zespołem hemolityczno-uremicznym (HUS) rzadko występowały u pacjentów otrzymujących gemcytabinę. Podawanie leku należy przerwać przy pojawieniu się pierwszych objawów jakichkolwiek dowodów mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej, np. szybkiego obniżenia stężenia hemoglobiny w połączeniu z towarzyszącą trombocytopenią, podwyższeniem stężenia bilirubiny surowicy krwi, kreatyniny surowicy krwi, mocznika we krwi lub dehydrogenazy mleczanowej. Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet po przerwaniu terapii i może pojawić się potrzeba dializy.

Plodność.

W trakcie badań nad płodnością gemcytabina powodowała hipospermatogenezę u samców myszy. W związku z tym mężczyznom otrzymującym leczenie gemcytabiną nie zaleca się planowania poczęcia dzieci w trakcie i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Ze względu na możliwość utraty płodności w wyniku leczenia gemcytabiną, mężczyznom zaleca się skonsultowanie się ze specjalistami w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Zgodnie z danymi przedklinicznymi gemcytabina jest mutagenem w teście mutagennym in vitro oraz w teście mikronuklearnym w komórkach szpiku kostnego in vivo.

Sód.

Preparat zawiera sód. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających diety kontrolowanej pod względem zawartości sodu.

Podczas leczenia gemcytabiną obserwowano ciężkie reakcje skórne (TSHR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) i ostrą ogólną pustulę egzantematyczną (AGEP), które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub prowadzić do skutku śmiertelnego. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach oraz poddać dokładnej kontroli pod kątem reakcji skórnych. W przypadku pojawienia się objawów i objawów wskazujących na te reakcje, gemcytabinę należy natychmiast odstawić.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Biorąc pod uwagę wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, nie należy stosować gemcytabiny w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków oczywistej konieczności. Należy zalecać kobietom, aby nie zajmować się w trakcie leczenia gemcytabiną lub powiadamiać lekarza o zajściu w ciążę podczas stosowania gemcytabiny.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy gemcytabina przenika do mleka matki i nie wyklucza się wystąpienia reakcji niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia gemcytabiną.

Plodność.

W trakcie badań nad płodnością gemcytabina powodowała hipospermatogenezę u samców myszy. W związku z tym mężczyznom otrzymującym leczenie gemcytabiną nie zaleca się planowania poczęcia dzieci w trakcie i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Ze względu na możliwość utraty płodności w wyniku leczenia gemcytabiną, mężczyznom zaleca się skonsultowanie się ze specjalistami w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Ponieważ Vizgem może powodować senność od lekkiej do umiarkowanej, szczególnie w połączeniu z alkoholem, pacjenci powinni unikać użytkowania urządzeń technicznych, prowadzenia samochodu, dopóki nie ustąpi wspomniane zjawisko.

Sposób stosowania i dawki.

Gemcytabina może być stosowana wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w chemioterapii przeciwnowotworowej.

Zalecane dawki.

Rak pęcherza moczowego.

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Zalecana dawka Vizgem – 1000 mg/m2, podawana w formie 30-minutowej dożylnej infuzji. Należy podawać w dniu 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu w połączeniu z cisplatyną. Cisplatyna podawana jest w zalecanej dawce

70 mg/m2 w dniu 1. po Vizgemie lub w dniu 2. każdego 28-dniowego cyklu. Następnie cykl 4-tygodniowy powtarza się. Redukcja dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu może być stosowana w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Rak trzustki.

Dorośli. Zalecana dawka Vizgem wynosi 1000 mg/m2, podawana w formie dożylnej infuzji trwającej 30 minut. 1 raz w tygodniu przez 7 tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa. Kolejne cykle składają się z cotygodniowych infuzji przez 3 tygodnie z rzędu, z przerwą w każdym 4. tygodniu. Redukcja dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu może mieć miejsce w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Rak niedrobnokomórkowy płuca.

Monoterapia. Dorośli. Zalecana dawka wynosi 1000 mg/m2 i podawana jest w formie 30-minutowej dożylnej infuzji 1 raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje jednotygodniowa przerwa. Cykl 4-tygodniowy powtarza się. Redukcja dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu może być przeprowadzana w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Zalecana dawka wynosi 1250 mg/m2 powierzchni ciała i podawana jest w formie dożylnej infuzji trwającej 30 minut w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu. Dawka leku może być zmniejszana w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi chory. Cisplatyna podawana jest w zalecanej dawce 75–100 mg/m2 1 raz na 3 tygodnie cyklu.

Rak piersi.

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Vizgem w połączeniu z paklitakselem zaleca się podawać w następującym trybie: paklitaksel (175 mg/m2) podawany w dniu 1. w trakcie 3-godzinnej dożylnej infuzji, po czym podaje się gemcytabinę (1250 mg/m2) w trakcie 30-minutowej dożylnej infuzji w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu. Dawka leku może być zmniejszana w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi chory. Przed pierwszym podaniem kombinacji gemcytabiny i paklitakselu u pacjentów liczba absolutna granulocytów musi wynosić co najmniej 1 500 (x106/l).

Rak jajnika.

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Vizgem w połączeniu z karboplatyną zaleca się podawać w dawkach: gemcytabina 1000 mg/m2 w formie 30-minutowej dożylnej infuzji w dniu 1. i 8. 21-dniowego cyklu. W dniu 1. cyklu po Vizgemie podaje się karboplatynę w dawce zapewniającej AUC 4 mg/ml*min. Dawkę leku można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi chory.

Rak dróg żółciowych.

Monoterapia. Dorośli. Zalecana dawka Vizgem – 1000 mg/m2, którą należy podawać dożylnie w trakcie 30-minutowej infuzji. Infuzję przeprowadzać 1 raz w tygodniu przez 3 tygodnie z rzędu, następnie 1 tydzień przerwy. Cykl 4-tygodniowy powtarzać. Redukcja dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu może mieć miejsce w zależności od wielkości toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Vizgem w połączeniu z cisplatyną: zaleca się stosowanie cisplatyny w dawce 70 mg/m2 w dniu 1. cyklu w formie dożylnej infuzji, następnie podaje się Vizgem w dawce 1250 mg/m2. Vizgem podaje się w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu w formie 30-minutowej dożylnej infuzji. Ten 3-tygodniowy cykl należy powtarzać. Redukcja dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu może być stosowana w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Kontrola toksyczności i modyfikacja dawki związanej z toksycznością.

Modyfikacja dawki związana z toksycznością niehematologiczną.

Do wykrycia toksyczności niehematologicznej konieczne jest okresowe badanie przedmiotowe oraz kontrola czynności nerek i wątroby. Redukcja dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu może być przeprowadzana w zależności od stopnia toksyczności, na którą cierpi pacjent.

Ogólnie przy stwierdzeniu znaczącej toksyczności niehematologicznej (Stopień III lub IV), z wyjątkiem nudności lub wymiotów, dawkę Vizgem można zmniejszyć lub można odłożyć podanie dawki w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej według uznania lekarza. Tak długo, jak lekarz uważa, że toksyczność nie została skorygowana, należy wstrzymać się z leczeniem.

Modyfikacja dawki związana z toksycznością hematologiczną.

Na początku cyklu leczenia.

U pacjentów stosujących Vizgem przed każdą dawką należy kontrolować liczbę płytek krwi i granulocytów. Liczba absolutna granulocytów przed rozpoczęciem cyklu powinna wynosić co najmniej 1500 (x106/l), a liczba płytek krwi – 100000 (x106/l).

W trakcie cyklu leczenia.

W razie potrzeby dawkę Vizgem można zmniejszyć lub odłożyć podanie dawki w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej zgodnie z następującą klasyfikacją:

*Należy wstrzymać się od podania dawki w cyklu, aż bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 500 (x10⁶/l), a płytek krwi – 50000 (x10⁶/l).

*Podanie dawki nie zostanie wznowione w trakcie cyklu. Leczenie zostanie rozpoczęte od pierwszego dnia następnego cyklu, gdy tylko bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 1500 (x10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100000 (x10⁶/l).

*Dawkowanie nie zostanie wznowione w trakcie cyklu. Leczenie rozpocznie się od pierwszego dnia następnego cyklu, gdy tylko bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 1500 (x10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100000 (x10⁶/l).

Modyfikacja dawki związanej z toksycznością hematologiczną w kolejnych cyklach, dla wszystkich wskazań.

Dawkę Vizgemu należy zmniejszyć do 75 % dawki pierwotnej podawanej na początku leczenia, w przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej:

• Bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 10⁶/l przez ponad 5 dni.
• Bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 10⁶/l przez ponad 3 dni.
• Gorączka towarzysząca neutropenii.
• Liczba płytek krwi < 25000 x 10⁶/l.
• Opóźnienie cyklu z powodu objawów toksyczności o więcej niż 1 tydzień.

Sposób stosowania.

Vizgem dobrze toleruje się podczas przeprowadzania infuzji i może być podawany ambulatoryjnie. W przypadku wystąpienia hematomy należy natychmiast przerwać infuzję i kontynuować podawanie do innej żyły. Po przeprowadzeniu infuzji należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Grupy pacjentów szczególnej uwagi.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek.

Pacjenci w wieku podeszłym (˃65 lat). Lek dobrze toleruje się u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma podstaw do przypuszczeń, że wymagane są modyfikacje dawki dla pacjentów w wieku podeszłym, poza tymi, które są już zalecane dla wszystkich pacjentów.

Dzieci. Gemcytabina nie jest zalecana dla dzieci ze względu na niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u tej grupy pacjentów.

Instrukcje przygotowania roztworu (i dalszego rozcieńczenia, jeśli to konieczne). Jedynym zbadanym rozpuszczalnikiem do rozpuszczenia leku jest 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań bez dodatku substancji konserwujących.

Zgodnie z wartościami rozpuszczalności maksymalne stężenie Vizgemu po przygotowaniu roztworu wynosi 40 mg/ml. Odtwarzanie w stężeniach przekraczających 40 mg/ml może prowadzić do niepełnego rozpuszczenia leku i należy tego unikać.

1. Przygotowanie roztworu i dalsze jego rozcieńczenie należy przeprowadzać w warunkach bezpyłowych.
2. Do przygotowania roztworu należy dodać co najmniej 5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań bez dodatku substancji konserwujących do fiolki zawierającej 200 mg proszku gemcytabiny lub co najmniej 25 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań bez dodatku substancji konserwujących do fiolki zawierającej 1000 mg proszku gemcytabiny. Całkowita objętość po rozpuszczeniu wynosi 5,26 ml (fiolki zawierające 200 mg gemcytabiny) oraz 26,3 ml (fiolki zawierające 1000 mg gemcytabiny). Zapewnia to stężenie gemcytabiny 38 mg/ml, uwzględniające również objętość wyparcia liofilizatu. Wstrząsnąć w celu rozpuszczenia. Przygotowany roztwór może być dalej rozcieńczony 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań bez dodatku substancji konserwujących. Odpowiednią ilość leku można podawać bezpośrednio po przygotowaniu lub dodatkowo rozcieńczyć 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Otrzymany roztwór może być przezroczysty lub lekko żółtawy.
3. Środki do podania dożylnego należy przed podaniem dokładnie sprawdzić wizualnie pod kątem obecności zanieczyszczeń i zmiany zabarwienia. W przypadku obecności zanieczyszczeń roztwór nie może być stosowany. Wszelkie nieużywane części leku lub odpady należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci.

Gemcytabina nie jest zalecana dla dzieci (wiek < 18 lat) ze względu na niewystarczające informacje dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leczenia tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Nie istnieje znany antydot na przypadek przedawkowania gemcytabiny.

Klinicznie dopuszczalna toksyczność obserwowana była po podaniu dawki do 5700 mg/m² w formie 30-minutowej dożylnej infuzji co 2 tygodnie.

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, przeprowadzać odpowiednie badania krwi, a w razie potrzeby stosować leczenie objawowe.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne związane z leczeniem gemcytabiną, o których najczęściej informowano, to nudności, z wymiotami i bez wymiotów, podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych (ALT i AST) oraz fosfatazy alkalicznej obserwowane u około 60% pacjentów; o proteinurii i hematurii informowano u około 50% pacjentów; duszność obserwowano u 10–40% pacjentów (najwyższe częstości notowano u chorych na raka płuc); alergiczne wysypki skórne występowały u 25% pacjentów, a u 10% towarzyszył im świąd.

Częstość występowania i nasilenie efektów ubocznych zależy od dawki, szybkości podania oraz odstępu między dawkami. Efekty uboczne zależne od dawki obejmują obniżenie poziomu płytek, leukocytów i granulocytów.

Następna tabela zawiera efekty uboczne i częstość ich występowania uzyskane podczas badań klinicznych gemcytabiny. W każdej grupie efekty uboczne podano w kolejności zmniejszającego się nasilenia z częstością: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10000).

Zastosowanie kombinowane w raku piersi.

Częstotliwość występowania hematologicznej toksyczności stopnia III i IV, w szczególności neutropenii, zwiększa się przy zastosowaniu kombinowanym gemcytabiny z paklitakselą, choć zwiększenie częstości występowania tych działań niepożądanych nie jest skojarzone ze zwiększonym występowaniem infekcji lub zjawisk hemoragicznych. Osłabienie i neutropenia febrilna występują częściej przy zastosowaniu kombinowanym gemcytabiny z paklitakselą. Osłabienie nie związane z anemią zazwyczaj ustępuje po pierwszym cyklu terapii.

* Neutropenia stopnia IV, która trwała ponad 7 dni, obserwowano u 12,6 % pacjentów przy zastosowaniu skojarzonym i u 5 % pacjentów przy zastosowaniu samego paklitaxelu.

Zastosowanie skojarzone w raku pęcherza moczowego.

Stosowanie łączne w raku jajnika.

Zjawisko neuropatii sensorycznej obserwowano również częściej przy stosowaniu łącznie w porównaniu z samym karboplatyną.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wstępnej opakowaniu przy temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Wizgem odwadomuje się wyłącznie za pomocą jałowego 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań bez dodatku konserwantów. Zgodność z innymi lekami nie była badana.

Opakowanie.

Po 1 fiolce z liofilizatem w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Venus Remedies Limited.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.