Висутин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВИСУТИН (VISUTIN)

Состав:

действующее вещество: sunitinib;

1 капсула содержит сунитиниба малат, эквивалентный сунитинибу 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг, 50 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 12,5 мг: твердая желатиновая капсула размером № 4 с корпусом и крышечкой оранжевого цвета, с нанесенной белой краской надписью «SNB» и надписью «12,5» на корпусе, капсула содержит порошок оранжевого цвета;

капсулы по 25 мг: твердая желатиновая капсула размером № 3 с корпусом оранжевого цвета и крышечкой карамельного (светло-коричневого) цвета, с нанесенной белой краской надписью «SNB» и надписью «25» на корпусе, капсула содержит порошок оранжевого цвета;

капсулы по 37,5 мг: твердая желатиновая капсула размером № 2 с корпусом и крышечкой жёлтого цвета, с нанесённой чёрной краской надписью «SNB» и надписью «37,5» на корпусе, капсула содержит порошок оранжевого цвета;

капсулы по 50 мг: твердая желатиновая капсула размером № 1 (удлинённая) с корпусом и крышечкой карамельного (светло-коричневого) цвета, с нанесённой чёрной краской надписью «SNB» и надписью «50» на корпусе, капсула содержит порошок оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Сунитиниб — это низкомолекулярное соединение, которое ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибиторной активности в отношении различных киназ (>80 киназ) и определяли как ингибитор рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора 1 типа (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальных клеток линии (RET). Ингибирование активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных тестах, а ингибирование функции — в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с сунитинибом в биохимических и клеточных тестах. Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих эти целевые РТК in vivo, и демонстрировал ингибирование роста опухоли, регрессию опухоли и/или ингибирование метастазов в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, а также ингибировать PDGFRβ- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика сунитиниба и малата сунитиниба была оценена у 135 здоровых добровольцев и у 266 пациентов с солидными опухолями.

Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (C_max) в целом наблюдалась через 6–12 часов (время до достижения C_max [T_max]) после перорального применения. Пища не влияет на биодоступность сунитиниба. Сунитиниб можно принимать независимо от приема пищи.

Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белками плазмы крови человека in vitro составляло 95 % и 90 % соответственно без концентрационной зависимости в диапазоне 100–4000 нг/мл. Ожидаемый объём распределения (V_d/F) для сунитиниба составлял 2230 л. В диапазоне доз 25–100 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и C_max увеличивались пропорционально дозе (в 0,5–2 раза выше, чем соответствующие показатели при применении утверждённой рекомендованной суточной дозы 50 мг).

Сунитиниб метаболизируется преимущественно ферментом цитохрома Р450 CYP3A4 с образованием первичного активного метаболита, который затем также метаболизируется CYP3A4. Первичный активный метаболит составляет от 23 % до 37 % от общей экспозиции. Выведение осуществляется преимущественно с калом. В масс-балансовом исследовании у человека [14C]сунитиниба 61 % введённой дозы выведено с калом, а 16 % — с мочой. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, связанными с лекарственным средством, обнаруженными в плазме крови, моче и кале, составив 91,5 %, 86,4 % и 73,8 % радиоактивности в объединённых образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и кале, но обычно не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (CL/F) колебался от 34 до 62 л/час, а межиндивидуальные колебания составляли 40 %. После однократного перорального приёма у здоровых добровольцев конечный период полувыведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составлял приблизительно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно. При повторном ежедневном приёме сунитиниба наблюдалось 3–4-кратное накопление, тогда как накопление основного метаболита — 7–10-кратное. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. На 14-й день комбинированная концентрация в плазме крови сунитиниба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг/мл. Клинически значимых изменений в фармакокинетике сунитиниба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приёме или при повторных циклах в схемах дозирования. Фармакокинетика была схожей у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, участвовавших в исследовании, включая пациентов с гастроинтестинальной стромальной опухолью (ГИСО) и почечно-клеточным раком (ПКР).

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной онкологической группы (ECOG) на фармакокинетику сунитиниба или первичного активного метаболита.

Применение у детей. Фармакокинетика сунитиниба не была оценена у детей.

Пациенты с почечной недостаточностью. Клинически значимых различий в фармакокинетике сунитиниба или его активного метаболита у пациентов со слабой (CL_cr 50–80 мл/мин), умеренной (CL_cr 30–50 мл/мин) или тяжёлой (CL_cr < 30 мл/мин) почечной недостаточностью, не находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CL_cr > 80 мл/мин) не предполагалось и не наблюдалось. Несмотря на то, что сунитиниб не выводится при помощи гемодиализа, системная экспозиция сунитиниба на 47 % ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) на гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. Сунитиниб и его первичный метаболит преимущественно метаболизируются в печени. Системные экспозиции после однократного приёма дозы сунитиниба были схожими у пациентов со слабой экзокринной (класс A по классификации Child-Pugh) или умеренной (класс B по классификации Child-Pugh) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение сунитиниба у пациентов с тяжёлым (класс С по классификации Child-Pugh) нарушением функции печени не изучалось.

Электрофизиология сердца.

Сунитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические исследования.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО).

Исследование 1.

Исследование 1 (NCT#00075218) представляло собой международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 2 группах препарата сунитиниб у пациентов с ГИСО, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предыдущего лечения иматинибом мезилатом (иматинибом) или которые не переносили иматиниб. Целью было сравнить время до прогрессирования опухоли (ЧДП) у пациентов, получавших сунитиниб плюс лучшую поддерживающую терапию, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс лучшую поддерживающую терапию. Другие цели включали выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), объективную частоту ответа (ОЧО) и общую выживаемость (ОВ). Пациенты были рандомизированы (2:1) для получения либо 50 мг сунитиниба, либо плацебо перорально 1 раз в сутки по схеме 4/2 до прогрессирования заболевания или исключения из исследования по другой причине.

Сунитиниб продемонстрировал статистически значимое преимущество над плацебо по ЧДП, что соответствует первичной конечной точке. Результаты эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты эффективности при ГИСО в исследовании 1 (фаза двойного слепого лечения)

*Сравнение считается статистически значимым, если значение р < 0,00417 (критерий досрочного прекращения исследования О'Брайена-Флеминга).

Сокращения: ДИ — доверительный интервал; ГИСП — гастроинтестинальная стромальная опухоль; ОР — отношение рисков; N — количество пациентов; ОЧВ — объективная частота ответа.

a Время от рандомизации до прогрессирования; летальные исходы до документально подтвержденного прогрессирования были цензурированы на момент последней рентгенологической оценки.

b Время от рандомизации до прогрессирования или летального исхода по любой причине.

c Критерий хи-квадрат Пирсона.

Исследование 2.

Исследование 2 представляло собой открытое многоцентровое исследование одной группы (группа титрования дозы), проведенное среди пациентов с ГИСП после прогрессирования на фоне приема или при непереносимости иматиниба. После определения рекомендованного режима дозирования (50 мг 1 раз в сутки по схеме 4/2) 55 пациентов в этом исследовании получали сунитиниб в дозе 50 мг по режиму лечения 4/2. ОЧВ наблюдалась у 5 из 55 пациентов (9,1 % ОЧВ, 95 % ДИ: 3,0 %, 20,0 %).

Рак почки (РП).

РП без предшествующего лечения.

Исследование 3 (NCT#00083889) было многоцентровым международным рандомизированным исследованием, в ходе которого сравнивали монотерапию сунитинибом и интерферон-α (ИФН-α) у пациентов с РП без предшествующего лечения. Целью было сравнение ВБП у пациентов, получавших сунитиниб, и пациентов, получавших ИФН-α. Другие конечные точки включали ОЧВ, ЗВ и безопасность. 750 пациентов были рандомизированы (1:1) для получения либо 50 мг сунитиниба 1 раз в сутки по схеме 4/2, либо ИФН-α подкожно в дозе 9 миллионов международных единиц (МЕ) 3 раза в неделю. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или выхода из исследования. Было отмечено статистически значимое преимущество сунитиниба над ИФН-α по конечной точке ВБП (см. таблицу 2). В предварительно определенных факторах стратификации, таких как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (>1,5 ВГН (верхняя граница нормы) по сравнению с ≤1,5 ВГН), функциональный статус ECOG (0 или 1) и предшествующая нефрэктомия (да или нет), отношение рисков показало преимущество сунитиниба над ИФН-α. ОЧВ была выше в группе сунитиниба (см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты эффективности при РП без предшествующего лечения (промежуточный анализ), полученные в исследовании 3.

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; ИФН-α – интерферон-альфа; НП – не применяется; НКК – почечно-клеточный рак.

a Оценивается слепой радиологической лабораторией; снимки 90 пациентов не были прочитаны на момент анализа.

b Сравнение считается статистически значимым, если значение р < 0,0042 (критерий ранней остановки исследования О'Брайена-Флеминга).

c Критерий хи-квадрат Пирсона.

Цитокин-рефрактерный НКК.

Применение сунитиниба в качестве монотерапии при цитокин-рефрактерном НКК изучалось в двух многоцентровых исследованиях с одной группой. У всех пациентов, включённых в эти исследования, предыдущая цитокиновая терапия оказалась неэффективной. В исследовании 4 (NCT#00077974) неэффективность предыдущей цитокиновой терапии определялась рентгенологическими признаками прогрессирования заболевания, установленными по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) или критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в течение 9 месяцев после завершения 1 курса терапии цитокинами (ИФН-α, интерлейкин-2, ИФН-α плюс интерлейкин-2; пациенты, получавшие только ИФН-α, должны были пройти лечение не менее 28 дней). В исследовании 5 (NCT#00054886) неэффективность предыдущей цитокиновой терапии определялась как прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность, связанная с лечением. Конечной точкой для обоих исследований была ОВР. Также оценивалась продолжительность ответа (ПО). В исследование 4 было включено 106 пациентов, а в исследование 5 — 63 пациента. Пациенты получали 50 мг сунитиниба по схеме 4/2.

Данные ОВР и ПО в исследованиях 4 и 5 приведены в таблице 3. В исследовании 4 выявлено 36 ЧО, оценённых центральной радиологической лабораторией, с ОВР 34,0 % (95 % ДИ: 25,0 %, 43,8 %). В исследовании 5 выявлено 23 ЧО, оценённых исследователями, с ОВР 36,5 % (95 % ДИ: 24,7 %, 49,6 %). Большинство (> 90 %) объективных ответов на заболевание наблюдались в течение первых 4 циклов; последний зарегистрированный ответ наблюдался в цикле 10. Данные ПО в исследовании 4 являются преждевременными, поскольку только у 9 из 36 пациентов (25 %), ответивших на лечение, произошло прогрессирование заболевания или наступила смерть на момент сбора данных.

Таблица 3

Результаты эффективности при цитокин-рефрактерном НКК, полученные в исследованиях 4 и 5.

* Данные недостоверны для определения верхней границы ДИ.

Сокращения: ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; НД – не достигнуто; НКК – почечно-клеточная карцинома.

a Оценивается вслепую радиологической лабораторией.

b Оценивается исследователями.

Адъювантная терапия НКК

Схема адъювантной терапии сунитинибом исследовалась в исследовании S-TRAC (NCT#00375674) — многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с высоким риском рецидива НКК после нефрэктомии. Пациенты должны были иметь светлоклеточную гистологию прозрачных клеток и высокий риск рецидива, определяемый как опухоли ≥ Т3 и/или N+. 615 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо 50 мг препарата сунитиниб 1 раз в сутки по схеме 4/2, либо плацебо. Пациенты получали лечение в течение 9 циклов (приблизительно 1 год) или до рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия на участие в исследовании.

Основным критерием оценки эффективности была БРВ у пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с плацебо, согласно независимой центральной оценке в слепом режиме (НЦОС). Общая выживаемость была дополнительной конечной точкой.

Статистически достоверное улучшение БРВ наблюдалось у пациентов, принимавших сунитиниб, по сравнению с плацебо (см. таблицу 4). Предварительно определённые анализы подгрупп представлены в таблице 5. На момент анализа БРВ общие данные о выживаемости были недостоверны, при этом показатель смертности среди пациентов составил 141 из 615 (23 %).

Таблица 4

Результаты БРВ, оценённые в НЦОС при адъювантной терапии НКК (популяция пациентов, получавших лечение) в ходе S-TRAC.

p-значение на основе логрангового критерия, стратифицированного по прогностической группе интегрированной системы стадий Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UISS); ОР основано на модели пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по прогностической группе UISS. Сокращения: НЦОВ — независимая центральная оценка в слепом режиме; ДИ — доверительный интервал; ВБЗ — выживаемость без заболевания; ОР — отношение рисков; N — количество пациентов; НКК — почечно-клеточная карцинома.

Таблица 5

ВБЗ по характеристикам заболевания на исходном уровне

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ВБЗ – выживаемость без заболевания; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; n – количество случаев; НД – не достигнуто.

a ВР на основе модели пропорционального риска Кокса.

b T3 Средняя: T3, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, функциональный статус по ECOG 0 или T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурману 1, функциональный статус по ECOG >1.

c T3 Высокая: T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурману >2, функциональный статус по ECOG >1.

d T4/Узловая форма: T4, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, любой функциональный статус по ECOG или любой T, N1-2, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурману, любой функциональный статус по ECOG.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы

Исследование 6 (NCT#00428597) представляло собой многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии сунитинибом с участием пациентов с неоперабельной нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы (НЭОПЖ). Пациенты должны были иметь документально подтверждённое по критериям RECIST прогрессирование заболевания за последние 12 месяцев; они были рандомизированы (1:1) для получения либо 37,5 мг сунитиниба (N=86), либо плацебо (N=85) один раз в сутки без запланированного периода перерыва в лечении. Основной целью было сравнение ВБП пациентов, получавших сунитиниб, с ВБП пациентов, получавших плацебо. Другие конечные точки включали ОВ, ОЧВ и безопасность. В исследовании разрешалось применение аналогов соматостатина. Как рекомендовано Комитетом независимого мониторинга данных, исследование было прекращено досрочно до предварительно определённого промежуточного анализа. Это могло привести к переоценке величины эффекта ВБП. Клинически значимое улучшение по сравнению с плацебо при ВБП было отмечено как исследователем, так и при независимой оценке. Отношение риска и пользы сунитиниба наблюдалось во всех подгруппах характеристик на исходном уровне. Данные ОВ были недостоверными на момент анализа. В группе сунитиниба было 9 летальных исходов, в группе плацебо — 21 летальный исход. Зафиксирована статистически значимая разница в ОЧВ, указывающая на преимущество сунитиниба по сравнению с плацебо. Результаты эффективности приведены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты эффективности исследования 6 НЭОПЖ

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; N – количество пациентов; НП – не применимо; НЭППЖ – нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы.

a Двусторонний нестратифицированный логранговый критерий.

b Точный критерий Фишера.

Клинические характеристики.

Показания.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО)

Лечение гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата.

Прогрессирующая почечно-клеточная карцинома (ПКК)

Лечение прогрессирующей почечно-клеточной карциномы.

Адъювантная терапия почечно-клеточной карциномы (ПКК)

Адъювантная терапия у взрослых пациентов с высоким риском рецидива ПКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭОПЖ)

Лечение прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно-распространённым или метастатическим заболеванием.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к сунитинибу или к любому из компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Сильные ингибиторы CYP3A4.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение сунитиниба со сильным ингибитором CYP3A4 — кетоконазолом — приводило к увеличению на 49 % и 51 % комбинированных (сунитиниб+первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0–∞ соответственно после однократного приёма сунитиниба у здоровых добровольцев. Одновременное применение сунитиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, сайквинавиром, телитромицином, вориконазолом) может повысить концентрацию сунитиниба. Сок грейпфрута также может повысить концентрацию сунитиниба в плазме крови. При применении препарата Висутин одновременно со сильными ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть необходимость снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сильные индукторы CYP3A4.

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. Одновременное применение препарата Висутин со сильным индуктором CYP3A4 — рифампицином — приводило к снижению на 23 % и 46 % комбинированных (сунитиниб+первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0–∞ соответственно после однократного приёма препарата Висутин у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата Висутин с индукторами CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя) может снизить концентрацию сунитиниба. Препараты зверобоя могут привести к непредсказуемому снижению концентрации сунитиниба в плазме крови. Пациентам, получающим Висутин, не следует одновременно принимать препараты зверобоя. При необходимости применения препарата Висутин одновременно с индукторами CYP3A4 следует рассмотреть возможность увеличения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Исследования in vitro ингибирования и стимуляции CYP.

Исследования in vitro показали, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11 в микросомах печени и гепатоцитах показали, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не вызывают клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Сунитиниб может удлинять интервал QT. У пациентов, которым требуется лечение препаратами, удлиняющими интервал QT, следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ.

Особенности применения.

Гепатотоксичность.

Сунитиниб может вызывать тяжелую гепатотоксичность, приводящую к печеночной недостаточности или летальному исходу. В клинических исследованиях в общей когорте безопасности у < 1 % пациентов наблюдалась печеночная недостаточность. К симптомам печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью. Необходимо контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансферазу [АЛТ], аспартатаминотрансферазу [АСТ] и билирубин) до начала лечения, в течение каждого цикла лечения и по клиническим показаниям. Следует прервать применение лекарственного средства Вісутін при побочных реакциях 3 или 4 степени со стороны печени, связанных с препаратом, и прекратить его применение, если они не проходят. Не следует повторно начинать применение лекарственного средства Вісутін, если у пациентов наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени или симптомы печеночной недостаточности.

Безопасность применения препарата пациентам с уровнем АЛТ или АСТ, превышающим ВГН более чем в 2,5 раза, или при наличии метастазов в печени — более чем в 5,0 раза превышающим ВГН, не установлена.

Панкреатит.

У пациентов с различными солидными опухолями при применении сунитиниба наблюдали повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у пациентов с различными солидными опухолями (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о серьезных событиях со стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующую поддерживающую терапию.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Следует прекратить применение лекарственного средства Вісутін при наличии клинических проявлений застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Необходимо прервать применение лекарственного средства Вісутін и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса на >20 %, но на <50 % ниже исходного значения или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции выброса не получено.

У пациентов без факторов риска для сердца следует рассмотреть оценку фракции выброса на исходном уровне. Следует тщательно наблюдать за наличием клинических симптомов ЗСН у пациентов при применении лекарственного средства Вісутін. Также необходимо учитывать исходное значение и периодическую оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) при применении этому пациентам лекарственного средства Вісутін.

Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из них были летальными.

У 3 % пациентов, получавших сунитиниб (N=7527) при ГИСП, прогрессирующей НКК, как адъювантную терапию НКК и НППЗ, наблюдалась сердечная недостаточность; у 71 % пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у <1 % пациентов.

В исследовании адъювантной терапии НКК у 11 пациентов в каждой группе наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка, соответствующее критериям CTCAE для степени 2 (ФВЛЖ 40–50 % и снижение на 10–19 % по сравнению с исходным уровнем). Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижение фракции выброса степени 3–4. Фракции выброса у трех пациентов в группе сунитиниба и у двух пациентов в группе плацебо не вернулись к ≥50 % или к исходному уровню на момент последнего измерения. Ни у одного пациента, получавшего сунитиниб, не было диагностировано застойной сердечной недостаточности (ЗСН).

Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения сунитиниба наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторный ишемический приступ, тромбоэмболия легочной артерии, были исключены из клинических исследований сунитиниба. Пациенты, которым ранее применяли антрациклины или лучевую терапию сердца, также были исключены из некоторых исследований. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями подвергаться повышенному риску развития дисфункции левого желудочка, связанной с применением препарата.

Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛЖ в начале лечения и периодически в дальнейшем по клиническим показаниям. Тщательно наблюдать за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов ЗСН. Следует прекратить применение лекарственного средства пациентам, у которых наблюдаются клинические проявления ЗСН. Необходимо прервать применение лекарственного средства и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса более чем на 20 %, но менее чем на 50 % ниже исходного уровня или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции выброса не получено.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Сунитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась у <0,1 % пациентов, получавших сунитиниб. Следует контролировать состояние пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT, включая пациентов с анамнезом удлинения интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении сунитиниба следует рассмотреть возможность периодического мониторинга электрокардиограммы и электролитов (например, магний, калий) в течение лечения. Чаще контролировать интервал QT при одновременном применении сунитиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 или препаратами, имеющими известный эффект удлинения интервала QT. Рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Вісутін (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Артериальная гипертензия.

Необходимо контролировать наличие у пациентов проявлений артериальной гипертензии и при необходимости проводить стандартную антигипертензивную терапию. В случае тяжелой гипертензии рекомендуется временное прекращение применения лекарственного средства Вісутін до тех пор, пока гипертензия не будет контролируемой.

У 29 % пациентов, получавших сунитиниб (N=7527) при ГИСП, распространенной НКК, как адъювантную терапию НКК и НППЗ, наблюдалась артериальная гипертензия. У 7 % пациентов наблюдалась гипертензия степени 3, а у 0,2 % пациентов — гипертензия степени 4.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек.

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом следует прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»).

Судорожные припадки.

В клинических исследованиях сунитиниба и в период после регистрации применения были получены сообщения о судорожных припадках. Пациенты, у которых наблюдаются судорожные припадки и симптомы синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, требуют контроля и медицинской терапии, включая контроль за гипертензией. Рекомендуется временное прекращение применения сунитиниба; после купирования припадка, по решению врача, лечение сунитинибом может быть возобновлено (см. раздел «Побочные реакции»).

Кровоточивость и перфорация внутренних органов.

Кровоточивость, о которой сообщалось после регистрации (некоторые из них были летальными), включала кровотечения ЖКТ, дыхательных путей, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния. У 30 % пациентов, получавших сунитиниб (N=7527) при ГИСП, распространенной НКК, как адъювантную терапию НКК и НППЗ, наблюдались кровоточивость, а у 4,2 % пациентов — проявления степени 3 или 4. Наиболее частой кровоточивой побочной реакцией была носовая кровоточивость, а желудочно-кишечные кровотечения были наиболее распространенным проявлением степени ≥3.

У пациентов, получавших сунитиниб, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Кровотечения могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и угрожающее жизни кровохарканье или легочное кровотечение. В клинических испытаниях наблюдались случаи легочного кровотечения (некоторые из них были летальными); они были зарегистрированы в пострегистрационный период у пациентов, получавших сунитиниб при метастатической НКК, ГИСП и метастатическом раке легкого. Сунитиниб не утвержден для применения пациентам с раком легкого. Клиническая оценка кровоточивости должна включать серию клинических анализов крови и физикальных осмотров.

У пациентов с интраабдоминальными злокачественными новообразованиями, получавших сунитиниб, были зарегистрированы серьезные, иногда летальные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая перфорацию ЖКТ.

Следует включить серию клинических анализов крови и физикальных осмотров в клиническую оценку случаев кровотечения.

Синдром лизиса опухоли (СЛО).

Случаи СЛО, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и в период после регистрации, преимущественно у пациентов с НКК или ГИСП, получавших сунитиниб. В целом риск СЛО существует для пациентов, имеющих высокую опухолевую нагрузку до начала лечения. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов и проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Аневризмы и артериальная диссекция.

Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста пациентам с гипертонией или без нее может способствовать формированию аневризм и/или артериальных диссекций. Перед началом приема сунитиниба следует тщательно оценить этот риск у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма аорты в анамнезе.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА).

ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитический уремический синдром, иногда приводившая к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационный период при применении сунитиниба как монотерапии и в комбинации с бевацизумабом. Сунитиниб не одобрен для применения в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение лекарственного средства Вісутін пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение признаков ТМА после прекращения лечения сунитинибом.

Протеинурия.

Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальному исходу. Следует наблюдать за состоянием пациентов на развитие или ухудшение протеинурии. Необходимо проводить исходный и периодический анализ мочи во время лечения с последующим измерением уровня белка в суточной моче в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение лекарственного средства Вісутін и снижать дозу до достижения уровня белка в суточной моче ≥3 граммов. Необходимо прекратить применение лекарственного средства Вісутін пациентам с нефротическим синдромом или повторяющимися эпизодами уровня белка в моче ≥3 граммов, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии лекарственным средством Вісутін для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не оценивалась.

Кожная токсичность.

Были сообщения о серьезных кожных реакциях, включая случаи мультиформной эритемы (МЭ), синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЕН), некоторые из них были летальными. Если возникают симптомы МЭ, ССД или ТЕН (например, прогрессирующая сыпь на коже, часто с пузырями или поражением слизистых оболочек), следует прекратить лечение сунитинибом. Если подозревается диагноз ССД или ТЕН, лечение сунитинибом не возобновлять.

Некротический фасциит, включая летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших сунитиниб, включая поражение промежности и формирование свищей. Следует прекратить применение лекарственного средства Вісутін пациентам, у которых развивается некротический фасциит.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии.

Сообщалось о случаях синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) у < 1 % пациентов, некоторые из которых были летальными. У пациентов может наблюдаться гипертония, головная боль, снижение активности, нарушение мышления и потеря зрения, включая корковую слепоту. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Необходимо приостановить применение лекарственного средства до купирования состояния. Безопасность повторного применения лекарственного средства пациентам с СОЗЛ неизвестна.

Дисфункция щитовидной железы.

Рекомендовано лабораторное измерение функции щитовидной железы на исходном уровне; пациенты с гипотиреозом или гипертиреозом должны получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала применения лекарственного средства Вісутін. За состоянием всех пациентов необходимо тщательно наблюдать на наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, в начале и в течение лечения сунитинибом. Пациенты с признаками, указывающими на дисфункцию щитовидной железы, должны проходить лабораторный мониторинг функции щитовидной железы и получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой. При необходимости начинать и/или корректировать терапию при дисфункции щитовидной железы.

Случаи гипертиреоза (некоторые из них сопровождались гипотиреозом) были зарегистрированы в клинических испытаниях и в пострегистрационный период.

Гипогликемия.

Сунитиниб может вызывать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или требовать госпитализации. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения распространенных НКК (исследование 3) и ГИСП (исследование 1), и приблизительно у 10 % пациентов, получавших сунитиб для лечения НППЗ (исследование 6). В исследовании адъювантной терапии НКК у пациентов, получавших лечение сунитинибом, гипогликемия не наблюдалась. При применении сунитиниба при НППЗ у всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось. Снижение уровня глюкозы в крови может быть более выраженным у пациентов с сахарным диабетом. Следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови в начале лечения, регулярно во время и после прекращения лечения сунитинибом. Также необходимо решить вопрос о необходимости коррекции дозы антидиабетических препаратов для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ).

Остеонекроз челюсти ОНЧ наблюдался в клинических испытаниях и в пострегистрационный период у пациентов, получавших сунитиниб. Одновременное влияние других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или заболевания зубов/инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНЧ. Следует рассмотреть возможность профилактического стоматологического осмотра и лечения перед применением лекарственного средства Вісутін. Пациентам необходимо дать рекомендации по надлежащей гигиене полости рта. Приостановить, если возможно, применение сунитиниба как минимум за 3 недели до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. По возможности избегать инвазивных стоматологических процедур во время лечения сунитинибом, особенно пациентам, получающим внутривенную терапию бисфосфонатами. Прекратить лечение сунитинибом при развитии ОНЧ до полного заживления.

Нарушение заживления ран.

При лечении сунитинибом наблюдались случаи ухудшения заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановым хирургическим вмешательством следует как минимум за 3 недели приостановить применение Вісутіну. Не следует применять лекарственное средство как минимум в течение 2 недель после крупного хирургического вмешательства и адекватного заживления раны. Безопасность возобновления применения лекарственного средства Вісутін после устранения осложнений заживления раны не установлена.

Эмбрионально-фетальная токсичность.

С учетом результатов исследований на животных и механизма действия сунитиниб может причинить вред плоду при применении беременным женщинам. Введение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза превышающей AUC, при рекомендуемых суточных дозах (РСД) 50 мг/сут соответственно. Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения сунитинибом и в течение 4 недель после приема последней дозы (см. разделы «Фармакодинамика» и «Применение в период беременности или лактации»).

Применение детям.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Вісутін у детей не установлены.

Применение пациентам пожилого возраста.

Из 825 пациентов с ГИСП или метастатической НКК, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, 277 пациентов (34 %) были в возрасте 65 лет и старше. В исследовании НППЗ 22 пациента (27 %), получавших сунитиниб, были в возрасте 65 лет и старше. Общих различий в безопасности и эффективности применения лекарственного средства между молодыми и пожилыми пациентами не наблюдалось. Среди 158 пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших сунитиниб/плацебо как адъювантную терапию НКК, отношение рисков для выживания без признаков заболевания составило 0,59 (95 % ДИ: 0,36; 0,95). Среди больных в возрасте 65 лет и старше, получавших сунитиниб/плацебо как адъювантную терапию НКК, у 50 пациентов (16 %) в группе препарата сунитиниб наблюдалась побочная реакция степени 3–4 по сравнению с 15 пациентами (5 %) в группе плацебо.

Печеночная недостаточность.

При применении лекарственного средства Вісутін пациентам с нарушениями функции печени класса A или B по классификации Чайлда-Пью не требуется коррекция начальной дозы. Сунитиниб и его первичный метаболит метаболизируются преимущественно в печени. Системные экспозиции после однократной дозы сунитиниба были сопоставимы у пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени (класс A и B по классификации Чайлда-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение лекарственного средства Вісутін у пациентов с тяжелыми (класс C по классификации Чайлда-Пью) нарушениями функции печени не изучалось. Из исследований с участием больных раком были исключены пациенты с АЛТ или АСТ >2,5×ВГН или при метастазах в печень — >5,0×ВГН.

Почечная недостаточность.

При применении лекарственного средства Вісутін пациентам без диализа с легкими (CLcr 50–80 мл/мин), умеренными (CLcr 30–<50 мл/мин) или тяжелыми (CLcr <30 мл/мин) нарушениями функции почек не требуется коррекция начальной дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов с ТХНП при гемодиализе не требуется корректировать начальную дозу. Однако по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек экспозиция сунитиниба на 47 % ниже у пациентов с ТХНП при гемодиализе. Поэтому последующие дозы могут быть постепенно увеличены до 2 раз с учетом безопасности и переносимости.

Гипераммониемическая энцефалопатия.

При применении сунитиниба наблюдалась гипераммониемическая энцефалопатия (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развивается непонятная летаргия или изменения психического состояния, рекомендовано измерение концентрации уровня аммиака в крови и соответствующее клиническое лечение.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 капсуле, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Информация о рисках.

С учетом результатов исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия сунитиниб может причинить вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Фармакодинамика»). Отсутствуют данные о беременных женщинах, информирующие о риске, связанном с препаратом. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональным, черепно-лицевым и скелетным порокам развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза выше по сравнению с таковыми при комбинированной AUC (комбинированная системная экспозиция сунитиниба плюс его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендуемую дозу 50 мг. Следует предупредить беременных женщин и женщин репродуктивного возраста о потенциальной опасности для плода.

Ожидаемый фоновый риск возникновения основных врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных последствий неизвестен. Все беременные женщины имеют фоновый риск появления врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных последствий. Однако, по оценкам, фоновый риск основных врожденных пороков в общей популяции в Соединенных Штатах Америки (США) составляет 2–4 %, а выкидыша — 15–20 % от клинически признанных беременностей.

Период лактации.

Отсутствует информация о присутствии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях до 12 раз выше, чем в плазме крови. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей при применении сунитиниба женщине, кормящей грудью, не рекомендуется кормление грудью во время применения лекарственного средства Вісутін и по крайней мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Тестирование на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом применения лекарственного средства Вісутін.

Контрацепция.

Женщины. Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения сунитинибом и по крайней мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины. С учетом результатов исследований репродуктивной функции на животных следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения сунитинибом и в течение 7 недель после приема последней дозы.

Бесплодие.

С учетом результатов исследований репродуктивной функции на животных фертильность мужчин и женщин может быть нарушена в результате лечения сунитинибом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении головокружения во время лечения сунитинибом.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза при ГИСП и прогрессирующей НКР.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Висутин при ГИСП и прогрессирующей НКР составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (схема 4/2) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Висутин можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при адъювантной терапии НКР.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Висутин при адъювантной терапии НКР составляет 50 мг перорально 1 раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (схема 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Висутин можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза при НППЗ.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Висутин при НППЗ составляет 37,5 мг перорально 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Висутин можно принимать независимо от приема пищи.

Коррекция дозы.

Возможны перерывы и/или коррекция дозы с увеличением или уменьшением на 12,5 мг в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза, применяемая в исследовании НППЗ, составляла 50 мг в сутки. В исследовании адъювантной терапии НКР минимальная применяемая доза составляла 37,5 мг в сутки.

Сильные ингибиторы CYP3A4.

Выберите альтернативное сопутствующее лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Если избежать одновременного применения лекарственного средства Висутин со сильным ингибитором CYP3A4 не удается, следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Висутин до минимальной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») — 37,5 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (схема 4/2) при ГИСП и НКР или 25 мг перорально один раз в сутки при НППЗ.

Сильные индукторы CYP3A4.

Выберите альтернативное сопутствующее лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. Если избежать одновременного применения лекарственного средства Висутин со сильным индуктором CYP3A4 не удается, следует рассмотреть возможность повышения дозы лекарственного средства Висутин до максимальной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») — 87,5 мг перорально один раз в сутки по схеме 4 недели лечения с последующим перерывом на 2 недели (схема 4/2) при ГИСП и НКР или 62,5 мг перорально один раз в сутки при НППЗ. Если доза увеличена, следует внимательно наблюдать за появлением признаков побочных реакций (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с ТСНН, находящимся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако, учитывая снижение экспозиции лекарственного средства у пациентов с ТСНН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, последующие дозы могут быть постепенно увеличены не более чем в 2 раза на основании данных о безопасности и переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»).

Чтобы открыть блистеры, оторвите от блистера разовую дозу лекарственного средства по линии отрыва. Затем оторвите фольгу на блистере и извлеките капсулу. Не надавливайте на капсулу через фольгу, поскольку это может повредить капсулу.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Висутин у детей не установлены.

Передозировка.

Симптомы. Имелись сообщения о случаях случайной передозировки. Эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности сунитиниба или без побочных реакций. Зафиксирован случай преднамеренной передозировки в результате приема 1500 мг сунитиниба при попытке суицида без возникновения побочной реакции. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м²) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожание головы, гипоактивность, выделение из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при введении меньших доз в течение более длительного периода.

Лечение. Лечение передозировки сунитинибом должно состоять из общих поддерживающих мероприятий. Специфический антидот при передозировке лекарственного средства Висутин отсутствует. Если есть показания, выведение не абсорбированного лекарственного средства должно быть достигнуто путем вызывания рвоты или промывания желудка.

Побочные реакции.

Наиболее важные серьезные побочные реакции (включая со смертельным исходом), связанные с применением сунитиниба, — это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия лёгочной артерии, перфорация кишечного тракта и кровотечения (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечения в дыхательных путях, из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени тяжести (отмечавшимся в ходе исследований с участием пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и прогрессирующими НПОЗ) относятся снижение аппетита, изменения вкусовых ощущений, артериальная гипертензия, утомляемость, расстройства со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В ходе дальнейшего лечения интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К частым побочным реакциям на лекарственное средство относятся расстройства со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

К явлениям со смертельным исходом, которые были расценены как возможно связанные с сунитинибом, относятся полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.

Ниже приведён перечень побочных реакций, о развитии которых сообщалось у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, метастатическим ПКР и прогрессирующими НПОЗ. Информация о данных побочных реакциях была взята из объединённых данных по 7115 пациентам. Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Перечень также включает побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках клинических исследований в пострегистрационный период. В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке убывания серьёзности. Частота определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющейся информации).

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе исследований:

Инфекции и инвазии.

Часто: вирусные инфекции^a, респираторные инфекционные заболевания^b*, абсцесс*, грибковые инфекции^d, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи^e (в том числе флегмона), сепсис^f*. Нечасто: некротический фасциит*, бактериальные инфекции^g.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Часто: лимфопения.

Нечасто: панцитопения.

Редко: тромботическая микроангиопатия^h*.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: повышенная чувствительность.

Редко: ангионевротический отёк.

Со стороны эндокринной системы.

Очень часто: гипотиреоз.

Нечасто: гипертиреоз.

Редко: тиреоидит.

Со стороны метаболизма и пищеварения.

Очень часто: снижение аппетитаⁱ.

Часто: дегидратация, гипогликемия.

Редко: синдром лизиса опухоли*.

Со стороны психики.

Очень часто: бессонница.

Часто: депрессия.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение вкусовых ощущений^j.

Часто: периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия.

Нечасто: внутричерепное кровотечение*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака. Редко: синдром обратной задней энцефалопатии*.

Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия.

Со стороны органов зрения.

Часто: периорбитальный отёк, отёк век, усиленное слезотечение.

Со стороны сердца.

Часто: ишемия миокарда^k*, снижение фракции выброса^l.

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда^m*, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Со стороны сосудистой системы.

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия.

Нечасто: кровотечение из опухоли*.

Частота неизвестна: аневризмы и артериальная диссекция*.

Со стороны органов грудной клетки и средостения.

Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель.

Часто: эмболия лёгочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптоз, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горлеⁿ (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа.

Нечасто: лёгочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: стоматит, боль в животе^p, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор. Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальное кровотечение, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, геморрой, глоссодиния, боль во рту, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка.

Нечасто: желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация^q*, панкреатит, анальный свищ, колит**.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: печеночная недостаточность*, холецистит^r*, нарушение функции печени.

Редко: гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: изменение цвета кожи^s, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь^t, изменение цвета волос, сухость кожи.

Часто: шелушение кожи, кожные реакции^u, экзема, пузыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей^v. Редко: мультиформная эритема*, синдром Стивенса–Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине.

Часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах.

Нечасто: остеонекроз челюсти, свищ*.

Редко: рабдомиолиз*, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, хроматурия, протеинурия. Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей.

Редко: нефротический синдром.

Общие расстройства и расстройства в месте введения.

Очень часто: воспаление слизистой оболочки, повышенная утомляемость^w (и общая слабость), отёк^x (отёк лица, отёк и периферический отёк), лихорадка.

Часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб.

Нечасто: нарушение заживления.

Лабораторные исследования.

Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы^y, повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты в крови. Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови.

* Включая летальные случаи.

Объединены следующие термины:

а Назофарингит и герпес полости рта.

b Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей. c Абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс десен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, перианальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба. d Кандидоз полости рта и пищевода.

е Целлюлит и инфекции кожи.

f Сепсис и септический шок.

g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.

h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.

i Снижение аппетита и анорексия.

j Изменения вкусовых ощущений, потеря вкусовых ощущений и нарушение вкусовых ощущений.

k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.

l Уменьшение/отклонение от нормы фракции выброса.

m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда.

n Боль во рту и горле, боль в горле и гортани.

o Стоматит и афтозный стоматит.

p Боль в животе, боль в нижних и верхних отделах живота.

q Желудочно-кишечная и кишечная перфорация.

**Колит и ишемический колит.

r Холецистит и акалькулёзный холецистит.

s Желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации.

t Псориазоподобный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулёзная сыпь, папулёзная сыпь и сыпь со зудом.

u Кожные реакции и заболевания кожи.

v Поражение ногтей и изменение цвета ногтей.

w Утомление и астения.

x Отёк лица, отёк и периферический отёк.

y Повышение уровня амилазы.

Описание отдельных побочных реакций.

Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьёзных инфекций (на фоне нейтропении и без неё), в том числе со смертельным исходом. Сообщалось о случаях некротического фасциита, включая фасциит брюшной полости, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. О снижении абсолютного числа нейтрофилов 3 и 4 степени тяжести сообщалось у 10 % и 1,7 % пациентов соответственно в исследовании фазы 3 ГИСП, у 16 % и 1,6 % пациентов в исследовании фазы 3 ПКР и у 13 % и 2,4 % пациентов в исследовании фазы 3 НПОЗ. Снижение числа тромбоцитов 3 и 4 степени тяжести наблюдалось соответственно у 3,7 % и 0,4 % пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 8,2 % и 1,1 % пациентов в фазе 3 мПКР и у 3,7 % и 1,2 % пациентов в исследовании фазы 3 НПОЗ (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о кровотечениях у 18 % пациентов, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ГИСП, по сравнению с 17 % пациентов, получавших плацебо. У 39 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченного ПКР, наблюдались кровотечения по сравнению с 11 % пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5 %) пациентов, получавших сунитиниб, по сравнению с 5 (1,7 %) пациентами, получавшими ИФН-α, наблюдались кровотечения 3 степени или выше. У 26 % пациентов из числа тех, кто получал сунитиниб для лечения рефрактерного к цитокинам ПКР, наблюдались кровотечения. О кровотечениях, за исключением эпистаксиса, сообщалось у 21,7 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НПОЗ, по сравнению с 9,85 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях примерно у 2 % пациентов с ГИСП наблюдались кровотечения из опухоли.

Со стороны иммунной системы. Зафиксированы реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отёк (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы. Сообщалось о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4 %), получавших сунитиниб, в 2 исследованиях рефрактерного к цитокинам ПКР; у 61 пациента (16 %), получавшего сунитиниб, и у 3 пациентов (<1 %) в группе ИФН-α в исследовании ранее не леченного ПКР.

Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) зафиксировано у 4 пациентов с рефрактерным к цитокинам ПКР (2 %). В целом, 7 % пациентов с ПКР имели клинические или лабораторные данные о гипотиреозе, развившемся во время лечения. Приобретённый гипотиреоз наблюдался у 6,2 % пациентов с ГИСП, получавших сунитиниб, по сравнению с 1 % в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НПОЗ гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2 %), получавших сунитиниб, и у 1 пациента (1,2 %), получавшего плацебо. В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводился проспективный мониторинг функции щитовидной железы. Сунитиниб не утверждён для лечения рака молочной железы. В одном исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6 %), получавших сунитиниб, и у 3 (2,9 %) пациенток, получавших стандартное лечение. Увеличение уровня ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. О гипертиреозе не сообщалось у пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (1,0 %) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и у 2 (0,8 %) пациенток, получавших капецитабин. Увеличение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин. Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3 %) пациенток, получавших сунитиниб, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8 %) пациенток, получавших сунитиниб, и у 1 (0,4 %) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8 %) пациентки, получавшей сунитиниб, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были 1–2 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с НПОЗ наблюдалась более высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с метастатическим ПКР и стромальной опухолью ЖКТ. Однако большинство из этих побочных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.

Со стороны нервной системы. В клинических исследованиях сунитиниба и в период пострегистрационного применения было получено немного сообщений (<1 %), некоторые — со смертельным исходом, о пациентах с приступами эпилепсии и рентгенологическими данными о синдроме обратной задней лейкоэнцефалопатии. Приступы эпилепсии наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии рентгенологических данных о метастазах головного мозга (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сердца. В клинических исследованиях сообщалось о снижении ФВЛЖ на ≥20 % и ниже нижней границы нормы примерно у 2 % пациентов с ГИСП, получавших сунитиниб, у 4 % пациентов с рефрактерным к цитокинам ПКР и у 2 % пациентов с ГИСП, получавших плацебо. Эти отклонения ФВЛЖ не являются прогрессирующими и часто улучшаются при продолжении лечения. В исследовании ранее не леченного ПКР у 27 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 15 % пациентов, получавших ИФН-α, наблюдали снижение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (<1 %), получавших сунитиниб, был диагностирован ХСН.

У пациентов с ГИСП зафиксирована сердечная недостаточность, ХСН или недостаточность левого желудочка: у 1,2 % — из группы применения сунитиниба, у 1 % — из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСП (N=312) нарушения функции сердца со смертельным исходом, связанные с лекарственным средством, наблюдались у 1 % пациентов в каждой группе исследования (в группах сунитиниба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерным к цитокинам ПКР у 0,9 % пациентов наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с лекарственным средством, а в исследовании фазы 3 у пациентов с ранее не леченным ПКР 0,6 % из группы ИФН-α и 0 % из группы сунитиниба имели нарушения функции сердца со смертельным исходом. В исследовании фазы 3 НПОЗ 1 (1 %) пациент, получавший сунитиниб, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с лекарственным средством.

Сосудистые нарушения.

Гипертензия.

В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Дозу сунитиниба уменьшали или применение лекарственного средства временно приостанавливали примерно у 2,7 % пациентов, у которых наблюдали гипертензию. Ни у одного из этих пациентов применение сунитиниба не было прекращено окончательно. Серьёзная гипертензия (систолическое давление >200 мм рт. ст. или диастолическое давление 110 мм рт. ст.) наблюдалась у 4,7 % пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9 % пациентов, получавших сунитиниб для лечения ранее не леченного ПКР, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших ИФН-α. Серьёзную гипертензию наблюдали у 12 % пациентов, ранее не получавших лечение, и у <1 % пациентов, получавших ИФН-α. Гипертензию было зарегистрировано у 26,5 % пациентов, получавших сунитиниб, в исследовании фазы 3 НПОЗ, по сравнению с 4,9 % пациентов, получавших плацебо. О серьёзной гипертензии сообщалось у 10 % пациентов с НПОЗ, получавших сунитиниб, и у 3 % пациентов из группы плацебо.

Венозная тромбоэмболия.

В клинических исследованиях ГИСП и ПКР сообщалось о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с лекарственным средством, примерно у 1,0 % пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб.

В исследовании фазы 3 ГИСП случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3 %), получавших сунитиниб, и не наблюдались ни у одного пациента из группы плацебо; 5 из 7 пациентов имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени и 2 — 1 или 2 степени. 4 из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после первого случая ТГВ. 13 пациентов (3 %), получавших сунитиниб в исследовании фазы 3 ранее не леченного ПКР, и 4 пациента (2 %) из 2 исследований рефрактерного к цитокинам ПКР сообщали о венозной тромбоэмболии. 9 из этих пациентов имели эмболию лёгочной артерии: 1 пациент — 2 степени и 8 пациентов — 4 степени. 8 из этих пациентов имели ТГВ: 1 пациент — 1 степени, 2 пациента — 2 степени, 4 пациента — 3 степени и 1 пациент — 4 степени. 1 пациент с эмболией лёгочной артерии в исследовании рефрактерного к цитокинам ПКР прекратил терапию.

У пациентов с ранее не леченным ПКР, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2 %) случаев венозной тромбоэмболии: у 1 пациента (<1 %) наблюдался ТГВ 3 степени, а у 5 пациентов (1 %) — эмболия лёгочной артерии 4 степени.

Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2 %) пациента группы сунитиниба и у 5 (6,1 %) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НПОЗ. 2 из пациентов группы плацебо имели ТГВ: 1 пациент — 2 степени и 1 пациент — 3 степени.

В регистрационных исследованиях ГИСП, ПКР, НПОЗ не сообщалось о случаях со смертельным исходом. Случаи со смертельным исходом наблюдались в период пострегистрационного применения.

Случаи тромбоэмболии лёгочной артерии наблюдались примерно у 3,1 % пациентов с ГИСП и примерно у 1,2 % пациентов с ПКР, получавших сунитиниб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НПОЗ, получавших сунитиниб в исследовании фазы 3, не сообщалось об эмболии лёгочной артерии. Редкие случаи со смертельным исходом наблюдались в период пострегистрационного применения.

Пациенты с эмболией лёгочной артерии в предыдущие 12 месяцев были исключены из клинических исследований сунитиниба.

У пациентов, получавших сунитиниб в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны лёгких (одышка, плевральный выпот, эмболия лёгочной артерии или отёк лёгких) были зарегистрированы примерно у 17,8 % пациентов с ГИСП, примерно у 26,7 % пациентов с ПКР и у 12 % пациентов с НПОЗ.

Примерно у 22,2 % пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и ПКР, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, наблюдались нарушения со стороны лёгких. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит наблюдался нечасто (<1 %) у пациентов, получавших сунитиниб для лечения ГИСП или ПКР. В исследовании фазы 3 НПОЗ не сообщалось о панкреатите, связанном с лекарственным средством (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях со смертельным исходом у 0,98 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСП.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Зафиксированы случаи гангренозной пиодермии, которая обычно была обратимой после прекращения лечения сунитинибом (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из которых сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.

Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу. У пациентов, получавших лечение сунитинибом, были описаны случаи развития ОНЧ, преимущественно при наличии факторов риска развития ОНЧ (в частности, воздействие внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требовавших инвазивного стоматологического вмешательства) (см. раздел «Особенности применения»).

Лабораторные исследования. Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo) лекарственного средства в дозах, превышающих рекомендованную дозу для человека, показали, что сунитиниб может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT).

Увеличение интервала QTc до более чем 500 мсек наблюдалось у 0,5 %, а изменения относительно исходных значений более чем на 60 мсек наблюдалось у 1,1 % из 450 пациентов с солидными опухолями; оба эти параметра признаны потенциально значимыми изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, удлинял интервал QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фредерика).

Удлинение интервала QTc изучали в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что сунитиниб оказывал влияние на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированное по плацебо, >10 мсек с 90 % ДИ, верхняя граница >15 мсек) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода коррекции по нулевому уровню в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9), с использованием обоих методов коррекции по нулевому уровню. Ни у одного пациента не было интервала QTc >500 мсек. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось в день 3 через 24 часа после получения дозы (т.е. при терапевтической концентрации в плазме крови, ожидаемой после рекомендованной начальной дозы 50 мг) с использованием метода коррекции по нулевому уровню в течение суток, клиническое значение этого вывода непонятно.

По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или более высоким концентрациям лекарственного средства, ни у одного пациента в популяции, подлежащей оценке, или у рандомизированных пациентов (ITT) не наблюдалось удлинения интервала QTc, которое считалось бы тяжёлым (т.е. ≥3 степени по Общим терминологическим критериям для побочных явлений [CTCAE], версия 3.0). При терапевтических концентрациях в плазме крови максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF (скорректированного по формуле Фредерика) составляла 9 мсек (90 % ДИ: 15,1 мсек). При концентрациях, примерно вдвое превышающих терапевтические, максимальная средняя разница относительно исходного значения интервала QTcF составляла 15,4 мсек (90 % ДИ: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), использовавшийся в качестве позитивного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно исходного значения интервала QTcF в 5,6 мсек. Ни у одного пациента не наблюдалось влияния на интервал QTc более чем на 2 степени (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»). Долгосрочная безопасность при лечении ПКР.

Долгосрочную безопасность сунитиниба у пациентов с ПКР анализировали в 9 завершённых клинических исследованиях, проведённых в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумабу и рефрактерного к цитокинам лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14 %) получали лечение от 2 до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение сунитинибом, большинство побочных явлений, связанных с лекарственным средством, сначала развивались в первые 6 месяцев — 1 год, а затем оставались стабильными или их частота снижалась со временем, за исключением гипотиреоза, который постепенно прогрессировал со временем, и новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение сунитинибом не было связано с новыми типами побочных явлений, связанных с лекарственным средством.

Дети.

Было проведено исследование фазы I по пероральному применению сунитиниба с повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых — пациенты детского возраста (возраст от 3 до 17 лет) и 5 — молодые взрослые пациенты (возрастом от 18 до 21 года), с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первичный диагноз опухоли головного мозга. У всех участников исследования наблюдались побочные реакции, а у пациентов, ранее применявших антрациклины или получавших облучение области сердца, большинство реакций были тяжёлыми (степень токсичности ≥3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями были токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, нейтропения, повышенная утомляемость, повышение уровня АЛТ. Риск возникновения побочных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, ранее получавших облучение области сердца и применявших антрациклины, по сравнению с теми детьми, которые не получали такого лечения. Для этой группы пациентов не была установлена максимальная переносимая доза сунитиниба в связи с токсичностью, ограничивающей дозу (см. раздел «Фармакодинамика»). Для группы пациентов, которым ранее не применяли антрациклины или не получали облучение области сердца, была установлена максимальная переносимая доза.

Адъювантная терапия ПКР.

Безопасность применения сунитиниба оценивалась в S-TRAC, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенесшие нефрэктомию при ПКР, получали сунитиниб по 50 мг в сутки (N=306) по схеме 4/2 или плацебо (N=304). Медианная продолжительность лечения составляла 12,4 месяца (диапазон: 0,13–14,9) для сунитиниба и 12,4 месяца (диапазон: 0,03–13,7) для плацебо. Отмена лекарственного средства из-за побочной реакции произошла у 28 % пациентов, получавших сунитиниб, и у 6 % пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, приводящие к отмене лекарственного средства у > 2 % пациентов, включают синдром ладонно-подошвенных поверхностей и утомление/астению. Прерывание в применении лекарственного средства наблюдалось у 54 %, а снижение дозы — у 46 % пациентов, получавших сунитиниб.

В таблице 7 обобщены побочные реакции в ходе S-TRAC.

Таблица 7

Побочные реакции, о которых сообщалось в S-TRAC у ≥ 10 % пациентов с ПКР, получавших сунитиниб, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо* в S-TRAC.

* Общие критерии терминологии для побочных реакций (CTCAE), версия 3.0.

Сокращения: ПР – побочные реакции; N – количество пациентов; НКК – почечно-клеточная карцинома.

a Включает локализованный отек, отек лица, век, области вокруг глаз, припухлость лица и глаз.

b Включает воспаление слизистой оболочки, афтозную язву стоматита, язву полости рта, языка, боль в ротоглотке и в полости рта.

c Включает боль в животе, боль в нижней части живота и боль в верхней части живота.

d Включает гипертензию, повышение артериального давления, систолического артериального давления, диастолического артериального давления и гипертонический криз.

e Включает дерматит, псориазоподобный дерматит, сыпь с шелушением, сыпь на половых органах, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь и сыпь со зудом.

f Включает агевзию, гипогевзию и дисгевзию.

g Включает эпистаксис, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, отхаркивание кровью, анальное кровотечение, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, гематурию.

Побочные реакции 4 степени у пациентов, получавших сунитиниб, включали синдром «ладонно-подошвенный» (1 %), утомление (<1 %), боль в животе (<1 %), стоматит (<1 %) и пирексию (<1 %). Побочные реакции 4 степени у пациентов, получавших плацебо, включали астению (<1 %) и артериальную гипертензию (<1 %).

Изменения в лабораторных показателях степени 3–4, возникшие у ≥2 % пациентов, получавших сунитиниб, включали нейтропению (13 %), тромбоцитопению (5 %), лейкопению (3 %), лимфопению (3 %), повышение АЛТ (2 %), повышение АСТ (2 %), гипергликемию (2 %) и гиперкалиемию (2 %).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Синтон Испания, С. Л.

и

Синтон БВ.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.

Ул. К/Кастелло, nо1, Сант Бои де Льобрегат, Барселона, 08830, Испания

и

Микровег 22, Неймеген, 6545 СМ, Нидерланды.