Visutin

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VISUTIN (VISUTIN)

Composición:

Principio activo: sunitinib;

1 cápsula contiene malato de sunitinib, equivalente a 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg, 50 mg de sunitinib;
Excipientes: celulosa microcristalina, povidona, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas de 12,5 mg: cápsula gelatinosa dura tamaño nº 4 con cuerpo y tapón de color naranja, con la inscripción en color blanco «SNB» y «12,5» impresa sobre el cuerpo; la cápsula contiene un polvo de color naranja;

Cápsulas de 25 mg: cápsula gelatinosa dura tamaño nº 3 con cuerpo de color naranja y tapón de color caramelo (marrón claro), con la inscripción en color blanco «SNB» y «25» impresa sobre el cuerpo; la cápsula contiene un polvo de color naranja;

Cápsulas de 37,5 mg: cápsula gelatinosa dura tamaño nº 2 con cuerpo y tapón de color amarillo, con la inscripción en color negro «SNB» y «37,5» impresa sobre el cuerpo; la cápsula contiene un polvo de color naranja;

Cápsulas de 50 mg: cápsula gelatinosa dura tamaño nº 1 (alargada) con cuerpo y tapón de color caramelo (marrón claro), con la inscripción en color negro «SNB» y «50» impresa sobre el cuerpo; la cápsula contiene un polvo de color naranja.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antineoplásicos, inhibidores de proteínas quinasas. Código ATC L01X E04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

Sunitinib es una molécula pequeña que inhibe múltiples tirosina quinasas receptoras (RTK), algunas de las cuales están relacionadas con el crecimiento tumoral, la angiogénesis patológica y la progresión metastásica del cáncer. Sunitinib se ha evaluado por su actividad inhibitoria frente a diversas quinasas (>80 quinasas) y se ha identificado como un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento plaquetario (PDGFRα y PDGFRβ), los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), el receptor del factor de células madre (KIT), la tirosina quinasa similar a Fms-3 (FLT3), el receptor del factor estimulante de colonias tipo 1 (CSF-1R) y el receptor del factor neurotrófico derivado de células gliales (RET). La inhibición de la actividad de estas RTK por sunitinib se ha demostrado en ensayos bioquímicos y celulares, y la inhibición funcional se ha observado en ensayos de proliferación celular. El metabolito principal muestra una eficacia similar a la de sunitinib en ensayos bioquímicos y celulares. Sunitinib inhibió la fosforilación de múltiples RTK (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) en xenoinjertos tumorales que expresan estas RTK diana in vivo, y mostró inhibición del crecimiento tumoral o regresión tumoral y/o inhibición de metástasis en ciertos modelos experimentales de cáncer. Sunitinib demostró la capacidad de inhibir el crecimiento celular en tumores que expresan RTK diana desreguladas (PDGFR, RET o KIT) in vitro, e inhibió la angiogénesis tumoral dependiente de PDGFRβ y VEGFR2 in vivo.

Farmacocinética.

La farmacocinética de sunitinib y del malato de sunitinib se evaluó en 135 voluntarios sanos y en 266 pacientes con tumores sólidos.

La concentración máxima de sunitinib en plasma (Cmax) generalmente se observa entre 6 y 12 horas (tiempo hasta alcanzar la Cmax [Tmax]) después de la administración oral. La alimentación no afecta la biodisponibilidad de sunitinib. Sunitinib puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

La unión de sunitinib y de su metabolito activo primario a las proteínas del plasma sanguíneo humano in vitro fue del 95 % y del 90 %, respectivamente, sin dependencia de la concentración en el rango de 100–4000 ng/ml. El volumen aparente de distribución (Vd/F) para sunitinib fue de 2230 L. En el rango de dosificación de 25–100 mg, el área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) y la Cmax aumentan proporcionalmente a la dosis (de 0,5 a 2 veces más que los valores correspondientes con la dosis diaria recomendada aprobada de 50 mg).

Sunitinib se metaboliza principalmente por la enzima citocromo P450 CYP3A4, produciendo un metabolito activo primario, que posteriormente es metabolizado por CYP3A4. El metabolito activo primario representa entre el 23 % y el 37 % de la exposición total. La eliminación se produce principalmente por heces. En un estudio de balance de masas con [14C]sunitinib en humanos, el 61 % de la dosis administrada se excretó por heces y el 16 % por vía renal. Sunitinib y su metabolito activo primario fueron los principales compuestos relacionados con el fármaco detectados en plasma, orina y heces, representando el 91,5 %, 86,4 % y 73,8 % de la radiactividad en muestras combinadas, respectivamente. Se detectaron metabolitos secundarios en orina y heces, pero generalmente no en plasma. El aclaramiento oral total (C/F) osciló entre 34 y 62 L/hora, con variabilidad interindividual del 40 %. Tras una dosis oral única en voluntarios sanos, el periodo de semivida terminal de sunitinib y de su metabolito activo primario fue de aproximadamente 40–60 horas y 80–110 horas, respectivamente. Con la administración diaria repetida de sunitinib, se observó un acumulación de 3–4 veces, mientras que la acumulación del metabolito principal fue de 7–10 veces. Las concentraciones en estado de equilibrio de sunitinib y su metabolito activo primario se alcanzan en 10–14 días. Al día 14, la concentración combinada en plasma de sunitinib y su metabolito activo osciló entre 62,9 y 101 ng/ml. No se observaron cambios sustanciales en la farmacocinética de sunitinib o del metabolito activo primario con la administración diaria repetida o con ciclos repetidos en los esquemas de dosificación. La farmacocinética fue similar en voluntarios sanos y en la población de pacientes con tumores sólidos incluidos en el estudio, incluyendo pacientes con tumor estromal gastrointestinal (GIST) y carcinoma de células renales (CCR).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

El análisis farmacocinético poblacional de datos demográficos indica ausencia de influencia clínicamente relevante de la edad, peso corporal, aclaramiento de creatinina, raza, sexo o puntuación en la escala del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) sobre la farmacocinética de sunitinib o del metabolito activo primario.

Uso en niños. La farmacocinética de sunitinib no ha sido evaluada en niños.

Pacientes con insuficiencia renal. No se predijo ni se observó ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de sunitinib o de su metabolito activo en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 50–80 ml/min), moderada (CLcr 30–50 ml/min) o grave leve (CLcr < 30 ml/min), que no estuvieran en diálisis, en comparación con pacientes con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). A pesar de que sunitinib no se elimina mediante hemodiálisis, la exposición sistémica a sunitinib fue un 47 % menor en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRFT) en hemodiálisis en comparación con pacientes con función renal normal.

Insuficiencia hepática. Sunitinib y su metabolito primario se metabolizan principalmente en el hígado. Las exposiciones sistémicas tras una dosis única de sunitinib fueron similares en pacientes con insuficiencia hepática leve exócrina (clase A según la clasificación de Child-Pugh) o moderada (clase B según Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se ha estudiado la administración de sunitinib en pacientes con disfunción hepática grave (clase C según Child-Pugh).

Electrofisiología cardíaca.

Sunitinib puede provocar un alargamiento dependiente de la dosis del intervalo QT, lo que podría aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Estudios clínicos.

Tumor estromal gastrointestinal (GIST).

Estudio 1.

El estudio 1 (NCT#00075218) fue un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en dos grupos, de sunitinib en pacientes con GIST que habían experimentado progresión de la enfermedad durante el tratamiento previo con mesilato de imatinib (imatinib) o que no toleraron imatinib. El objetivo fue comparar el tiempo hasta la progresión tumoral (TTP) en pacientes que recibieron sunitinib más la mejor terapia de apoyo frente a pacientes que recibieron placebo más la mejor terapia de apoyo. Otros objetivos incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la supervivencia global (SG). Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir bien 50 mg de sunitinib, bien placebo, por vía oral una vez al día según el esquema 4/2 hasta la progresión de la enfermedad o la retirada del estudio por otra causa.

Sunitinib mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en el TTP, que fue el punto final primario. Los resultados de eficacia se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Resultados de eficacia en GIST del estudio 1 (fase de tratamiento doble ciego)

*La comparación se considera estadísticamente significativa si el valor de p < 0,00417 (criterio de detención anticipada de O'Brien-Fleming).

Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; GIST – tumor estromal gastrointestinal; HR – hazard ratio (razón de riesgos); N – número de pacientes; TIR – tasa de respuesta objetiva.

a Tiempo desde la aleatorización hasta la progresión; las muertes ocurridas antes de la progresión documentada fueron censuradas en la última evaluación radiológica.

b Tiempo desde la aleatorización hasta la progresión o muerte por cualquier causa.

c Prueba chi-cuadrado de Pearson.

Estudio 2.

El estudio 2 fue un ensayo abierto, multicéntrico, de grupo único (grupo de incremento de dosis), realizado con pacientes con GIST que habían progresado o presentaban intolerancia al imatinib. Tras la identificación del régimen recomendado (50 mg una vez al día según el esquema 4/2), 55 pacientes en este estudio recibieron sunitinib a una dosis de 50 mg según el esquema de tratamiento 4/2. La TIR se observó en 5 de 55 pacientes (9,1 % TIR; IC del 95 %: 3,0 %, 20,0 %).

Carcinoma de células renales (CCR).

CCR sin tratamiento previo.

El estudio 3 (NCT#00083889) fue un ensayo internacional, multicéntrico y aleatorizado que comparó la monoterapia con sunitinib frente a interferón-α (IFN-α) en pacientes con CCR sin tratamiento previo. El objetivo fue comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes que recibieron sunitinib frente a aquellos que recibieron IFN-α. Otros puntos finales incluyeron la TIR, la supervivencia global (SG) y la seguridad. Un total de 750 pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir bien 50 mg de sunitinib una vez al día según el esquema 4/2, bien IFN-α subcutáneo a una dosis de 9 millones de unidades internacionales (UI) tres veces por semana. Los pacientes recibieron tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la retirada del estudio. Se observó una ventaja estadísticamente significativa del sunitinib frente al IFN-α en el punto final de SLP (véase la tabla 2). En los factores de estratificación previamente definidos, como la lactato deshidrogenasa (LDH) (>1,5 LSN (límite superior normal) frente a ≤1,5 LSN), estado funcional ECOG (0 o 1) y nefrectomía previa (sí o no), el HR mostró ventaja del sunitinib frente al IFN-α. La TIR fue mayor en el grupo de sunitinib (véase la tabla 2).

Tabla 2

Resultados de eficacia en CCR sin tratamiento previo (análisis intermedio), obtenidos en el estudio 3.

Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; HR – hazard ratio; N – número de pacientes; IFN-α – interferón-alfa; NS – no significativo; CCR – carcinoma de células renales.

a Evaluado por un laboratorio radiológico ciego; las imágenes de 90 pacientes no fueron analizadas en el momento del análisis.

b La comparación se considera estadísticamente significativa si el valor de p < 0,0042 (criterio de detención anticipada de O'Brien-Fleming).

c Criterio chi-cuadrado de Pearson.

CCR refractario a citocinas.

El uso de sunitinib como monoterapia en CCR refractario a citocinas fue evaluado en dos estudios multicéntricos de grupo único. Todos los pacientes incluidos en estos estudios habían tenido una terapia previa con citocinas sin éxito. En el estudio 4 (NCT#00077974), la falta de eficacia de la terapia previa con citocinas se basó en evidencia radiológica de progresión de la enfermedad según los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) o los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), detectada dentro de los 9 meses posteriores al final de un ciclo de tratamiento con citocinas (IFN-α, interleucina-2, o IFN-α más interleucina-2; los pacientes que recibieron solo IFN-α debieron haber recibido tratamiento durante al menos 28 días). En el estudio 5 (NCT#00054886), la falta de eficacia de la terapia previa con citocinas se definió como progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable relacionada con el tratamiento. El punto final primario en ambos estudios fue la ORR (tasa de respuesta objetiva). También se evaluó la duración de la respuesta (DR). En el estudio 4 se incluyeron 106 pacientes y en el estudio 5, 63 pacientes. Los pacientes recibieron sunitinib 50 mg según el esquema 4/2.

Los datos de ORR y DR en los estudios 4 y 5 se presentan en la Tabla 3. En el estudio 4 se observaron 36 respuestas objetivas completas o parciales, evaluadas por un laboratorio radiológico central, con una ORR del 34,0 % (IC 95 %: 25,0 %; 43,8 %). En el estudio 5 se observaron 23 respuestas objetivas, evaluadas por los investigadores, con una ORR del 36,5 % (IC 95 %: 24,7 %; 49,6 %). La mayoría (> 90 %) de las respuestas objetivas se observaron dentro de los primeros 4 ciclos; la última respuesta registrada se observó en el ciclo 10. Los datos de DR en el estudio 4 son preliminares, ya que solo 9 de los 36 pacientes (25 %) que respondieron al tratamiento presentaron progresión de la enfermedad o fallecieron durante el periodo de recogida de datos.

Tabla 3

Resultados de eficacia en CCR refractario a citocinas obtenidos en los estudios 4 y 5.

* Datos no fiables para determinar el límite superior del IC.

Abreviaciones: IC – intervalo de confianza; N – número de pacientes; ND – no alcanzado; CCR – carcinoma de células renales.

a Evaluado por un laboratorio radiológico central ciego.

b Evaluado por los investigadores.

Terapia adyuvante del CCR

En el régimen de terapia adyuvante, el sunitinib fue estudiado en el ensayo S-TRAC (NCT#00375674), un estudio internacional multicéntrico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó pacientes con riesgo alto de recidiva de CCR tras la nefrectomía. Los pacientes debían tener histología de células claras de carcinoma de células renales y un riesgo alto de recidiva, definido como tumores ≥ T3 y/o N+. Un total de 615 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir bien sunitinib 50 mg una vez al día según el esquema 4/2, bien placebo. Los pacientes recibieron tratamiento durante 9 ciclos (aproximadamente 1 año) o hasta la recidiva de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento para participar en el estudio.

El criterio principal de eficacia fue la SLR en pacientes que recibieron sunitinib en comparación con placebo, según la evaluación central independiente enmascarada (ECIE). La supervivencia global fue un punto final secundario.

Se observó una mejora estadísticamente significativa en la SLR en los pacientes que recibieron sunitinib en comparación con placebo (véase la tabla 4). Los análisis preespecificados de subgrupos se presentan en la tabla 5. En el momento del análisis de la SLR, los datos globales de supervivencia no eran fiables, con una tasa de mortalidad general de 141 de 615 pacientes (23 %).

Tabla 4

Resultados de SLR evaluados mediante ECIE en la terapia adyuvante del CCR (población de tratamiento asignado) en el estudio S-TRAC.

a valor de p basado en la prueba de log-rango estratificada por grupo pronóstico del sistema integrado de estadíos de la Universidad de California en Los Ángeles (UISS); HR se basa en el modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado por grupo pronóstico de la UISS. Abreviaturas: IRC — evaluación central independiente enmascarada; IC — intervalo de confianza; SDF — supervivencia libre de enfermedad; HR — hazard ratio (razón de riesgos); N — número de pacientes; RCC — carcinoma de células renales.

Tabla 5

SDF por características de la enfermedad en el momento basal

Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; SLE – supervivencia libre de enfermedad; HR – hazard ratio (relación de riesgos); N – número de pacientes; n – número de eventos; ND – no alcanzado.

a HR basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox.

b T3 Media: T3, N0 o NX, M0, cualquier grado de malignidad según Furhman, estado funcional ECOG 0 o T3, N0 o NX, M0, grado de malignidad según Furhman 1, estado funcional ECOG >1.

c T3 Alta: T3, N0 o NX, M0, grado de malignidad según Furhman >2, estado funcional ECOG >1.

d T4/Forma nodal: T4, N0 o NX, M0, cualquier grado de malignidad según Furhman, cualquier estado funcional ECOG o cualquier T, N1-2, M0, cualquier grado de malignidad según Furhman, cualquier estado funcional ECOG.

Neoplasias neuroendocrinas del páncreas

El estudio 6 (NCT#00428597) fue un ensayo multicéntrico internacional aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de monoterapia con sunitinib en pacientes con neoplasia neuroendocrina del páncreas (NNP) no resecable. Los pacientes debían tener progresión de la enfermedad confirmada por criterios RECIST en los últimos 12 meses; fueron aleatorizados (1:1) para recibir bien 37,5 mg de sunitinib (N=86), bien placebo (N=85), una vez al día sin período planificado de interrupción del tratamiento. El objetivo principal fue comparar la SLE de los pacientes que recibieron sunitinib frente a los que recibieron placebo. Otros objetivos secundarios incluyeron la SSR, la OCS y la seguridad. En el estudio se permitió el uso de análogos de somatostatina. Según lo recomendado por el Comité de Monitorización Independiente de Datos, el estudio se interrumpió prematuramente antes del análisis intermedio previamente planificado. Esto podría haber llevado a una sobreestimación de la magnitud del efecto en la SLE. Se observó una mejora clínicamente significativa en la SLE con sunitinib en comparación con placebo, tanto por evaluación del investigador como por evaluación independiente. La relación beneficio/riesgo favorable de sunitinib se observó en todos los subgrupos definidos por características basales. Los datos de supervivencia global no eran maduros en el momento del análisis. En el grupo de sunitinib se registraron 9 muertes, frente a 21 en el grupo placebo. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en la OCS, que favoreció a sunitinib frente a placebo. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6

Resultados de eficacia del estudio 6 en NNP

Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; RR – razón de riesgos; N – número de pacientes; NA – no aplicable; NET – tumor neuroendocrino del páncreas.

a Prueba logarítmica no estratificada bilateral.

b Prueba exacta de Fisher.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tumor estromal gastrointestinal (GIST)

Tratamiento del tumor estromal gastrointestinal tras la progresión de la enfermedad o en caso de intolerancia al mesilato de imatinib.

Cáncer de células renales (CCR) progresivo

Tratamiento del cáncer de células renales progresivo.

Terapia adyuvante del cáncer de células renales (CCR)

Terapia adyuvante en adultos con alto riesgo de recidiva de CCR tras nefrectomía.

Tumores neuroendocrinos progresivos del páncreas (TNEP)

Tratamiento de tumores neuroendocrinos bien diferenciados y progresivos del páncreas en pacientes con enfermedad inoperable, localmente avanzada o metastásica.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al sunitinib o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Inhibidores potentes de CYP3A4.

Los inhibidores potentes de CYP3A4, como el ketoconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de sunitinib. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo con ausencia o potencial mínimo de inhibición enzimática. La administración concomitante de sunitinib con el inhibidor potente de CYP3A4 ketoconazol aumentó en un 49 % y un 51 %, respectivamente, los valores combinados (sunitinib + metabolito activo primario) de Cmáx y AUC0-∞ tras una dosis única de sunitinib en voluntarios sanos. La administración concomitante de sunitinib con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) puede aumentar la concentración de sunitinib. El zumo de pomelo también puede aumentar la concentración plasmática de sunitinib. Debe considerarse la necesidad de reducir la dosis de Visutin cuando se administre junto con inhibidores potentes de CYP3A4 (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Inductores potentes de CYP3A4.

Los inductores de CYP3A4, como la rifampicina, pueden disminuir la concentración plasmática de sunitinib. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo con ausencia o potencial mínimo de inducción enzimática. La administración concomitante de Visutin con el potente inductor de CYP3A4 rifampicina provocó una reducción del 23 % y del 46 %, respectivamente, en los valores combinados (sunitinib + metabolito activo primario) de Cmáx y AUC0-∞ tras una dosis única de Visutin en voluntarios sanos. La administración concomitante de Visutin con inductores de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, preparaciones de hierba de San Juan) puede disminuir la concentración de sunitinib. Las preparaciones de hierba de San Juan pueden provocar una disminución impredecible de la concentración plasmática de sunitinib. Los pacientes que reciben Visutin no deben tomar simultáneamente preparaciones de hierba de San Juan. Debe considerarse un aumento de la dosis de Visutin cuando sea necesario administrarlo junto con inductores de CYP3A4 (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Estudios in vitro de inhibición e inducción de CYP.

Los estudios in vitro mostraron que el sunitinib no induce ni inhibe las principales enzimas CYP. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos y hepatocitos sobre la actividad de las isoformas CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 y CYP4A9/11 demostraron que el sunitinib y su metabolito activo primario no presentan interacciones medicamentosas clínicamente relevantes con fármacos que puedan ser metabolizados por estas enzimas.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT.

El sunitinib puede prolongar el intervalo QT. En pacientes que requieran tratamiento con medicamentos que prolonguen el intervalo QT, se debe realizar un control más frecuente del intervalo QT mediante ECG.

Características de uso.

Toxicidad hepática.

Sunitinib puede provocar toxicidad hepática grave que puede conducir a insuficiencia hepática o resultado fatal. En estudios clínicos, en la cohorte general de seguridad (n < 7527), se observó insuficiencia hepática en menos del 1 % de los pacientes. Los síntomas de insuficiencia hepática incluyen ictericia, aumento de los niveles de transaminasas y/o hiperbilirrubinemia combinados con encefalopatía, coagulopatía y/o insuficiencia renal. Es necesario controlar los parámetros de función hepática (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina) antes del inicio del tratamiento, durante cada ciclo de tratamiento y según indicaciones clínicas. Se debe interrumpir el uso del medicamento Votrient ante reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con el hígado y suspender su uso si estas no mejoran. No se debe reiniciar el uso del medicamento Votrient si los pacientes presentan alteraciones graves en los análisis de función hepática o síntomas de insuficiencia hepática.

No se ha establecido la seguridad del uso del medicamento en pacientes con niveles de ALT o AST superiores a 2,5 veces el límite superior normal (LSN), o en presencia de metástasis hepáticas, con niveles superiores a 5,0 veces el LSN.

Pancreatitis.

En pacientes con tumores sólidos diversos, durante el uso de sunitinib, se han observado aumentos en la actividad de lipasa y amilasa en suero. El aumento de la actividad de lipasa fue transitorio y generalmente no se asoció con síntomas de pancreatitis en pacientes con tumores sólidos diversos (ver sección «Reacciones adversas»).

Se han notificado eventos graves relacionados con el páncreas, algunos de ellos con resultado fatal. En caso de presentarse síntomas de pancreatitis, se debe suspender sunitinib e iniciar el tratamiento de soporte adecuado.

Enfermedades cardiovasculares.

Se debe suspender el uso del medicamento Votrient ante manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Se debe interrumpir el uso del medicamento Votrient y/o reducir la dosis en pacientes sin signos clínicos de ICC, en quienes la fracción de eyección disminuya más del 20 %, pero menos del 50 % respecto al valor basal o se encuentre por debajo del límite inferior normal, si no se dispone del valor basal.

En pacientes sin factores de riesgo cardiovascular, se debe considerar la evaluación de la fracción de eyección basal. Es necesario monitorear cuidadosamente la aparición de síntomas clínicos de ICC durante el tratamiento con Votrient. Asimismo, se debe considerar la evaluación basal y periódica de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) durante el tratamiento con Votrient en estos pacientes.

Se han notificado casos de enfermedades cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, isquemia miocárdica e infarto de miocardio, algunos de ellos fatales.

En el 3 % de los pacientes tratados con sunitinib (N = 7527) en GIST, carcinoma de células renales (CCR) progresivo, terapia adyuvante para CCR y tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP), se observó insuficiencia cardíaca; en el 71 % de estos pacientes se notificó recuperación. La insuficiencia cardíaca fatal se observó en menos del 1 % de los pacientes.

En el estudio de terapia adyuvante para CCR, se observó disminución de la FEVI que cumplía criterios CTCAE de grado 2 (FEVI 40-50 % y disminución del 10-19 % respecto al valor basal) en 11 pacientes en cada grupo. Ningún paciente presentó disminución de FEVI de grado 3-4. En tres pacientes del grupo sunitinib y dos del grupo placebo, la FEVI no volvió a ≥50 % o al valor basal al momento de la última medición. Ningún paciente tratado con sunitinib fue diagnosticado con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

Los pacientes que presentaron enfermedades cardíacas en los 12 meses previos al tratamiento con sunitinib, como infarto de miocardio (incluyendo angina grave/inestable), derivación de arterias coronarias/periféricas, ICC sintomática, accidente cerebrovascular agudo, accidente isquémico transitorio o embolia pulmonar, fueron excluidos de los estudios clínicos con sunitinib. También se excluyeron pacientes que previamente habían recibido antraciclinas o radioterapia torácica en algunos estudios. No se sabe si los pacientes con estas condiciones concomitantes podrían tener un riesgo aumentado de disfunción del ventrículo izquierdo asociada al medicamento.

Se debe considerar la posibilidad de monitorear la FEVI al inicio del tratamiento y periódicamente según indicaciones clínicas. Se debe vigilar cuidadosamente la aparición de signos y síntomas clínicos de ICC. Se debe suspender el medicamento en pacientes con manifestaciones clínicas de ICC. Se debe interrumpir el uso del medicamento y/o reducir la dosis en pacientes sin signos clínicos de ICC cuya fracción de eyección disminuya más del 20 %, pero menos del 50 % respecto al valor inicial o se encuentre por debajo del límite inferior normal, si no se dispone del valor basal de fracción de eyección.

Alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes.

Sunitinib puede provocar alargamiento del intervalo QT dependiente de la dosis, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. Esta última se observó en menos del 0,1 % de los pacientes tratados con sunitinib. Se debe controlar a los pacientes con riesgo aumentado de alargamiento del intervalo QT, incluyendo aquellos con antecedentes de alargamiento del intervalo QT, pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos o pacientes con insuficiencia cardíaca previa, bradicardia o desequilibrios electrolíticos. Durante el tratamiento con sunitinib, se debe considerar la monitorización periódica del electrocardiograma y de los electrolitos (por ejemplo, magnesio, potasio). Se debe controlar más frecuentemente el intervalo QT cuando se administre sunitinib junto con inhibidores potentes de CYP3A4 o con fármacos que tienen efecto conocido de alargamiento del intervalo QT. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del medicamento Votrient (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipertensión arterial.

Se debe controlar la presencia de hipertensión arterial en los pacientes y, si es necesario, administrar terapia antihipertensiva estándar. En caso de hipertensión grave, se recomienda la suspensión temporal del medicamento Votrient hasta que la hipertensión esté controlada.

La hipertensión arterial se observó en el 29 % de los pacientes tratados con sunitinib (N = 7527) en GIST, CCR avanzado, terapia adyuvante para CCR y TNEP. La hipertensión de grado 3 se observó en el 7 % de los pacientes y la de grado 4 en el 0,2 %.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico.

Si se produce edema angioneurótico como resultado de hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento con sunitinib y proporcionar al paciente tratamiento médico estándar (ver sección «Reacciones adversas»).

Crisis convulsivas.

En estudios clínicos con sunitinib y durante el uso poscomercialización, se han notificado casos de crisis convulsivas. Los pacientes con crisis convulsivas o síntomas del síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), como hipertensión arterial, cefalea, disminución de la actividad, alteración de la función cognitiva, pérdida visual, incluyendo ceguera cortical, requieren control y tratamiento médico, incluyendo el control de la hipertensión. Se recomienda la suspensión temporal del tratamiento con sunitinib; tras la resolución del episodio, el tratamiento con sunitinib puede reiniciarse según criterio médico (ver sección «Reacciones adversas»).

Manifestaciones hemorrágicas y perforación de órganos internos.

Las manifestaciones hemorrágicas notificadas tras la comercialización (algunas de ellas fatales) incluyen hemorragias gastrointestinales, respiratorias, tumorales, del tracto urinario y hemorragias cerebrales. En el 30 % de los pacientes tratados con sunitinib (N = 7527) en GIST, CCR avanzado, terapia adyuvante para CCR y TNEP, se observaron manifestaciones hemorrágicas, y en el 4,2 % se presentaron eventos de grado 3 o 4. La reacción adversa hemorrágica más frecuente fue epistaxis, y las hemorragias gastrointestinales fueron la manifestación más común de grado ≥3.

En pacientes tratados con sunitinib se han observado hemorragias relacionadas con el tumor. Estas pueden ocurrir de forma repentina y, en caso de tumores pulmonares, pueden manifestarse como hemoptisis grave y potencialmente mortal o hemorragia pulmonar. En ensayos clínicos se han observado casos de hemorragia pulmonar (algunos fatales); estos se notificaron en el período poscomercialización en pacientes tratados con sunitinib por CCR metastásico, GIST y cáncer de pulmón metastásico. Sunitinib no está aprobado para su uso en pacientes con cáncer de pulmón. La evaluación clínica de las manifestaciones hemorrágicas debe incluir una serie de análisis clínicos de sangre y exámenes físicos.

En pacientes con tumores malignos intraabdominales tratados con sunitinib, se han registrado complicaciones gastrointestinales graves, a veces fatales, incluyendo perforación gastrointestinal.

La evaluación clínica de los episodios hemorrágicos debe incluir una serie de análisis clínicos de sangre y exámenes físicos.

Síndrome de lisis tumoral (SLT).

Se han observado casos de SLT, a veces fatales, en ensayos clínicos y durante el uso poscomercialización, principalmente en pacientes con CCR o GIST tratados con sunitinib. En general, existe riesgo de SLT en pacientes con alta carga tumoral antes del inicio del tratamiento. Se debe controlar cuidadosamente a estos pacientes y tratar según indicaciones clínicas.

Aneurismas y disección arterial.

La administración de inhibidores de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular a pacientes con o sin hipertensión puede favorecer la formación de aneurismas y/o disecciones arteriales. Antes de iniciar el tratamiento con sunitinib, se debe evaluar cuidadosamente este riesgo en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma de aorta.

Microangiopatía trombótica (MAT).

Se ha observado MAT, incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico, a veces con resultado de insuficiencia renal o fatal, en estudios clínicos y durante el uso poscomercialización de sunitinib como monoterapia y en combinación con bevacizumab. Sunitinib no está aprobado para su uso en combinación con bevacizumab. Se debe suspender el uso del medicamento Votrient en pacientes que desarrollen MAT. Se ha observado resolución de los efectos de MAT tras la suspensión del tratamiento con sunitinib.

Proteinuria.

Se ha observado proteinuria y síndrome nefrótico. Algunos de estos casos condujeron a insuficiencia renal o resultado fatal. Se debe vigilar a los pacientes por el desarrollo o empeoramiento de proteinuria. Se debe realizar análisis basal y periódico de orina durante el tratamiento, con medición posterior del nivel de proteína en orina de 24 horas según indicaciones clínicas. Se debe interrumpir el uso del medicamento Votrient y reducir la dosis hasta que el nivel de proteína en orina de 24 horas alcance ≥3 gramos. Se debe suspender el uso del medicamento Votrient en pacientes con síndrome nefrótico o episodios recurrentes de nivel de proteína en orina ≥3 gramos, a pesar de la reducción de dosis. No se ha evaluado sistemáticamente la seguridad de continuar el tratamiento con Votrient en pacientes con proteinuria moderada o grave.

Toxicidad cutánea.

Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo casos de eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), algunos de ellos fatales. Si aparecen síntomas de EM, SSJ o NET (por ejemplo, erupción progresiva en la piel, frecuentemente con ampollas o afectación de membranas mucosas), se debe suspender el tratamiento con sunitinib. Si se sospecha diagnóstico de SSJ o NET, no se debe reiniciar el tratamiento con sunitinib.

La fascitis necrotizante, incluyendo casos fatales, se ha notificado en pacientes tratados con sunitinib, incluyendo afectación perineal y formación de fístulas. Se debe suspender el uso del medicamento Votrient en pacientes que desarrollen fascitis necrotizante.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible.

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en menos del 1 % de los pacientes, algunos de ellos fatales. Los pacientes pueden presentar hipertensión, cefalea, disminución de la actividad, alteración del pensamiento y pérdida visual, incluyendo ceguera cortical. Para confirmar el diagnóstico se requiere resonancia magnética. Se debe suspender el uso del medicamento hasta la resolución del cuadro. No se conoce la seguridad del reinicio del medicamento en pacientes con SEPR.

Disfunción tiroidea.

Se recomienda realizar mediciones laboratoriales de la función tiroidea basal; los pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo deben recibir tratamiento según la práctica médica estándar antes del inicio del tratamiento con Votrient. Todos los pacientes deben vigilarse cuidadosamente por síntomas de disfunción tiroidea, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis, al inicio y durante el tratamiento con sunitinib. Los pacientes con signos sugestivos de disfunción tiroidea deben someterse a monitoreo laboratorial de la función tiroidea y recibir tratamiento según la práctica médica estándar. Si es necesario, iniciar y/o ajustar la terapia en caso de disfunción tiroidea.

Casos de hipertiroidismo (algunos asociados con hipotiroidismo posterior) se han notificado en ensayos clínicos y durante el período poscomercialización.

Hipoglucemia.

Sunitinib puede provocar hipoglucemia sintomática, que puede llevar a pérdida de conciencia o requerir hospitalización. La hipoglucemia se presentó en el 2 % de los pacientes tratados con sunitinib para el tratamiento de CCR avanzado (estudio 3) y GIST (estudio 1), y aproximadamente en el 10 % de los pacientes tratados con sunitinib para TNEP (estudio 6). En el estudio de terapia adyuvante para CCR, no se observó hipoglucemia en pacientes tratados con sunitinib. En todos los pacientes con hipoglucemia tratados con sunitinib para TNEP, no se observaron anomalías en la homeostasis de la glucosa. La disminución del nivel de glucosa en sangre puede ser mayor en pacientes con diabetes. Se debe verificar regularmente el nivel de glucosa en sangre al inicio del tratamiento, durante y tras la suspensión del tratamiento con sunitinib. También se debe considerar la necesidad de ajustar la dosis de medicamentos antidiabéticos para minimizar el riesgo de hipoglucemia.

Necrosis ósea de la mandíbula (NOM).

La necrosis ósea de la mandíbula (NOM) se ha observado en ensayos clínicos y durante el período poscomercialización en pacientes tratados con sunitinib. La influencia simultánea de otros factores de riesgo, como el uso de bifosfonatos o enfermedades dentales/procedimientos dentales invasivos, puede aumentar el riesgo de NOM. Se debe considerar la posibilidad de realizar un examen dental preventivo y tratamiento antes del inicio del tratamiento con Votrient. Se debe proporcionar a los pacientes recomendaciones sobre la higiene bucal adecuada. Si es posible, se debe suspender el uso de sunitinib al menos 3 semanas antes de una cirugía dental planificada o procedimientos dentales invasivos. Siempre que sea posible, se deben evitar procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento con sunitinib, especialmente en pacientes que reciben terapia intravenosa con bifosfonatos. Se debe suspender el tratamiento con sunitinib en caso de desarrollar NOM hasta la completa cicatrización.

Alteración de la cicatrización de heridas.

Durante el tratamiento con sunitinib se han observado casos de alteración de la cicatrización de heridas (ver sección «Reacciones adversas»). Antes de una intervención quirúrgica programada, se debe suspender el uso de Votrient al menos 3 semanas antes. No se debe usar el medicamento al menos durante 2 semanas tras una cirugía mayor y hasta que la herida esté adecuadamente cicatrizada. No se ha establecido la seguridad del reinicio del uso del medicamento Votrient tras la resolución de complicaciones en la cicatrización de heridas.

Toxicidad embriofetal.

Debido a los resultados de estudios en animales y al mecanismo de acción de sunitinib, este medicamento puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. La administración de sunitinib a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis provocó teratogenicidad, aproximadamente 5,5 y 0,3 veces mayor que el AUC, respectivamente, respecto a la dosis diaria recomendada (DDR) de 50 mg/día. Se debe advertir a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Se recomienda a las mujeres en edad fértil usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con sunitinib y durante 4 semanas tras la última dosis (ver secciones «Farmacodinámica» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso en niños.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso del medicamento Votrient en niños.

Uso en pacientes de edad avanzada.

De los 825 pacientes con GIST o CCR metastásico tratados con sunitinib en estudios clínicos, 277 pacientes (34 %) tenían 65 años o más. En el estudio de TNEP, 22 pacientes (27 %) tratados con sunitinib tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales en cuanto a seguridad y eficacia entre pacientes más jóvenes y mayores. Entre 158 pacientes de 65 años o más que recibieron sunitinib/placbo como terapia adyuvante para CCR, la razón de riesgos para supervivencia libre de enfermedad fue 0,59 (IC del 95 %: 0,36; 0,95). Entre los pacientes de 65 años o más que recibieron sunitinib/placbo como terapia adyuvante para CCR, 50 pacientes (16 %) del grupo sunitinib presentaron reacciones adversas de grado 3-4, frente a 15 pacientes (5 %) del grupo placebo.

Insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de la dosis inicial del medicamento Votrient en pacientes con alteraciones hepáticas grado A o B según la clasificación de Child-Pugh. Sunitinib y su metabolito primario son metabolizados principalmente por el hígado. Las exposiciones sistémicas tras una dosis única de sunitinib fueron similares en pacientes con alteración hepática leve o moderada (grados A y B según Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se ha estudiado el uso del medicamento Votrient en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según Child-Pugh). En estudios con pacientes con cáncer, se excluyeron pacientes con ALT o AST >2,5×LSN o, en caso de metástasis hepáticas, >5,0×LSN.

Insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de la dosis inicial del medicamento Votrient en pacientes sin diálisis con alteraciones renales leves (CLcr 50-80 ml/min), moderadas (CLcr 30-<50 ml/min) o graves (CLcr <30 ml/min) (ver sección «Farmacocinética»). En pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) en hemodiálisis, no se requiere ajuste de la dosis inicial. Sin embargo, en comparación con pacientes con función renal normal, la exposición a sunitinib fue un 47 % menor en pacientes con IRT en hemodiálisis. Por lo tanto, las dosis posteriores pueden aumentarse progresivamente hasta 2 veces según la seguridad y tolerabilidad.

Encefalopatía por hiperamonemia.

Se ha observado encefalopatía por hiperamonemia durante el tratamiento con sunitinib (ver sección «Reacciones adversas»). En pacientes que desarrollen letargo o alteraciones del estado mental de causa desconocida, se recomienda medir la concentración de amoníaco en sangre y proporcionar tratamiento clínico adecuado.

Información importante sobre excipientes.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por cápsula, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Información sobre riesgos.

Debido a los resultados de estudios de reproducción en animales y al mecanismo de acción de sunitinib, este medicamento puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas (ver sección «Farmacodinámica»). No existen datos en mujeres embarazadas que informen sobre el riesgo asociado al medicamento. En estudios de toxicidad reproductiva y desarrollo en animales, la administración oral de sunitinib a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis provocó efectos teratogénicos (malformaciones embrionarias, craneofaciales y esqueléticas), aproximadamente 5,5 y 0,3 veces mayores que la AUC combinada (exposición sistémica combinada de sunitinib y su metabolito activo) en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada de 50 mg. Se debe advertir a las mujeres embarazadas y a las mujeres en edad fértil sobre el peligro potencial para el feto.

El riesgo basal esperado de malformaciones congénitas importantes, aborto espontáneo u otros resultados adversos en estos grupos no se conoce. Todas las mujeres embarazadas tienen un riesgo basal de malformaciones congénitas, aborto espontáneo u otros resultados adversos. Sin embargo, se estima que el riesgo basal de malformaciones congénitas importantes en la población general en Estados Unidos es del 2-4 %, y de aborto espontáneo del 15-20 % de los embarazos clínicamente reconocidos.

Periodo de lactancia.

No existe información sobre la presencia de sunitinib y sus metabolitos en la leche materna humana. Sunitinib y sus metabolitos se excretaron en la leche de ratas en concentraciones hasta 12 veces superiores que en el plasma. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves en lactantes durante el tratamiento con sunitinib, no se recomienda la lactancia durante el uso del medicamento Votrient y al menos durante 4 semanas tras la última dosis.

Pruebas durante el embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Votrient.

Anticoncepción.

Mujeres. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con sunitinib y al menos durante 4 semanas tras la última dosis.

Hombres. Debido a los resultados de estudios de función reproductiva en animales, se debe aconsejar a los pacientes de sexo masculino y a sus parejas fértiles usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con sunitinib y durante 7 semanas tras la última dosis.

Infertilidad.

Debido a los resultados de estudios de función reproductiva en animales, la fertilidad de hombres y mujeres puede verse afectada por el tratamiento con sunitinib.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

El medicamento tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de presentar mareo durante el tratamiento con sunitinib.

Vía de administración y dosis.

Dosis recomendada en GIST y RCC progresiva.

La dosis recomendada del medicamento Visutin en GIST y RCC progresiva es de 50 mg por vía oral una vez al día según el esquema de 4 semanas de tratamiento seguidas de un descanso de 2 semanas (esquema 4/2), hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Visutin puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Dosis recomendada en terapia adyuvante de RCC.

La dosis recomendada del medicamento Visutin en terapia adyuvante de RCC es de 50 mg por vía oral una vez al día según el esquema de 4 semanas de tratamiento seguidas de un descanso de 2 semanas (esquema 4/2), durante nueve ciclos de 6 semanas cada uno. Visutin puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Dosis recomendada en RCCNP.

La dosis recomendada del medicamento Visutin en RCCNP es de 37,5 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Visutin puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Modificación de la dosis.

Interrupción y/o modificación de la dosis aumentando o disminuyendo en 12,5 mg según la seguridad y tolerabilidad individual. La dosis máxima utilizada en el estudio de RCCNP fue de 50 mg al día. En el estudio de terapia adyuvante de RCC, la dosis mínima utilizada fue de 37,5 mg al día.

Inhibidores potentes de CYP3A4.

Seleccione un medicamento concomitante alternativo sin potencial o con potencial mínimo de inhibición enzimática. Si no puede evitarse la administración concomitante del medicamento Visutin con un inhibidor potente de CYP3A4, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del medicamento Visutin a la mínima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»): 37,5 mg por vía oral una vez al día según el esquema 4 semanas de tratamiento seguidas de un descanso de 2 semanas (esquema 4/2) en GIST y RCC, o 25 mg por vía oral una vez al día en RCCNP.

Inductores potentes de CYP3A4.

Seleccione un medicamento concomitante alternativo sin potencial o con potencial mínimo de inducción enzimática. Si no puede evitarse la administración concomitante del medicamento Visutin con un inductor potente de CYP3A4, se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis del medicamento Visutin a la máxima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»): 87,5 mg por vía oral una vez al día según el esquema 4 semanas de tratamiento seguidas de un descanso de 2 semanas (esquema 4/2) en GIST y RCC, o 62,5 mg por vía oral una vez al día en RCCNP. Si se aumenta la dosis, se debe vigilar cuidadosamente la aparición de reacciones adversas (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

En pacientes con IRC sometidos a hemodiálisis, no se requiere ajuste de la dosis inicial. Sin embargo, debido a la exposición reducida al medicamento en pacientes con IRC en comparación con pacientes con función renal normal, las dosis siguientes pueden aumentarse progresivamente hasta un máximo de 2 veces, basándose en los datos de seguridad y tolerabilidad (véase la sección «Farmacodinámica»).

Para abrir los blísters, desgarre la dosis unitaria del medicamento a lo largo de la línea de perforación. A continuación, retire la película de aluminio del blíster y saque la cápsula. No presione la cápsula a través de la película de aluminio, ya que esto podría dañarla.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento Visutin en niños no han sido establecidas.

Sobredosis.

Síntomas. Se han notificado casos de sobredosis accidental. Estos casos estuvieron asociados con reacciones adversas de acuerdo con el perfil de seguridad conocido de la sunitinib o sin reacciones adversas. Se ha registrado una sobredosis intencional con ingestión de 1500 mg de sunitinib en un intento de suicidio, sin reacción adversa. En estudios preclínicos, se observó mortalidad ya con la administración de 5 dosis diarias de 500 mg/kg (3000 mg/m²) en ratas. A esta dosis, los signos de toxicidad incluyeron alteración de la coordinación muscular, temblor de cabeza, hipoactividad, secreción ocular, piloerección y trastornos gastrointestinales. La mortalidad y signos de toxicidad similares se observaron con la administración de dosis menores durante períodos más prolongados.

Tratamiento. El tratamiento de la sobredosis con sunitinib debe consistir en medidas de apoyo generales. No existe un antídoto específico para la sobredosis con el medicamento Visutin. Si existen indicaciones, la eliminación del medicamento no absorbido debe lograrse mediante provocación del vómito o lavado gástrico.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas graves más importantes (incluyendo casos con desenlace letal) asociadas al uso de sunitinib son insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, embolia pulmonar, perforación del tracto gastrointestinal y hemorragias (por ejemplo, hemorragia gastrointestinal, hemorragias en las vías respiratorias, hemorragia tumoral, hemorragia en las vías urinarias o hemorragia cerebral). Las reacciones adversas más comunes de cualquier grado (observadas en estudios con pacientes con carcinoma de células renales metastásico, tumores del estroma gastrointestinal y neoplasias endocrinas no funcionantes progresivas) incluyen disminución del apetito, alteraciones del gusto, hipertensión arterial, fatiga, trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos), decoloración de la piel y síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar. Durante el tratamiento prolongado, la intensidad de estos síntomas puede disminuir. Puede desarrollarse hipotiroidismo durante el tratamiento. Entre las reacciones adversas frecuentes del medicamento se incluyen trastornos del sistema hematopoyético (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y anemia).

Entre los eventos con desenlace letal considerados posiblemente relacionados con sunitinib se incluyen fallo multiorgánico, coagulación intravascular diseminada, hemorragia peritoneal, insuficiencia suprarrenal, neumotórax, shock y muerte súbita.

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas notificadas en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales metastásico y neoplasias endocrinas no funcionantes progresivas. La información sobre estas reacciones adversas se obtuvo de datos combinados de 7115 pacientes. Las reacciones adversas se presentan por clases de sistemas orgánicos, frecuencia y grados de severidad (según los criterios NCI-CTCAE). La lista también incluye reacciones adversas observadas en estudios clínicos y en el período poscomercialización. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como muy frecuente (≥1/10), frecuente (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuente (de ≥1/1000 a <1/100), rara (de ≥1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Reacciones adversas notificadas en estudios:

Infecciones e infestaciones.

Frecuentes: infecciones virales^a, enfermedades infecciosas respiratorias^b*, absceso*, infecciones fúngicas^d, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel^e (incluyendo flemon), sepsis^f*. Poco frecuentes: fascitis necrotizante*.

Infecciones bacterianas^g.

Del sistema sanguíneo y linfático.

Muy frecuentes: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Frecuentes: linfopenia.

Poco frecuentes: pancitopenia.

Raras: microangiopatía trombótica^h*.

Del sistema inmunitario.

Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Raras: angioedema.

Del sistema endocrino.

Muy frecuentes: hipotiroidismo.

Poco frecuentes: hipertiroidismo.

Raras: tiroiditis.

Del metabolismo y digestión.

Muy frecuentes: disminución del apetitoⁱ.

Frecuentes: deshidratación, hipoglucemia.

Raras: síndrome de lisis tumoral*.

Del sistema psíquico.

Muy frecuentes: insomnio.

Frecuentes: depresión.

Del sistema nervioso.

Muy frecuentes: mareo, cefalea, alteración del gusto^j.

Frecuentes: neuropatía periférica, parestesia, hipoestesia, hiperestesia.

Poco frecuentes: hemorragia intracraneal*, accidente cerebrovascular*, ataque isquémico transitorio. Raras: síndrome de encefalopatía posterior reversible*.

Frecuencia desconocida: encefalopatía por hiperamonemia.

De los órganos de la vista.

Frecuentes: edema periorbitario, edema de párpados, lagrimeo excesivo.

Del corazón.

Frecuentes: isquemia miocárdica^k*, disminución de la fracción de eyección^l.

Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio^m*, insuficiencia cardíaca*, cardiomiopatía*, derrame pericárdico, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Raras: insuficiencia del ventrículo izquierdo*, taquicardia ventricular tipo torsade de pointes.

Del sistema vascular.

Muy frecuentes: hipertensión arterial.

Frecuentes: trombosis venosa profunda, sofocos, hiperemia.

Poco frecuentes: hemorragia tumoral*.

Frecuencia desconocida: aneurismas y fístulas arteriales*.

De los órganos del tórax y mediastino.

Muy frecuentes: disnea, epistaxis, tos.

Frecuentes: embolia pulmonar*, derrame pleural*, hemoptisis, disnea con esfuerzo físico, dolor en la boca y gargantaⁿ (así como en garganta y laringe), congestión nasal, sequedad de la mucosa nasal.

Poco frecuentes: hemorragia pulmonar*, insuficiencia respiratoria*.

Del tracto gastrointestinal.

Muy frecuentes: estomatitis, dolor abdominal^p, vómitos, diarrea, dispepsia, náuseas, estreñimiento. Frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, disfagia, hemorragia gastrointestinal*, esofagitis*, distensión abdominal, molestias abdominales, hemorragia rectal, sangrado de encías, úlceras bucales, proctalgia, queilitis, hemorroides, glossodinia, dolor bucal, sequedad bucal, meteorismo, molestias bucales, eructos.

Poco frecuentes: perforación gastrointestinal (y intestinal)^q*, pancreatitis, fístula anal, colitis**.

Del hígado y vías biliares.

Poco frecuentes: insuficiencia hepática*, colecistitis^r*, alteración de la función hepática.

Raras: hepatitis.

De la piel y tejidos subcutáneos.

Muy frecuentes: cambio de color de la piel^s, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, erupciones cutáneas^t, cambio de color del cabello, sequedad de la piel.

Frecuentes: descamación de la piel, reacciones cutáneas^u, eccema, ampollas, eritema, alopecia, acné, prurito, hiperpigmentación de la piel, lesiones cutáneas, hiperqueratosis, dermatitis, alteraciones ungueales^v. Raras: eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*, pioderma gangrenoso, necrólisis epidérmica tóxica*.

Del sistema músculo-esquelético y tejidos conectivos.

Muy frecuentes: dolor en extremidades, artralgia, dolor de espalda.

Frecuentes: dolor musculoesquelético, espasmos musculares, mialgia, debilidad muscular.

Poco frecuentes: osteonecrosis de la mandíbula, fístula*.

Raras: rabdomiólisis*, miopatía.

De los riñones y vías urinarias.

Frecuentes: insuficiencia renal*, insuficiencia renal aguda*, cromaturia, proteinuria. Poco frecuentes: hemorragia de las vías urinarias.

Raras: síndrome nefrótico.

Trastornos generales y en el sitio de administración.

Muy frecuentes: inflamación de la mucosa, fatiga aumentada^w (y debilidad general), edema^x (edema facial, edema y edema periférico), fiebre.

Frecuentes: dolor en el pecho, dolor, enfermedad tipo gripal, escalofríos.

Poco frecuentes: alteración en la cicatrización.

Estudios de laboratorio.

Frecuentes: pérdida de peso, disminución del recuento de leucocitos, aumento de la lipasa, disminución del recuento de plaquetas, disminución del nivel de hemoglobina, aumento de la amilasa^y, aumento de AST, aumento de ALT, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la presión arterial, aumento del ácido úrico en sangre. Poco frecuentes: aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en sangre.

* Incluye casos letales.

Términos combinados:

a Faringitis, nasofaringitis y herpes bucal.

b Bronquitis, infecciones de las vías respiratorias bajas, neumonía e infecciones respiratorias.

c Absceso, absceso de extremidades, absceso anal, absceso de encías, absceso hepático, absceso pancreático, absceso perineal, absceso perirrectal, absceso rectal, absceso subcutáneo y absceso dental.

d Candidiasis oral y esofágica.

e Celulitis e infecciones de la piel.

f Sepsis y shock séptico.

g Absceso abdominal, sepsis abdominal, diverticulitis y osteomielitis.

h Microangiopatía trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico-urémico.

i Disminución del apetito y anorexia.

j Alteraciones del gusto, pérdida del gusto y trastornos del gusto.

k Síndrome coronario agudo, angina de pecho, angina inestable, oclusión de arteria coronaria e isquemia miocárdica.

l Disminución/desviación respecto al valor normal de la fracción de eyección.

m Infarto de miocardio agudo, infarto de miocardio e infarto de miocardio asintomático.

n Dolor en boca y garganta, dolor en garganta y laringe.

o Estomatitis y estomatitis aftosa.

p Dolor abdominal, dolor en partes superior e inferior del abdomen.

q Perforación gastrointestinal e intestinal.

**Colitis e isquemia colónica.

r Colecistitis y colecistitis acalculosa.

s Ictericia cutánea, cambio de color de la piel y alteración de la pigmentación.

t Dermatitis tipo psoriasis, erupciones exfoliativas, erupciones, erupciones eritematosas, erupciones foliculares, erupciones generalizadas, erupciones máculas, erupciones máculopapulosas, erupciones papulosas y erupciones con prurito.

u Reacciones cutáneas y enfermedades de la piel.

v Alteraciones ungueales y cambio de color de las uñas.

w Fatiga y astenia.

x Edema facial, edema y edema periférico.

y Aumento de la amilasa.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Infecciones e infestaciones. Se han notificado casos de infecciones graves (con y sin neutropenia), incluyendo algunos con desenlace letal. Se han notificado casos de fascitis necrotizante, incluyendo peritonitis, que en algunos casos condujeron a desenlace letal (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema sanguíneo y linfático. Se notificó disminución del recuento absoluto de neutrófilos de grado 3 y 4 en el 10 % y 1,7 % de los pacientes, respectivamente, en el estudio de fase 3 de GIST, en el 16 % y 1,6 % en el estudio de fase 3 de CCR, y en el 13 % y 2,4 % en el estudio de fase 3 de NEF. La disminución del recuento de plaquetas de grado 3 y 4 se observó en el 3,7 % y 0,4 % de los pacientes en el estudio de fase 3 de GIST, en el 8,2 % y 1,1 % en el estudio de fase 3 de CCRm, y en el 3,7 % y 1,2 % en el estudio de fase 3 de NEF (ver sección «Precauciones de uso»).

Se notificaron hemorragias en el 18 % de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de GIST, en comparación con el 17 % de los pacientes que recibieron placebo. En el 39 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de CCR previamente no tratado, se observaron hemorragias, en comparación con el 11 % de los pacientes que recibieron interferón-α (IFN-α). En 17 (4,5 %) pacientes que recibieron sunitinib, en comparación con 5 (1,7 %) que recibieron IFN-α, se observaron hemorragias de grado 3 o superior. En el 26 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de CCR refractario a citoquinas, se observaron hemorragias. Se notificaron hemorragias, excepto epistaxis, en el 21,7 % de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de NEF, en comparación con el 9,85 % de los pacientes que recibieron placebo (ver sección «Precauciones de uso»).

En estudios clínicos, aproximadamente en el 2 % de los pacientes con GIST se observaron hemorragias tumorales.

Del sistema inmunitario. Se han registrado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema endocrino. Se notificó la reacción adversa de hipotiroidismo en 7 pacientes (4 %) que recibieron sunitinib en dos estudios de CCR refractario a citoquinas; en 61 pacientes (16 %) que recibieron sunitinib y en 3 pacientes (<1 %) en el grupo de IFN-α en el estudio de CCR previamente no tratado.

Además, se observó aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en 4 pacientes con CCR refractario a citoquinas (2 %). En general, el 7 % de los pacientes con CCR presentaron datos clínicos o de laboratorio de hipotiroidismo desarrollado durante el tratamiento. El hipotiroidismo adquirido se observó en el 6,2 % de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib, en comparación con el 1 % en el grupo placebo. En el estudio de fase 3 de NEF, el hipotiroidismo se registró en 6 pacientes (7,2 %) que recibieron sunitinib y en 1 paciente (1,2 %) que recibió placebo. En dos estudios con pacientes con cáncer de mama se realizó monitoreo prospectivo de la función tiroidea. Sunitinib no está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama. En un estudio, el hipotiroidismo se registró en 15 pacientes (13,6 %) que recibieron sunitinib y en 3 (2,9 %) que recibieron tratamiento estándar. El aumento del nivel de TSH en sangre se registró en 1 paciente (0,9 %) que recibió sunitinib y no se observó en pacientes que recibieron tratamiento estándar. No se notificó hipertiroidismo en pacientes que recibieron sunitinib y en 1 (1,0 %) paciente que recibió tratamiento estándar. En otro estudio, el hipotiroidismo se observó en 31 (13 %) pacientes que recibieron sunitinib y en 2 (0,8 %) que recibieron capecitabina. El aumento de TSH en sangre se registró en 12 (5 %) pacientes que recibieron sunitinib y no se observó en pacientes que recibieron capecitabina. El hipertiroidismo se observó en 4 (1,7 %) pacientes que recibieron sunitinib y no se observó en pacientes que recibieron capecitabina. La disminución del nivel de TSH en sangre se observó en 3 (1,3 %) pacientes que recibieron sunitinib y no se observó en pacientes del grupo de capecitabina. El aumento del nivel de T4 se observó en 2 (0,8 %) pacientes que recibieron sunitinib y en 1 (0,4 %) del grupo de capecitabina. El aumento del nivel de T3 se observó en 1 (0,8 %) paciente que recibió sunitinib y no se observó en pacientes del grupo de capecitabina. Todas las reacciones tiroideas fueron de grado 1-2 de severidad (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del metabolismo y digestión. En pacientes con NEF se observó una mayor frecuencia de hipoglucemia en comparación con CCR metastásico y tumores del estroma gastrointestinal. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones adversas observadas durante estudios clínicos se consideraron no relacionadas con el tratamiento en estudio.

Del sistema nervioso. En estudios clínicos con sunitinib y en el período poscomercialización, se han recibido pocas notificaciones (<1 %), algunas con desenlace letal, de pacientes con convulsiones y hallazgos radiológicos de síndrome de encefalopatía leucoencefálica posterior reversible. Las convulsiones se observaron en pacientes con o sin metástasis cerebral demostrada radiológicamente (ver sección «Precauciones de uso»).

Del corazón. En estudios clínicos se notificó disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥20 % y por debajo del límite inferior normal en aproximadamente el 2 % de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib, en el 4 % de los pacientes con CCR refractario a citoquinas y en el 2 % de los pacientes con GIST que recibieron placebo. Estas alteraciones de la FEVI no son progresivas y a menudo mejoran con la continuación del tratamiento. En el estudio de CCR previamente no tratado, el 27 % de los pacientes que recibieron sunitinib y el 15 % de los que recibieron IFN-α presentaron disminución de la FEVI por debajo del límite inferior normal. En dos pacientes (<1 %) que recibieron sunitinib se diagnosticó IC.

En pacientes con GIST se registró insuficiencia cardíaca, IC o insuficiencia del ventrículo izquierdo: en el 1,2 % en el grupo de sunitinib y en el 1 % en el grupo placebo. En el estudio principal de fase 3 de GIST (N=312), trastornos cardíacos con desenlace letal relacionados con el medicamento se observaron en el 1 % de los pacientes en cada grupo de estudio (grupos de sunitinib y placebo). En el estudio de fase 2 en pacientes con CCR refractario a citoquinas, el 0,9 % de los pacientes presentaron infarto de miocardio letal relacionado con el medicamento, y en el estudio de fase 3 en pacientes con CCR previamente no tratado, el 0,6 % del grupo IFN-α y el 0 % del grupo sunitinib tuvieron trastornos cardíacos con desenlace letal. En el estudio de fase 3 de NEF, 1 (1 %) paciente que recibió sunitinib tuvo insuficiencia cardíaca letal relacionada con el medicamento.

Trastornos vasculares.

Hipertensión.

En estudios clínicos se notificó frecuentemente hipertensión. La dosis de sunitinib se redujo o la administración del medicamento se suspendió temporalmente en aproximadamente el 2,7 % de los pacientes con hipertensión. En ninguno de estos pacientes se interrumpió definitivamente el uso de sunitinib. La hipertensión grave (presión sistólica >200 mmHg o presión diastólica 110 mmHg) se observó en el 4,7 % de los pacientes con tumores sólidos. La hipertensión se observó en aproximadamente el 33,9 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de CCR previamente no tratado, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que recibieron IFN-α. La hipertensión grave se observó en el 12 % de los pacientes previamente no tratados y en <1 % de los pacientes que recibieron IFN-α. La hipertensión se registró en el 26,5 % de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de NEF, en comparación con el 4,9 % de los pacientes que recibieron placebo. Se notificó hipertensión grave en el 10 % de los pacientes con NEF que recibieron sunitinib y en el 3 % de los pacientes del grupo placebo.

Embolia tromboembólica venosa.

En estudios clínicos de GIST y CCR se notificaron reacciones de tromboembolia venosa relacionadas con el medicamento en aproximadamente el 1,0 % de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib.

En el estudio de fase 3 de GIST, casos de tromboembolia venosa se observaron en 7 pacientes (3 %) que recibieron sunitinib y no se observaron en pacientes del grupo placebo; 5 de los 7 pacientes tenían trombosis venosa profunda (TVP) grado 3 y 2 tenían grado 1 o 2. Cuatro de estos 7 pacientes con GIST interrumpieron el tratamiento tras el primer episodio de TVP. Trece pacientes (3 %) que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 de CCR previamente no tratado y 4 pacientes (2 %) de dos estudios de CCR refractario a citoquinas notificaron tromboembolia venosa. Nueve de estos pacientes tuvieron embolia pulmonar: 1 paciente con grado 2 y 8 pacientes con grado 4. Ocho de estos pacientes tuvieron TVP: 1 paciente con grado 1, 2 pacientes con grado 2, 4 pacientes con grado 3 y 1 paciente con grado 4. Un paciente con embolia pulmonar en el estudio de CCR refractario a citoquinas interrumpió la terapia.

En pacientes con CCR previamente no tratado que recibieron IFN-α, se registraron 6 (2 %) casos de tromboembolia venosa: 1 paciente (<1 %) tuvo TVP grado 3 y 5 pacientes (1 %) tuvieron embolia pulmonar grado 4.

Se notificó tromboembolia venosa en 1 (1,2 %) paciente del grupo sunitinib y en 5 (6,1 %) pacientes del grupo placebo en el estudio de fase 3 de NEF. Dos pacientes del grupo placebo tuvieron TVP: 1 paciente con grado 2 y 1 paciente con grado 3.

En estudios registrados de GIST, CCR y NEF no se notificaron casos con desenlace letal. Casos con desenlace letal se observaron en el período poscomercialización.

Casos de embolia pulmonar se observaron en aproximadamente el 3,1 % de los pacientes con GIST y aproximadamente el 1,2 % de los pacientes con CCR que recibieron sunitinib en estudios de fase 3. En pacientes con NEF que recibieron sunitinib en el estudio de fase 3 no se notificó embolia pulmonar. Casos raros con desenlace letal se observaron en el período poscomercialización.

Los pacientes con embolia pulmonar en los 12 meses previos fueron excluidos de los estudios clínicos con sunitinib.

En pacientes que recibieron sunitinib en estudios registrados de fase 3, trastornos pulmonares (disnea, derrame pleural, embolia pulmonar o edema pulmonar) se registraron en aproximadamente el 17,8 % de los pacientes con GIST, aproximadamente el 26,7 % de los pacientes con CCR y el 12 % de los pacientes con NEF.

Aproximadamente en el 22,2 % de los pacientes con tumores sólidos, incluyendo GIST y CCR, que recibieron sunitinib en estudios clínicos, se observaron trastornos pulmonares.

Del tracto gastrointestinal. La pancreatitis se observó raramente (<1 %) en pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de GIST o CCR. En el estudio de fase 3 de NEF no se notificó pancreatitis relacionada con el medicamento (ver sección «Precauciones de uso»). Se notificaron hemorragias gastrointestinales con desenlace letal en el 0,98 % de los pacientes que recibieron placebo en el estudio de fase 3 de GIST.

Del hígado y vías biliares. Se notificaron casos de alteración de la función hepática, que pueden incluir alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, hepatitis o insuficiencia hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

De la piel y tejidos subcutáneos. Se han registrado casos de pioderma gangrenoso, que generalmente fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con sunitinib (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema músculo-esquelético y tejidos conectivos. Se notificaron casos de miopatía y/o rabdomiólisis, algunos de los cuales se asociaron con insuficiencia renal aguda. Los pacientes con síntomas de toxicidad muscular deben ser tratados según las prácticas médicas estándar vigentes.

Se notificaron casos de fístulas (fístulas), a veces relacionadas con necrosis y regresión tumoral, que en algunos casos condujeron a desenlace letal. En pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib se han descrito casos de osteonecrosis de la mandíbula (ONM), principalmente en presencia de factores de riesgo para ONM (por ejemplo, uso previo de bifosfonatos intravenosos y/o antecedentes de enfermedades dentales que requirieron intervención odontológica invasiva) (ver sección «Precauciones de uso»).

Estudios de laboratorio. Los datos obtenidos de estudios preclínicos (in vitro e in vivo) del medicamento en dosis que exceden la dosis recomendada para humanos indican que sunitinib puede inhibir el proceso de repolarización del potencial cardíaco (por ejemplo, prolongación del intervalo QT).

El aumento del QTc a más de 500 ms se observó en el 0,5 % y cambios respecto al valor basal superiores a 60 ms en el 1,1 % de 450 pacientes con tumores sólidos; ambos parámetros se consideran cambios potencialmente significativos. Sunitinib, en concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las terapéuticas, prolongó el intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia).

La prolongación del intervalo QTc se estudió en un ensayo con 24 pacientes de 20 a 87 años con neoplasias malignas en estadios avanzados. Los resultados mostraron que sunitinib afectó el QTc (definido como cambio medio corregido respecto al placebo >10 ms con IC del 90 %, límite superior >15 ms) a concentraciones terapéuticas (día 3) usando el método de corrección respecto al valor basal durante 24 horas y a concentraciones superiores a las terapéuticas (día 9), usando ambos métodos de corrección. Ningún paciente tuvo QTc >500 ms. Aunque el efecto sobre el QTcF se observó el día 3 a las 24 horas tras la dosis (es decir, a concentraciones terapéuticas en plasma esperadas tras la dosis inicial recomendada de 50 mg) usando el método de corrección respecto al valor basal durante 24 horas, el significado clínico de este hallazgo es incierto.

Según la evaluación integral de ECG seriadas en momentos correspondientes a concentraciones terapéuticas o superiores en plasma, en ningún paciente de la población evaluada o en pacientes aleatorizados (ITT) se observó prolongación del QTc considerada grave (es decir, ≥grado 3 según los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos [CTCAE], versión 3.0). A concentraciones terapéuticas, la diferencia media máxima respecto al valor basal del QTcF corregido (según Fridericia) fue de 9 ms (IC del 90 %: 15,1 ms). A concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las terapéuticas, la diferencia media máxima fue de 15,4 ms (IC del 90 %: 22,4 ms). Moxifloxacino (400 mg), usado como control positivo, mostró una diferencia media máxima respecto al valor basal del QTcF de 5,6 ms. Ningún paciente tuvo un efecto sobre el QTc superior a 2 grados (CTCAE, versión 3.0) (ver sección «Precauciones de uso»).

Seguridad a largo plazo en el tratamiento del CCR.

La seguridad a largo plazo de sunitinib en pacientes con CCR se analizó en 9 estudios clínicos completados, realizados en regímenes de primera línea, tratamiento refractario a bevacizumab y tratamiento refractario a citoquinas, en 5739 pacientes, de los cuales 807 (14 %) recibieron tratamiento entre 2 y 6 años. En los 807 pacientes que recibieron tratamiento prolongado con sunitinib, la mayoría de los eventos adversos relacionados con el medicamento se desarrollaron en los primeros 6 meses a 1 año y luego permanecieron estables o disminuyeron con el tiempo, excepto el hipotiroidismo, que progresó gradualmente con el tiempo y nuevos casos surgieron durante el período de 6 años. El tratamiento prolongado con sunitinib no se asoció con nuevos tipos de eventos adversos relacionados con el medicamento.

Pacientes pediátricos.

Se realizó un estudio de fase I con dosificación creciente oral de sunitinib con 35 pacientes, 30 de ellos niños (edad de 3 a 17 años) y 5 adultos jóvenes (edad de 18 a 21 años), con tumores sólidos refractarios, la mayoría con diagnóstico primario de tumor cerebral. Todos los participantes presentaron reacciones adversas, y en pacientes previamente tratados con antraciclinas o que recibieron radioterapia en el área cardíaca, la mayoría de las reacciones fueron graves (toxicidad ≥grado 3) e incluyeron cardiotoxicidad. Las reacciones adversas más comunes fueron toxicidad gastrointestinal, neutropenia, fatiga aumentada y aumento de ALT. El riesgo de reacciones adversas cardíacas con sunitinib fue mayor en niños previamente tratados con radioterapia cardíaca y antraciclinas, en comparación con aquellos que no recibieron este tratamiento. Para este grupo de pacientes no se estableció la dosis máxima tolerada de sunitinib debido a la toxicidad limitante de dosis (ver sección «Farmacodinámica»). Para el grupo de pacientes sin tratamiento previo con antraciclinas ni radioterapia cardíaca, se estableció la dosis máxima tolerada.

Terapia adyuvante en CCR.

La seguridad del uso de sunitinib se evaluó en S-TRAC, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que pacientes que habían sido sometidos a nefrectomía por CCR recibieron sunitinib 50 mg/día (N=306) según el esquema 4/2 o placebo (N=304). La duración mediana del tratamiento fue de 12,4 meses (rango: 0,13-14,9) para sunitinib y 12,4 meses (rango: 0,03-13,7) para placebo. La interrupción del medicamento por reacción adversa ocurrió en el 28 % de los pacientes que recibieron sunitinib y en el 6 % de los que recibieron placebo. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del medicamento en >2 % de los pacientes incluyeron síndrome mano-pie y fatiga/astenia. Interrupciones en el tratamiento se observaron en el 54 % y reducción de dosis en el 46 % de los pacientes que recibieron sunitinib.

En la tabla 7 se resumen las reacciones adversas observadas en S-TRAC.

Tabla 7

Reacciones adversas notificadas en S-TRAC en ≥10 % de pacientes con CCR que recibieron sunitinib y con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron placebo* en S-TRAC.

* Criterios comunes de terminología para eventos adversos (CTCAE), versión 3.0.

Abreviaturas: EA – eventos adversos; N – número de pacientes; CCR – carcinoma de células renales.

a Incluye edema localizado, edema facial, edema de párpados, edema en la zona periocular, hinchazón facial y de los ojos.

b Incluye mucositis, úlcera aftosa de estomatitis, úlcera de la cavidad oral, lengua, dolor orofaríngeo y dolor en la cavidad oral.

c Incluye dolor abdominal, dolor en la parte baja del abdomen y dolor en la parte superior del abdomen.

d Incluye hipertensión, aumento de la presión arterial, aumento de la presión arterial sistólica, aumento de la presión arterial diastólica y crisis hipertensiva.

e Incluye dermatitis, dermatitis tipo psoriasis, erupción con descamación, erupción genital, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción maculosa, erupciones máculo-pápulo, erupciones pápulo y erupción con prurito.

f Incluye ageusia, hipogeusia y disgeusia.

g Incluye epistaxis, sangrado de encías, sangrado rectal, hemoptisis, sangrado anal, sangrado del tracto gastrointestinal superior y hematuria.

Los eventos adversos de grado 4 en pacientes que recibieron sunitinib incluyeron síndrome mano-pie (1 %), fatiga (<1 %), dolor abdominal (<1 %), estomatitis (<1 %) y fiebre (<1 %). Los eventos adversos de grado 4 en pacientes que recibieron placebo incluyeron astenia (<1 %) e hipertensión arterial (<1 %).

Alteraciones en los parámetros de laboratorio de grado 3-4 que ocurrieron en ≥2 % de los pacientes que recibieron sunitinib incluyeron neutropenia (13 %), trombocitopenia (5 %), leucopenia (3 %), linfopenia (3 %), aumento de ALT (2 %), aumento de AST (2 %), hiperglucemia (2 %) e hipercaliemia (2 %).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento correspondiente. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 7 cápsulas por blíster; 4 blísters en caja de cartón o 10 cápsulas por blíster; 3 blísters en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricantes.

Síntón Hispania, S. L.

y

Síntón B.V.

Dirección de los fabricantes y lugares de ejercicio de sus actividades.

Calle C/Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España

y

Microveg 22, Nimega, 6545 SM, Países Bajos.