Вирдак

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВИРДАК (VIRDAC)

Состав:

действующее вещество: даклатасвир;

1 таблетка содержит даклатасвира дигидрохлорид, эквивалентно даклатасвиру 30 мг или 60 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry yellow 03B520025 (таблетки 30 мг), Opadry yellow 03B520090 (таблетки 60 мг) (гипромеллоза (E 464), диоксид титана (Е 171), макрогол (Е 1521), оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

30 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, круглой формы, с фаской, двояковыпуклые, с надписью «D 14» на одной стороне и «H» – на другой;

60 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, круглой формы, с фаской, двояковыпуклые, с надписью «D19» на одной стороне и «H» – на другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия для лечения инфекций, вызванных вирусом гепатита С. Код АТХ J05A P07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A) — многофункционального белка, являющегося важнейшим компонентом репликационного комплекса вирусов гепатита С (ВГС). Даклатасвир подавляет репликацию вирусной РНК и образование вирионов.

Противовирусная активность в культуре клеток

Даклатасвир является ингибитором репликации ВГС генотипов 1a и 1b в анализах репликонов в клеточных культурах со значениями эффективной концентрации (снижение на 50 %, EC₅₀) в зависимости от метода анализа в пределах 0,003–0,050 нмоль и 0,001–0,009 нмоль соответственно. Значения EC₅₀ даклатасвира в системе репликонов составляли 0,003–1,25 нмоль для генотипов 3a, 4a, 5a и 6a и 0,034–19 нмоль для генотипа 2a, а также 0,020 нмоль для вирусов генотипа 2a (JFH-1).

Даклатасвир продемонстрировал дополнительное синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы неструктурного белка 3 (NS3) ВГС, ненуклеозидными ингибиторами неструктурного белка 5В (NS5B) ВГС и нуклеозидными аналогами NS5B ВГС в исследованиях комбинаций с использованием клеточной системы репликонов ВГС. Антагонизма противовирусной активности не наблюдалось.

Клинически значимой противовирусной активности в отношении различных РНК- и ДНК-вирусов, включая ВИЧ, не наблюдалось, что подтверждает тот факт, что даклатасвир, являющийся специфическим для ВГС ингибитором, обладает высокой селективностью к ВГС.

Резистентность в культуре клеток

Замены, приводящие к резистентности к даклатасвиру у генотипов 1–4, наблюдались в N-концевом 100-аминокислотном участке NS5A в клеточной системе репликонов. Для генотипа 1b часто наблюдались замены L31V и Y93H, приводящие к резистентности, тогда как для генотипа 1a часто наблюдались резистентные замены M28T, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N. Эти замены приводили к низкому уровню резистентности (EC₅₀ <1 нмоль) у генотипа 1b и более высоким уровням резистентности у генотипа 1a (EC₅₀ до 350 нмоль). Наиболее резистентными вариантами с заменой одной аминокислоты у генотипа 2a и генотипа 3a были F28S (EC₅₀ >300 нмоль) и Y93H (EC₅₀ >1000 нмоль) соответственно. У генотипа 4 часто наблюдались замены аминокислот в позициях 30 и 93 (EC₅₀ <16 нмоль).

Перекрёстная резистентность

Репликоны ВГС с экспрессией ассоциированных с даклатасвиром резистентных замен оставались полностью чувствительными к интерферону альфа и другим препаратам против ВГС с различными механизмами действия, таким как ингибиторы NS3-протеазы и NS5B-полимеразы (нуклеозидные и ненуклеозидные).

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях даклатасвира в комбинации с софосбувиром или с пегинтерфероном альфа и рибавирином уровень РНК ВГС в плазме крови измеряли с помощью теста COBAS TaqMan HCV (версия 2.0), предназначенного для использования в системе High Pure System, с нижней границей количественного определения (LLOQ) 25 МЕ/мл. Стойкий вирусологический ответ (СВО) был основным конечным критерием для оценки показателя эффективности лечения ВГС, определяемым как РНК ВГС ниже LLOQ через 12 недель после окончания терапии (СВО12), а также как отсутствие выявления РНК ВГС через 24 недели после окончания лечения (СВО24).

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивали у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией ВГС. После многократного перорального приёма даклатасвира в дозе 60 мг 1 раз в сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с хроническим ВГС генотипа 1, ранее не получавших лечения, максимальная концентрация (C_max) даклатасвира составляла 1534 (58) нг/мл, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC_{0–24 ч}) — 14 122 (70) нг·ч/мл, минимальная концентрация (C_min) — 232 (83) нг/мл.

Абсорбция

При применении в виде таблеток даклатасвир быстро абсорбируется после многократного перорального приёма, C_max в плазме крови достигается через 1–2 часа.

C_max, AUC и C_min даклатасвира увеличиваются почти пропорционально дозе. Равновесное состояние достигается через 4 дня приёма 1 раз в сутки. При дозе 60 мг AUC даклатасвира была схожей у здоровых добровольцев и пациентов с ВГС.

Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали, что даклатасвир является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность при приёме таблеток составляет 67 %.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении

В исследованиях с участием здоровых добровольцев приём даклатасвира 60 мг после приёма пищи с высоким содержанием жиров приводил к снижению C_max и AUC даклатасвира на 28 % и 23 % соответственно по сравнению с приёмом натощак. Приём даклатасвира 60 мг после приёма лёгкой пищи не снижал AUC даклатасвира.

Распределение

В равновесном состоянии связывание даклатасвира с белками у ВГС-инфицированных пациентов составляло приблизительно 99 % и не зависело от исследуемой дозы (в диапазоне от 1 до 100 мг). У пациентов, получавших даклатасвир 60 мг перорально в виде таблеток с последующим внутривенным введением 100 мкг [13C,15N]-даклатасвира, оценённый объём распределения в равновесном состоянии составлял 47 л. In vitro исследования свидетельствуют, что даклатасвир активно и пассивно проникает в гепатоциты. Активный транспорт опосредован транспортерами органических катионов (ОКТ1) и другими неидентифицированными транспортерами захвата, но не транспортером органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат котранспортер-полипептидом (NTCP) или транспортерами-полипептидами органических анионов (OATP).

Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro даклатасвир является ингибитором почечных транспортеров захвата, транспортеров органических анионов (OAT1 и 3), а также транспортеров органических катионов (OCT2), однако клиническое влияние на фармакокинетику субстратов этих транспортеров не ожидается.

Биотрансформация

Исследования in vitro и in vivo демонстрируют, что даклатасвир является субстратом CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм. Ни один из метаболитов не циркулировал на уровне выше 5 % от концентрации исходного вещества. Даклатасвир in vitro не ингибировал (IC₅₀ > 40 мкмоль) ферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.

Выведение

После перорального приёма здоровыми добровольцами однократной дозы 14С-даклатасвира 88 % общего радиоактивно меченого препарата выводилось с калом (53 % в неизменённом виде), 6,6 % выводилось с мочой (преимущественно в неизменённом виде). Эти данные свидетельствуют, что печень является основным органом для клиренса даклатасвира у человека. In vitro исследования свидетельствуют, что даклатасвир активно и пассивно проникает в гепатоциты. Активный транспорт опосредован ОКТ1 и другими неидентифицированными транспортерами захвата. После многократного применения даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами конечный период полувыведения даклатасвира колебался от 12 до 15 часов. У пациентов, принимавших даклатасвир перорально в виде таблеток 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [13С, 15N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/час.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Фармакокинетика даклатасвира после однократного приёма 60 мг перорально изучалась у пациентов с нарушениями функции почек, не инфицированных ВГС. Оценённая AUC несвязанного даклатасвира была на 18 %, 39 % и 51 % выше у пациентов с клиренсом креатинина 60 мл/мин, 30 мл/мин и 15 мл/мин соответственно по сравнению с показателями у людей с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующих гемодиализа, наблюдалось увеличение AUC даклатасвира на 27 % и увеличение AUC несвязанного даклатасвира на 20 % по сравнению с показателями у людей с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетика даклатасвира после однократного приёма 30 мг перорально изучалась у пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушениями функции печени лёгкой (класс А по Чайлду-Пью), умеренной (класс В по Чайлду-Пью) и тяжёлой (класс С по Чайлду-Пью) степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Показатели C_max и AUC общего даклатасвира (свободный и связанный с белками препарат) были ниже у пациентов с нарушениями функции печени, однако нарушения функции печени не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию свободного даклатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований показал, что возраст не оказывает заметного влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Дети

Фармакокинетика даклатасвира у детей не оценивалась.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пол является статистически значимой ковариатой для видимого клиренса (CL/F) перорального даклатасвира, при этом у женщин CL/F несколько ниже, однако влияние на экспозицию даклатасвира не является клинически значимым.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований показал, что раса (категории «другие» [субъекты, не относящиеся к европеоидной, негроидной или монголоидной расе] и «негроиды») является статистически значимой ковариатой для видимого клиренса при пероральном применении (CL/F) и видимого объёма распределения (Vc/F) даклатасвира, обусловливая несколько более высокую экспозицию по сравнению с пациентами европеоидной расы, однако влияние на экспозицию даклатасвира не является клинически значимым.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Вирдак показано в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися сильными индукторами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и транспортера Р-гликопротеина (P-gp), которые могут привести к снижению экспозиции и потере эффективности даклатасвира. К таким действующим веществам относятся, но не ограничиваются ими, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, системные препараты дексаметазона и растительное средство зверобоя (Hypericum perforatum).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказания к одновременному применению (см. раздел «Противопоказания»)

Лекарственное средство Вирдак противопоказано в комбинации с другими препаратами, являющимися сильными индукторами CYP3А4 и P-gp (например, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, системные препараты дексаметазона и растительное средство зверобоя (Hypericum perforatum)), поскольку это может привести к снижению экспозиции и потере эффективности препарата Вирдак.

Потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами

Даклатасвир является субстратом CYP3А4, P-gp и транспортера органических катионов (OCT) 1. Сильные и умеренные индукторы CYP3А4 и P-gp могут снижать концентрацию даклатасвира в плазме крови и его терапевтический эффект. Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp противопоказано; рекомендуется коррекция дозы препарата Вирдак при одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A4 и P-gp (см. таблицу 1). Сильные ингибиторы CYP3A4 могут повышать концентрацию даклатасвира в плазме крови. Рекомендуется коррекция дозы препарата Вирдак при его одновременном применении со сильными ингибиторами CYP3A4 (см. таблицу 1). При одновременном применении препаратов, ингибирующих P-gp или OCT1, ожидается ограниченное влияние на экспозицию даклатасвира.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, полипептидного транспортера органических анионов (OATP) 1B1, OCT1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Вирдак может повышать системную экспозицию препаратов, являющихся субстратами P-gp, OATP 1B1, OCT1 или BCRP, что может усиливать или удлинять их терапевтический эффект и побочные реакции. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном (см. таблицу 1).

Даклатасвир является очень слабым индуктором CYP3A4 и приводит к снижению экспозиции мидазолама на 13 %. Однако, поскольку этот эффект ограничен, коррекция дозы субстратов CYP3A4, применяемых одновременно, не требуется.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению других препаратов, входящих в схему лечения, по вопросам взаимодействий.

Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К

Поскольку функция печени может изменяться во время лечения препаратом Вирдак, рекомендуется тщательно контролировать показатели международного нормализованного отношения (МНО).

Резюме взаимодействий

В таблице 1 приведена информация, полученная в ходе исследований взаимодействий даклатасвира, включая клинические рекомендации по установленным или потенциально значимым взаимодействиям с другими препаратами. Клинически значимое повышение концентрации обозначено как «↑», клинически значимое снижение — как «↓», отсутствие клинически значимых изменений — как «↔». При наличии указаны коэффициенты средних геометрических значений с 90 % доверительным интервалом (ДИ) в скобках. Исследования, представленные в таблице 1, проводились с участием здоровых взрослых, если не указано иное. Таблица включает не все данные.

Таблица 1

Взаимодействия и рекомендации по дозировке при применении с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства по терапевтическим областям	Взаимодействие	Рекомендации по одновременному применению
ПРОТИВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА, против ВГС
Нуклеотидный аналог ингибиторов полимеразы
Софосбувир 400 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки). Исследование проводилось у пациентов с хронической инфекцией HCV	↔ даклатасвир* AUC: 0,95 (0,82; 1,10) Cmax: 0,88 (0,78; 0,99) Cmin: 0,91 (0,71; 1,16) ↔ GS-331007** AUC: 1,0 (0,95; 1,08) Cmax: 0,8 (0,77; 0,90) Cmin: 1,4 (1,35; 1,53) * сравнение даклатасвира с историческим справочником (данные из 3 исследований даклатасвира 60 мг 1 раз в сутки с пегинтерфероном альфа и рибавирином); **GS-331007 является основным циркулирующим метаболитом пролекарства софосбувира.	Не требуется корректировать дозу даклатасвира или софосбувира.
Ингибиторы протеазы (ИП)
Боцепревир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 боцепревиром: ↑ даклатасвир	Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с боцепревиром или другими сильными ингибиторами CYP3A4.
Симепревир 150 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↑ даклатасвир AUC: 1,96 (1,84; 2,10) Cmax: 1,50 (1,39; 1,62) Cmin: 2,68 (2,42; 2,98) ↑ симепревир AUC: 1,44 (1,32; 1,56) Cmax: 1,39 (1,27; 1,52) Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)	Не требуется корректировать дозу даклатасвира или симепревира.
Телапревир 500 мг через 12 часов (даклатасвир 20 мг 1 раз в сутки) телапревир 750 мг через 8 часов (даклатасвир 20 мг 1 раз в сутки)	↑ даклатасвир AUC: 2,32 (2,06; 2,62) Cmax: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ телапревир AUC: 0,94 (0,84; 1,04) Cmax: 1,01 (0,89; 1,14) ↑ даклатасвир AUC: 2,15 (1,87; 2,48) Cmax: 1,22 (1,04; 1,44) ↔ телапревир AUC: 0,99 (0,95; 1,03) Cmax: 1,02 (0,95; 1,09) Ингибирование CYP3A4 телапревиром	Дозу даклатасвира необходимо снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении телапревира или других сильных ингибиторов CYP3A4.
Другие противовирусные препараты против ВГС
Пегинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 1000 мг или 1200 мг в сутки в двух разделённых дозах (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки). Исследование проводилось у пациентов с хронической инфекцией HCV.	↔ даклатасвир AUC: ↔∗ Cmax: ↔∗ Cmin: ↔∗ ↔ пегинтерферон альфа Cmin: ↔∗ ↔ рибавирин AUC: 0,94 (0,80; 1,11) Cmax: 0,94 (0,79; 1,11) Cmin: 0,98 (0,82; 1,17) * ФК параметры для даклатасвира при введении с пегинтерфероном альфа и рибавирином в этом исследовании были подобны тем, что наблюдались при исследовании инфицированных ВГС пациентов, которые принимали даклатасвир в виде монотерапии в течение 14 дней; ФК уровни пегинтерферона альфа у пациентов, принимавших пегинтерферон альфа, рибавирин и даклатасвир, были подобны пациентам, принимавшим пегинтерферон альфа, рибавирин и плацебо.	Не требуется корректировать дозу даклатасвира, пегинтерферона альфа или рибавирина.
ПРОТИВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА, против вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусов гепатита В (ВГВ)
Ингибиторы протеазы (ИП)
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 20 мг 1 раз в сутки)	↑ даклатасвир AUC*: 2,10 (1,95; 2,26) Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47) Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11) Ингибирование CYP3A4 ритонавиром *результаты дозонормализованы к дозе 60 мг.	Дозу даклатасвира необходимо снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром, атазанавиром/кобицистатом или другими сильными ингибиторами CYP3A4.
Атазанавир/кобицистат	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 атазанавиром/кобицистатом: ↑ даклатасвир
Дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 30 мг 1 раз в сутки)	↔ даклатасвир AUC: 1,41 (1,32; 1,50) Cmax: 0,77 (0,70; 0,85) ↔ дарунавир AUC: 0,90 (0,73; 1,11) Cmax: 0,97 (0,80; 1,17) Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)	Не требуется изменять дозу даклатасвира 60 мг 1 раз в сутки, дарунавира/ритонавира (800/100 мг 1 раз в сутки или 600/100 мг 2 раза в сутки) или дарунавира/кобицистата.
Дарунавир/кобицистат	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки (даклатасвир 30 мг 1 раз в сутки)	↔ даклатасвир AUC: 1,15 (1,07; 1,24) Cmax: 0,67 (0,61; 0,74) ↔ лопинавир* AUC: 1,15 (0,77; 1,72) Cmax: 1,22 (1,06; 1,41) Cmin: 1,54 (0,46; 5,07) * эффект 60 мг даклатасвира на лопинавир может быть больше.	Не требуется корректировать дозу даклатасвира 60 мг 1 раз в сутки или лопинавира/ритонавира.
Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ даклатасвир AUC: 1,10 (1,01; 1,21) Cmax: 1,06 (0,98; 1,15) Cmin: 1,15 (1,02; 1,30) ↔ тенофовир AUC: 1,10 (1,05; 1,15) Cmax: 0,95 (0,89; 1,02) Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)	Не требуется корректировать дозу даклатасвира или тенофовира.
Ламивудин Зидовудин Эмтрицитабин Абакавир Диданозин Ставудин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ НИОТ	Не требуется корректировать дозу даклатасвира или НИОТ.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки/120 мг 1 раз в сутки)	↓ даклатасвир AUC*: 0,68 (0,60; 0,78) Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92) Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50) Индукция CYP3A4 эфавиренцем * результаты дозонормализованы к дозе 60 мг.	Дозу даклатасвира необходимо увеличить до 90 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с эфавиренцем.
Этравирин Невирапин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за индукции CYP3A4 этравирином или невирапином: ↓ даклатасвир	В отсутствие данных одновременное применение даклатасвира с этравирином или невирапином не рекомендуется.
Рилпивирин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ рилпивирин	Не требуется корректировать дозу даклатасвира или рилпивирина.
Ингибиторы интегразы
Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ даклатасвир AUC: 0,98 (0,83; 1,15) Cmax: 1,03 (0,84; 1,25) Cmin: 1,06 (0,88; 1,29) ↑ долутегравир AUC: 1,33 (1,11; 1,59) Cmax: 1,29 (1,07; 1,57) Cmin: 1,45 (1,25; 1,68) Ингибирование P-gp и BCRP даклатасвиром	Не требуется корректировать дозу даклатасвира или долутегравира.
Ралтегравир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ ралтегравир	Не требуется корректировать дозу даклатасвира или ралтегравира.
Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не изучалось для этой фиксированной комбинации таблеток. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 кобицистатом: ↑ даклатасвир	Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кобицистатом или другими сильными ингибиторами CYP3A4.
Ингибитор слияния
Энфувиртид	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ энфувиртид	Не требуется корректировать дозу даклатасвира или энфувиртида.
Антагонист рецептора CCR5
Маравирок	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ маравирок	Не требуется корректировать дозу даклатасвира или маравирока.
СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ
Антагонисты H2-рецепторов
Фамотидин 40 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг, однократная доза)	↔ даклатасвир AUC: 0,82 (0,70; 0,96) Cmax: 0,56 (0,46; 0,67) Cmin: 0,89 (0,75; 1,06) повышение рН желудка	Не требуется корректировать дозу даклатасвира.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Омепразол 40 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг, однократная доза)	↔ даклатасвир AUC: 0,84 (0,73; 0,96) Cmax: 0,64 (0,54; 0,77) Cmin: 0,92 (0,80; 1,05) Повышение рН желудка	Не требуется корректировать дозу даклатасвира.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Кларитромицин Телитромицин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 антибактериальными средствами: ↑ даклатасвир	Дозу даклатасвира необходимо снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кларитромицином, телитромицином и другими сильными ингибиторами CYP3A4.
Эритромицин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 антибактериальными средствами: ↑ даклатасвир	Применение даклатасвира с эритромицином может привести к повышению концентрации даклатасвира. Рекомендуется соблюдать осторожность.
Азитромицин Ципрофлоксацин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ азитромицин или ципрофлоксацин	Не требуется корректировать дозу даклатасвира или азитромицина, или ципрофлоксацина.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатрана этексилат	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования P-gp даклатасвиром: ↑ дабигатрана этексилат	Рекомендуется проводить мониторинг безопасности при начале лечения даклатасвиром у пациентов, получающих дабигатрана этексилат или другие кишечные субстраты P-gp, имеющие узкий терапевтический диапазон.
Варфарин или другие антагонисты витамина К	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ варфарин	Не требуется корректировать дозу даклатасвира или варфарина. Конечный мониторинг значений МНО (INR) рекомендуется со всеми антагонистами витамина К. Это связано с функцией печени, которая может измениться во время лечения даклатасвиром.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за индукции CYP3A4 антиконвульсантами: ↓ даклатасвир	Одновременное применение даклатасвира с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом, фенитоином или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Эсциталопрам 10 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ даклатасвир AUC: 1,12 (1,01; 1,26) Cmax: 1,14 (0,98; 1,32) Cmin: 1,23 (1,09; 1,38) ↔ эсциталопрам AUC: 1,05 (1,02; 1,08) Cmax: 1,00 (0,92; 1,08) Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)	Не требуется корректировать дозу даклатасвира или эсциталопрама.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Кетоконазол 400 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 10 мг, однократная доза)	↑ даклатасвир AUC: 3,00 (2,62; 3,44) Cmax: 1,57 (1,31; 1,88) Ингибирование CYP3A4 кетоконазолом	Дозу даклатасвира необходимо снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4.
Итраконазол Позаконазол Вориконазол	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 противогрибковыми средствами: ↑ даклатасвир
Флуконазол	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 противогрибковыми средствами: ↑ даклатасвир ↔ флуконазол	Ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира, однако не требуется корректировать дозу даклатасвира или флуконазола.
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг, однократная доза)	↓ даклатасвир AUC: 0,21 (0,19; 0,23) Cmax: 0,44 (0,40; 0,48) Индукция CYP3A4 рифампицином	Одновременное применение даклатасвира с рифампицином, рифабутином, рифапентином или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Рифабутин Рифапентин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за индукции CYP3A4 антимикобактериальными средствами: ↓ даклатасвир
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА
Антиаритмические средства
Дигоксин 0,125 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↑ дигоксин AUC: 1,27 (1,20; 1,34) Cmax: 1,65 (1,52; 1,80) Cmin: 1,18 (1,09; 1,28) Ингибирование P-gp даклатасвиром	Дигоксин следует применять с осторожностью при одновременном введении с даклатасвиром. Следует начинать с наименьшей дозы дигоксина. Концентрацию дигоксина в сыворотке крови следует контролировать и использовать для титрования дозы дигоксина для достижения желаемого клинического эффекта.
Амиодарон	Взаимодействие не изучалось.	Применять только тогда, когда нет других альтернатив. Если эти препараты вводятся с даклатасвиром в комбинации с софосбувиром, рекомендуется тщательный мониторинг (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Блокаторы кальциевых каналов
Дилтиазем Нифедипин Амлодипин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 блокатором кальциевых каналов: ↑ даклатасвир	Применение даклатасвира с любым из этих блокаторов кальциевых каналов может привести к повышению концентрации даклатасвира. Рекомендуется соблюдать осторожность.
Верапамил	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 и P-gp верапамилом: ↑ даклатасвир	Применение даклатасвира с верапамилом может привести к повышению концентрации даклатасвира. Рекомендуется соблюдать осторожность.
КОРТИКОСТЕРОИДЫ
Дексаметазон системного действия	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за индукции CYP3A4 дексаметазоном: ↓ даклатасвир	Одновременное применение даклатасвира с системным дексаметазоном или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Зверобой (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за индукции CYP3A4 зверобоем: ↓ даклатасвир	Одновременное применение даклатасвира с зверобоем или другими сильными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз в сутки 21 день + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг 1 раз в сутки 7/7/7 дней (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ этинилэстрадиол AUC: 1,01 (0,95; 1,07) Cmax: 1,11 (1,02; 1,20) ↔ норэлгестромин AUC: 1,12 (1,06; 1,17) Cmax: 1,06 (0,99; 1,14) ↔ нонгестрел AUC: 1,12 (1,02; 1,23) Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)	Пероральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол 35 мкг и норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг, рекомендуются с даклатасвиром. Другие пероральные контрацептивы не изучались.
ИММУНОСУПРЕССАНТЫ
Циклоспорин 400 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ даклатасвир AUC: 1,40 (1,29; 1,53) Cmax: 1,04 (0,94; 1,15) Cmin: 1,56 (1,41; 1,71) ↔ циклоспорин AUC: 1,03 (0,97; 1,09) Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)	Не требуется корректировать дозу или вводить лекарственные средства при одновременном применении даклатасвира с циклоспорином, такролимусом, сиролимусом или микофенолата мофетила.
Такролимус 5 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ даклатасвир AUC: 1,05 (1,03; 1,07) Cmax: 1,07 (1,02; 1,12) Cmin: 1,10 (1,03; 1,19) ↔ такролимус AUC: 1,00 (0,88; 1,13) Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)
Сиролимус Микофенолата мофетил	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ даклатасвир, ↔ иммунодепрессанты
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы
Розувастатин 10 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↑ розувастатин AUC: 1,58 (1,44; 1,74) Cmax: 2,04 (1,83; 2,26) Ингибирование OATP 1B1 и BCRP даклатасвиром	Требуется осторожность при одновременном применении даклатасвира с розувастатином или другими субстратами OATP 1B1 или BCRP.
Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования OATP 1B1 и/или BCRP даклатасвиром: ↑ концентрация статина
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Бупренорфин/налоксон, 8/2 – 24/6 мг 1 раз в сутки индивидуализированная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки). * Оценено у опиоид-зависимых взрослых на стабильной поддерживающей терапии бупренорфином/налоксоном.	↔ даклатасвир AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↑ бупренорфин AUC: 1,37 (1,24; 1,52) Cmax: 1,30 (1,03; 1,64) Cmin: 1,17 (1,03; 1,32) ↑ норбупренорфин AUC: 1,62 (1,30; 2,02) Cmax: 1,65 (1,38; 1,99) Cmin: 1,46 (1,12; 1,89). * Сравнено с историческими данными.	Возможно, не требуется корректировать дозу даклатасвира или бупренорфина, однако рекомендуется наблюдать за признаками опиоидной токсичности.
Метадон, 40-120 мг 1 раз в сутки, индивидуализированная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки). * Оценено у опиоид-зависимых взрослых на стабильной поддерживающей терапии метадоном.	↔ даклатасвир AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↔ R-метадон AUC: 1,08 (0,94; 1,24) Cmax: 1,07 (0,97; 1,18) Cmin: 1,08 (0,93; 1,26). * Сравнено с историческими данными.	Не требуется корректировать дозу даклатасвира или метадона.
СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
Бензодиазепины
Мидазолам 5 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ мидазолам AUC: 0,87 (0,83; 0,92) Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)	Не требуется корректировать дозу мидазолама, других бензодиазепинов или других субстратов CYP3A4 при одновременном применении с даклатасвиром.
Триазолам Алпразолам	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ триазолам, ↔ алпразолам

Клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных средств не ожидается при одновременном применении даклатасвира с любым из следующих препаратов: ингибиторы ФДЭ-5, лекарственные средства класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (например, эналаприл), лекарственные средства класса антагонистов рецепторов ангиотензина II (например, лосартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, лидокаин, хинидин или антациды.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Лекарственное средство Вирдак не применяют в качестве монотерапии. Его следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронической инфекции ВГС (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении даклатасвира в комбинации с софосбувиром и амиодароном, с/без других препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений. Механизм не установлен.

Одновременное применение амиодарона было ограничено в ходе клинической разработки применения софосбувира плюс противовирусные препараты прямого действия (DAAs). Реакции потенциально опасны для жизни, поэтому амиодарон применяют пациентам, получающим даклатасвир и софосбувир, только в случае, когда другие альтернативные антиаритмические средства не переносятся или противопоказаны.

Если одновременное применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов в начале применения препарата Вирдак в комбинации с софосбувиром. Состояние пациентов с высоким риском брадиаритмии следует непрерывно контролировать в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона соответствующий мониторинг также следует обеспечить пациентам, прекратившим применение амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинающим применение даклатасвира в комбинации с софосбувиром.

Всех пациентов, получающих Вирдак и софосбувир в комбинации с амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и рекомендовать немедленно обратиться к врачу при возникновении таких симптомов.

Генотип-специфическая активность

Рекомендуемые схемы лечения при различных генотипах ВГС см. в разделе «Способ применения и дозы».

Имеются ограниченные данные по лечению инфекции генотипа 2 даклатасвиром и софосбувиром.

Данные исследования ALLY-3 (A1444218) рекомендуют 12-недельное лечение даклатасвиром + софосбувиром пациентов с инфекцией генотипа 3 без цирроза, ранее леченных или не леченных. У пациентов с циррозом наблюдались более низкие показатели ПВО (см. раздел «Фармакодинамика»). Данные программы благотворительного-исследовательского применения, включавшей пациентов с инфекцией генотипа 3 и циррозом, рекомендуют применение даклатасвир + софосбувир таким пациентам в течение 24 недель. Значение добавления рибавирина к данной схеме лечения неизвестно.

Имеются ограниченные клинические данные для обоснования применения даклатасвира и софосбувира пациентам с ВГС генотипов 4 и 6. Отсутствуют клинические данные по пациентам с генотипом 5.

Пациенты с заболеваниями печени (класс С по Чайлду-Пью)

Безопасность и эффективность применения даклатасвира при лечении ВГС у пациентов с заболеваниями печени (класс С по Чайлду-Пью) установлены в клиническом исследовании ALLY-1 (А1444215, даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 12 недель), однако показатель ПВО был ниже, чем у пациентов с заболеваниями печени класса А или В по Чайлду-Пью. Поэтому пациентам с классом С по Чайлду-Пью рекомендовано проводить консервативное лечение по схеме даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рибавирин может быть добавлен к лечению в зависимости от клинической оценки каждого отдельного пациента.

Сопутствующая инфекция ВГС/ВГВ

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых имели летальный исход, возникавшие во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на ВГВ следует проводить у всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, коинфицированные ВГВ/ВГС, имеют риск реактивации ВГВ и должны находиться под наблюдением и получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Повторное лечение даклатасвиром

Эффективность даклатасвира при повторном лечении пациентов, ранее получавших ингибитор NS5A, не установлена.

Беременность и требования к контрацепции

Лекарственное средство Вирдак нельзя применять в период беременности или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Применение высокоэффективных противозачаточных средств следует продолжать в течение 5 недель после завершения лечения препаратом Вирдак (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Если препарат Вирдак применяется в комбинации с рибавирином, следует учитывать противопоказания и специальные предупреждения по применению рибавирина. В исследованиях на животных у всех видов наблюдался выраженный тератогенный и/или эмбриоцидный эффект рибавирина, поэтому необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать беременности у пациенток и у партнерш пациентов мужского пола (см. инструкцию по применению рибавирина).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременное применение препарата Вирдак может влиять на концентрацию других препаратов или другие препараты могут изменять концентрацию даклатасвира. См. в разделе «Противопоказания» список препаратов, противопоказанных к применению с препаратом Вирдак из-за потенциальной потери терапевтического эффекта. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по поводу установленных и потенциально значимых взаимодействий с другими препаратами.

Применение у больных сахарным диабетом

После начала лечения ВГС противовирусным препаратом прямого действия (DAA) у пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться улучшение уровня глюкозы в крови при контроле, что потенциально может вызвать симптоматическую гипогликемию. Уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих терапию DAA, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, и корректировать их диабетические препараты по мере необходимости. Врач, отвечающий за диабетическую помощь пациенту, должен быть проинформирован о начале терапии DAA.

Пациенты детского возраста

Препарат не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность препарата для данной группы пациентов не установлены.

Важная информация о некоторых компонентах препарата Вирдак

Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Пациенты, соблюдающие бессолевую диету

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на максимальную дозу 90 мг, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Нет данных о применении даклатасвира у беременных женщин.

Исследования даклатасвира на животных показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лекарственное средство Вирдак не следует применять в период беременности или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Применение высокоэффективных средств контрацепции должно продолжаться в течение 5 недель после завершения терапии препаратом Вирдак (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении препарата Вирдак в комбинации с другими лекарственными средствами следует учитывать противопоказания и предупреждения по применению последних.

Подробные рекомендации по беременности и контрацепции см. в инструкциях по применению препаратов рибавирина и пегинтерферона альфа.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакокинетические и токсикологические данные исследований на животных показали, что даклатасвир и его метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен. Матерям следует инструктировать не кормить грудью, если они применяют препарат Вирдак.

Фертильность

Данных о влиянии даклатасвира на репродуктивную функцию у человека нет.

У крыс влияние на спаривание или фертильность не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении даклатасвиром в комбинации с софосбувиром наблюдались случаи головокружения, при лечении даклатасвиром в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином сообщалось о случаях головокружения, нарушения внимания, нечеткости зрения и снижения остроты зрения.

Способ применения и дозы.

Применять препарат следует под контролем врача, имеющего опыт лечения хронического гепатита С.

Дозы

Рекомендуемая доза препарата составляет 60 мг 1 раз в сутки. Применяют внутрь независимо от приема пищи.

Препарат Вірдак следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Перед началом терапии препаратом необходимо также ознакомиться с Инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства для других препаратов в отношении режима лечения.

Таблица 2

Рекомендуемая комбинированная терапия даклатасвиром без интерферона

Категория пациентов*	Режим и продолжительность
ГВС генотип 1 или 4
Пациенты без цирроза	Даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель
Пациенты с циррозом класс A или B по Чайлд-Пью класс С по Чайлд-Пью	Даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель или Даклатасвир + софосбувир (без рибавирина) в течение 24 недель Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»)
ГВС генотип 3
Пациенты без цирроза	Даклатасвир + софосбувир в течение 12 недель
Пациенты с циррозом	Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Фармакологические свойства»)
Рецидивирующая ГВС-инфекция после трансплантации печени (генотип 1, 3 или 4)
Пациенты без цирроза	Даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель (см. раздел «Фармакологические свойства»)
Пациенты с циррозом класс A или B по Чайлд-Пью генотип 1 или 4 генотип 3	Даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель
Пациенты с циррозом класс С по Чайлд-Пью	Даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»)

* Включает пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Рекомендации по дозировке антиретровирусными препаратами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Даклатасвир + пегинтерферон альфа + рибавирин

Этот режим является альтернативным рекомендуемым режимом для пациентов с инфекцией генотипа 4 без цирроза или с компенсированным циррозом. Даклатасвир назначают в течение 24 недель в комбинации с 24–48 неделями пегинтерферона альфа и рибавирина:

• если РНК ВГС не обнаруживается на 4-й и 12-й неделях лечения, все три компонента режима следует продолжать общей продолжительностью 24 недели;
• если отсутствие РНК ВГС достигается, но не на обеих неделях лечения (4-й и 12-й), прием даклатасвира следует прекратить на 24-й неделе, а прием пегинтерферона альфа и рибавирина продолжить в течение 48 недель.

Рекомендации по дозировке рибавирина

Доза рибавирина в комбинации с даклатасвиром зависит от массы тела (1000 мг или 1200 мг для пациентов < 75 кг или ≥ 75 кг соответственно). См. Краткую характеристику лекарственного средства рибавирин.

Для пациентов с циррозом печени по классификации Чайлд-Пью классов A, B или C с рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени рекомендуемая начальная доза рибавирина — 600 мг ежедневно во время еды. Если начальная доза хорошо переносится, дозу можно титровать до максимальной дозы 1000–1200 мг в сутки (точка перехода — 75 кг). Если начальная доза переносится плохо, дозу следует уменьшить по клиническим показаниям на основании измерений гемоглобина и клиренса креатинина (см. таблицу 3).

Таблица 3

Рекомендации по дозировке рибавирина для одновременного применения с даклатасвиром у пациентов с циррозом печени или после трансплантации печени

Лабораторные показатели / клинические критерии	Рекомендации по дозировке рибавирина
Гемоглобин
>12 г/дл	600 мг ежедневно
> 10 до ≤ 12 г/дл	400 мг ежедневно
> 8,5 до ≤ 10 г/дл	200 мг ежедневно
≤ 8,5 г/дл	Отменить рибавирин
Клиренс креатинина
> 50 мл/мин	Следовать вышеуказанным правилам по гемоглобину
> 30 до ≤ 50 мл/мин	200 мг через день
≤ 30 мл/мин или гемодиализ	Отменить рибавирин

Изменение дозы, перерыв и прекращение лечения

Коррекция дозы даклатасвира для управления побочными реакциями не рекомендуется. Если при возникновении побочных реакций потребуется прерывание лечения компонентами схемы, даклатасвир не следует назначать в качестве монотерапии.

Не существует вирулогических правил прекращения лечения, применимых к комбинации даклатасвира с софосбувиром.

Прекращение лечения у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на терапию во время лечения даклатасвиром, пегинтерфероном альфа и рибавирином

У пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на терапию маловероятно достижение стойкого вирусологического ответа (SVR), поэтому для таких пациентов рекомендуется прекращение лечения. Пороговые значения РНК ВГС, при которых рекомендуется прекращение лечения (т.е. правила прекращения лечения), приведены в таблице 4.

Таблица 4

Правила прекращения лечения у пациентов, получающих даклатасвир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, при неадекватном вирусологическом ответе на терапию

РНК ВГС	Действие
4 неделя лечения: > 1000 МЕ/мл	Отменить даклатасвир, пегинтерферон альфа и рибавирин
12 неделя лечения: ≥ 25 МЕ/мл	Отменить даклатасвир, пегинтерферон альфа и рибавирин
24 неделя лечения: ≥ 25 МЕ/мл	Отменить пегинтерферон альфа и рибавирин (лечение даклатасвиром завершается на 24 неделе)

Рекомендуемая доза для сопутствующих лекарственных средств

Сильные ингибиторы фермента 3А4 (CYP3A4) цитохрома Р450

Дозу даклатасвира необходимо снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4.

Умеренные индукторы CYP3A4

Дозу даклатасвира необходимо увеличить до 90 мг 1 раз в сутки при одновременном применении умеренных индукторов CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пропущенные дозы

Пациентам следует объяснить, что если они пропустили дозу даклатасвира, ее необходимо принять как можно скорее, если пациент вспомнил о пропущенной дозе в течение 20 часов от запланированного времени приема препарата. Однако, если пациент вспомнил о пропущенной дозе более чем через 20 часов после запланированного времени приема, дозу следует пропустить, а следующую дозу принять в обычное время.

Специальные популяции

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов в возрасте ≥ 65 лет коррекция дозы даклатасвира не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с любым уровнем нарушения функции почек коррекция дозы даклатасвира не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Печеночная недостаточность

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой (оценка 5–6, класс А по Чайлд-Пью), умеренной (оценка 7–9, класс В по Чайлд-Пью) или тяжелой (оценка ≥10, класс С по Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы даклатасвира не требуется (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Дети

Эффективность и безопасность применения даклатасвира у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Лекарственное средство Вірдак следует принимать независимо от приема пищи. Пациентам следует объяснить, что таблетку необходимо проглотить целиком. Таблетку с пленочной оболочкой не следует жевать или измельчать из-за неприятного вкуса активного вещества.

Дети.

Лекарственное средство Вірдак не рекомендуется применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность для этой группы пациентов не установлены.

Передозировка.

Опыт случайной передозировки даклатасвира в клинических исследованиях ограничен. В клинических исследованиях фазы I у здоровых добровольцев, принимавших препарат в дозе до 100 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней или однократные дозы до 200 мг, не наблюдалось неожиданных побочных реакций.

Специфического антидота при передозировке даклатасвиром не существует. Лечение при передозировке даклатасвиром должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку даклатасвир активно связывается с белками (на 99 %) и имеет молекулярную массу > 500, маловероятно, что диализ существенно снизит концентрацию даклатасвира в плазме крови.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности даклатасвира основан на данных 2215 пациентов с хронической инфекцией ВГС, получавших даклатасвир один раз в сутки либо в комбинации с софосбувиром с или без рибавирина (n = 679, объединённые данные) либо в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином (n = 1536, объединённые данные) из общего числа 14 клинических исследований.

Даклатасвир в комбинации с софосбувиром

Наиболее часто сообщали о следующих побочных реакциях: утомление, головная боль и тошнота. Побочные реакции 3-й степени регистрировались менее чем у 1 % пациентов, и ни у одного пациента не было побочной реакции 4-й степени. У четырёх пациентов было прекращено применение даклатасвира из-за побочных реакций, только одна из которых считалась связанной с исследуемой терапией.

Даклатасвир в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Наиболее часто регистрировались следующие побочные реакции: утомление, головная боль, зуд, анемия, гриппоподобные заболевания, тошнота, бессонница, нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухость кожи, алопеция, пиретекия, миалгия, раздражительность, кашель, диарея, одышка и артралгия. Наиболее часто регистрировались побочные реакции не менее 3-й степени тяжести (частота 1 % или более): нейтропения, анемия, лимфопения и тромбоцитопения. Профиль безопасности даклатасвира в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином был схож с таковым при применении пегинтерферона альфа и рибавирина, включая пациентов с циррозом печени.

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции перечислены в таблице 5 по классификации систем органов по схеме MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). В пределах каждой группы частот побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Таблица 5

Побочные реакции в клинических исследованиях

Класс систем органов	Побочные реакции
Частота	Даклатасвир + софосбувир + рибавирин n= 203	Даклатасвир + софосбувир n = 476
Со стороны крови и лимфатической системы
очень часто	анемия
Со стороны обмена веществ и питания
часто	снижение аппетита
Психические расстройства
часто	бессонница, раздражительность	бессонница
Со стороны нервной системы
очень часто	головная боль	головная боль
часто	головокружение, мигрень	головокружение, мигрень
Сосудистые нарушения
часто	приливы
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто	одышка, одышка при физических нагрузках, кашель, заложенность носа
Со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто	тошнота
часто	диарея, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм	тошнота, диарея, боль в животе
Со стороны кожи и подкожных тканей
часто	сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
часто	артралгия, миалгия	артралгия, миалгия
Системные нарушения
очень часто	утомление	утомление

Лабораторные отклонения

В клинических исследованиях даклатасвира в комбинации с софосбувиром с рибавирином или без него у 2 % пациентов наблюдалось снижение уровня гемоглобина 3 степени; все эти пациенты получали даклатасвир + софосбувир + рибавирин. Увеличение общей концентрации билирубина 3/4 степени отмечалось у 5 % больных (у всех пациентов с коинфекцией ВИЧ-инфекцией, получавших сопутствующий атазанавир, с циррозом печени по классификации Child-Pugh A, B или C или после трансплантации печени).

Описание отдельных побочных реакций

Сердечные аритмии

При применении даклатасвира в комбинации с софосбувиром и сопутствующим амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, отмечались случаи выраженной брадикардии и блокады сердца (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Безопасность и эффективность применения даклатасвира у детей и подростков в возрасте до 18 лет ещё не установлены. Данные отсутствуют.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C, защищать от влаги и света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок V и V-A, ТСИИС - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.