Viridak

INSTRUKCJA lekarska do stosowania leku WIRDAK (VIRDAC)

Skład:

substancja czynna: daklatasvir;

1 tabletka zawiera daklatasviru dihydrochloride, odpowiadające 30 mg lub 60 mg daklatasviru;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, Opadry yellow 03B520025 (tabletki 30 mg), Opadry yellow 03B520090 (tabletki 60 mg) (hydroksypropyloceluloza (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol (E 1521), tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

30 mg: tabletki powlekane, żółte, okrągłe, ze skośnym brzegiem, dwuwypukłe, z oznaczeniem „D 14” po jednej stronie i „H” – po drugiej;

60 mg: tabletki powlekane, jasnożółte, okrągłe, ze skośnym brzegiem, dwuwypukłe, z oznaczeniem „D19” po jednej stronie i „H” – po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim stosowane w leczeniu zakażeń wywołanych wirusem zapalenia wątroby typu C. Kod ATC J05A P07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Daklataswir jest inhibitorem niestrukturalnego białka 5A (NS5A) – wielofunkcyjnego białka, które jest najważniejszym składnikiem kompleksu replikacji wirusów zapalenia wątroby typu C (WZW C). Daklataswir hamuje replikację RNA wirusa oraz powstawanie wirionów.

Aktywność przeciwwirusowa w hodowli komórkowej

Daklataswir jest inhibitorem replikacji WZW C genotypów 1a i 1b w testach replikonów w hodowlach komórkowych, z wartościami stężenia efektywnego (zmniejszenie o 50%, EC50) zależnymi od metody analizy, w zakresie odpowiednio 0,003–0,050 nmol i 0,001–0,009 nmol. Wartości EC50 daklataswiru w systemie replikonu wynosiły 0,003–1,25 nmol dla genotypów 3a, 4a, 5a i 6a oraz 0,034–19 nmol dla genotypu 2a, a także 0,020 nmol dla wirusów genotypu 2a (JFH-1).

Daklataswir wykazał dodatkowe działanie synergistyczne z interferonem alfa, inhibitorami proteazy niestrukturalnego białka 3 (NS3) WZW C, nienukleozydowymi inhibitorami niestrukturalnego białka 5B (NS5B) WZW C oraz analogami nukleozydowymi NS5B WZW C w badaniach kombinacji z wykorzystaniem komórkowego systemu replikonu WZW C. Nie obserwowano antagonizmu działania przeciwwirusowego.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnej aktywności przeciwwirusowej wobec różnych wirusów RNA i DNA, w tym HIV, co potwierdza fakt, że daklataswir, będący specyficznym dla WZW C inhibitorem, charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec WZW C.

Odporność w hodowli komórkowej

Zamiany prowadzące do oporności na daklataswir u genotypów 1–4 obserwowano w N-końcowym odcinku 100 aminokwasów białka NS5A w komórkowym systemie replikonu. U genotypu 1b często obserwowano zamiany prowadzące do oporności L31V i Y93H, natomiast u genotypu 1a często obserwowano oporne zamiany M28T, L31V/M, Q30E/H/R oraz Y93C/H/N. Te zamiany prowadziły do niskiego poziomu oporności (EC50 <1 nmol) u genotypu 1b oraz do wyższych poziomów oporności u genotypu 1a (EC50 do 350 nmol). Najbardziej opornymi wariantami z pojedynczą zamianą aminokwasu u genotypu 2a i genotypu 3a były odpowiednio F28S (EC50 >300 nmol) i Y93H (EC50 >1000 nmol). U genotypu 4 często występowały zamiany aminokwasów w pozycjach 30 i 93 (EC50 <16 nmol).

Oporność krzyżowa

Replikony WZW C z ekspresją związkowych z daklataswirem opornych zamian pozostały w pełni wrażliwe na działanie interferonu alfa oraz innych leków przeciwwirusowych przeciw WZW C o różnych mechanizmach działania, takich jak inhibitory NS3-proteazy oraz NS5B-polimerazy (nukleozydowe i nienukleozydowe).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

W badaniach klinicznych daklataswiru w kombinacji z sofosbuwirem lub z peginterferonem alfa i rybawiryną poziom RNA WZW C we krwi mierzono przy użyciu testu COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0), przeznaczonego do stosowania w systemie High Pure System, z dolną granicą oznaczalności ilościowego (LLOQ) wynoszącą 25 MI/ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) była głównym punktem końcowym określającym wskaźnik skuteczności leczenia WZW C, zdefiniowanym jako poziom RNA WZW C poniżej LLOQ po 12 tygodniach od zakończenia leczenia (SVR12), a także jako brak wykrywalnego RNA WZW C po 24 tygodniach od zakończenia leczenia (SVR24).

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne daklataswiru oceniano u dorosłych zdrowych ochotników i u pacjentów z przewlekłym zakażeniem WZW C. Po wielokrotnym doustnym podaniu daklataswiru w dawce 60 mg raz dziennie w kombinacji z peginterferonem alfa i rybawiryną u pacjentów z przewlekłym WZW C genotypu 1, którzy wcześniej nie byli leczeni, maksymalne stężenie (Cmax) daklataswiru wynosiło 1534 (58) ng/ml, pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC0-24h) – 14 122 (70) ng•h/ml, a minimalne stężenie (Cmin) – 232 (83) ng/ml.

Wchłanianie

Po podaniu w formie tabletek daklataswir jest szybko wchłaniany po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu, Cmax we krwi osiąga się w ciągu 1–2 godzin.

Cmax, AUC i Cmin daklataswiru wzrastają niemal proporcjonalnie do dawki. Stan równowagi osiągany jest po 4 dniach przyjmowania raz dziennie. Przy dawce 60 mg AUC daklataswiru była podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z WZW C.

Badania in vitro i in vivo wykazały, że daklataswir jest substytutem białka P-glikoproteiny (P-gp). Biologiczna dostępność po podaniu doustnym w formie tabletek wynosi 67%.

Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników przyjmowanie daklataswiru 60 mg po spożyciu kalorycznego posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu prowadziło do zmniejszenia Cmax i AUC daklataswiru odpowiednio o 28% i 23% w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Przyjmowanie daklataswiru 60 mg po spożyciu lekkiego posiłku nie obniżało AUC daklataswiru.

Rozkład

W stanie równowagi wiązanie daklataswiru z białkami u pacjentów zakażonych WZW C wynosiło około 99% i nie zależało od badanej dawki (w zakresie od 1 do 100 mg). U pacjentów, którzy otrzymywali daklataswir 60 mg doustnie w formie tabletek, a następnie podano w sposób dożylny 100 μg [13C,15N]-daklataswiru, oszacowano objętość rozkładu w stanie równowagi na 47 l. Badania in vitro wskazują, że daklataswir aktywnie i pasywnie przenika do hepatocytów. Transport aktywny jest pośredniczony przez organiczne kationowe transportery (OCT1) i inne niezidentyfikowane transportery wychwytu, ale nie przez organiczne anionowe transportery (OAT) 2, kowporter białkowy sodowo-taurocholanowy (NTCP) ani transportery polipeptydowe organicznych anionów (OATP).

Daklataswir jest inhibitorem P-gp, OATP 1B1 oraz białka oporności nowotworowej piersi (BCRP). In vitro daklataswir jest inhibitorem nerkowych transporterów wychwytu, organicznych anionowych transporterów (OAT1 i 3) oraz organicznych kationowych transporterów (OCT2), jednak kliniczny wpływ na farmakokinetykę substratów tych transporterów nie jest przewidywany.

Biotransformacja

Badania in vitro i in vivo wykazują, że daklataswir jest substratem CYP3A, przy czym CYP3A4 jest główną izoformą CYP odpowiedzialną za metabolizm. Żadne metabolity nie krążyły w stężeniu powyżej 5% stężenia substancji pierwotnej. Daklataswir in vitro nie hamował (IC50 > 40 μmol) enzymów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6.

Wydalanie

Po doustnym przyjęciu przez zdrowych ochotników pojedynczej dawki 14C-daklataswiru 88% całkowitej radioaktywnie znaczonego leku wydalało się z kałem (53% w niezmienionej postaci), 6,6% wydalało się z moczem (głównie w niezmienionej postaci). Dane te wskazują, że wątroba jest głównym organem odpowiedzialnym za klirens daklataswiru u człowieka. Badania in vitro wskazują, że daklataswir aktywnie i pasywnie przenika do hepatocytów. Transport aktywny jest pośredniczony przez OCT1 i inne niezidentyfikowane transportery wychwytu. Po wielokrotnym stosowaniu daklataswiru u pacjentów zakażonych WZW C okres półtrwania końcowy daklataswiru wahał się od 12 do 15 godzin. U pacjentów przyjmujących daklataswir doustnie w formie tabletek 60 mg z późniejszym wstrzyknięciem dożylnej dawki 100 μg [13C,15N]-daklataswiru całkowity klirens wynosił 4,24 l/godz.

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Farmakokinetykę daklataswiru po pojedynczym doustnym przyjęciu dawki 60 mg badano u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, niezakażonych WZW C. Szacowana AUC nieswiązanej formy daklataswiru była o 18%, 39% i 51% wyższa u pacjentów z klirem kreatyniny odpowiednio 60 ml/min, 30 ml/min i 15 ml/min w porównaniu z wartościami u osób z normalną funkcją nerek. U pacjentów z nerek w stadium końcowym choroby, wymagających hemodializy, zaobserwowano wzrost AUC daklataswiru o 27% i wzrost AUC nieswiązanej formy daklataswiru o 20% w porównaniu z wartościami u osób z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Farmakokinetykę daklataswiru po pojedynczym doustnym przyjęciu dawki 30 mg badano u pacjentów niezakażonych WZW C z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego (klasa A wg skali Childa-Pugha), umiarkowanego (klasa B wg skali Childa-Pugha) i ciężkiego (klasa C wg skali Childa-Pugha) stopnia nasilenia w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Wartości Cmax i AUC całkowitego daklataswiru (lekarstwo wolne i związane z białkami) były niższe u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, jednak zaburzenia funkcji wątroby nie miały klinicznie istotnego wpływu na stężenie wolnego daklataswiru (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci starsi

Populacyjna analiza farmakokinetyczna danych z badań klinicznych wykazała, że wiek nie ma widocznego wpływu na farmakokinetykę daklataswiru.

Dzieci

Farmakokinetykę daklataswiru u dzieci nie oceniano.

Płeć

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że płeć jest statystycznie istotną kowariantą dla pozornego klirensu (CL/F) doustnego daklataswiru, przy czym u kobiet CL/F jest nieco niższy, ale wpływ na ekspozycję na daklataswir nie jest klinicznie istotny.

Rasa

Populacyjna analiza farmakokinetyczna danych z badań klinicznych wykazała, że rasa (kategorie „inne” [podmioty nie należące do rasy europejskiej, czarnoskórej ani mongolskiej] oraz „czarnoskóra”) jest statystycznie istotną kowariantą dla pozornego klirensu doustnego (CL/F) i pozornego objętości rozkładu (Vc/F) daklataswiru, powodując nieco wyższą ekspozycję w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej, jednak wpływ na ekspozycję na daklataswir nie jest klinicznie istotny.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Viridak wskazany jest w połączeniu z innymi lekami do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C u dorosłych pacjentów.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych preparatu.

Jednoczesne stosowanie z lekami, które są silnymi induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i białka transportującego P-glikoproteinę (P-gp), co może prowadzić do obniżenia ekspozycji i utraty skuteczności daklataswiru. Takie substancje czynne obejmują, ale nie są do nich ograniczone, fenytoinę, karbamazepinę, okskarbazepinę, fenylobutyrazol, ryfampicynę, ryfabutynę, ryfapentynę, dexametazon stosowany ogólnie oraz ziołowy preparat z rokitnika (Hypericum perforatum).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Lek Viridak jest przeciwwskazany w połączeniu z innymi lekami, które są silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, okskarbazepina, fenylobutyrazol, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, dexametazon stosowany ogólnie oraz ziołowy preparat z rokitnika (Hypericum perforatum)), ponieważ może to prowadzić do niższej ekspozycji i utraty skuteczności leku Viridak.

Potencjalne interakcje z innymi lekami

Daklataswir jest substretem CYP3A4, P-gp oraz transportera kationów organicznych (OCT) 1. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 i P-gp mogą obniżać stężenie daklataswiru we krwi i jego działanie terapeutyczne. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp jest przeciwwskazane; zaleca się korektę dawki leku Viridak przy jednoczesnym stosowaniu umiarkowanych induktorów CYP3A4 i P-gp (patrz tabela 1). Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie daklataswiru we krwi. Korekta dawki leku Viridak jest zalecana przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz tabela 1). Prawdopodobnie jednoczesne stosowanie leków hamujących P-gp lub OCT1 będzie miało ograniczony wpływ na ekspozycję daklataswiru.

Daklataswir jest inhibitorem P-gp, transportera polipeptydowego organicznych anionów (OATP) 1B1, OCT1 oraz białka oporności na raka piersi (BCRP). Stosowanie leku Viridak może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję leków, które są substratami P-gp, OATP 1B1, OCT1 lub BCRP, co może nasilać lub wydłużać ich działanie terapeutyczne i reakcje niepożądane. Należy zachować ostrożność, jeśli lek ma wąski zakres działania terapeutycznego (patrz tabela 1).

Daklataswir jest bardzo słabym induktorem CYP3A4 i powoduje obniżenie ekspozycji midazolamu o 13%. Jednakże, ponieważ ten efekt jest ograniczony, nie ma potrzeby korekty dawki substratów CYP3A4 stosowanych jednocześnie.

Należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania innych leków wchodzących w skład schematu leczenia, w celu uzyskania informacji o interakcjach.

Pacjenci otrzymujący leczenie antagonistami witaminy K

Ponieważ funkcja wątroby może się zmieniać podczas leczenia lekiem Viridak, zaleca się dokładne monitorowanie wskaźników międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR).

Podsumowanie interakcji

W tabeli 1 przedstawiono informacje uzyskane w badaniach interakcji daklataswiru, w tym zalecenia kliniczne dotyczące ustalonych lub potencjalnie istotnych interakcji z innymi lekami. Klinicznie istotne zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, klinicznie istotne obniżenie – jako „↓”, brak klinicznie istotnych zmian – jako „↔”. Gdy dostępne, podano współczynniki średnich wartości geometrycznych z 90% przedziałem ufności (PU) w nawiasach. Badania przedstawione w tabeli 1 przeprowadzono na zdrowych dorosłych, chyba że wskazano inaczej. Tabela nie zawiera wszystkich danych.

Tabela 1

Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania przy stosowaniu z innymi lekami

Oczekiwany jest klinicznie nieistotny wpływ na farmakokinetykę leków podczas współlekowania daklataswiru z którymkolwiek z następujących leków: inhibitory PDE-5, leki z grupy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) (np. enalapryl), leki z grupy antagonistów receptorów angiotensyny II (np. losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan), dysopyramid, propafenon, flekainid, mexyletyna, chinidyna lub leki przeciwwskazowe.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne środki ostrożności.

Leku Viridak nie stosuje się jako monoterapii. Należy go stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu przewlekłego zakażenia WZW C (patrz sekcje „Wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Ciężka bradykardia i blok serca

Opisywano przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca przy stosowaniu daklataswiru w połączeniu z sofosbuwirą i amiodaronem, z/ bez innych leków obniżających częstość skurczów serca. Mechanizm nie został ustalony.

Stosowanie amiodaronu było ograniczone w trakcie badań klinicznych dotyczących stosowania sofosbuwiru w połączeniu z lekami przeciwwirusowymi działania bezpośredniego (DAAs). Reakcje te stanowią potencjalne zagrożenie dla życia, dlatego amiodaron należy stosować u pacjentów przyjmujących daklataswir i sofosbuwir wyłącznie wtedy, gdy inne alternatywne leki przeciwarytmiczne są nietolerowane lub są przeciwwskazane.

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie amiodaronu, zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjentów na początku leczenia lekiem Viridak w połączeniu z sofosbuwirem. Pacjentów z wysokim ryzykiem bradyarytmii należy stale monitorować przez 48 godzin w odpowiednich warunkach klinicznych.

Z uwagi na długi okres półtrwania amiodaronu odpowiedni monitoring należy również zapewnić pacjentom, którzy zaprzestali stosowania amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i rozpoczynają leczenie daklataswirem w połączeniu z sofosbuwirem.

Wszystkich pacjentów przyjmujących Viridak i sofosbuwir w połączeniu z amiodaronem i/lub innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca należy również poinformować o objawach bradykardii i bloku serca oraz zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów.

Aktywność specyficzna dla genotypu

Zalecane schematy leczenia dla różnych genotypów WZW C znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Dane dotyczące leczenia zakażenia genotypem 2 daklataswirem i sofosbuwirem są ograniczone.

Dane z badania ALLY-3 (A1444218) sugerują 12-tygodniowe leczenie daklataswirem + sofosbuwirem u pacjentów z zakażeniem genotypem 3 bez marskości, którzy wcześniej leczono lub nie leczono. U pacjentów z marskością obserwowano niższe wskaźniki SVR (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Dane z programu badawczo-leczniczego obejmujące pacjentów z zakażeniem genotypem 3 i marskością sugerują stosowanie daklataswir + sofosbuwir tym pacjentom przez 24 tygodnie. Wartość dodania rybawiryny do tego schematu leczenia jest nieznana.

Dane kliniczne uzasadniające stosowanie daklataswiru i sofosbuwiru u pacjentów z WZW C genotypów 4 i 6 są ograniczone. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z genotypem 5.

Pacjenci z chorobami wątroby (klasa C wg Childa-Pugh)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania daklataswiru w leczeniu WZW C u pacjentów z chorobami wątroby (klasa C wg Childa-Pugh) zostały potwierdzone w badaniu klinicznym ALLY-1 (A1444215, daklataswir + sofosbuwir +/- rybawiryna przez 12 tygodni), jednak wskaźnik SVR był niższy niż u pacjentów z chorobami wątroby klasy A lub B wg Childa-Pugh. Dlatego pacjentom z klasą C wg Childa-Pugh zaleca się leczenie zachowawcze według schematu daklataswir + sofosbuwir +/- rybawiryna przez 24 tygodnie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Rybawirynę można dodać do leczenia w zależności od oceny klinicznej każdego pacjenta.

Współistniejące zakażenie WZW C/WZW B

Opisywano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B (WZW B), niektóre z letalnym skutkiem, występujące podczas lub po leczeniu lekami przeciwwirusowymi działania bezpośredniego. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie przesiewowe na WZW B u wszystkich pacjentów. Pacjenci zakażeni WZW B/WZW C mają ryzyko reaktywacji WZW B i dlatego powinni być pod nadzorem oraz otrzymywać leczenie zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

Powtarzane leczenie daklataswirem

Skuteczność daklataswiru w powtarzanym leczeniu pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali inhibitor NS5A, nie została ustalona.

Ciąża i środki zapobiegania niepłodności

Lek Viridak nie powinien być stosowany w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych. Stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych należy kontynuować przez 5 tygodni po zakończeniu leczenia lekiem Viridak (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Jeśli lek Viridak stosuje się w połączeniu z rybawiryną, należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania i specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania rybawiryny. W badaniach na zwierzętach u wszystkich gatunków obserwowano wyraźny efekt teratogenny i/lub embriocydyjny rybawiryny, dlatego należy zachować szczególną ostrożność, aby uniknąć ciąży u pacjentek i partnerki mężczyzn (patrz instrukcja do rybawiryny).

Interakcje z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie leku Viridak może wpływać na stężenie innych leków lub inne leki mogą zmieniać stężenie daklataswiru. Patrz sekcja „Przeciwwskazania” w celu uzyskania listy leków, które są przeciwwskazane do stosowania z lekiem Viridak ze względu na potencjalną utratę efektu terapeutycznego. Patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” w celu uzyskania informacji o ustalonych i potencjalnie istotnych interakcjach z innymi lekami.

Stosowanie u chorych na cukrzycę

Po rozpoczęciu leczenia WZW lekiem przeciwwirusowym działania bezpośredniego (DAA) u chorych na cukrzycę może zaobserwować się poprawę poziomu glukozy we krwi, co potencjalnie może prowadzić do hipoglikemii objawowej. Poziom glukozy u chorych na cukrzycę rozpoczynających terapię DAA należy dokładnie monitorować, szczególnie w pierwszych 3 miesiącach, a leki przeciw cukrzycy należy dostosować w razie potrzeby. Lekarz odpowiedzialny za opiekę nad cukrzycą pacjenta powinien zostać poinformowany o rozpoczęciu terapii DAA.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Leku nie zaleca się przepisywać dzieciom i młodzieży do 18 roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność leku u tej grupy pacjentów nie zostały ustalone.

Ważne informacje dotyczące niektórych składników leku Viridak

Lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktoazy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.

Pacjenci stosujący dietę o ograniczonej zawartości sodu

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na maksymalną dawkę 90 mg, co oznacza, że jest niemal wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania daklataswiru u ciężarnych kobiet.

Badania daklataswiru na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Lek Viridak nie powinien być stosowany w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych powinno trwać przez 5 tygodni po zakończeniu terapii lekiem Viridak (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku stosowania leku Viridak w połączeniu z innymi lekami należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania tych ostatnich.

Szczegółowe zalecenia dotyczące ciąży i antykoncepcji znajdują się w instrukcjach do rybawiryny i peginterferonu alfa.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy daklataswir przenika do mleka matki. Dane farmakokinetyczne i toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały, że daklataswir i jego metabolity przenikają do mleka matki. Ryzyko dla noworodka/dziecka niemowlęcego nie może być wykluczone. Matki należy poinstruować, aby nie karmiły piersią, jeśli przyjmują lek Viridak.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu daklataswiru na funkcję rozrodczą u człowieka.

U szczurów nie zaobserwowano wpływu na koitację ani płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Podczas leczenia daklataswirem w połączeniu z sofosbuwirem obserwowano przypadki zawrotów głowy, podczas leczenia daklataswirem w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną zgłaszano przypadki zawrotów głowy, zaburzeń koncentracji uwagi, nieostrości widzenia i obniżenia ostrości wzroku.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C.

Dawki

Zalecana dawka leku wynosi 60 mg raz na dobę. Stosuje się doustnie niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Lek Viridak należy stosować w połączeniu z innymi lekami. Przed rozpoczęciem terapii lekiem należy również zapoznać się z instrukcją dla lekarstwa stosowanego w leczeniu medycznym innych leków dotyczących schematu terapii.

Tabela 2

Zalecana terapia skojarzona daklataswiru bez interferonu

* Obejmuje pacjentów zakażonych wirusem niedoboru odporności człowieka (HIV). Zalecenia dotyczące dawkowania lekami przeciwwirusowymi HIV znajdują się w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Daklataswir + peginterferon alfa + rybawiryna

Ten schemat stanowi alternatywny zalecany schemat dla pacjentów z zakażeniem genotypu 4 bez marskości wątroby lub z kompensowaną marskością wątroby. Daklataswir stosuje się przez 24 tygodnie w połączeniu z 24–48 tygodniami peginterferonu alfa i rybawiryny:

• jeśli RNA HCV nie jest wykrywalne w tygodniu 4 i 12 leczenia, wszystkie trzy składniki schematu należy kontynuować przez łączny okres 24 tygodnie;
• jeśli niemożliwość wykrycia RNA HCV jest osiągnięta, ale nie w obu tygodniach 4 i 12 leczenia, stosowanie daklataswiru należy przerwać po 24 tygodniach, a stosowanie peginterferonu alfa i rybawiryny kontynuować przez 48 tygodnie.

Zalecenia dotyczące dawkowania rybawiryny

Dawka rybawiryny w kombinacji z daklataswirem zależy od masy ciała (1000 mg lub 1200 mg odpowiednio dla pacjentów z masą ciała < 75 kg lub ≥ 75 kg). Należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego rybawiryny.

Dla pacjentów z marskością wątroby A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugh oraz z nawrotem zakażenia HCV po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka początkowa rybawiryny to 600 mg doustnie codziennie podczas jedzenia. Jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana, dawkę można tycować maksymalnie do 1000–1200 mg na dobę (punkt odniesienia to 75 kg). Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, dawkę należy zmniejszyć zgodnie z wskazaniami klinicznymi na podstawie pomiarów hemoglobiny i klirensu kreatyniny (patrz tabela 3).

Tabela 3

Zalecenia dotyczące dawkowania rybawiryny do stosowania współbieżnego z daklataswirem u pacjentów z marskością wątroby lub po przeszczepieniu wątroby

Zmiana dawki, przerwanie i zakończenie leczenia

Modyfikacja dawki daklataswiru w celu zarządzania reakcjami niepożądanymi nie jest zalecana. Jeśli w przypadku wystąpienia działań niepożądanych będzie wymagane przerwanie leczenia składnikami stosowanymi w schemacie, daklataswir nie powinien być stosowany jako monoterapia.

Nie istnieją wirusologiczne kryteria zakończenia leczenia stosowane do kombinacji daklataswiru i sofosbuwiru.

Zakończenie leczenia u pacjentów z nieadekwatną odpowiedzią wirusologiczną na leczenie podczas terapii daklataswirem, peginterferonem alfa i rybawiryną

Prawdopodobieństwo uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) u pacjentów z nieadekwatną odpowiedzią wirusologiczną na leczenie jest niskie, dlatego u tych pacjentów zaleca się zakończenie terapii. Próg RNA HCV prowadzący do zakończenia leczenia (tj. kryteria zakończenia leczenia) przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4

Kryteria zakończenia leczenia u pacjentów stosujących daklataswir w kombinacji z peginterferonem alfa i rybawiryną w przypadku nieadekwatnej odpowiedzi wirusologicznej na leczenie

Zalecana dawka dla leków współużywanych

Silne inhibitory enzymu CYP3A4 cytochromu P450

Dawkę daklataswiru należy zmniejszyć do 30 mg 1 raz dziennie podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4.

Średnie induktory CYP3A4

Dawkę daklataswiru należy zwiększyć do 90 mg 1 raz dziennie podczas jednoczesnego stosowania średnich induktorów CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pominięte dawki

Pacjentom należy zalecić, że jeśli pominięta zostanie dawka daklataswiru, należy ją przyjąć jak najszybciej, jeśli pacjent pamięta o niej w ciągu 20 godzin od zaplanowanego czasu przyjęcia leku. Jeśli jednak pacjent pamięta o pominiętej dawce po upływie więcej niż 20 godzin od zaplanowanego czasu przyjęcia leku, należy pominąć dawkę i przyjąć następną dawkę w odpowiednim czasie.

Grupy specjalne

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana korekta dawki daklataswiru u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Naruszenie funkcji nerek

Nie jest wymagana korekta dawki daklataswiru u pacjentów z dowolnym stopniem zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Niewydolność wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki daklataswiru u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego (punktacja 5–6, klasa A wg skali Childa-Pugha), średniego (punktacja 7–9, klasa B wg skali Childa-Pugha) lub ciężkiego (punktacja ≥10, klasa C wg skali Childa-Pugha) stopnia nasilenia (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania daklataswiru u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

Sposób stosowania

Lek Viridak należy przyjmować niezależnie od posiłku. Pacjentom należy wyjaśnić, że tabletkę należy połknąć całą. Nie należy żuć ani rozdrabniać tabletki o powłoce filmowej z powodu nieprzyjemnego smaku substancji czynnej.

Dzieci.

Lek Viridak nie jest zalecany dzieciom i młodzieży w wieku do 18 lat, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone dla tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące przypadkowego przedawkowania daklataswiru w badaniach klinicznych jest ograniczone. W badaniach klinicznych fazy I zdrowi ochotnicy przyjmujący lek w dawce do 100 mg 1 raz dziennie przez 14 dni lub w dawkach pojedynczych do 200 mg nie wykazywali nieoczekiwanych reakcji niepożądanych.

Nie istnieje znany antydotum na przedawkowanie daklataswiru. Leczenie przedawkowania daklataswiru powinno obejmować ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie wskaźników życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ daklataswir silnie wiąże się z białkami osocza (w 99%) i ma masę cząsteczkową > 500, dializa mało prawdopodobnie istotnie obniży stężenie daklataswiru w osoczu krwi.

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa daklataswiru oparto na danych z 2215 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV, którzy otrzymywali daklataswir raz dziennie, w monoterapii lub w kombinacji z sofosbuwirem z lub bez rybawiryny (n = 679, dane połączone) albo w kombinacji z peginterferonem alfa i rybawiryną (n = 1536, dane połączone), w ramach 14 badań klinicznych.

Daklataswir w kombinacji z sofosbuwirem

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: zmęczenie, ból głowy i nudności. Działania niepożądane stopnia 3 wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów, natomiast działania niepożądane stopnia 4 nie zaobserwowano u żadnego pacjenta. U czterech pacjentów leczenie daklataswirem zostało przerwane z powodu działań niepożądanych, z czego tylko jedno było uznane za powiązane z badaną terapią.

Daklataswir w kombinacji z peginterferonem alfa i rybawiryną

Najczęściej obserwowane działania niepożądane to: zmęczenie, ból głowy, świąd, anemia, objawy grypowe, nudności, bezsenność, neutropenia, osłabienie, wysypka, brak apetytu, suchość skóry, wypadanie włosów, gorączka, mięśniowe bóle, drażliwość, kaszel, biegunka, duszność oraz bóle stawów. Najczęściej występujące działania niepożądane o nasileniu co najmniej 3 stopnia (częstość ≥1% lub wyższa): neutropenia, anemia, limfopenia i trombocytopenia. Profil bezpieczeństwa daklataswiru w kombinacji z peginterferonem alfa i rybawiryną był podobny do profilu obserwowanego przy zastosowaniu samego peginterferonu alfa i rybawiryny, w tym u pacjentów z marskością wątroby.

Tabela działań niepożądanych

Działania niepożądane wymieniono w tabeli 5 według klasyfikacji MedDRA według układów i narządów, z podziałem na częstość występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), nieczęsto (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10000). W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane uporządkowano według zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 5

Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych

Odchylenia laboratoryjne

W badaniach klinicznych daklataswiru w połączeniu z sofosbuwirem z lub bez rybawiryny u 2 % pacjentów stwierdzono obniżenie poziomu hemoglobiny stopnia 3; wszyscy ci pacjenci otrzymywali daklataswir + sofosbubir + rybawirynę. Zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny stopnia 3/4 obserwowano u 5 % chorych (we wszystkich przypadkach pacjentów z coinfekcją HIV, którzy otrzymywali współistniejący atazanawir, z cyrkozą A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugh lub po przeszczepieniu wątroby).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia rytmu serca

Podczas stosowania daklataswiru w połączeniu z sofosbuwirem oraz współistniejącym amiodaronem i/lub innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca obserwowano przypadki ciężkiej bradykardii oraz blokady serca (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania daklataswiru u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia nie zostały jeszcze ustalone. Brak dostępnych danych.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua .

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, chronić przed wilgocią i światłem.

Trzymać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 28 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.