Венлаксор

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВЕНЛАКСОР® (VENLAXOR)

Состав:

действующее вещество: venlafaxine;

1 таблетка содержит 37,5 мг или 75 мг венлафаксина (в виде гидрохлорида);

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, лактоза безводная, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, диоксид кремния коллоидный безводный, оксид железа (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: светло-розовые плоскоцилиндрические таблетки с темно-розовыми вкраплениями, с фаской и риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антидепрессанты. Код АТХ N06A X16.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм антидепрессивного действия венлафаксина у человека связан с потенцированием нейромедиаторной активности в центральной нервной системе (ЦНС). Венлафаксин и его активный метаболит орто-дезметилвенлафаксин (ОДВ) являются мощными селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина. Венлафаксин и его активный метаболит при однократном или многократном введении снижают бета-адренергические реакции. Они одинаково эффективно влияют на обратный захват нейротрансмиттера и связывание с рецепторами.

Венлафаксин практически не имеет сродства к мускариновым, холинергическим, H1-гистаминергическим или альфа1-адренергическим рецепторам in vitro. Фармакологическое действие на эти рецепторы может быть связано с различными побочными реакциями, которые наблюдались также при применении других антидепрессантов, а именно: с антихолинергическими, седативными и сердечно-сосудистыми побочными реакциями.

Венлафаксин не угнетает активность моноаминоксидазы (МАО).

Исследования in vitro показали, что венлафаксин не имеет сродства к опиоидным или бензодиазепиновым рецепторам.

Фармакокинетика.

Венлафаксин широко метаболизируется при первом прохождении через печень с образованием активного метаболита ОДВ. Период полувыведения венлафаксина составляет 5±2 часа, а ОДВ — 11±2 часа. При многократном применении равновесные концентрации венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 суток. Венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику в диапазоне доз 75–450 мг/сут.

Абсорбция

После приема разовой дозы венлафаксина с быстрым высвобождением абсорбируется около 92 % венлафаксина. Биодоступность составляет 40–45 % вследствие пресистемного метаболизма. После применения венлафаксина с быстрым высвобождением максимальная концентрация венлафаксина и ОДВ в плазме крови достигается в течение 2 и 3 часов соответственно. Прием пищи не влияет на биодоступность венлафаксина и ОДВ.

Распределение

Связывание венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови составляет 27 % и 30 % соответственно. Объем распределения венлафаксина при равновесной концентрации составляет 4,4±1,6 л/кг после внутривенного введения.

Метаболизм

Венлафаксин подвергается усиленному метаболизму в печени. Исследования in vitro и in vivo показали, что венлафаксин метаболизируется в его активный метаболит ОДВ с помощью системы CYP2D6. Эти исследования также показали, что венлафаксин с помощью CYP3A4 метаболизируется в менее активный метаболит N-дезметилвенлафаксин и что венлафаксин является слабым ингибитором CYP2D6. Венлафаксин не угнетает CYP1A2, CYP2C9 или CYP3A4.

Выведение

Венлафаксин и его метаболиты выводятся преимущественно почками. Почти 87 % дозы венлафаксина обнаруживается в моче в течение 48 часов либо в виде неизмененного венлафаксина (5 %), неконъюгированного ОДВ (29 %), конъюгированного ОДВ (26 %) или в виде других неактивных метаболитов (27 %). Средний клиренс венлафаксина и ОДВ в стационарном состоянии составляет 1,3±0,6 л/ч/кг и 0,4±0,2 л/ч/кг соответственно.

Особые категории пациентов

Возраст и пол

Возраст и пол пациента существенно не влияют на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ.

Быстрые/медленные метаболизаторы CYP2D6

Концентрации венлафаксина в плазме у медленных метаболизаторов CYP2D6 выше, чем у быстрых метаболизаторов. Поскольку общая экспозиция (AUC) венлафаксина и ОДВ была схожей в обеих группах, нет необходимости в применении различных режимов дозирования для этих двух групп.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с поражением печени класса А по классификации Child-Pugh (лёгкое поражение печени) и класса B (умеренное поражение печени) период полувыведения венлафаксина и ОДВ удлинялся по сравнению со здоровыми добровольцами. Общий клиренс венлафаксина и ОДВ снижался. Отмечалась высокая степень межсубъектной изменчивости. Данные о пациентах с тяжёлым поражением печени ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов, находящихся на диализе, период полувыведения венлафаксина увеличивался примерно на 180 %, а клиренс снижался примерно на 57 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Для ОДВ отмечалось удлинение периода полувыведения примерно на 142 % и снижение клиренса на 56 %. Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе, требуется коррекция дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение больших депрессивных эпизодов.
• Профилактика рецидивов больших депрессивных эпизодов.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к венлафаксину или к любому из компонентов препарата;
• сопутствующая терапия любыми ингибиторами МАО (обратимыми, необратимыми, селективными и неселективными);
• пациентам с высоким риском тяжелой желудочковой аритмии (например, со значительной дисфункцией левого желудочка сердца, III–IV функциональный класс по NYHA);
• тяжелая степень артериальной гипертензии (артериальное давление 180/115 мм рт. ст. и выше до начала терапии);
• закрытоугольная глаукома;
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;
• нарушение мочеиспускания в связи с недостаточным оттоком мочи (например, заболевания предстательной железы).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы МАО

Необратимые неселективные ингибиторы МАО

Одновременное применение венлафаксина с необратимыми неселективными ингибиторами МАО противопоказано. Применение венлафаксина можно начинать не ранее чем через 14 дней после завершения терапии необратимыми неселективными ингибиторами МАО. После отмены венлафаксина следует подождать не менее 7 дней перед началом терапии необратимыми неселективными ингибиторами МАО.

Обратимые селективные ингибиторы МАО-А (моклобемид)

Из-за риска развития серотонинового синдрома комбинация венлафаксина с обратимыми селективными ингибиторами МАО, такими как моклобемид, противопоказана. Применение венлафаксина можно начинать не ранее чем через 14 дней после завершения терапии обратимыми ингибиторами МАО. После отмены венлафаксина следует подождать не менее 7 дней перед началом терапии обратимыми ингибиторами МАО.

Обратимые неселективные ингибиторы МАО (линеозлид)

Одновременное применение антибиотика линезолида (слабый обратимый неселективный ингибитор МАО) с венлафаксином противопоказано.

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях у пациентов, которые недавно прекратили лечение ингибиторами МАО и начали терапию венлафаксином, или прекратили лечение венлафаксином незадолго до начала приема ингибиторов МАО. Эти реакции включали тремор, миоклонус, усиленное потоотделение, тошноту, рвоту, гиперемию, головокружение и гипертермию с симптомами, схожими на злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), судороги и летальный исход.

Серотониновый синдром

Как и при приеме других серотонинергических средств, при лечении венлафаксином может развиться серотониновый синдром, особенно при одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на серотонинергическую нейромедиаторную систему (включая триптаны, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН), амфетамины, литий, сибутрамин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), фентанил и его аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон, пентазоцин), с лекарственными средствами, ухудшающими метаболизм серотонина (включая ингибиторы МАО, например, метиленовый синий), с предшественниками серотонина (например, с триптофаном) или с антипсихотиками или другими дофаминовыми антагонистами.

Симптомы серотонинового синдрома включают изменения психического статуса, вегетативную лабильность, нарушения нейромышечной проводимости и/или симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта.

Если одновременное применение венлафаксина и СИОЗС, СИОЗСН или агониста серотониновых рецепторов (триптофана) клинически обосновано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, особенно в начале лечения и при увеличении дозы. Одновременное применение венлафаксина с предшественниками серотонина (такими как триптофан) не рекомендуется.

Средства, влияющие на ЦНС

Риск применения венлафаксина в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, не был систематически изучен. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении венлафаксина в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС.

Этанол

Следует рекомендовать пациентам не употреблять алкоголь, учитывая его влияние на ЦНС и возможное ухудшение психиатрических состояний, а также возможное развитие неблагоприятного взаимодействия с венлафаксином, включая угнетение ЦНС.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

При применении венлафаксина с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, повышается риск удлинения интервала QTc и/или желудочковых аритмий (например, torsades de pointes). Следует избегать одновременного применения таких лекарственных средств.

К соответствующим типам лекарственных средств относятся:

• антиаритмические средства класса Ia и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид);
• некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин);
• некоторые антибиотики группы макролидов (например, эритромицин);
• некоторые антигистаминные препараты;
• некоторые антибиотики группы хинолонов (например, моксифлоксацин).

Данный перечень не является исчерпывающим, поэтому следует избегать применения лекарственных средств, которые значительно удлиняют интервал QT.

Влияние других лекарственных средств на венлафаксин

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4)

Исследование влияния фармакокинетики кетоконазола на быстрых (БМ) и медленных метаболизаторов (ММ) CYP2D6 продемонстрировало увеличение AUC венлафаксина (70 % и 21 % у ММ и БМ CYP2D6 соответственно) и ОДВ (33 % и 23 % у ММ и БМ CYP2D6 соответственно) после применения кетоконазола. При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 (например, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, вориконазола, позаконазола, кетоконазола, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина) и венлафаксина могут повышаться уровни венлафаксина и ОДВ. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибитора CYP3A4 и венлафаксина.

Влияние венлафаксина на другие лекарственные средства

Литий

При одновременном применении венлафаксина и лития может развиться серотониновый синдром.

Диазепам

Венлафаксин не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику диазепама и его активного метаболита дезметилдиазепама. Диазепам не влияет на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Неизвестно, существует ли фармакокинетическая и/или фармакодинамическая взаимосвязь с другими бензодиазепинами.

Имипрамин

Имипрамин не влияет на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Венлафаксин не влияет на фармакокинетику имипрамина и 2-ОН-имипрамина. Наблюдалось дозозависимое увеличение AUC 2-ОН-дезимипрамина в 2,5–4,5 раза при назначении венлафаксина в дозе 75–150 мг в сутки. Клиническая значимость этой взаимосвязи неизвестна. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении венлафаксина и имипрамина.

Галоперидол

В ходе исследования фармакокинетики галоперидола наблюдалось 42 % снижение почечного клиренса, 88 % увеличение максимальной концентрации в плазме крови и 70 % увеличение AUC галоперидола без изменения его периода полувыведения. Этот факт следует учитывать при одновременном применении галоперидола и венлафаксина.

Рисперидон

Венлафаксин увеличивает AUC рисперидона на 50 %, но существенно не изменяет фармакокинетику активных компонентов (рисперидона и 9-гидроксирисперидона). Клиническая значимость этой взаимосвязи неизвестна.

Метопролол

Одновременное применение венлафаксина и метопролола у здоровых добровольцев в ходе исследования фармакокинетики обоих препаратов приводило к повышению плазменной концентрации метопролола примерно на 30–40 %, не изменяя при этом плазменную концентрацию его активного метаболита альфа-гидроксиметопролола. Клиническая значимость этого явления у пациентов с артериальной гипертензией неизвестна. Метопролол не изменяет фармакокинетику венлафаксина и его активного метаболита ОДВ. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении венлафаксина и метопролола.

Индинавир

При одновременном применении венлафаксина с индинавиром AUC индинавира уменьшается на 28 %, а Cmax — на 36 %. Фармакокинетические параметры венлафаксина и его метаболита ОДВ не изменяются. Клиническая значимость этой взаимосвязи неизвестна.

Варфарин

Венлафаксин может потенцировать антикоагулянтный эффект варфарина.

Циметидин

В состоянии равновесия циметидин ингибировал метаболизм венлафаксина «первого прохождения», но существенно не влиял на образование и выведение ОДВ. Однако у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции печени лекарственное взаимодействие может быть выраженным.

Препараты, ингибирующие CYP2D6

Исследования in vitro и in vivo показали, что венлафаксин метаболизируется в активный метаболит ОДВ под действием CYP2D6. Этот изофермент, ответственный за генетический полиморфизм, является основным для метаболизма многих антидепрессантов. Таким образом, существует возможность лекарственного взаимодействия между венлафаксином и препаратами-ингибиторами CYP2D6. Лекарственные взаимодействия, приводящие к снижению превращения венлафаксина в ОДВ, потенциально повышают сывороточную концентрацию венлафаксина и снижают концентрацию его активного метаболита. Профиль фармакокинетики венлафаксина у пациентов, получавших один ингибитор CYP2D6 в одно и то же время, не может существенно отличаться от профиля фармакокинетики у пациентов с низкой метаболической способностью CYP2D6; по этой причине коррекция дозы не требуется.

Препараты, метаболизирующиеся под действием изоферментов цитохрома Р450

Венлафаксин не ингибирует CYP3A4 (алпразолам и карбамазепин), CYP1A2 (кофеин) и CYP2C9 (толбутамид) или CYP2C19 (диазепам) in vivo.

Пероральные контрацептивы

В пострегистрационный период сообщалось о нежелательных беременностях у женщин, которые применяли пероральные контрацептивы одновременно с венлафаксином. Недостаточно доказательств, что эти беременности были результатом лекарственного взаимодействия с венлафаксином. Исследования взаимодействия с гормональными препаратами не проводились.

Антигипертензивные и противодиабетические средства

Не выявлено клинически значимых взаимодействий венлафаксина с антигипертензивными и противодиабетическими препаратами.

Оценку потенциальной пользы комбинированной терапии венлафаксином и другими антидепрессантами не проводили.

Польза комбинации электрошоковой терапии с лечением венлафаксином не оценивалась.

После завершения лечения венлафаксином повышение уровня клозапина имело временные связи с проявлением нежелательных эффектов, включая судорожные припадки.

Венлафаксин связывается с белками плазмы крови на 27 %, тогда как ОДВ — на 30 %. Таким образом, лекарственные взаимодействия, обусловленные связыванием с белками венлафаксина и его основного метаболита, могут не ожидаться. Венлафаксин не ингибирует толбутамид — субстрат CYP1A2 in vitro, не ингибирует метаболизм кофеина; не ингибирует CYP2C19 in vitro; не ингибирует CYP3A4 in vitro; венлафаксин является слабым ингибитором CYP2D6; поскольку элиминация венлафаксина происходит с помощью CYP2D6 и CYP3A4, нежелательно применять одновременно сильные ингибиторы этих ферментов.

Особенности применения.

Передозировка.

Пациентам следует рекомендовать не употреблять алкоголь, учитывая его влияние на ЦНС и возможность клинического ухудшения психиатрических состояний, а также возможность развития неблагоприятного взаимодействия с венлафаксином, включая угнетение ЦНС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Передозировка венлафаксином наблюдалась преимущественно в случаях сочетания его с алкоголем и/или другими лекарственными средствами, включая случаи со смертельным исходом (см. раздел «Передозировка»).

Венлафаксин следует назначать в минимальной дозе при надлежащем контроле за состоянием пациента с целью снижения риска передозировки (см. раздел «Передозировка»).

Риск суицида / суицидальные мысли или ухудшение клинического состояния.

Депрессия характеризуется повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и попыток самоубийства (суицидальные действия). Этот риск сохраняется до достижения значительной ремиссии. Поскольку улучшение состояния может отсутствовать в первые несколько недель или в течение длительного времени после начала лечения, пациенты нуждаются в тщательном наблюдении до улучшения их состояния. Общий опыт лечения антидепрессантами показывает, что риск суицида может повышаться на ранних этапах выздоровления.

Другие психические расстройства, при которых назначают венлафаксин, также могут характеризоваться повышенным риском суицидальных действий. Кроме того, эти расстройства могут сопровождаться тяжелым депрессивным расстройством, поэтому при лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует соблюдать те же меры предосторожности, что и при лечении пациентов с тяжелым депрессивным расстройством.

Пациенты, в анамнезе которых отмечались суицидальные действия, а также пациенты с выраженной степенью суицидальных мыслей до начала лечения, имеют более высокий риск возникновения мыслей о самоубийстве или попыток самоубийства и должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований метаанализ антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Во время лечения венлафаксином, особенно на ранней стадии лечения, а также после изменения дозы, необходим тщательный контроль за пациентами, особенно за пациентами из группы риска.

Пациентов (а также лиц, ухаживающих за пациентами) следует предупредить о необходимости контроля за ухудшением клинического состояния, появлением суицидальных действий или мыслей и необычными изменениями поведения, а также о том, что при появлении таких симптомов следует немедленно обращаться к врачу.

Дети.

Венлафаксин не следует применять при лечении детей и подростков в возрасте до 18 лет. Признаки поведения, свидетельствующие о склонности к суициду (попытки самоубийства и суицидальные мысли), а также агрессивность (в основном агрессивность, враждебное поведение, гнев) чаще наблюдались в клинических исследованиях у детей и подростков, получавших антидепрессивную терапию, по сравнению с теми, кого лечили плацебо. Если по клиническим показаниям принимается решение о начале такого лечения, за пациентом необходимо тщательно наблюдать, чтобы своевременно выявить признаки поведения, свидетельствующие о склонности к суициду. Кроме того, недостаточно данных о безопасности препарата у детей и подростков в течение длительного периода, включая влияние на рост, созревание, когнитивное развитие и развитие поведения.

Мания/гипомания

У пациентов с расстройствами настроения, получающих антидепрессанты, включая венлафаксин, может развиться мания или гипомания. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин следует назначать с осторожностью пациентам с биполярными расстройствами в семейном анамнезе.

Агрессия

У пациентов, получающих антидепрессанты, включая венлафаксин, может развиться агрессия. Об этом сообщали в начале лечения, после изменения дозы и при прекращении лечения. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин следует назначать с осторожностью пациентам с агрессией в анамнезе.

Акитазия/психомоторное беспокойство

Применение венлафаксина сопровождается развитием акитазии, которая субъективно характеризуется неприятным или тревожным беспокойством и потребностью в частом перемещении, сопровождающимся неспособностью спокойно сидеть или стоять. Чаще всего это возникает в первые несколько недель лечения. Для пациентов, у которых развиваются такие симптомы, увеличение дозы может оказаться вредным.

Серотониновый синдром

При лечении венлафаксином существует риск развития серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния, особенно при одновременном применении других препаратов, влияющих на серотонинергическую систему нейромедиаторов (включая триптаны, СИОЗС, СИОЗСН, амфетамины, литий, сибутрамин, зверобой (Hypericum perforatum), фентанил и его аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон и пентазоцин), с лекарственными средствами, ухудшающими метаболизм серотонина (такими как ингибитор МАО, например, метиленовый синий), с предшественниками серотонина (например, добавками триптофана) или с антипсихотиками или другими антагонистами дофамина. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, тревожное возбуждение, галлюцинации, кому), нарушения вегетативной нервной системы (например, тахикардию, нестабильное артериальное давление, гипертермию), неврологико-мышечные нарушения (например, гиперрефлексию, нарушение координации) и/или желудочно-кишечные расстройства (например, тошноту, рвоту, диарею). Тяжелая форма серотонинового синдрома может напоминать злокачественный нейролептический синдром, включающий гипертермию, мышечную ригидность, нестабильность автономной нервной системы с возможными резкими изменениями жизненно важных показателей и изменениями психического состояния.

Если одновременное применение венлафаксина с другими средствами, которые могут влиять на серотонинергическую и/или дофаминергическую системы нейропередачи, клинически обосновано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Одновременное применение венлафаксина с предшественниками серотонина (например, пищевыми добавками, содержащими триптофан) не рекомендуется.

Злокачественный нейролептический синдром

С осторожностью применять у пациентов, принимающих нейролептические препараты, в связи с риском развития злокачественного нейролептического синдрома.

Закрытоугольная глаукома

В связи с приемом венлафаксина имеются сообщения о мидриазе. Поэтому рекомендуется обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с повышенным внутриглазным давлением или с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.

Артериальное давление

Венлафаксин, в зависимости от дозы, может повышать артериальное давление. В некоторых случаях при пострегистрационном применении наблюдалось сильное повышение артериального давления, требовавшее неотложного лечения. Перед началом применения венлафаксина необходимо проверить артериальное давление и тщательно контролировать наличие артериальной гипертензии. Артериальное давление рекомендуется измерять периодически — в начале лечения и после увеличения дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, у которых основное заболевание может быть усугублено повышением артериального давления, например, у пациентов с нарушением сердечной функции.

Частота сердечных сокращений

Возможно повышение частоты сердечных сокращений, особенно при применении высоких доз венлафаксина. Пациентам, общее состояние которых может зависеть от частоты сердечных сокращений, следует соблюдать осторожность.

Заболевания сердца и риск аритмии

Применение венлафаксина не изучалось у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или страдающих декомпенсированной сердечной недостаточностью. Поэтому таким пациентам венлафаксин следует применять с осторожностью.

При пострегистрационном применении венлафаксина поступали сообщения о случаях удлинения интервала QT, желудочковой тахикардии типа «пируэт», желудочковой тахикардии и летальных аритмий, особенно при передозировке или у пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT/желудочковой тахикардии типа «пируэт». При начале лечения венлафаксином необходимо учитывать соотношение риска и пользы у пациентов с высоким риском серьезных сердечных аритмий или удлинения интервала QT.

Судороги

При терапии венлафаксином возможны судороги. Венлафаксин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе. За такими пациентами следует установить тщательное наблюдение. При развитии судорог лечение следует прекратить.

Гипонатриемия

При применении венлафаксина может развиваться гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Это чаще всего наблюдалось у пациентов при дегидратации или при снижении объема крови. Пациенты пожилого возраста, пациенты, принимающие диуретики, и пациенты со сниженным по другим причинам объемом крови относятся к группе повышенного риска развития этого осложнения.

Аномальные кровотечения

Лекарственные препараты, подавляющие обратный захват серотонина, могут приводить к снижению функции тромбоцитов. Кровотечения, связанные с применением СИОЗС и СИОЗСН, варьируют от экхимозов, гематом, эпистаксисов и петехий до желудочно-кишечных и угрожающих жизни кровотечений. Риск возникновения кровотечений может быть повышен у пациентов, принимающих венлафаксин. Как и другие СИОЗС, венлафаксин следует с осторожностью применять пациентам, склонным к кровотечениям, включая пациентов, принимающих антикоагулянты или ингибиторы функции тромбоцитов.

СИОЗС / ИМЗС могут увеличить риск послеродовых кровотечений (см. разделы «Применение в период беременности или лактации» и «Побочные реакции»).

Холестерин сыворотки крови

Клинически значимое повышение уровня холестерина сыворотки крови было зарегистрировано у 5,3 % пациентов, принимавших венлафаксин, и у 0,0 % пациентов, принимавших плацебо в течение 3 месяцев в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. При длительном лечении венлафаксином необходимо измерять уровень холестерина в сыворотке крови.

Одновременное применение с препаратами для снижения массы тела

Безопасность и эффективность применения венлафаксина в комбинации с лекарственными средствами для снижения массы тела, включая фентермин, не установлены. Не рекомендуется совместное применение венлафаксина и средств для снижения массы тела. Венлафаксин не показан для снижения массы тела ни в виде монотерапии, ни в комбинации с другими средствами.

Сексуальная дисфункция

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) могут быть причиной сексуальной дисфункции. Сообщалось о случаях длительной сексуальной дисфункции, несмотря на прекращение приема ИОЗСН.

Прекращение лечения

Хорошо известно, что эффекты прекращения лечения наблюдаются при применении антидепрессантов, и иногда эти эффекты могут быть продолжительными и серьезными. Суицид / суицидальные мысли и агрессия наблюдались у пациентов при изменении режима дозирования венлафаксина, включая прекращение лечения. Поэтому за пациентами следует тщательно наблюдать при снижении дозы или прекращении лечения.

При прекращении лечения обычно возникают симптомы отмены, особенно при резкой отмене. В ходе клинических исследований побочные реакции после прекращения лечения (во время и после постепенного снижения дозы) проявлялись примерно у 31 % пациентов, получавших венлафаксин, и у 17 % пациентов, получавших плацебо.

Риск развития симптомов отмены может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения и дозу, а также скорость снижения дозы. Головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии), нарушения сна (в том числе бессонница и глубокий сон), возбуждение или беспокойство, тошнота и/или рвота, тремор и головная боль, нарушения зрения и гипертония являются наиболее распространенными реакциями отмены, о которых сообщалось. В основном указанные симптомы легкие или умеренные; однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Симптомы обычно возникают в первые несколько дней после прекращения лечения, хотя зарегистрированы случаи появления таких симптомов у пациентов, случайно пропустивших прием дозы препарата. Обычно эти симптомы исчезают без лечения в течение 2 недель, хотя у отдельных пациентов они могут сохраняться дольше (от 2–3 месяцев и более). Поэтому при прекращении лечения рекомендуется постепенно снижать дозу венлафаксина в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от потребностей пациента. У некоторых пациентов прекращение лечения может занять несколько месяцев или дольше.

Сухость во рту

При лечении венлафаксином может возникать ощущение сухости во рту. Это может увеличить риск кариеса, и пациентам следует напоминать о важности гигиены зубов.

Сахарный диабет

У пациентов, страдающих сахарным диабетом, применение СИОЗС или венлафаксина может изменить гликемический контроль. Может возникнуть необходимость изменения дозы инсулина и/или оральных антидиабетических препаратов.

Взаимодействие лекарственное средство – лабораторный анализ

Сообщалось, что у пациентов, получавших венлафаксин, в скрининговом анализе мочи определяется ложноположительное наличие фенциклидина и амфетамина из-за отсутствия специфичности. Ложноположительные результаты анализов ожидаются в течение нескольких дней после прекращения лечения венлафаксином. Венлафаксин можно отличить от фенциклидина и амфетамина подтверждающими исследованиями, такими как газовая хроматография / масс-спектрометрия.

Лактоза

Таблетки Венлаксор® содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы/галактозы не следует применять этот препарат.

Соединения натрия

Это лекарственное средство содержит натрия крахмалгликолят (тип А). Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролем содержания натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Количество данных о применении венлафаксина у беременных женщин недостаточно.

Исследования на животных показывают репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Беременным можно принимать венлафаксин только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможные риски.

Так же, как и в случае с другими ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС, ИОЗСиН), симптомы прекращения лечения могут появиться у новорожденных, если венлафаксин применялся беременной женщиной незадолго до родов. У некоторых новорожденных, подвергшихся воздействию венлафаксина в III триместре беременности, развивались осложнения, для лечения которых требовалось кормление через зонд, применение аппарата искусственной вентиляции легких и длительная госпитализация. Такие осложнения могут появиться сразу после родов.

Данные наблюдений указывают на повышенный риск (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения после воздействия СИОЗС/ИОЗСиН за месяц до родов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение СИОЗС в период беременности, особенно в поздние сроки беременности, может увеличить риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН). Хотя клинические исследования связи ПЛГН с применением ИОЗСиН не проводились, учитывая схожий механизм действия (ингибирование обратного захвата серотонина), нельзя исключить этот возможный риск венлафаксина.

При применении СИОЗС / ИОЗСиН матерью на поздних сроках беременности у новорожденного можно наблюдать такие симптомы: возбуждение, дрожь, гипотонию, постоянный плач, затрудненное сосание или нарушение сна. Причиной этих симптомов может быть серотонинергическое действие или они могут быть симптомами отмены. В большинстве случаев эти осложнения наблюдаются сразу после родов или развиваются в течение 24 часов.

Лактация

Венлафаксин и его метаболит ОДВ проникают в грудное молоко. Данные, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о плаче, возбуждении и нарушении сна у младенцев. Симптомы, наблюдаемые после прекращения применения венлафаксина, наблюдаются также после прекращения грудного вскармливания. Нельзя исключить риск для младенцев, которых кормят грудью. Поэтому решение о грудном вскармливании ребенка или его прекращении, или о продолжении/прекращении терапии венлафаксином следует принимать, оценив пользу для ребенка от грудного вскармливания и пользу для женщины от терапии венлафаксином.

Фертильность

Снижение фертильности наблюдалось в исследовании, в котором самцов и самок крыс подвергали воздействию ОДВ. Значимость этого открытия в человеческой популяции неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Любая терапия психотропными препаратами может нарушать способность мыслить или выполнять двигательные функции. Учитывая побочные эффекты со стороны ЦНС, пациентам, принимающим венлафаксин, следует убедиться, что способность к концентрации внимания и координации движений не нарушена.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять внутрь во время еды, желательно в одно и то же время.

Большие депрессивные эпизоды

Рекомендуемая начальная доза венлафаксина составляет 75 мг/сут; её следует применять в 2 или 3 приёма. Пациентам, у которых начальная доза 75 мг/сут не является эффективной, можно повысить дозу до максимальной — 375 мг/сут. Повышение дозы следует проводить с интервалом не менее 2 недель. В более тяжёлых случаях дозу можно повышать с более частыми интервалами, но не менее чем через 4 дня.

Из-за риска развития дозозависимых побочных реакций повышение дозы следует проводить только после оценки клинической картины. Необходимо придерживаться минимальной эффективной дозы.

Лечение пациентов требует достаточно длительного времени, обычно нескольких месяцев и более. Эффективность терапии следует регулярно переоценивать в зависимости от конкретного случая. Длительное лечение может быть также целесообразным для профилактики рецидивов больших депрессивных эпизодов. В большинстве случаев рекомендуемая доза, применяемая для профилактики рецидивов больших депрессивных эпизодов, равна дозе, используемой для лечения обычного депрессивного эпизода.

После наступления ремиссии лечение антидепрессантами необходимо продолжать не менее 6 месяцев.

Применение пациентам пожилого возраста

Возраст пациента не требует изменения дозы. Однако при лечении пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (например, в связи с возможностью нарушения функции почек, вероятностью возрастных изменений чувствительности и аффинности к нейромедиаторам). В таком случае следует применять наименьшую эффективную дозу, а пациенты при повышении дозы должны находиться под тщательным наблюдением.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью

Пациентам с лёгкой или умеренной степенью печеночной недостаточности рекомендуется снизить суточную дозу на 50 %. Однако, учитывая межиндивидуальную вариабельность клиренса, подбор дозы следует осуществлять индивидуально.

Данные о применении венлафаксина пациентам с тяжёлой степенью печеночной недостаточности ограничены. Поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность и снижать суточную дозу более чем на 50 %. Перед назначением препарата пациентам с тяжёлой степенью печеночной недостаточности необходимо взвесить ожидаемую пользу и возможный риск.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Хотя пациентам со скоростью клубочковой фильтрации 30–70 мл/мин коррекция дозы не требуется, в любом случае следует соблюдать осторожность. Пациентам, находящимся на гемодиализе, и пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин) рекомендуется снизить дозу на 50 %. Учитывая межиндивидуальную вариабельность клиренса у таких пациентов, подбор дозы следует осуществлять индивидуально.

Синдром отмены после прекращения приёма венлафаксина

Следует избегать резкого прекращения лечения венлафаксином. Поэтому после прекращения терапии рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1–2 недель, чтобы уменьшить риск развития синдрома отмены. Однако период времени, необходимый для снижения дозы, и объём снижения дозы могут зависеть от дозы, продолжительности терапии и конкретного пациента. У некоторых пациентов прекращение лечения может потребоваться очень постепенно в течение месяцев или дольше. Если после снижения дозы или прекращения терапии возникают симптомы непереносимости, следует рассмотреть возможность возвращения к ранее назначенной дозе. В дальнейшем врач может продолжить снижение дозы, но более медленно.

Дети.

Венлафаксин не рекомендуется детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Контролируемые клинические исследования у детей и подростков с большим депрессивным расстройством не продемонстрировали эффективности и не подтверждают применение венлафаксина у этих пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Передозировка.

В пострегистрационный период передозировка венлафаксина наблюдалась преимущественно в случаях сочетания с алкоголем и/или другими лекарственными средствами, включая случаи со смертельным исходом.

Симптомы: тахикардия, изменение уровня сознания (от сонливости до комы), мидриаз, судороги, рвота, изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада нервных волокон, удлинение QRS), желудочковая тахикардия и брадикардия, артериальная гипотензия, гипогликемия, головокружение. Возможен летальный исход. Тяжёлые симптомы отравления могут возникнуть у взрослых после приёма примерно 3 граммов венлафаксина.

В опубликованных ретроспективных исследованиях сообщается, что передозировка венлафаксина может быть связана с повышенным риском летального исхода по сравнению с тем, что наблюдался у пациентов, получавших антидепрессанты из группы СИОЗС, но меньшим, чем у тех, кто применял трициклические антидепрессанты. Эпидемиологические исследования показали, что у пациентов, получавших венлафаксин, больше факторов риска суицида, чем у пациентов, получавших СИОЗС. Не установлено, связаны ли эти выводы о повышенном риске летального исхода с токсичностью венлафаксина при передозировке или с индивидуальными особенностями пациентов, получавших венлафаксин.

Лечение. Тяжёлые отравления могут требовать сложного неотложного лечения и мониторинга. Поэтому при подозрении на передозировку венлафаксина рекомендуется немедленно связаться, например, со специалистом по отравлениям (токсикологическое отделение).

Рекомендуется общая поддерживающая и симптоматическая терапия; мониторинг сердечного ритма и жизненных показателей. Если существует риск аспирации, вызывание рвоты не рекомендуется. Если препарат принят недавно и пациент находится в сознании, следует провести промывание желудка. Назначение активированного угля может также снизить всасывание действующего вещества. Эффективность таких мероприятий, как форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови, маловероятна. Специфический антидот венлафаксина неизвестен.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях, как очень часто (> 1/10): тошнота, сухость во рту, головная боль и повышенное потоотделение (включая ночное).

Побочные реакции в виде таблицы

Побочные реакции распределены по системам органов, частоте и уменьшению тяжести в каждой категории частоты. Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Система органов	Очень часто	Часто	Не часто	Редко	Очень редко	Частота неизвестна
Со стороны системы крови и лимфатической системы				Агранулоцитоз*, апластическая анемия*, панцитопения*, нейтропения *	Тромбоцитопения*
Со стороны иммунной системы				Анафилактическая реакция*

Со стороны эндокринной системы				Недостаточная секреция антидиуретического гормона*	Повышенный уровень пролактина в крови*
Нарушения обмена веществ и расстройства питания		Снижение аппетита		Гипонатриемия*
Психические расстройства	Бессонница	Спутанность сознания*, деперсонализация*, необычные сновидения, нервозность, снижение либидо, возбуждение*, аноргазмия	Мания, гипомания, галлюцинации, дереализация, необычный оргазм, бруксизм*, апатия	Бред*		Суицидальные идеи и суицидальное поведение*а, агрессия*б
Со стороны нервной системы	Головная боль*в, головокружение, сонливость	Акафазия*, тремор, парестезия, дисгевзия	Обморок, миоклонус, нарушение равновесия*, нарушение координации*, дискенезия*	ЗНС*, серотониновый синдром*, судороги, дистония*	Поздняя дискенезия*
Со стороны органов зрения		Нарушение зрения, нарушение аккомодации, включая нечеткость зрения, мидриаз		Закрытоугольная глаукома*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата		Шум в ушах				Вертиго
Со стороны сердца		Тахикардия, учащенное сердцебиение*		Желудочковая тахикардия типа «пируэт*», желудочковая тахикардия*, фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT на электрокардиограмме*		Стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия Такоцубо)*
Со стороны сосудистой системы		Артериальная гипертензия, приливы	Ортостатическая гипотензия, гипотензия*
Со стороны дыхания, грудной клетки и средостения		Одышка*, зевота		Интерстициальное заболевание легких*, легочная эозинофилия*
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, сухость во рту, запор	Диарея*, рвота	Желудочно-кишечное кровотечение*	Панкреатит*
Со стороны печеночно-желчной системы			Патологические печеночные пробы*	Гепатит*
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Гипергидроз* (включая ночную потливость)*	Высыпания, зуд*	Крапивница*, алопеция*, экхимоз, ангионевротический отек*, реакция фоточувствительности	Синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, многоформная эритема*
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани		Гипертонус		Рабдомиолиз*
Со стороны мочевыделительной системы		Затрудненное мочеиспускание, задержка мочи, полиурия*	Недержание мочи
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез		Меноррагия*, метроррагия*, эректильная дисфункцияб, нарушение эякуляцииб				Послеродовые кровотечиг
Общие реакции и нарушения в месте введения		Утомляемость, астения, озноб*			Кровотечение слизистой оболочки*
Лабораторные показатели		Увеличение массы тела, уменьшение массы тела, повышение уровня холестерина в крови			Удлинение времени кровотечения*

*Послерегистрационный опыт.

а) Известны случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии венлафаксином или сразу после прекращения лечения.

б) см. раздел «Особенности применения»

в) В объединенных клинических исследованиях частота головной боли при применении венлафаксина по сравнению с группой плацебо была одинаковой.

г) О данном событии сообщалось для терапевтического класса СИОЗС/ИСЗСиН (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Прекращение лечения.

Риск развития симптомов отмены может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения и дозу, а также скорость снижения дозы. Головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии), нарушения сна (в том числе бессонница и чрезмерная сонливость), возбуждение или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор и головная боль, синдром «гриппа», нарушения зрения и гипертония являются наиболее распространенными реакциями отмены, о которых сообщалось. В основном указанные симптомы были легкими или умеренными; однако у некоторых пациентов они могли быть тяжелыми. Поэтому при прекращении лечения рекомендуется постепенно снижать дозу венлафаксина в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от потребностей пациента. Однако у некоторых пациентов при снижении дозы или прекращении приема наблюдались тяжелые проявления агрессии и суицидальные мысли (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Дети.

В целом профиль побочных реакций венлафаксина (в клинических исследованиях с контролем плацебо) у детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) был схож с таковым у взрослых: уменьшался аппетит, наблюдалось снижение массы тела, повышалось артериальное давление и уровень холестерина в сыворотке.

В педиатрических клинических исследованиях отмечались побочные реакции, связанные с суицидальными мыслями. Сообщалось об увеличении враждебности и, в случае особо депрессивных расстройств, о самоповреждении.

У педиатрических пациентов особенно отмечались следующие побочные реакции: боль в животе, беспокойство, диспепсия, кровотечения, носовое кровотечение и миалгия.

Срок годности. 5 лет.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Гриндекс».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Заявитель.

АО «Гриндекс».

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505.

Эл. почта: [email protected]