Вегови флекстач

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Вегові флекстач (wegovy flextouch)

Состав:

действующее вещество: семаглутид;

0,25 мг

каждый предварительно заполненный шприц-ручка содержит 1 мг семаглутида* в 1,5 мл раствора, 1 мл раствора содержит 0,68 мг семаглутида*, 1 предварительно заполненная шприц-ручка содержит 4 дозы по 0,25 мг;

0,5 мг

каждый предварительно заполненный шприц-ручка содержит 2 мг семаглутида* в 1,5 мл раствора, 1 мл раствора содержит 1,34 мг семаглутида*, 1 предварительно заполненная шприц-ручка содержит 4 дозы по 0,5 мг;

1 мг

каждый предварительно заполненный шприц-ручка содержит 4 мг семаглутида* в 3 мл раствора, 1 мл раствора содержит 1,34 мг семаглутида*, 1 предварительно заполненная шприц-ручка содержит 4 дозы по 1 мг;

1,7 мг

каждый предварительно заполненный шприц-ручка содержит 6,8 мг семаглутида* в 3 мл раствора, 1 мл раствора содержит 2,27 мг семаглутида*, 1 предварительно заполненная шприц-ручка содержит 4 дозы по 1,7 мг;

2,4 мг

каждый предварительно заполненный шприц-ручка содержит 9,6 мг семаглутида* в 3 мл раствора, 1 мл раствора содержит 3,2 мг семаглутида*, 1 предварительно заполненная шприц-ручка содержит 4 дозы по 2,4 мг;

вспомогательные вещества: динатрия фосфат, дигидрат; пропиленгликоль; фенол; кислота соляная (для коррекции pH); натрия гидроксид (для коррекции pH); вода для инъекций.

* Аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), полученный методом рекомбинантной ДНК в Saccharomyces cerevisiae.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный и бесцветный изотонический раствор; рН = 7,4.

Фармакотерапевтическая группа. Гипогликемические средства, кроме инсулинов. Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Код АТХ A10B J06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Семаглутид является аналогом ГПП-1 с 94 % гомологичностью к ГПП-1 человека. Семаглутид действует как агонист рецепторов ГПП-1, селективно связываясь с ними и активируя рецепторы ГПП-1, которые являются мишенью для нативного ГПП-1.

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления калорий, а рецепторы ГПП-1 присутствуют в нескольких участках мозга, участвующих в регуляции аппетита.

Исследования на животных показывают, что семаглутид действует в мозге через рецептор ГПП-1. Семаглутид оказывает прямое влияние на участки мозга, участвующие в гомеостатической регуляции потребления пищи в гипоталамусе и стволе мозга. Семаглутид может влиять на гедоническую систему вознаграждения путем прямого и непрямого воздействия на участки мозга, включая перегородку, таламус и миндалину.

Клинические исследования показывают, что семаглутид уменьшает потребление энергии, повышает чувство насыщения, наполненности и контроля над приемом пищи, снижает чувство голода, а также частоту и интенсивность пищяного влечения. Кроме того, семаглутид снижает влечение к пище с высоким содержанием жиров.

Семаглутид регулирует гомеостатические и гедонические вклады с участием исполнительных функций для регуляции потребления калорий, аппетита, вознаграждения и выбора пищи.

Кроме того, клинические исследования показали, что семаглутид снижает уровень глюкозы в крови, действуя глюкозозависимым образом, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. Механизм снижения уровня глюкозы в крови также сопровождается незначительной задержкой опорожнения желудка в ранний постпрандиальный период. При гипогликемии семаглутид снижает секрецию инсулина и не нарушает секрецию глюкагона.

Экспрессия рецепторов ГПП-1 также происходит в сердце, сосудистой системе, иммунной системе и почках.

В ходе клинических исследований семаглутид оказывал положительное влияние на уровень липидов в плазме крови, снижал систолическое артериальное давление и уменьшал воспаление. Кроме того, исследования на животных показывают, что семаглутид подавлял развитие атеросклероза и проявлял противовоспалительное действие на сердечно-сосудистую систему.

Фармакодинамические эффекты

Аппетит, потребление энергии и выбор пищи

Семаглутид снижает аппетит, усиливая чувство насыщения и сытости, одновременно снижая чувство голода и потенциальное потребление пищи. В исследовании фазы 1 потребление энергии во время приема пищи ad libitum было на 35 % ниже при применении семаглутида по сравнению с плацебо после 20 недель применения. Этому способствовало улучшение контроля за потреблением пищи, ослабление пищяного влечения и относительно меньшее влечение к пище с высоким содержанием жиров. Пищевое влечение дополнительно оценивалось в исследовании STEP 5 с помощью Опросника контроля над питанием (CoEQ). На 104-й неделе рассчитанная разница в лечении была в пользу семаглутида как по контролю пищяного влечения, так и влечения к соленой пище, тогда как четкого влияния на влечение к сладкой пище не наблюдалось.

Липиды натощак и в постпрандиальный период

По сравнению с плацебо семаглутид в дозе 1 мг снижал концентрации триглицеридов натощак и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 12 % и 21 % соответственно. Постпрандиальные уровни триглицеридов и ЛПОНП в ответ на потребление пищи с высоким содержанием жиров снижались более чем на 40 %.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения семаглутида для контроля массы тела в качестве дополнения к диете с пониженной калорийностью и увеличенной физической активности оценивались в четырех двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях III фазы продолжительностью 68 недель (STEP 1–4). В общей сложности 4684 пациента (2652 рандомизированы для лечения семаглутидом) были включены в эти исследования. Кроме того, двухлетнюю эффективность и безопасность применения семаглутида по сравнению с плацебо оценивали в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании IIIb фазы (STEP 5), включавшем 304 пациента (152 пациента получали лечение семаглутидом).

Лечение семаглутидом продемонстрировало лучшее, клинически значимое и устойчивое снижение массы тела по сравнению с плацебо у пациентов с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) или избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м² до < 30 кг/м²) и по крайней мере одним связанным с массой тела сопутствующим заболеванием. Кроме того, в ходе исследований большая доля пациентов достигла снижения массы тела на ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % и ≥ 20 % при применении семаглутида по сравнению с плацебо. Снижение массы тела происходило независимо от наличия желудочно-кишечных симптомов, таких как тошнота, рвота или диарея.

Лечение семаглутидом также показало статистически значимые улучшения показателей окружности талии, систолического артериального давления и уровня физической активности по сравнению с плацебо.

Эффективность была продемонстрирована независимо от возраста пациента, пола, расы, этнического происхождения, исходного уровня массы тела, ИМТ, наличия у него сахарного диабета 2 типа и степени нарушения функции почек. Вариации в эффективности наблюдались во всех подгруппах пациентов. Относительно большее снижение массы тела наблюдалось у женщин и у пациентов без сахарного диабета 2 типа, а также у пациентов с более низким исходным уровнем массы тела по сравнению с более высоким.

Исследование STEP 1. Контроль массы тела

В двойном слепом клиническом исследовании продолжительностью 68 недель 1961 пациент с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) или с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м² до < 30 кг/м²) и по крайней мере одним связанным с массой тела сопутствующим заболеванием был рандомизирован в группы приема семаглутида или плацебо. Все пациенты соблюдали диету с пониженной калорийностью и повышенную физическую активность на протяжении всего исследования.

Снижение массы тела происходило на раннем этапе и продолжалось на протяжении всего исследования. В конце лечения (неделя 68) снижение массы тела было лучшим и клинически значимым по сравнению с плацебо (см. таблицу 1 и рисунок 1). Кроме того, большая доля пациентов достигла снижения массы тела на ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % и ≥ 20 % при применении семаглутида по сравнению с плацебо (см. таблицу 1). Среди пациентов с преддиабетом на исходном уровне большая доля пациентов имела нормальный гликемический статус в конце лечения семаглутидом по сравнению с плацебо (84,1 % против 47,8 %).

Таблица 1. Исследование STEP 1: результаты на 68-й неделе

* p < 0,0001 (двусторонний, без поправки) в пользу.

1 Оценено с использованием модели ANCOVA с множественным учетом на основе всех данных независимо от прекращения рандомизированного лечения или начала применения других препаратов против ожирения или бариатрической хирургии.

2 В ходе исследования лечение было окончательно прекращено у 17,1 % и 22,4 % пациентов, рандомизированных в группы семаглутида 2,4 мг и плацебо соответственно. При условии, что все рандомизированные пациенты продолжали лечение и не получали дополнительного лечения ожирения, оценённые изменения от рандомизации до 68-й недели по массе тела на основе смешанной модели для повторных измерений, включая все наблюдения до первого прекращения, составили -16,9 % и -2,4 % для семаглутида 2,4 мг и плацебо соответственно.

3 Оценено по модели бинарной регрессии на основе той же процедуры импутации, что и в первичном анализе.

HTMLIMG0END

Наблюдаемые значения для пациентов, завершивших каждое запланированное посещение, и оценки с множественным учетом (МУ) данных, полученных от пациентов, выбывших из исследования.

Рис. 1. STEP 1: Среднее изменение массы тела (%) от исходного уровня к 68-й неделе

После 68-недельного исследования был проведён 52-недельный период без лечения, включавший 327 пациентов, завершивших основной период исследования на поддерживающей дозе семаглутида или плацебо. В период без лечения с 68 по 120 неделю средняя масса тела увеличилась в обеих группах лечения. Однако у пациентов, получавших семаглутид в течение основного периода исследования, масса тела оставалась на 5,6 % ниже исходного уровня по сравнению с 0,1 % в группе плацебо.

Исследование STEP 2. Контроль массы тела у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

В двойном слепом клиническом исследовании продолжительностью 68 недель 1210 пациентов с избыточной массой тела или ожирением (ИМТ ≥ 27 кг/м²) и сахарным диабетом 2 типа были рандомизированы в группы однократного еженедельного приёма семаглутида 2,4 мг, семаглутида 1 мг или плацебо. Участвовавшие в исследовании пациенты имели недостаточно контролируемый сахарный диабет (HbA1c 7–10 %) и получали либо только диету и физические упражнения, либо 1–3 пероральных гипогликемических препарата. Все пациенты соблюдали диету с пониженной калорийностью и увеличенной физической активностью на протяжении всего исследования.

Лечение семаглутидом в течение 68 недель привело к значительному и клинически значимому снижению массы тела и HbA1c по сравнению с плацебо (см. таблицу 2 и рисунок 2).

Таблица 2. Исследование STEP 2: результаты на 68-й неделе

* p < 0,0001 (двусторонний, без поправки) в пользу; ** p < 0,05 (двусторонний, без поправки) в пользу.

1 Оценено с использованием модели ANCOVA с множественным учетом на основе всех данных независимо от прекращения рандомизированного лечения или начала применения других препаратов против ожирения или бариатрической хирургии.

2 Во время исследования лечение было окончательно прекращено у 11,6 % и 13,9 % пациентов, рандомизированных для применения семаглутида 2,4 мг и плацебо соответственно. При условии, что все рандомизированные пациенты продолжали лечение и не получали дополнительного лечения ожирения, оцененные изменения от рандомизации до 68 недели для массы тела на основе смешанной модели для повторных измерений, включая все наблюдения до первого прекращения, составили -10,6 % и -3,1 % для семаглутида 2,4 мг и плацебо соответственно.

3 Оценено по модели бинарной регрессии на основе той же процедуры учета, что и в первичном анализе.

**

**

Наблюдаемые значения для пациентов, завершивших каждое запланированное посещение, и оценки с множественным учетом (МУ) данных, полученных от пациентов, выбывших из исследования.

Рис. 2. STEP 2: Среднее изменение массы тела (%) от исходного уровня до 68 недели

Исследование STEP 3. Контроль массы тела с помощью интенсивной поведенческой терапии

В двойном слепом клиническом исследовании продолжительностью 68 недель 611 пациентов с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) или с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м² до < 30 кг/м²) и с наличием по меньшей мере одного сопутствующего заболевания, связанного с массой тела, были рандомизированы в группы приёма семаглутида или плацебо. Все пациенты получали интенсивную поведенческую терапию (ИПТ), состоящую из очень низкокалорийной диеты, увеличенной физической активности и поведенческого консультирования на протяжении всего исследования.

Лечение семаглутидом и ИПТ в течение 68 недель привело к значительному и клинически значимому снижению массы тела по сравнению с плацебо (см. таблицу 3).

Таблица 3. Исследование STEP 3: результаты на 68-й неделе

*p < 0,0001 (двусторонній, без поправки) на користь.

1 Оценено с использованием модели ANCOVA с множественной коррекцией на основе всех данных независимо от прекращения рандомизированного лечения или начала применения других препаратов против ожирения или бариатрической хирургии.

2 Во время исследования лечение было окончательно прекращено у 16,7 % и 18,6 % пациентов, рандомизированных в группы семаглутида 2,4 мг и плацебо соответственно. При условии, что все рандомизированные пациенты продолжали лечение и не получали дополнительного лечения ожирения, оценённые изменения от рандомизации до 68-й недели по массе тела на основе смешанной модели для повторных измерений, включая все наблюдения до первого прекращения, составили -17,6 % и -5,0 % для семаглутида 2,4 мг и плацебо соответственно.

3 Оценено по модели бинарной регрессии на основе той же процедуры учёта, что и в первичном анализе.

Исследование STEP 4. Поддержание контроля массы тела

В двойном слепом клиническом исследовании продолжительностью 68 недель было включено 902 пациента с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) или с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м² до < 30 кг/м²) и с наличием по крайней мере одного сопутствующего заболевания, связанного с массой тела. Все пациенты придерживались диеты с пониженной калорийностью и увеличивали физическую активность на протяжении всего исследования. С недели 0 до недели 20 (период введения) все пациенты получали семаглутид. На 20-й неделе (исходный уровень) пациенты, достигшие поддерживающей дозы 2,4 мг, были рандомизированы для продолжения лечения или перехода на плацебо. На неделе 0 (начало периода введения) средняя масса тела пациентов составляла 107,2 кг, а средний ИМТ — 38,4 кг/м².

Пациенты, достигшие поддерживающей дозы 2,4 мг на 20-й неделе (исходный уровень) и продолжавшие лечение семаглутидом в течение 48 недель (с 20-й по 68-ю неделю), продолжали терять массу тела и демонстрировали более значительное и клинически значимое снижение массы тела по сравнению с пациентами, перешедшими на плацебо (см. таблицу 4 и рисунок 3). Масса тела стабильно увеличивалась с 20-й до 68-й недели у пациентов, перешедших на плацебо на 20-й неделе (исходный уровень). Однако наблюдавшаяся средняя масса тела на 68-й неделе оставалась ниже, чем в начале периода введения (неделя 0) (см. рисунок 3). Пациенты, получавшие семаглутид с недели 0 (введение) до недели 68 (окончание лечения), достигли среднего изменения массы тела на -17,4 %; при этом потеря массы тела ≥ 5 % была достигнута у 87,8 %, ≥ 10 % — у 78,0 %, ≥ 15 % — у 62,2 % и ≥ 20 % — у 38,6 % этих пациентов.

Таблица 4. Исследование STEP 4: результаты с 20-й по 68-ю неделю

* p < 0,0001 (двусторонний, без поправки) в пользу.

1 Исходный уровень = 20 неделя.

2 Оценено с использованием модели ANCOVA с множественным включением на основе всех данных, независимо от прекращения рандомизированного лечения или начала применения других препаратов против ожирения или бариатрической хирургии.

3 В ходе исследования лечение было окончательно прекращено у 5,8 % и 11,6 % пациентов, рандомизированных для применения семаглутида 2,4 мг и плацебо соответственно. При условии, что все рандомизированные пациенты продолжали лечение и не получали дополнительного лечения ожирения, оценённые изменения от рандомизации до 68 недели по массе тела на основе смешанной модели для повторных измерений, включая все наблюдения до первого прекращения, составили -8,1 % и 6,5 % для семаглутида 2,4 мг и плацебо соответственно.

**

**

Наблюдаемые значения у пациентов, завершивших каждое запланированное посещение, и оценки с множественным включением (МВ) данных, полученных от пациентов, выбывших из исследования.

Рис. 3. STEP 4: Среднее изменение массы тела (%) с 0 по 68 неделю

Исследование STEP 5. Двухлетние данные

В двойном слепом клиническом исследовании продолжительностью 104 недели 304 пациента с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) или избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м² до < 30 кг/м²) и с наличием по крайней мере одного сопутствующего заболевания, связанного с массой тела, были рандомизированы в группы приёма семаглутида или плацебо. Все пациенты соблюдали гипокалорийную диету и увеличивали физическую активность на протяжении всего исследования. На исходном уровне пациенты имели средний ИМТ 38,5 кг/м², среднюю массу тела 106,0 кг.

Лечение семаглутидом в течение 104 недель привело к значительному и клинически значимому снижению массы тела по сравнению с плацебо. Средняя масса тела снижалась от исходного уровня до 68 недели при применении семаглутида, после чего достигалась плато. При применении плацебо средняя масса тела снижалась в меньшей степени, а плато достигалось примерно через 20 недель лечения (см. таблицу 5 и рисунок 4). Пациенты, получавшие семаглутид, достигли среднего изменения массы тела на -15,2 %, у 74,7 % этих пациентов потеря массы тела составила ≥ 5 %, у 59,2 % — ≥ 10 % и у 49,7 % — ≥ 15 %. У 80 % и 37 % пациентов с преддиабетом в начале лечения нормализация гликемического статуса была достигнута в конце периода лечения семаглутидом и плацебо соответственно.

Таблица 5. Исследование STEP 5: результаты на 104-й неделе

* p < 0,0001 (двусторонній, без поправки) на користь.

1 Оцінено з використанням моделі ANCOVA з множинним урахуванням на основі всіх даних, незалежно від припинення рандомізованого лікування чи початку застосування інших препаратів проти ожиріння чи баріатричної хірургії.

2 Під час дослідження лікування було остаточно припинено у 13,2 % і 27,0 % пацієнтів, рандомізованих для застосування семаглутиду та плацебо відповідно. Припускаючи, що всі рандомізовані пацієнти продовжували лікування та не отримували додаткового лікування ожиріння, оцінені зміни від рандомізації до 68 тижня для маси тіла на основі змішаної моделі для повторних вимірювань, включаючи всі спостереження до першого припинення, становили -16,7 % та -0,6 % для семаглутиду та плацебо відповідно.

3 Оцінено за моделлю бінарної регресії на основі тієї самої процедури урахування, що й у первинному аналізі.

HTMLIMG3END

Спостережувані значення для пацієнтів, які завершують кожне заплановане відвідування, і оцінки з множинними урахуваннями (МУ) даних, отриманих від пацієнтів, які вибули.

Рис. 4. STEP 5: Середня зміна маси тіла (%) від тижня 0 до тижня 104

Дослідження STEP 8. Порівняння семаглутиду з ліраглутидом

У рандомізованому відкритому попарному плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 68 тижнів 338 пацієнтів з ожирінням (ІМТ ≥ 30 кг/м²) або з надмірною масою тіла (ІМТ ≥ 27 кг/м² до < 30 кг/м²) та з принаймні одним супутнім захворюванням, пов’язаним з масою тіла, були рандомізовані в групи прийому семаглутиду один раз на тиждень, ліраглутиду 3 мг один раз на добу або плацебо. Застосування семаглутиду один раз на тиждень і ліраглутиду 3 мг було відкритим, але кожна група активного лікування була подвійно сліпою проти плацебо, яке вводилося з тією ж частотою дозування. На вихідному рівні пацієнти мали середній ІМТ 37,5 кг/м², середню масу тіла 104,5 кг.

Лікування семаглутидом один раз на тиждень протягом 68 тижнів призвело до значного та клінічно значущого зниження маси тіла порівняно з ліраглутидом. Середня маса тіла знижувалася від вихідного рівня до 68 тижня при застосуванні семаглутиду. При застосуванні ліраглутиду середня маса тіла знижувалась з меншою інтенсивністю (див. таблицю 6). 37,4 % пацієнтів, які отримували семаглутид, втратили ≥ 20 % маси тіла, порівняно з 7,0 % пацієнтів, які отримували лікування ліраглутидом. У таблиці 6 показано результати підтверджувальних кінцевих точок ≥ 10 %, ≥ 15 % та ≥ 20 % втрати маси тіла.

Таблиця 6. Дослідження STEP 8: результати на 68-й тиждень порівняння застосування семаглутиду та ліраглутиду

* p < 0,0001 (двусторонний, без поправки) в пользу преимущества.

1 Оценено с использованием модели ANCOVA с множественным учётом на основе всех данных независимо от прекращения рандомизированного лечения или начала применения других препаратов против ожирения или бариатрической хирургии.

2 В ходе исследования лечение было окончательно прекращено у 13,5 % и 27,6 % пациентов, рандомизированных для применения семаглутида и лираглутида соответственно. При допущении, что все рандомизированные пациенты продолжали лечение и не получали дополнительной терапии ожирения, оценённые изменения от рандомизации до 68-й недели по массе тела на основе смешанной модели для повторных измерений, включая все наблюдения до первого прекращения, составили -16,7 % и -6,7 % для семаглутида и лираглутида соответственно.

3 Оценено по модели бинарной регрессии на основе той же процедуры учёта, что и в первичном анализе.

Влияние на состав тела

В подисследовании STEP 1 (N = 140) состав тела оценивался с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA). Результаты DEXA показали, что лечение семаглутидом сопровождалось большим снижением жировой массы по сравнению с мышечной массой тела, что привело к улучшению состава тела по сравнению с плацебо через 68 недель. Кроме того, снижение общей жировой массы сопровождалось уменьшением висцерального жира. Эти результаты свидетельствуют о том, что большая часть общей потери массы тела была связана со снижением жировой ткани, включая висцеральный жир.

Улучшение физической функции

Семаглутид показал незначительное улучшение показателей физической функции. Физическая функция оценивалась как с помощью общего опросника качества жизни, связанного со здоровьем, Short Form-36v2 Health Survey, Acute Version (SF-36), так и опросника влияния массы тела на качество жизни Impact of Weight on Quality of Life Clinical Trials Version (IWQOL-Lite-CT).

Оценка сердечно-сосудистой системы

В исследовании SUSTAIN 6 3297 пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы для подкожного применения семаглутида в дозе 0,5 мг или 1 мг один раз в неделю или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Продолжительность лечения составила 104 недели. Средний возраст пациентов составлял 65 лет, а средний ИМТ — 33 кг/м².

Первичной конечной точкой было время от рандомизации до первого возникновения серьёзного неблагоприятного сердечно-сосудистого события (MACE): смерть от сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт. Общая частота MACE составила 254 события, включая 108 (6,6 %) при применении семаглутида и 146 (8,9 %) — плацебо.

Сердечно-сосудистая безопасность лечения семаглутидом 0,5 или 1 мг была подтверждена, поскольку отношение рисков (ОР) для семаглутида по сравнению с плацебо составило 0,74 [0,58; 0,95] [95 % ДИ], что обусловлено снижением частоты развития нелетального инфаркта миокарда и нелетального инсульта без различий в частоте смертей от сердечно-сосудистых причин (см. рисунок 5).

Рис. 5. График Каплана – Майера по времени до первого наступления композитного события: смерть от сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт (клиническое исследование SUSTAIN 6)

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований применения лекарственного средства Вегови ФлексТач в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции для контроля массы тела (см. раздел «Способ применения и дозы» для информации о применении у детей).

Исследование STEPTEENS: Контроль массы тела у пациентов в возрасте 12–18 лет

В 68-недельном двойном слепом исследовании 201 подросток в пубертатном возрасте в возрасте от 12 до 18 лет с ожирением или избыточной массой тела и наличием как минимум одного сопутствующего заболевания, связанного с массой тела, были рандомизированы в соотношении 2:1 для приёма семаглутида или плацебо. Все пациенты соблюдали низкокалорийную диету и увеличивали физическую активность на протяжении всего исследования.

В конце лечения (68-я неделя) улучшение ИМТ при применении семаглутида было выше и клинически значимым по сравнению с плацебо (см. таблицу 6 и рисунок 6). Кроме того, большая доля пациентов достигла потери массы тела ≥ 5 %, ≥ 10 % и ≥ 15 % при применении семаглутида по сравнению с плацебо (см. таблицу 6).

Таблица 6. STEPTEENS: Результаты на 68-й неделе

*p < 0,0001 (некорректированный двусторонний) в пользу препарата.

1 Оценено с использованием модели ANCOVA с применением множественной коррекции на основе всех данных независимо от прекращения рандомизированного лечения или начала применения других препаратов против ожирения или бариатрической хирургии.

2 В ходе исследования лечение было окончательно прекращено у 10,4 % и 10,4 % пациентов, рандомизированных для применения семаглутида 2,4 мг и плацебо соответственно. Предполагая, что все рандомизированные пациенты продолжали лечение и не получали дополнительной терапии ожирения, оценённые изменения от рандомизации до 68-й недели по массе тела на основе смешанной модели для повторных измерений, включая все наблюдения до первого прекращения, составили -17,9 % и -0,6 % для семаглутида 2,4 мг и плацебо соответственно.

3 Оценено по модели бинарной регрессии на основе той же процедуры коррекции, что и в первичном анализе.

Наблюдаемые значения для пациентов, завершивших каждое запланированное посещение, и оценки с множественной коррекцией (МК) данных, полученных от пациентов, выбывших из исследования.

Рис. 6. STEP TEENS: Среднее изменение ИМТ (%) от исходного уровня до 68-й недели

Фармакокинетика.

По сравнению с нативным ГПП-1 семаглутид характеризуется удлинённым периодом полувыведения продолжительностью 1 неделю, что обеспечивает возможность его подкожного введения один раз в неделю. Основным механизмом такого пролонгированного действия является связывание с альбумином, приводящее к снижению почечного клиренса и защите от метаболической деградации. Кроме того, семаглутид стабилизирован против деградации ферментом ДПП-4.

Всасывание

Средняя равновесная концентрация семаглутида после подкожного введения поддерживающей дозы составляла приблизительно 75 нмоль/л у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м² до < 30 кг/м²) или ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) на основании данных исследований III фазы, где 90 % пациентов имели средние концентрации от 51 нмоль/л до 110 нмоль/л. При применении доз от 0,25 мг до 2,4 мг один раз в неделю равновесная экспозиция семаглутида возрастала дозозависимым образом. Равновесная экспозиция со временем была стабильной, как определено до 68-й недели. Подобная экспозиция достигалась при подкожном введении семаглутида в область передней брюшной стенки, бедра или плеча. Абсолютная биодоступность семаглутида после его подкожного введения составляла 89 %.

Распределение

Средний объём распределения семаглутида после подкожного введения у пациентов с избыточной массой тела или ожирением составлял приблизительно 12,4 л. Семаглутид в значительной степени связывается с альбумином плазмы крови (> 99 %).

Метаболизм/биотрансформация

Перед экскрецией семаглутид активно метаболизируется путём протеолитического расщепления пептидной основы белка и последующего бета-окисления жирнокислотной боковой цепи. Фермент нейтральной эндопептидазы (НЕП) идентифицирован как один из активных метаболических ферментов.

Выведение

Вещество, связанное с семаглутидом, выводится преимущественно с мочой и калом. Приблизительно 3 % введённой дозы выводилось с мочой в виде неизменённого семаглутида. Клиренс семаглутида у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м² до < 30 кг/м²) или ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) составлял приблизительно 0,05 л/ч. При периоде полувыведения продолжительностью приблизительно 1 неделю семаглутид будет присутствовать в кровотоке в течение около 7 недель после введения последней дозы 2,4 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Возраст пациента не влияет на фармакокинетику семаглутида согласно данным исследований III фазы с участием пациентов в возрасте 18–86 лет.

Пол, раса и этническая принадлежность

Пол, раса (европеоидная, негроидная или монголоидная) и этническая принадлежность (испаноязычные или латиноамериканцы, не испаноязычные или не латиноамериканцы) пациента не влияли на фармакокинетику семаглутида согласно данным исследований IIIа фазы.

Масса тела

Масса тела пациента влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции препарата; 20 % разница в массе тела между пациентами приведёт к почти 18 % разнице в экспозиции. Доза семаглутида 2,4 мг 1 раз в неделю обеспечивает достаточную системную экспозицию при массе тела в диапазоне 54,4–245,6 кг, оцениваемую для ответа на экспозицию в ходе клинических исследований.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида. Это было продемонстрировано при введении однократной дозы 0,5 мг семаглутида у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести (лёгкой, умеренной, тяжёлой и у пациентов на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Это также подтверждено данными клинических исследований IIIа фазы у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м² до < 30 кг/м²) или с ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) и с нарушением функции почек от лёгкой до умеренной степени тяжести.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени никоим образом не влияло на экспозицию семаглутида. Фармакокинетику семаглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени (лёгкой, умеренной, тяжёлой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени в исследовании с применением однократной дозы 0,5 мг семаглутида.

Предиабет и сахарный диабет

Предиабет и сахарный диабет не имели клинически значимого влияния на экспозицию семаглутида на основании данных исследований III фазы.

Иммуногенность

Формирование антител против семаглутида во время лечения семаглутидом происходило редко (см. раздел «Побочные реакции»), и ответ, по-видимому, не влиял на фармакокинетику семаглутида.

Дети

Фармакокинетические свойства семаглутида оценивались в клиническом исследовании с участием подростков с ожирением или избыточной массой тела и как минимум одним сопутствующим заболеванием, связанным с массой тела, в возрасте от 12 до < 18 лет (124 пациента, масса тела 61,6–211,9 кг). Экспозиция семаглутида у детей была сопоставима с таковой у взрослых с ожирением или избыточной массой тела.

Безопасность и эффективность применения семаглутида детям в возрасте до 12 лет не изучались.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при повторном введении и генотоксичности, не выявили риска для человека.

Нелетальные опухоли, происходящие из С-клеток щитовидной железы, наблюдавшиеся у грызунов, относятся к эффектам, характерным для класса агонистов рецепторов ГПП-1. В исследовании канцерогенности на крысах и мышах продолжительностью 2 года семаглутид при клинически значимых уровнях экспозиции вызывал появление опухолей С-клеток щитовидной железы. Других опухолей, возникновение которых могло бы быть связано с лечением, не наблюдалось. С-клеточные опухоли у грызунов обусловлены негенотоксичным специфическим ГПП-1-рецептор-опосредованным механизмом, к которому частично чувствительны грызуны. Значимость этого механизма для человека достаточно низка, но не может быть полностью исключена.

В ходе исследований фертильности у крыс семаглутид не влиял на эффективность спаривания или на фертильность у самцов. У самок крыс наблюдалось удлинение продолжительности эструсного цикла и незначительное уменьшение жёлтых тел (овуляции) при дозах, сопровождавшихся потерей массы тела у самок.

В исследованиях эмбрионального и фетального развития у крыс семаглутид вызывал эмбриотоксическое действие при экспозиции, которая была ниже клинически значимых уровней. Семаглутид вызывал заметное снижение массы тела у самок и уменьшение показателей выживаемости и роста эмбрионов. У плодов наблюдались крупные скелетные и висцеральные пороки развития, включая изменения в длинных костях, рёбрах, позвоночнике, костях хвоста, кровеносных сосудах и желудочках головного мозга. Механистическая оценка показала, что эмбриотоксический эффект включает опосредованное рецепторами ГПП-1 нарушение поступления питательных веществ к эмбриону через желточный мешок у крыс. Из-за анатомических различий строения желточного мешка и его функций у разных видов крыс и из-за отсутствия экспрессии рецепторов ГПП-1 в желточном мешке у нелюдоподобных приматов этот механизм считается маловероятным для организма человека. Однако возможность прямого влияния семаглутида на плод исключить нельзя.

В исследованиях токсического влияния препарата на развитие кроликов и яванских макак при клинически значимых уровнях экспозиции наблюдалось увеличение частоты случаев потери беременности и некоторое повышение частоты случаев аномалий плода. Эти результаты совпадали со значительной потерей массы тела у самок, достигавшей 16 %. Неизвестно, связаны ли такие эффекты со снижением потребления пищи самками вследствие прямого влияния ГПП-1.

Постнатальный рост и развитие оценивались на яванских макаках. Потомство было несколько меньше при рождении, но их масса тела нормализовалась в период грудного вскармливания.

У молодых крыс семаглутид вызывал задержку полового созревания как у самцов, так и у самок. Эта задержка не влияла ни на фертильность и репродуктивную способность обоих полов, ни на способность самок сохранять беременность.

Клинические характеристики.

Показания .

Взрослые

Лекарственное средство Вегови ФлексТач показано для контроля массы тела в качестве дополнения к диете с пониженной калорийностью и увеличению физической активности у взрослых пациентов с исходным индексом массы тела (ИМТ)

• более 30 кг/м2 (ожирение) или
• от 27 до 30 кг/м2 (избыточная масса тела) при наличии по крайней мере одного сопутствующего заболевания, связанного с массой тела, например, дисгликемия (преддиабет или сахарный диабет 2-го типа), артериальная гипертензия, дислипидемия, обструктивное апноэ сна или сердечно-сосудистое заболевание.

Дети ≥ 12 лет

Лекарственное средство Вегови ФлексТач показано для контроля массы тела в качестве дополнения к диете с пониженной калорийностью и увеличению физической активности у детей в возрасте от 12 лет с

• ожирением* и
• массой тела более 60 кг.

Применение Вегови ФлексТач следует прекратить и пересмотреть, если у детей ИМТ не снизился по крайней мере на 5 % после 12 недель приема дозы 2,4 мг или максимально переносимой дозы.

* Ожирение (ИМТ ≥ 95-го перцентиля), как определено по графикам роста ИМТ по полу и возрасту (CDC.gov) (см. таблицу 7).

Таблица 7. Пороговые значения ИМТ для ожирения (≥ 95-го перцентиля) по полу и возрасту для детей в возрасте от 12 лет (критерии CDC)

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Семаглутид замедляет опорожнение желудка и потенциально может влиять на скорость абсорбции пероральных лекарственных средств, принимаемых одновременно. Не наблюдалось клинически значимого влияния на скорость опорожнения желудка после применения семаглутида в дозе 2,4 мг, вероятно, из-за эффекта толерантности. Семаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, получающих пероральные лекарственные средства, требующие быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте.

Парацетамол

По результатам оценки фармакокинетики парацетамола в ходе стандартизованного теста с едой, семаглутид замедляет скорость опорожнения желудка. После одновременного применения парацетамола с семаглутидом в дозе 1 мг показатели AUC0-60 мин и Cmax парацетамола уменьшались на 27 % и 23 % соответственно. Общая экспозиция парацетамола (AUC0–5 ч) не изменялась. Клинически значимого влияния семаглутида на парацетамол не наблюдалось. При одновременном применении парацетамола с семаглутидом коррекция дозы не требуется.

Пероральные контрацептивы

Ожидается, что семаглутид не будет снижать эффективность пероральных контрацептивов. Так, при одновременном применении с пероральным комбинированным контрацептивным средством (этинилэстрадиол 0,03 мг / левоноргестрел 0,15 мг) семаглутид клинически значимо не влиял на общую экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела. Экспозиция этинилэстрадиола не нарушалась; экспозиция левоноргестрела увеличивалась на 20 % в состоянии равновесия. Cmax ни одного из этих веществ не изменялась.

Аторвастатин

Семаглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина после однократного применения дозы аторвастатина (40 мг). Cmax аторвастатина снижалась на 38 %. Это было признано клинически незначимым.

Дигоксин

Семаглутид не изменял общую экспозицию или Cmax дигоксина после однократного применения дозы дигоксина (0,5 мг).

Метформин

Семаглутид не изменял общую экспозицию или Cmax метформина после применения метформина в дозе 500 мг дважды в день в течение 3,5 дней.

Варфарин

Семаглутид не изменял общую экспозицию или Cmax R- и S-варфарина после однократного применения варфарина (25 мг), а фармакодинамические эффекты варфарина, измеренные по международному нормализованному отношению (МНО), не изменялись клинически значимо. Однако в начале лечения семаглутидом у пациентов, принимающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется частый мониторинг МНО.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Отслеживание

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств, название и серийный номер вводимого препарата должны быть четко указаны на упаковке.

Обезвоживание

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может быть связано с желудочно-кишечными побочными реакциями, которые могут привести к обезвоживанию, в редких случаях — к ухудшению функции почек. Пациентов следует предупредить о потенциальном риске обезвоживания вследствие желудочно-кишечных побочных реакций и принять меры для предотвращения обезвоживания.

Острый панкреатит

При применении агонистов рецепторов ГПП-1 наблюдались случаи острого панкреатита (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит необходимо отменить лечение семаглутидом; если панкреатит подтверждён, возобновлять лечение семаглутидом нельзя.

С осторожностью следует применять семаглутид у пациентов с анамнезом панкреатита.

При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита, повышение уровня панкреатических ферментов само по себе не является прогностическим признаком острого панкреатита.

Сахарный диабет 2-го типа

Семаглутид не следует применять в качестве замены инсулина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Семаглутид не следует применять в комбинации с другими агонистами рецепторов ГПП-1. Такая комбинация не изучалась, поэтому существует вероятность увеличения риска побочных реакций, связанных с передозировкой.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

Известно, что инсулин и производные сульфонилмочевины вызывают гипогликемию. У пациентов, получающих семаглутид в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, риск развития гипогликемии может повышаться. Риск гипогликемии можно снизить путем уменьшения дозы производных сульфонилмочевины или инсулина при начале лечения агонистом рецептора ГПП-1. Комбинация препарата Вегові ФлексТач с инсулином не изучалась.

Диабетическая ретинопатия у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

У пациентов с диабетической ретинопатией, получавших семаглутид, наблюдался повышенный риск развития осложнений диабетической ретинопатии (см. раздел «Побочные реакции»). Быстрое улучшение контроля глюкозы ассоциировалось с временным ухудшением диабетической ретинопатии, однако нельзя исключить возможность влияния других механизмов. За пациентами с диабетической ретинопатией следует тщательно наблюдать и лечить их в соответствии с клиническими рекомендациями. Опыт применения препарата Вегові ФлексТач у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неконтролируемой или потенциально нестабильной диабетической ретинопатией отсутствует. Применение препарата Вегові ФлексТач таким пациентам не рекомендуется.

Непроученные популяции

Безопасность и эффективность применения препарата Вегові ФлексТач не изучались у пациентов:

• получающих другие лекарственные средства для контроля массы тела,

– с сахарным диабетом 1-го типа,

• с тяжелым нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»),
• с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»),
• с застойной сердечной недостаточностью IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

Применение у таких пациентов не рекомендуется.

Ограниченный опыт применения препарата Вегові ФлексТач имеется у пациентов:

• в возрасте 75 лет и старше (см. раздел «Способ применения и дозы»),
• с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (см. раздел «Способ применения и дозы»),

– с воспалительными заболеваниями кишечника,

• с диабетическим гастропарезом.

Таким пациентам препарат Вегові ФлексТач следует применять с осторожностью.

Содержание натрия

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/дозу, поэтому препарат можно считать практически не содержащим натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать контрацепцию при применении семаглутида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные о применении семаглутида у беременных женщин ограничены. Поэтому применять семаглутид в период беременности не следует. Если пациентка планирует беременность или уже беременна, применение семаглутида следует прекратить. С учетом продолжительного периода полувыведения семаглутида его применение следует прекратить как минимум за 2 месяца до планируемой беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

Грудное вскармливание

При лактации у крыс семаглутид выделялся с молоком. Нельзя исключить риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Применять семаглутид в период грудного вскармливания не следует.

Фертильность

Влияние семаглутида на фертильность у человека неизвестно. Применение семаглутида у самцов крыс не влияло на фертильность. У самок крыс при дозах, связанных с потерей массы тела, наблюдалось удлинение эструального цикла и снижение числа овуляций.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Семаглутид не оказывает влияния или почти не оказывает влияния на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Однако может возникать головокружение, преимущественно в период титрации дозы. При появлении головокружения следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами.

Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа

При применении семаглутида в комбинации с производными сульфонилмочевины или с инсулином пациентам следует рекомендовать соблюдать меры предосторожности для предотвращения развития гипогликемии во время управления автотранспортом или работы с механизмами (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы.

Дозирование

Взрослые

Поддерживающая доза семаглутида 2,4 мг 1 раз в неделю достигается путем постепенного увеличения дозы, начиная с дозы 0,25 мг. Чтобы уменьшить вероятность побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, дозу следует повышать в течение 16-недельного периода до поддерживающей дозы 2,4 мг один раз в неделю (см. таблицу 8). При возникновении значительных желудочно-кишечных реакций следует рассмотреть возможность отсрочки увеличения дозы или снижения до предыдущей дозы до улучшения состояния. Дозы выше 2,4 мг в неделю не рекомендуются.

Таблица 8. График повышения дозы

Дети

Для детей в возрасте от 12 лет следует применять такой же график увеличения дозы, как и для взрослых (см. таблицу 8). Дозу следует увеличивать до 2,4 мг (поддерживающая доза) или до достижения максимально переносимой дозы. Еженедельные дозы выше 2,4 мг не рекомендуются.

Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа

При начале применения семаглутида у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа следует рассмотреть возможность снижения дозы одновременно вводимого инсулина или стимуляторов секреции инсулина (таких как сульфонилмочевина), с целью уменьшения риска гипогликемии, см. раздел «Особенности применения».

Пропущенная доза

Если доза пропущена, её необходимо ввести как можно скорее в течение 5 дней после пропуска. Если уже прошло более 5 дней, пропущенную дозу следует пропустить и ввести следующую дозу в запланированный по графику день. Таким образом, в каждом случае пациенты могут восстановить свой график регулярного применения препарата один раз в неделю. Если пропущено более одной дозы, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы при повторном начале лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется. Опыт лечения пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничен, и нельзя исключить повышенную чувствительность у некоторых пожилых людей.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Опыт применения семаглутида пациентам с тяжёлым нарушением функции почек ограничен. Семаглутид не рекомендуется применять пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), включая пациентов с терминальной стадией заболевания почек (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Опыт применения семаглутида пациентам с тяжёлым нарушением функции печени ограничен. Семаглутид не рекомендуется применять пациентам с тяжёлым нарушением функции печени; препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ введения

Подкожное введение

Вегоу ФлексТач применяют один раз в неделю в любое время суток независимо от приёма пищи.

Препарат вводится подкожно в область передней брюшной стенки, бедро или плечо. Место инъекции можно менять. Препарат нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

При необходимости день еженедельного введения препарата можно изменить, если интервал между двумя дозами составляет не менее 3 дней (> 72 часов). После выбора нового дня введения препарата следует продолжать его применение по схеме один раз в неделю.

При однократном введении препарата из предварительно заполненной шприц-ручки Вегоу ФлексТач шприц-ручку следует плотно прижать к коже до тех пор, пока жёлтая полоска не перестанет двигаться. Инъекция длится приблизительно 5–10 секунд.

Перед применением лекарственного средства пациентам следует порекомендовать внимательно ознакомиться с инструкцией по использованию шприц-ручки Вегоу ФлексТач, содержащейся в инструкции по медицинскому применению.

Для получения дополнительной информации перед применением см. раздел «Инструкция по использованию шприц-ручки».

Дети

Для детей в возрасте от 12 лет коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность применения семаглутида у детей в возрасте до 12 лет не установлены.

Передозировка.

Передозировка семаглутидом может быть связана с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут привести к обезвоживанию. При передозировке следует наблюдать за состоянием пациента в отношении клинических признаков и начать соответствующую поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

В четырех клинических исследованиях фазы 3а 2650 пациентов получали лекарственное средство Вегови ФлексТач. Продолжительность исследований составляла 68 недель. Чаще всего сообщалось о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, диарею, запор и рвоту.

Побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях III фазы. Частота возникновения побочных реакций определена по данным клинических исследований III фазы.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Оценка частоты возникновения побочных реакций проводилась по следующей шкале: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Расстройства со стороны иммунной системы: редко – анафилактическая реакция.

Расстройства со стороны обмена веществ и питания: часто – гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа^a.

Расстройства со стороны нервной системы: очень часто – головная боль^b; часто – головокружение^b.

Расстройства со стороны органов зрения: часто – диабетическая ретинопатия у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа^a.

Расстройства со стороны сердца: нечасто – гипотензия, ортостатическая гипотензия, повышенная частота сердечных сокращений^a,c.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – рвота^a,b, диарея^a,b, запор^a,b, тошнота^a,b, боль в животе^b,c; часто – гастрит^b,c, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь^b, диспепсия^b, отрыжка^b, метеоризм^b, вздутие живота^b; нечасто – острый панкреатит^a, задержка опорожнения желудка.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – желчнокаменная болезнь^a.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – выпадение волос^a; редко – ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – утомление^b,c; часто – реакции в месте введения^c.

Лабораторные исследования: нечасто – повышенный уровень амилазы, повышенный уровень липазы^c.

^a Описание отдельных побочных реакций приведено ниже.
^b В основном наблюдаются в период титрации дозы.
^c Сгруппированные приоритетные термины.

Описание отдельных побочных реакций

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

В ходе исследований продолжительностью 68 недель тошнота возникала у 43,9 % пациентов, получавших семаглутид (у 16,1 % в группе плацебо), диарея – у 29,7 % (у 15,9 % в группе плацебо), рвота – у 24,5 % (у 6,3 % в группе плацебо). Большинство случаев имели легкую или умеренную степень тяжести и были непродолжительными. Запор возникал у 24,2 % пациентов, получавших семаглутид (у 11,1 % в группе плацебо), и был легкой или умеренной степени тяжести, но более продолжительным. У пациентов, получавших семаглутид, средняя продолжительность тошноты составляла 8 дней, рвоты – 2 дня, диареи – 3 дня, запора – 47 дней.

Пациенты с умеренным нарушением функции почек (СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м²) могут испытывать более выраженные желудочно-кишечные эффекты при лечении семаглутидом.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта привели к окончательному прекращению лечения у 4,3 % пациентов.

Острый панкреатит

Частота случаев острого панкреатита, подтвержденного экспертами, в ходе клинических исследований III фазы составляла 0,2 % при применении семаглутида и < 0,1 % при применении плацебо.

Острая желчнокаменная болезнь/желчнокаменная болезнь

Желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 1,6 % пациентов и привела к холециститу у 0,6 % пациентов, получавших семаглутид. Желчнокаменная болезнь и холецистит наблюдались у 1,1 % и 0,3 % пациентов соответственно в группе плацебо.

Выпадение волос

О выпадении волос сообщалось у 2,5 % пациентов, получавших семаглутид, и у 1,0 % пациентов, получавших плацебо. Реакция была преимущественно легкой степени тяжести, и большинство пациентов выздоровели в ходе продолжения лечения. Выпадение волос чаще наблюдалось у пациентов с более выраженной потерей массы тела (≥ 20 %).

Повышение частоты сердечных сокращений

В клинических исследованиях III фазы у пациентов, получавших семаглутид, наблюдалось среднее повышение частоты сердечных сокращений на 3 удара в минуту (уд./мин) от исходного среднего значения 72 уд./мин. Доля пациентов с повышением частоты сердечных сокращений от исходного уровня ≥ 10 уд./мин в любой момент времени в течение периода лечения составила 67,0 % в группе семаглутида против 50,1 % в группе плацебо.

Иммуногенность

С учетом потенциальных иммуногенных свойств лекарственных средств, содержащих белки или пептиды, у пациентов, получающих семаглутид, могут образовываться антитела. Доля пациентов с положительным результатом анализа на антитела к семаглутиду в любой момент после начала лечения была низкой (2,9 %), и ни у одного из пациентов не было выявлено нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим ГПП-1 эффектом к концу клинических исследований. Во время лечения высокие концентрации семаглутида могли снизить чувствительность анализов, поэтому нельзя исключить риск ложноотрицательных результатов. Однако у пациентов с положительным результатом теста на антитела наличие антител было временным и не оказывало видимого влияния на эффективность и безопасность.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

В исследовании STEP 2 клинически значимая гипогликемия наблюдалась у 6,2 % (0,1 случай на пациенто-год) пациентов, получавших семаглутид, по сравнению с 2,5 % (0,03 случая на пациенто-год) пациентов, получавших плацебо. Гипогликемия при применении семаглутида наблюдалась как при сопутствующем применении сульфонилмочевины, так и без него. Один эпизод (0,2 % пациентов, 0,002 случая на пациенто-год) был зарегистрирован как тяжелый у пациента, не получавшего одновременно сульфонилмочевину. Риск гипогликемии повышался при применении семаглутида с сульфонилмочевиной.

Осложнения диабетической ретинопатии

В клиническом исследовании продолжительностью 2 года по изучению семаглутида 0,5 мг и 1 мг против плацебо участвовали 3297 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, высоким сердечно-сосудистым риском, длительным стажем диабета и недостаточным контролем уровня глюкозы в крови. В этом исследовании осложнения диабетической ретинопатии развивались у большего числа пациентов, получавших семаглутид (3,0 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,8 %). Это наблюдалось у пациентов с подтвержденной диабетической ретинопатией, получавших инсулин. Различие между вариантами лечения проявилось рано и сохранялось на протяжении всего исследования. В исследовании STEP 2 о заболеваниях сетчатки сообщили 6,9 % пациентов, получавших Вегови ФлексТач, 6,2 % пациентов, получавших семаглутид 1 мг, и 4,2 % пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев были зарегистрированы как диабетическая ретинопатия (4,0 %, 2,7 % и 2,7 % соответственно) и непролиферативная ретинопатия (0,7 %, 0 % и 0 % соответственно).

Дети

В клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 12 до 18 лет с ожирением или избыточной массой тела и наличием как минимум одного сопутствующего заболевания, связанного с массой тела, 133 пациента получали Вегови ФлексТач. Продолжительность исследования составила 68 недель.

В целом частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей были такими же, как у взрослых. Желчнокаменная болезнь была зарегистрирована у 3,8 % пациентов, получавших Вегови ФлексТач, и у 0 % пациентов, получавших плацебо.

Через 68 недель лечения не было выявлено влияния на рост или пубертатное развитие.

Сообщение о нежелательных реакциях на препарат

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

После первого применения: 6 недель. Хранить при температуре ниже 30 °С или в холодильнике (при температуре 2 °С – 8 °С).

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2 °С – 8 °С). Держать подальше от элементов замораживания. Не замораживать.

Хранить шприц-ручку с надетым колпачком для защиты от воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, поскольку исследования совместимости не проводились.

Упаковка.

0,25, 0,5 мг

Стеклянный картридж (стекло типа I) объемом 1,5 мл, с одной стороны закрытый резиновым (хлорбутил) поршнем, с другой стороны – алюминиевым колпачком с ламинированной резиновой прокладкой (бромбутил/полиизопрен). Картридж помещен в одноразовую предварительно наполненную шприц-ручку, изготовленную из полипропилена, полиоксиметилена, поликарбоната и акрилонитрил-бутадиен-стирола.

1 предварительно наполненная шприц-ручка и 4 одноразовые иглы НовоФайн® Плюс в картонной коробке.

1 мг, 1,7 мг

Стеклянный картридж (стекло типа I) объемом 3 мл, с одной стороны закрытый резиновым (хлорбутил) поршнем, с другой стороны – алюминиевым колпачком с ламинированной резиновой прокладкой (бромбутил/полиизопрен). Картридж помещен в одноразовую предварительно наполненную шприц-ручку, изготовленную из полипропилена, полиоксиметилена, поликарбоната и акрилонитрил-бутадиен-стирола.

1 предварительно наполненная шприц-ручка и 4 одноразовые иглы НовоФайн® Плюс в картонной коробке.

2,4 мг

Стеклянный картридж (стекло типа I) объемом 3 мл, с одной стороны закрытый резиновым (хлорбутил) поршнем, с другой стороны – алюминиевым колпачком с ламинированной резиновой прокладкой (бромбутил/полиизопрен). Картридж помещен в одноразовую предварительно наполненную шприц-ручку, изготовленную из полипропилена, полиоксиметилена, поликарбоната и акрилонитрил-бутадиен-стирола.

1 или 3 предварительно наполненные шприц-ручки и 4 или 12 одноразовых игл НовоФайн® Плюс в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель/Производитель.

А/Т Ново Нордиск.

Местонахождение заявителя/производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ново Алле

2880, Багсваерд

Дания.