ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ВАСТПИН 10 ВАСТПИН 20 ВАСТПИН 40 (VASTPIN 10 VASTPIN 20 VASTPIN 40)

Состав:

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка содержит аторвастатина кальция тригидрат, эквивалентный 10 мг или 20 мг, или 40 мг аторвастатина;

вспомогательные вещества: кальция карбонат; лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (PH101); натрия кроскармеллоза; твин-80; гидроксипропилцеллюлоза; вода очищенная; целлюлоза микрокристаллическая (PH102); лактозы моногидрат DCL-11; магния стеарат;

покрытие таблетки: Sheff Сoat White PVA (5Y00122), вода очищенная.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «AT» с одной стороны и «10», «20», «40» — с другой стороны для таблеток 10 мг, 20 мг, 40 мг соответственно.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вастпин представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы — фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат — начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А в мевалонат, предшественника стеролов, включая холестерин.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина, а также за счет увеличения количества печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток для усиления захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин также уменьшает продукцию ЛПНП и количество этих частиц.

Аторвастатин, а также некоторые его метаболиты фармакологически активны у человека. Основным местом действия аторвастатина является печень, играющая ключевую роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации, лучше коррелирует со снижением уровня холестерина ЛПНП. Подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь, его максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходного лекарственного средства) составляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30 %. Низкую системную доступность аторвастатина связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25 % и 9 % соответственно по показателям Cmax и площади под кривой «концентрация-время» (AUC), снижение уровня холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) является сопоставимым при приеме препарата как с пищей, так и отдельно от нее. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30 % по показателям Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня ХС-ЛПНП одинаково независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 литра. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее приблизительно 0,25, указывает на слабое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. В исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию препаратом. Около 70 % циркулирующей ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важной роли метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4 (CYP3A4), что согласуется с повышенной концентрацией аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином — известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, по-видимому, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет около 14 часов, а период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за влияния активных метаболитов. После приема внутрь менее 2 % дозы препарата выводится с мочой.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (примерно на 40 % по Cmax и на 30 % по AUC) у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о более выраженном снижении ЛПНП при применении любой дозы препарата у пожилых пациентов по сравнению с молодыми (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Предполагаемый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался сопоставим с клиренсом у взрослых при аллометрическом масштабировании по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина на основе данных, включавших детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n = 29), в открытом 8-недельном исследовании.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (примерно на 20 % выше по Cmax и на 10 % ниже по AUC). Однако клинически значимых различий в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата у мужчин и женщин не выявлено.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение ХС-ЛПНП, поэтому коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что исследования с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, считается, что гемодиализ не повышает клиренс аторвастатина в значимой степени, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышена у пациентов с хроническим алкогольным поражением печени. Показатели Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда–Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда–Пью значения Cmax и AUC повышаются примерно в 16 и 11 раз соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эфлюксного транспортера — белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и печеночный клиренс аторвастатина.

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Препараты, применяемые одновременно, и режим дозирования	Аторвастатин
	Доза (мг)	Соотношение AUC&	Соотношение Cmax&
#Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	8,69	10,66
#Типранавир 500 мг дважды в сутки / ритонавир 200 мг дважды в сутки, 7 дней	10 мг, однократная доза	9,36	8,58
#Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки / пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	8,28	22,00
#Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней	20 мг, однократная доза	7,88	10,60
#, ‡Саквинавир 400 мг дважды в сутки / ритонавир 400 мг дважды в сутки, 15 дней	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,93	4,31
#Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки / гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней	10 мг, однократная доза	1,94	4,34
#Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 10 дней	40 мг, однократная доза	2,12	1,70
#Кларитромицин 500 мг дважды в сутки, 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	4,54	5,38
#Дарунавир 300 мг дважды в сутки / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,45	2,25
#Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня	40 мг, однократная доза	3,32	1,20
Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней	20 мг, однократная доза	3,29	2,17
#Фосампренавир 700 мг дважды в сутки / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,53	2,84
#Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,30	4,04
#Нельфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	1,74	2,22
#Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки*	40 мг 1 раз в сутки	1,37	1,16
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,51	1,00
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки	1,33	1,38
Амлодипин 10 мг, однократная доза	80 мг 1 раз в сутки	1,18	0,91
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели	10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель	1,00	0,89
Колестирамин 10 г 2 раза в сутки, 24 недели	40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель	не применимо	0,74**
Маалокс TC® 30 мл 4 раза в сутки, 17 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	0,66	0,67
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг в течение 3 дней	0,59	1,01
#Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении) †	40 мг 1 раз в сутки	1,12	2,90
#Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельные дозы) †	40 мг 1 раз в сутки	0,20	0,60
#Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,35	1,00
#Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	1,03	1,02
#Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	2,32	2,66

& Сравнение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).

Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

* Сообщалось о более выраженных повышениях AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или Cmax (соотношение Cmax до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или более).

** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8–16 часов после приема дозы.

† Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицином рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

Аторвастатин	Лекарственное средство, применяемое одновременно, и режим дозирования
	Препарат/доза (мг)	Соотношение AUC	Соотношение Cmax
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Антипирин 600 мг однократно	1,03	0,89
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней	#Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней	1,15	1,20
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца: норэтистерон 1 мг этинилэстрадиол 35 мкг	1,28 1,19	1,23 1,30
10 мг 1 раз в сутки	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	1,08	0,96
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,73	0,82
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,99	0,94

Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Применение аторвастатина клинически значимо не влияло на протромбиновое время у пациентов, получавших длительное лечение варфарином.

Клинические характеристики

Показания

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, лекарственное средство Вастпин показано для:

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Вастпин показан для:

• снижения риска развития инфаркта миокарда;
• снижения риска развития инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца лекарственное средство показано для:

• снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
• снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации вследствие застойной сердечной недостаточности;
• снижения риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

• В качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредрикссона).
• В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредрикссона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбета-липопротеинемией (тип III по классификации Фредрикссона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.
• Для снижения общего холестерина и ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей

• В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:

a) ХС-ЛПНП остаётся ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

б) ХС-ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания, или
• у ребёнка присутствуют два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания

• Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
• Повышенная чувствительность к любому из компонентов данного лекарственного средства.
• Беременность.
• Лактация.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Аторвастатин является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, гликопротеин P (P-gp) или BCRP). Уровень аторвастатина в плазме крови может значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. В таблице 3 приведён перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию аторвастатина и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, а также рекомендации по лечению и профилактике таких рисков (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Таблица 3

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое может увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза при применении аторвастатина

Циклоспорин или гемфиброзил
Клиническое влияние	При одновременном применении аторвастатина и циклоспорина, ингибитора CYP3A4 и OATP1B1, значительно повышался уровень аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»). Монотерапия гемфиброзилом может вызывать миопатию. При одновременном применении циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза.
Меры	Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином.
Противовирусные средства
Клиническое влияние	При одновременном применении аторвастатина со многими противовирусными средствами, являющимися ингибиторами CYP3A4 и/или транспортеров (например, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 и/или OAT2), значительно повышался уровень аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином.
Меры	Не рекомендуется одновременное применение комбинации типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир с аторвастатином. У пациентов, получающих лопинавир + ритонавир или симепревир, следует оценить соотношение пользы/риска одновременного применения с аторвастатином. У пациентов, получающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир или летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. У пациентов, получающих нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует оценить соотношение пользы/риска одновременного применения комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином. Необходимо контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале лечения и при увеличении дозы любого препарата.
Примеры	Типранавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, лопинавир + ритонавир, симепревир, саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир, летермовир, нелфинавир и ледипасвир + софосбувир.
Отдельные азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики
Клиническое влияние	При одновременном применении препарата с отдельными азольными противогрибковыми средствами или макролидными антибиотиками уровень аторвастатина в плазме крови значительно повышался из-за ингибирования CYP3A4 и/или транспортеров (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Меры	У пациентов, получающих кларитромицин или итраконазол, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует оценить соотношение пользы/риска одновременного применения отдельных азольных противогрибковых средств или макролидных антибиотиков с аторвастатином. Необходимо контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого препарата.
Примеры	Эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол.
Ниацин
Клиническое влияние	Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении липидомодифицирующих доз ниацина (>1 г/сут ниацина) с аторвастатином.
Меры	Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения липидомодифицирующих доз ниацина с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение о совместном применении, необходимо наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.
Фибраты (кроме гемфиброзила)
Клиническое влияние	Применение фибратов в качестве монотерапии может вызывать миопатию. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении фибратов с аторвастатином.
Меры	Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения фибратов с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение о совместном применении, необходимо наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.
Колхицин
Клиническое влияние	Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина с аторвастатином.
Меры	Следует взвесить соотношение пользы/риска одновременного применения колхицина с аторвастатином. Если принято решение о совместном применении, необходимо наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.
Даптомицин
Клиническое влияние	Наблюдались случаи миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином.
Меры	Если избежать одновременного применения невозможно, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).
Грейпфрутовый сок
Клиническое влияние	Употребление грейпфрутового сока, особенно в больших количествах (свыше 1,2 л в сутки), может привести к увеличению уровня аторвастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии и рабдомиолиза.
Меры	Следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока (свыше 1,2 л в сутки) при применении аторвастатина.

Таблица 4

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые могут снижать экспозицию аторвастатина

Рифампицин
Клиническое влияние	Совместное применение аторвастатина с рифампицином, индуктором цитохрома P450 3A4 и ингибитором OATP1B1, может приводить к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина отсроченное применение аторвастатина после введения рифампицина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Меры	Рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина.

Таблица 5

Влияние аторвастатина на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы
Клиническое действие	Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов увеличивало концентрацию норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Меры	Следует учитывать этот факт при выборе перорального контрацептива для пациентов, принимающих аторвастатин.
Дигоксин
Клиническое действие	При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесная концентрация дигоксина в плазме крови повышается (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Меры	Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Дилтіазема гідрохлорид

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин

У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол

Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (співвідношення концентрації аторвастатину 0,74) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Азитроміцин

Одночасне застосування аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспорту

Інгібітори транспортних білків (наприклад, циклоспорин, летермовір) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю 1).

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують із розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузидова кислота

При одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами може підвищуватися ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною або фармакокінетичною чи обох видів одночасно) на сьогодні невідомий. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували комбінацію цих препаратів.

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші лікарські засоби

Клінічні дослідження показали, що одночасне застосування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування у процесі естрогензамісної терапії не супроводжувалось клінічно значущими побічними реакціями. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилось.

Особенности применения

Миопатия и рабдомиолиз

Аторвастатин может вызывать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением уровня креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без нее вследствие миоглобинурии). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая аторвастатин.

Факторы риска развития миопатии

Факторы риска развития миопатии включают возраст 65 лет и старше, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими лекарственными средствами и повышенные дозы аторвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры по снижению риска развития миопатии и рабдомиолиза или предотвращению такого риска

Экспозиция аторвастатина может увеличиваться за счёт взаимодействия с другими лекарственными средствами вследствие ингибирования фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белка резистентности рака молочной железы [BCRP], органического анион-транспортирующего полипептида [OATP1B1/OATP1B3] и P-gp), что приводит к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение с аторвастатином циклоспорина, гемфиброзила, комбинаций типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир. Модификация дозировки аторвастатина рекомендуется пациентам, которые принимают определённые противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/сут) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, перевешивает ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременный приём грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в сутки) пациентами, принимающими аторвастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует прекратить приём препарата, если наблюдается значительное повышение уровня КК или диагностирована миопатия либо есть подозрение на её развитие. Мышечные симптомы и повышение уровня КК исчезают после отмены аторвастатина. Следует временно отменить приём препарата пациентам с острым или тяжёлым состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжёлая гиповолемия; серьёзная хирургическая операция; травма; тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия).

Необходимо информировать пациентов о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы препарата. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любом непонятном болевом ощущении в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.

Иммунноопосредованная некротизирующая миопатия

Поступали редкие сообщения о случаях иммунноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, сохраняющиеся, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; при биопсии мышц выявляется некротизирующая миопатия и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ.

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или усугубляют уже существующую миастению, тяжёлую миастению или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить приём препарата. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Нарушение функции печени

Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше ВГН, возникшее 2 раза или более) уровня сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, принимавших препарат в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровень трансаминаз возвращался к уровню до лечения или приближался к нему без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение препаратом в меньших дозах.

Перед началом терапии препаратом рекомендуется получить результаты анализов на ферменты печени и повторно сдавать анализы при клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. При серьёзном поражении печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата необходимо немедленно прекратить лечение. Если альтернативная этиология не установлена, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Препарат противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая препарат.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не нарушает резерв надпочечников. Влияние статинов на фертильность спермы не изучалось в достаточном количестве пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в пременопаузе. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение аторвастатина пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА)

При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Профилактика инсульта путём агрессивного снижения уровня холестерина), в котором аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, имевшему в анамнезе случаи инсульта или ТИА в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась более высокая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; ОР: 1,68, 95 % ДИ: 1,09, 2,59; p = 0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые исходные характеристики, включая наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) пациентов — в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никаких общих различий в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и более молодыми пациентами, а также не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключить повышенную чувствительность некоторых пожилых пациентов. Поскольку возраст (старше 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, препарат следует назначать с осторожностью пожилым пациентам.

Печеночная недостаточность

Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

Перед началом лечения

Аторвастатин следует назначать с осторожностью пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. Перед началом лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

• нарушении функции почек;
• гипофункции щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
• перенесённых ранее случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
• перенесённых ранее заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) необходимость проведения указанных мер следует оценивать с учётом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применении у особых популяций пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»), включая пациентов с наследственными заболеваниями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), начинать лечение не следует.

Определение уровня креатинкиназы

Уровень КК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), необходимо провести повторное определение через 5–7 дней для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

При появлении этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно вызывают неприятные ощущения.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или есть подозрение на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, необходимо тщательно взвесить пользу и риск. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фуздовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фуздовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фуздовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фуздовой кислоты. У пациентов, получавших фуздовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, включая летальные (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фуздовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фуздовой кислоты, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения препарата и фуздовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного приостановления применения препарата пациентам, которые применяют даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если одновременного применения избежать нельзя, необходимо контролировать уровень КК 2–3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Интерстициальное заболевание лёгких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) описаны редкие случаи развития интерстициального заболевания лёгких. К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). При возникновении подозрения на интерстициальное заболевание лёгких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители

В состав препарата входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов с высоким риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов вследствие гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результат от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер был недостаточным. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца приём препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничения применения

Аторвастатин не изучали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов было повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Оценка рисков

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения у беременных и отсутствует очевидная польза приёма липидснижающих препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, производных холестерина, аторвастатин может оказывать вредное воздействие на плод. Приём препарата следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Расчётный фоновый риск значительных врождённых пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых пороков развития и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Женщинам репродуктивного возраста следует информировать о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализа и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьёзных врождённых пороков развития или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаев беременности у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мёртворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3–4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во время I триместра после обнаружения беременности.

Период лактации

Аторвастатин противопоказан во время лактации. Отсутствует информация о влиянии аторвастатина на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой препарат этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызывать серьёзные побочные реакции у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение препаратом, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. У пациентов, которым требуется значительное снижение уровня ХС-ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата составляет от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать однократно в любое время независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа на терапию. После начала лечения и/или титрации дозы препарата необходимо проанализировать уровень липидов через 2–4 недели и при необходимости скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей (в возрасте от 10 до 17 лет)

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг/сут, обычный диапазон доз — от 10 до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения. Корректировку дозы проводить с интервалом не менее 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза препарата для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Препарат следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если такие методы недоступны.

Сочетанная гиполипидемическая терапия

Аторвастатин можно применять одновременно с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов, как правило, следует назначать с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозирование у пациентов с нарушением функции почек

Заболевания почек не влияют ни на концентрацию препарата в плазме крови, ни на снижение уровня ХС-ЛПНП при применении аторвастатина, поэтому корректировка дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Дозирование у пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определённые ингибиторы протеаз

Следует избегать применения аторвастатина у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита С глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, аторвастатин следует применять в минимальной необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить 20 мг, а также рекомендуется проводить соответствующие клинические обследования для обеспечения применения минимальной необходимой дозы аторвастатина. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение препаратом следует ограничить дозой до 40 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения аторвастатина установлены у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии наблюдаются:

• ХС-ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или
• ХС-ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и

o в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени родства или

o присутствуют два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания к применению аторвастатина подтверждены на основании исследований:

• Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом схожий профиль побочных реакций с пациентами, получавшими плацебо. В этом ограниченном контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек.
• Трёхлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, которым подбирали дозу для достижения целевого уровня ХС-ЛПНП < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении ХС-ЛПНП, как правило, соответствовали показателям, наблюдавшимся у взрослых пациентов, несмотря на ограничения дизайна неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девочек после начала менструаций по вопросам контрацепции, если это целесообразно для пациента.

Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, начатой в детском возрасте, в отношении снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлены у детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Передозировка

Специфического лечения передозировки препарата не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина при гемодиализе.

Побочные реакции

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с данными, полученными в ходе клинических исследований других препаратов, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

В базе данных плацебо-контролируемых клинических исследований аторвастатина среди 16 066 пациентов (8755 получали аторвастатин и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон — от 10 до 93 лет, 39 % женщин, 91 % — европеоидной расы, 3 % — негроидной расы, 2 % — монголоидной расы, 4 % — другие) со средней продолжительностью лечения 53 недели, 9,7 % пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5 % пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата из-за побочных реакций, независимо от их связи с препаратом. Пять наиболее распространённых побочных реакций у пациентов, получавших аторвастатин, которые привели к прекращению применения препарата и наблюдались чаще, чем в группе плацебо: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %).

У пациентов, получавших аторвастатин в плацебо-контролируемых исследованиях (n = 8755), наиболее часто наблюдались следующие побочные реакции (частота случаев 2 % или выше и превышающая таковую в группе плацебо), независимо от связи с препаратом: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %).

В таблице 4 приведена сводная информация о частоте клинических побочных реакций, независимо от их связи с препаратом, зарегистрированных у 2 % и более пациентов, получавших аторвастатин (n = 8755), с частотой выше, чем в группе плацебо, по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 6

Клинические побочные реакции, возникавшие у 2 % и более пациентов, получавших лечение любой дозой аторвастатина, с частотой выше, чем в группе плацебо, независимо от связи с препаратом (% пациентов).

Нежелательная реакция*	Любая доза N = 8755	10 мг N = 3908	20 мг N = 188	40 мг N = 604	80 мг N = 4055	Плацебо N = 7311
Назофарингит	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Артралгия	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Диарея	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Боль в конечностях	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Инфекция мочевыводящих путей	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Диспепсия	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Тошнота	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Боль в мышцах и костях	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Мышечные спазмы	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Миалгия	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Бессонница	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Боль в горле и гортани	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1

* Побочная реакция > 2 % в любой дозе больше, чем в группе плацебо.

К другим побочным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложнённая разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмары;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и её придатков: крапивница;

со стороны органов зрения: нечёткость зрения, нарушение зрения;

со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко – периферическая нейропатия; частота неизвестна – миастения.

Со стороны сосудов: редко – васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор; нечасто – панкреатит, рвота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в суставах, боль в спине; редко – миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто – астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушения метаболизма и питания: нечасто – гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушения функции печени и желчного пузыря: очень редко – печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и соединительной ткани: нечасто – кожные высыпания, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отек, буллёзный дерматит (включая мультиформную эритему), синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и ликеноидная реакция, вызванная лекарственным средством.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – боль в горле и гортани.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции; очень редко – анафилаксия.

Со стороны органов зрения: нечасто – затуманенность зрения; частота неизвестна – офтальмомиастения.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто – отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто – положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выражены, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности КК сыворотки крови, превышавшей ВГН более чем в 3 раза. Это соответствует наблюдениям при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдался уровень, превышавший ВГН более чем в 10 раз.

Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), включавшем 10305 участников (возрастной диапазон 40–80 лет, 19 % женщин; 94,6 % представителей европеоидной расы, 2,6 % представителей негроидной расы, 1,5 % южно-азиатского происхождения и 1,3 % смешанного происхождения/другие), получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n = 5168) или плацебо (n = 5137), профиль безопасности и переносимости препарата у пациентов, получавших аторвастатин, был сопоставим с таковым в группе плацебо в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 3,3 года.

В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), включавшем 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39–77 лет, 32 % женщин; 94,3 % представителей европеоидной расы, 2,4 % южно-азиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % других) с сахарным диабетом II типа, принимавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут (n = 1428) или плацебо (n = 1410), не наблюдалось различий в общей частоте побочных реакций или серьёзных побочных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 3,9 года. О случаях рабдомиолиза не сообщалось.

В исследовании TNT (Treating to New Targets Study), включавшем 10001 пациента (возрастной диапазон 29–78 лет, 19 % женщин; 94,1 % представителей европеоидной расы, 2,9 % представителей негроидной расы, 1,0 % представителей монголоидной расы и 2,0 % других) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, принимавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут (n = 5006) или аторвастатин в дозе 80 мг/сут (n = 4995), наблюдались более серьёзные побочные реакции и случаи прекращения применения препарата из-за побочных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92; 1,8 %; 497, 9,9 % соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата (69; 1,4 %; 404, 8,1 % соответственно), в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 4,9 года. Стойкое повышение уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше ВГН, дважды в течение 4–10 дней) наблюдалось у 62 (1,3 %) лиц, принимавших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2 %) лиц, принимавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышение уровня КК (в 10 раз или более выше ВГН) было в целом низким, но было выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13; 0,3 %), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6; 0,1 %).

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), включавшем 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26–80 лет, 19 % женщин; 99,3 % представителей европеоидной расы, 0,4 % представителей монголоидной расы, 0,3 % представителей негроидной расы и 0,04 % других), получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут (n = 4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг/сут (n = 4449), не наблюдалось различий в общей частоте побочных реакций или серьёзных побочных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 4,8 года.

В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), включавшем 4731 пациента (возрастной диапазон 21–92 года, 40 % женщин; 93,3 % представителей европеоидной расы, 3,0 % представителей негроидной расы, 0,6 % представителей монголоидной расы и 3,1 % других) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или ТИА в течение предыдущих 6 месяцев, принимавших аторвастатин в дозе 80 мг (n = 2365) или плацебо (n = 2366), в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более выше ВГН дважды в течение 4–10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,1 %). Случаи повышения уровня КК (в 10 раз выше ВГН) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, принимавших аторвастатин (0,1 %), чем в группе плацебо (0,0 %). Сахарный диабет был зарегистрирован как побочная реакция у 144 пациентов (6,1 %) группы, принимавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8 %) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

При post-hoc анализе было показано, что аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал частоту ишемического инсульта (218 из 2365, 9,2 %, против 274 из 2366, 11,6 %) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365, 2,3 %, против 33 из 2366, 1,4 %) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Было установлено, что пациенты, включённые в исследование с анамнезом геморрагического инсульта, имели повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16 %) аторвастатин против 2 (4 %) плацебо).

Значимых различий между группами лечения по смертности от всех причин не наблюдалось: 216 (9,1 %) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг/сут, против 211 (8,9 %) в группе плацебо. Доля пациентов, умерших от сердечно-сосудистой патологии, была численно меньшей в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3 %), чем в группе плацебо (4,1 %). Доля пациентов, умерших не от сердечно-сосудистой патологии, была численно большей в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0 %), чем в группе плацебо (4,0 %).

Побочные реакции во время клинических исследований применения аторвастатина у детей

Во время 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n = 140, 31 % – женского пола; 92 % – представители европеоидной расы, 1,6 % – представители негроидной расы, 1,6 % – представители монголоидной расы и 4,8 % – представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости препарата в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ХС-ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом схожим с профилем плацебо.

Опыт пострегистрационного применения препарата

Во время пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеуказанные побочные реакции. Поскольку о этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К побочным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллёзные высыпания (включая экссудативную мультиформную эритему, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальное заболевание лёгких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (такие как потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьёзных побочных реакций и были обратимыми после прекращения приёма статинов, имели различное время до начала проявлений (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов были описаны такие побочные реакции: нарушение половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительном лечении.

Побочные реакции, о которых сообщали во время постмаркетинговых наблюдений

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (включая анафилактический шок).

Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, утомление.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Сообщения о нежелательных побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в защищённом от света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. по рецепту.

Производитель

Пиннекл Лайф Саенс Прайвет Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Хасра № 1328-1330, Виллидж-Манпура, Техсил-Бадди, Дистрикт-Солан, Химачал-Прадеш - 174101, Индия.