ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VASTPIN 10 VASTPIN 20 VASTPIN 40 (VASTPIN 10 VASTPIN 20 VASTPIN 40)

Composizione:

principio attivo: atorvastatina;

1 compressa contiene atorvastatina calcio triidrato equivalente a 10 mg o 20 mg o 40 mg di atorvastatina;

eccipienti: carbonato di calcio; lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina (PH101); sodio croscarmellosio; tween-80; idrossipropilcellulosa; acqua depurata; cellulosa microcristallina (PH102); lattosio monoidrato DCL-11; magnesio stearato;

rivestimento della compressa: Sheff Coat White PVA (5Y00122), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali biconvesse, rivestite con film, di colore da bianco a quasi bianco, con incisione «AT» su un lato e «10», «20», «40» sull'altro lato rispettivamente per le compresse da 10 mg, 20 mg, 40 mg.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che riducono i livelli di colesterolo e trigliceridi nel siero. Inibitori della HMG-CoA reduttasi. Codice ATC C10A A05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Vastpin è un agente ipolipemizzante sintetico. L'atorvastatina è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, un enzima che catalizza la trasformazione dell'HMG-CoA in mevalonato, fase iniziale e limitante della biosintesi del colesterolo.

L'atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell'HMG-CoA reduttasi, enzima responsabile della velocità di conversione del coenzima A 3-idrossi-3-metilglutarilico in mevalonato, precursore degli steroli, inclusi il colesterolo.

Nei modelli sperimentali sugli animali, l'atorvastatina riduce i livelli di colesterolo e di lipoproteine nel plasma sanguigno inibendo l'HMG-CoA reduttasi epatica e la sintesi del colesterolo, nonché aumentando il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie cellulare, potenziando così l'assorbimento e il catabolismo delle LDL. L'atorvastatina riduce inoltre la produzione delle LDL e il numero di queste particelle.

L'atorvastatina e alcuni suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell'uomo. Il fegato è il principale sito d'azione dell'atorvastatina, giocando un ruolo centrale nella sintesi del colesterolo e nella clearance delle LDL. La dose del farmaco, piuttosto che la concentrazione sistemica, correla meglio con la riduzione del colesterolo LDL. La scelta della dose deve essere effettuata in base alla risposta terapeutica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica

Assorbimento. L'atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo la concentrazione massima (Cmax) nel plasma entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose del farmaco. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina (principio attivo) è di circa il 14%, mentre la biodisponibilità sistemica dell'attività inibitoria sull'HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica dell'atorvastatina è attribuita al clearance pre-sistemico nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo pre-sistemico epatico. Benché il cibo riduca la velocità e il grado di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente per Cmax e area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), la riduzione del colesterolo LDL (C-LDL) è simile sia che il farmaco venga assunto con il cibo sia a digiuno (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Quando l'atorvastatina viene somministrata la sera, la sua concentrazione plasmatica è inferiore (circa il 30% in meno per Cmax e AUC) rispetto alla somministrazione al mattino. Tuttavia, la riduzione del C-LDL è simile indipendentemente dall'orario di assunzione.

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio dell'atorvastatina è di circa 381 litri. Oltre il 98% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto concentrazione sangue/plasma, pari a circa 0,25, indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi. Sulla base di studi su ratti, si ritiene che l'atorvastatina possa passare nel latte materno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Metabolismo. L'atorvastatina viene ampiamente metabolizzata in derivati orto- e para-idrossilati e in diversi prodotti dell'ossidazione beta. Studi in vitro hanno dimostrato che l'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti idrossilati è equivalente a quella del farmaco originale. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante nei confronti dell'HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi. Studi in vitro indicano un ruolo importante del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) nel metabolismo dell'atorvastatina, in accordo con l'aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina nell'uomo dopo somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eliminazione. L'atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico, ma il farmaco non sembra subire ricircolo enterico-epatico. Il tempo medio di emieliminazione dell'atorvastatina dal plasma umano è di circa 14 ore, mentre il tempo di dimezzamento dell'attività inibitoria nei confronti dell'HMG-CoA reduttasi è compreso tra 20 e 30 ore, a causa dell'effetto dei metaboliti attivi. Meno del 2% della dose somministrata viene escreta nelle urine.

Popolazioni speciali

Anziani. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è più elevata (circa il 40% in più per Cmax e il 30% in più per AUC) in volontari sani anziani (età ≥65 anni) rispetto ai giovani adulti. I dati clinici indicano una maggiore riduzione delle LDL con qualsiasi dose del farmaco nei pazienti anziani rispetto ai giovani (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Bambini. La clearance apparente orale dell'atorvastatina nei bambini è risultata simile a quella dell'adulto, scalata per massa corporea, poiché la massa corporea è risultata l'unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell'atorvastatina, basato su dati di uno studio aperto della durata di 8 settimane che includeva bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età 10-17 anni, n = 29).

Sesso. La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne differisce da quella negli uomini (circa il 20% più alta per Cmax e il 10% più bassa per AUC). Tuttavia, non vi sono differenze clinicamente significative nella riduzione del colesterolo LDL tra uomini e donne.

Insufficienza renale. Le malattie renali non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né la riduzione del C-LDL; pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Emodialisi. Benché non siano stati condotti studi con pazienti in stadio terminale di malattia renale, si ritiene che l'emodialisi non aumenti in modo significativo la clearance dell'atorvastatina, poiché il farmaco è fortemente legato alle proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è notevolmente aumentata nei pazienti con malattia epatica cronica alcolica. I valori di Cmax e AUC sono quattro volte superiori nei pazienti con malattia epatica di classe A secondo la scala di Child-Pugh. Nei pazienti con malattia epatica di classe B secondo la scala di Child-Pugh, i valori di Cmax e AUC aumentano rispettivamente di circa 16 e 11 volte (vedi sezione «Controindicazioni»).

Studi di interazione farmacologica. L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che può limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina.

Tabella 1

Effetto dei farmaci co-somministrati sulla farmacocinetica dell'atorvastatina

& Confronto in base ai metodi di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso».

* Sono stati riportati aumenti maggiori dell’AUC (rapporto dell’AUC fino a 2,5) e/o della Cmax (rapporto della Cmax fino a 1,71) in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (750 ml – 1,2 litri al giorno o più).

** Rapporti basati su un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo la somministrazione della dose.

† Per il meccanismo di interazione doppia del rifampicin, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione differita di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è associata a un significativo abbassamento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

‡ La dose della combinazione di farmaci saquinavir + ritonavir in questo studio non corrisponde a una dose clinicamente utilizzata. L’aumento dell’esposizione all’atorvastatina nell’uso clinico sarà probabilmente superiore a quello osservato in questo studio. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela e alla dose minima necessaria.

Tabella 2

Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati concomitantemente

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

L'uso di atorvastatina non ha influenzato clinicamente il tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con warfarina.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Per pazienti adulti senza cardiopatia ischemica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo di cardiopatia ischemica, come età, fumo di tabacco, ipertensione arteriosa, bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) o presenza di cardiopatia ischemica precoce in anamnesi familiare, il medicinale Vastpin è indicato per:

• ridurre il rischio di insorgenza di infarto del miocardio;
• ridurre il rischio di insorgenza di ictus;
• ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e angina.

Per pazienti adulti con diabete mellito di tipo II e senza cardiopatia ischemica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo di cardiopatia ischemica, come retinopatia, microalbuminuria, fumo di tabacco o ipertensione arteriosa, il medicinale Vastpin è indicato per:

• ridurre il rischio di insorgenza di infarto del miocardio;
• ridurre il rischio di insorgenza di ictus.

Per pazienti adulti con cardiopatia ischemica clinicamente manifesta, il medicinale è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto del miocardio non fatale;
• ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
• ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione;
• ridurre il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio;
• ridurre il rischio di insorgenza di angina.

Ipelipidemia

In adulti

• Come complemento alla dieta, per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo-LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, nonché per aumentare i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
• Come complemento alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi sierici (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
• Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson) quando la dieta non risulta sufficientemente efficace.
• Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo-LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come complemento ad altre terapie ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali terapie non sono disponibili.

In bambini

• Come complemento alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo-LDL e apolipoproteina B in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, qualora, dopo un'adeguata terapia dietetica, i risultati degli esami siano:

a) colesterolo-LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo-LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e

• presenza in anamnesi familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
• presenza in età pediatrica di due o più altri fattori di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari.

Controindicazioni

• Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.
• Gravidanza.
• Allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e dei trasportatori (ad esempio OATP1B1/1B3, glicoproteina P (P-gp) o BCRP). Il livello plasmatico di atorvastatina può aumentare significativamente in caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 e dei trasportatori. Nella tabella 3 è riportato un elenco di medicinali che possono aumentare l’esposizione all’atorvastatina e il rischio di miopatia e rabdomiolisi in caso di somministrazione concomitante, nonché le raccomandazioni per la gestione e la prevenzione di tali rischi (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Tabella 3

Interazioni con altri medicinali che possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi durante il trattamento con atorvastatina

Tabella 4

Interazione con medicinali che possono ridurre l'esposizione all'atorvastatina

Tabella 5

Effetto dell'atorvastatina su altri medicinali

Cloridrato di diltiazem

L’assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina

Negli studi condotti non sono state osservate evidenze di interazioni tra atorvastatina e cimetidina.

Anti-acidi

L’assunzione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione anti-acida contenente idrossido di magnesio e alluminio è associata ad una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è stato alterato.

Colestipolo

La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto di concentrazione di atorvastatina pari a 0,74) in seguito all’assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo. L’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo è risultato superiore a quello ottenuto con l’assunzione di ciascun farmaco singolarmente.

Azitromicina

L’uso concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è stato associato a modifiche della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori del trasporto

Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad esempio, ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina (vedi tabella 1). L’impatto dell’inibizione dei trasportatori di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia dell’atorvastatina (vedi tabella 1).

Ezetimiba

L’uso di ezetimiba come terapia monoterapica è stato associato allo sviluppo di effetti avversi a carico del sistema muscolare, inclusa rabdomiolisi. Pertanto, l’uso concomitante di ezetimiba e atorvastatina aumenta il rischio di tali eventi. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Acido fusidico

L’uso sistemico concomitante di acido fusidico con le statine può aumentare il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è attualmente noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti trattati con questa combinazione di farmaci.

Se è necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l’assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Altri medicinali

Studi clinici hanno dimostrato che l’uso concomitante di atorvastatina con farmaci antiipertensivi e durante terapia sostitutiva con estrogeni non è stato associato a reazioni avverse clinicamente significative. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego

Miopatia e rabdomiolisi

Atorvastatina può causare miopatia (dolore muscolare, sensibilità o debolezza in combinazione con un aumento della creatinchinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma (LSN)) e rabdomiolisi (con o senza insufficienza renale acuta a seguito di mioglobinuria). Sono stati riportati casi rari di esiti letali dovuti a rabdomiolisi con l'uso di statine, compresa l'atorvastatina.

Fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia

I fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia includono età pari o superiore a 65 anni, ipotiroidismo non controllato, compromissione della funzionalità renale, assunzione concomitante con alcuni farmaci e dosi elevate di atorvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Misure per ridurre o prevenire il rischio di miopatia e rabdomiolisi

L'esposizione all'atorvastatina può aumentare a causa di interazioni con altri farmaci attraverso l'inibizione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o dei trasportatori (ad esempio, proteina di resistenza al cancro al seno [BCRP], peptide trasportatore di anioni organici [OATP1B1/OATP1B3] e P-gp), portando a un aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Non è raccomandata l'assunzione concomitante con atorvastatina di ciclosporina, gemfibrozil, associazioni di tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Si raccomandano modifiche della dose di atorvastatina per i pazienti che assumono determinati agenti antivirali, antifungini azolici o antibiotici macrolidi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono stati riportati casi di miopatia/rabdomiolisi con l'assunzione concomitante di atorvastatina con dosi lipidomodificanti (> 1 g/die) di niacina, fibrati, colchicina e associazione ledipasvir + sofosbuvir. Si deve valutare se il beneficio dell'uso di questi farmaci supera il rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Non è raccomandato l'assunzione concomitante di succo di pompelmo in grandi quantità (oltre 1,2 litri al giorno) nei pazienti che assumono atorvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si deve interrompere l'assunzione del medicinale se si osserva un aumento significativo dei livelli di CK o se si diagnostica o si sospetta miopatia. I sintomi muscolari e l'aumento della CK regrediscono dopo la sospensione dell'atorvastatina. Si deve sospendere temporaneamente l'assunzione del medicinale nei pazienti con condizioni acute o gravi ad alto rischio di insufficienza renale indotta da rabdomiolisi (ad esempio, sepsi; shock; grave ipovolemia; interventi chirurgici seri; trauma; gravi alterazioni metaboliche, endocrine o elettrolitiche; epilessia non controllata).

È necessario informare i pazienti del rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi all'inizio del trattamento o con l'aumento della dose del medicinale. Ai pazienti si deve raccomandare di segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, sensibilità o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o aumento della temperatura.

Miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici

Sono stati riportati raramente casi di miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici (IMNM), una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IMNM è caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di creatinchinasi sierica che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; risultato positivo per anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi; biopsia muscolare che rivela miopatia necrotizzante e miglioramento con l'uso di immunosoppressori. Potrebbe essere necessario effettuare ulteriori esami neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessaria una terapia con immunosoppressori. Si deve valutare attentamente il rischio di sviluppare IMNM prima di iniziare un'altra statina. Se si inizia il trattamento con un'altra statina, è necessario monitorare attentamente segni e sintomi di IMNM.

In rari casi, le statine hanno indotto «de novo» o aggravato una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Reazioni avverse»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l'assunzione del medicinale. Sono stati riportati ricadute con la ripetuta assunzione della stessa o di un'altra statina.

Alterazioni della funzionalità epatica

È stato dimostrato che le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Un aumento persistente (più di 3 volte superiore al LSN, verificatosi 2 volte o più) dei livelli sierici di transaminasi è stato osservato nello 0,7% dei pazienti che assumevano il medicinale durante studi clinici. La frequenza di questi scostamenti dalla norma è stata dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% per le dosi di 10, 20, 40 e 80 mg, rispettivamente.

Durante gli studi clinici, un paziente ha sviluppato ittirizia. Aumenti dei parametri dei test di funzionalità epatica (TPE) in altri pazienti non erano associati a ittirizia o ad altri sintomi clinici. Dopo la riduzione della dose, l'interruzione temporanea o la sospensione del medicinale, i livelli di transaminasi sono tornati ai livelli precedenti al trattamento o a valori approssimativi senza conseguenze negative. 18 su 30 pazienti con aumento persistente dei parametri dei TPE hanno continuato il trattamento con dosi inferiori.

Prima di iniziare la terapia con il medicinale, si raccomanda di effettuare un'analisi degli enzimi epatici e di ripeterla in caso di necessità clinica. Sono stati riportati raramente casi post-commercializzazione di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa l'atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittirizia durante l'assunzione del medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Se non viene identificata un'eziologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il medicinale.

Il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattie epatiche. Il medicinale è controindicato in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente dei livelli di transaminasi epatiche di eziologia sconosciuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

Sono stati riportati aumenti di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l'uso di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, incluso questo medicinale.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione di steroidi surrenalici e/o gonadici. Studi clinici hanno mostrato che l'atorvastatina non riduce la concentrazione basale di cortisolo plasmatico né altera la riserva surrenale. L'effetto delle statine sulla fertilità dello sperma non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti. Non è noto come questo medicinale agisca o se agisca sulla funzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve usare cautela nell'assunzione concomitante di statine con farmaci che possono ridurre il livello o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetoconazolo, spironolattone e cimetidina.

Uso di atorvastatina in pazienti con recenti episodi di ictus o attacco ischemico transitorio (AIT)

In un'analisi post-hoc dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Prevenzione dell'ictus mediante riduzione aggressiva del colesterolo), in cui 4731 pazienti senza malattia coronarica, ma con anamnesi di ictus o AIT nei precedenti 6 mesi, hanno ricevuto atorvastatina 80 mg o placebo, si è osservata una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo atorvastatina rispetto al gruppo placebo (55 casi, 2,3% nel gruppo atorvastatina contro 33 casi, 1,4% nel gruppo placebo; RR: 1,68, IC 95%: 1,09, 2,59; p = 0,0168). La frequenza di ictus emorragici fatali è stata simile nei gruppi di trattamento (17 e 18 nei gruppi atorvastatina e placebo, rispettivamente). La frequenza di ictus emorragici non fatali è stata significativamente più alta nel gruppo atorvastatina (38, 1,6%) rispetto al gruppo placebo (16, 0,7%). Alcune caratteristiche iniziali, inclusa la presenza di ictus emorragici e lacunari all'inclusione nello studio, sono state associate a una maggiore frequenza di ictus emorragici nel gruppo atorvastatina (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Tra 39828 pazienti che hanno ricevuto atorvastatina in studi clinici, 15813 (40%) avevano età pari o superiore a 65 anni e 2800 (7%) avevano età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani, né differenze nella risposta al trattamento tra pazienti anziani e più giovani secondo altre esperienze cliniche, ma non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Poiché l'età avanzata (oltre 65 anni) è un fattore di rischio per la miopatia, il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti anziani.

Insufficienza epatica

Atorvastatina è controindicata nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti dei livelli di transaminasi epatiche di eziologia sconosciuta (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Controindicazioni»).

Prima dell'inizio del trattamento

Atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti con predisposizione alla rabdomiolisi. Prima dell'inizio del trattamento con statine, nei pazienti predisposti alla rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CK in caso di:

• compromissione della funzionalità renale;
• ipofunzione della tiroide;
• disturbi muscolari ereditari nell'anamnesi familiare o personale;
• precedenti episodi di effetti tossici delle statine o dei fibrati sui muscoli;
• precedenti malattie epatiche e/o abuso di alcol.

Per i pazienti anziani (età pari o superiore a 70 anni), la necessità di queste misure deve essere valutata considerando la presenza di altri fattori di rischio per la rabdomiolisi.

Un aumento dei livelli plasmatici del farmaco è possibile, in particolare in caso di interazioni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») e nell'uso in popolazioni particolari di pazienti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare il rapporto rischio-beneficio del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell'inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinchinasi

Il livello di CK non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di aumento di CK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se a livello basale si osserva un aumento significativo di CK (oltre 5 volte il LSN), si deve effettuare un dosaggio ripetuto dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CK nel paziente. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto.

Si deve considerare l'interruzione del trattamento anche se l'aumento di CK non supera 5 volte il LSN, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o iniziare un'altra statina, con l'uso della dose minima possibile e un attento monitoraggio del paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se si osserva un aumento clinicamente significativo del livello di CK (oltre 10 volte il LSN) o se si diagnostica o si sospetta rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l'assunzione concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. Esempi di tali farmaci includono potenti inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, lettermovir e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. Il rischio di miopatie aumenta anche con l'assunzione concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina ed ezetimibe, telaprevir o associazione telaprevir/ritonavir. Se possibile, si devono usare altri medicinali (che non interagiscono con atorvastatina) al posto di quelli sopra elencati.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e i farmaci sopra elencati, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio-rischio. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima. Inoltre, con l'uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l'uso di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente all'acido fusidico somministrato per via sistemica o entro 7 giorni dalla sospensione dell'acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, inclusi esiti letali, nei pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Ai pazienti si deve raccomandare di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o sensibilità muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante del medicinale e acido fusidico deve essere valutata individualmente e sotto stretto monitoraggio medico.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente il medicinale nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell'uso concomitante non superi il rischio. Se l'uso concomitante non può essere evitato, si deve monitorare il livello di CK 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare qualsiasi segno o sintomo che possa indicare miopatia.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati descritti casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine (soprattutto durante un trattamento prolungato). I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale del benessere (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, si deve interrompere il trattamento con statine.

Eccipienti

Il medicinale contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

La terapia con agenti lipidomodificanti deve essere una delle componenti di un trattamento complessivo per pazienti con alto rischio di sviluppare malattie vascolari aterosclerotiche a causa di ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come integrazione alla dieta quando i risultati della dieta con riduzione degli acidi grassi saturi e del colesterolo e di altre misure non farmacologiche non sono sufficienti. Ai pazienti con malattia coronarica o con più fattori di rischio per malattia coronarica, il medicinale può essere somministrato contemporaneamente all'inizio della dieta.

Limitazioni d'uso

Atorvastatina non è stata studiata in condizioni in cui l'anomalia lipidica principale era l'aumento dei chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Valutazione del rischio

Atorvastatina è controindicata durante la gravidanza, poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in gravidanza e non vi è un chiaro beneficio dall'uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e, possibilmente, la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, atorvastatina potrebbe avere effetti dannosi sul feto. L'assunzione del medicinale deve essere interrotta non appena viene confermata la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di base stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei per questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di base stimato di malformazioni congenite significative e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% e del 15-20%, rispettivamente.

Contraccezione

Atorvastatina può causare danni al feto se assunta durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con questo medicinale.

Dati clinici

Dati limitati pubblicati da studi osservazionali, meta-analisi e casi clinici sull'uso di atorvastatina calcica non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite significative o aborti spontanei.

Sono stati riportati raramente casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Un'osservazione prospettica di circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite fetali, aborti spontanei e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento di 3-4 volte delle anomalie congenite rispetto alla frequenza di base. Nell'89% delle donne sottoposte a osservazione prospettica, il trattamento con il medicinale era iniziato prima della gravidanza e interrotto durante il primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Allattamento

Atorvastatina è controindicata durante l'allattamento. Non ci sono informazioni sull'effetto di atorvastatina sul bambino allattato al seno o sulla lattazione. Non è noto se atorvastatina passi nel latte materno, ma è stato dimostrato che un altro farmaco di questa classe passa nel latte materno; atorvastatina è presente nel latte di ratto. Poiché le statine possono potenzialmente causare gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con il medicinale non devono allattare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

Il medicinale ha un'influenza molto lieve sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio d'uso

Ipelipidemia e dislipidemia mista

La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti che necessitano di una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL (superiore al 45%), il trattamento può essere iniziato con una dose di 40 mg una volta al giorno. L'intervallo di dosaggio del farmaco va da 10 a 80 mg una volta al giorno. Il farmaco può essere assunto in una singola dose a qualsiasi ora della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento deve essere stabilita individualmente in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l'inizio del trattamento e/o l'aggiustamento della dose, i livelli lipidici devono essere valutati dopo 2-4 settimane e la dose deve essere adeguata di conseguenza.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età compresa tra 10 e 17 anni)

La dose iniziale raccomandata del farmaco è di 10 mg/die; l'intervallo di dosaggio abituale va da 10 a 20 mg per via orale una volta al giorno. Le dosi devono essere stabilite individualmente in base all'obiettivo terapeutico. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose di farmaco nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote va da 10 a 80 mg al giorno. Il medicinale deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) oppure quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante concomitante

L'atorvastatina può essere utilizzata in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L'associazione di inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere prescritta con cautela (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari»).

Dose nei pazienti con compromissione renale

La malattia renale non influenza né la concentrazione plasmatica né la riduzione del colesterolo LDL con l'uso del farmaco; pertanto non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze particolari»).

Dose nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o determinati inibitori della proteasi

Si deve evitare l'uso di atorvastatina nei pazienti che assumono ciclosporina o un inibitore della proteasi dell'HIV tipranavir + ritonavir, o un inibitore della proteasi del virus dell'epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir in associazione con ciclosporina. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir + ritonavir, l'atorvastatina deve essere utilizzata alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, elbasvir + grazoprevir, o nei pazienti con HIV che assumono combinazioni di saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dose terapeutica del farmaco deve essere limitata a 20 mg; si raccomanda inoltre un'adeguata sorveglianza clinica per garantire l'uso della dose minima necessaria di atorvastatina. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi dell'HIV nelfinavir, il trattamento con il farmaco deve essere limitato a una dose massima di 40 mg (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari»).

Popolazione pediatrica

Ipocolesterolemia familiare eterozigote

La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina sono state stabilite nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, i livelli di LDL e di apolipoproteina B, quando dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica si osservano:

• colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
• colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e

o antecedenti familiari di ipercolesterolemia familiare o di malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure

o presenza di due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari.

L'indicazione all'uso di atorvastatina è supportata da studi:

• Uno studio clinico randomizzato controllato con placebo della durata di 6 mesi, che ha coinvolto 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina alle dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse complessivamente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato e limitato non sono stati osservati effetti significativi del farmaco sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
• Uno studio aperto non controllato della durata di 3 anni, che ha coinvolto 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un livello obiettivo di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina nella riduzione del colesterolo LDL sono risultate generalmente simili a quelle osservate nei pazienti adulti, nonostante i limiti dello studio non controllato.

È necessaria una consulenza sulle misure contraccettive per le ragazze dopo l'inizio delle mestruazioni, se appropriato per la paziente.

Non è stata dimostrata l'efficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina iniziato nell'infanzia nel ridurre la morbosità e la mortalità nell'età adulta.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con atorvastatina non sono state stabilite nei bambini di età inferiore ai 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

L'efficacia clinica del farmaco alle dosi fino a 80 mg/die per un anno è stata valutata in uno studio non controllato su 8 bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e devono essere adottate misure di supporto se necessario. A causa dell'elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche, non ci si deve attendere un significativo aumento della clearance dell'atorvastatina mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto variabili, la frequenza degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella osservata negli studi clinici di un altro medicinale e potrebbe non rispecchiare la frequenza osservata nella pratica clinica.

Nella base dati di uno studio clinico controllato con placebo con atorvastatina, su un totale di 16066 pazienti (8755 trattati con atorvastatina e 7311 con placebo; fascia d'età compresa tra 10 e 93 anni, 39% donne, 91% razza caucasica, 3% razza afroamericana, 2% razza asiatica, 4% altre razze), con una durata mediana del trattamento di 53 settimane, il 9,7% dei pazienti trattati con atorvastatina e il 9,5% di quelli trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati, indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco. Le cinque reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con atorvastatina che hanno portato all'interruzione del trattamento e si sono verificate con una frequenza superiore a quella del gruppo placebo sono state: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), nausea (0,4%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4%) ed enzimi epatici (0,4%).

Nei pazienti trattati con atorvastatina negli studi controllati con placebo (n = 8755), le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥ 2% e superiore rispetto al gruppo placebo), indipendentemente dalla relazione causale, sono state: nasofaringite (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolore agli arti (6,0%) e infezione delle vie urinarie (5,7%).

Nella Tabella 4 sono riassunte le frequenze delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla relazione causale, osservate in almeno il 2% dei pazienti e con frequenza superiore rispetto al gruppo placebo, nei pazienti trattati con atorvastatina (n = 8755), sulla base di 17 studi clinici controllati con placebo.

Tabella 6

Reazioni avverse cliniche verificatesi in almeno il 2% dei pazienti trattati con qualsiasi dose di atorvastatina e con frequenza superiore rispetto al gruppo placebo, indipendentemente dalla relazione causale (% di pazienti).

* Reazione avversa > 2 % in qualsiasi dose superiore rispetto al gruppo placebo.

Tra le altre reazioni avverse riportate durante studi controllati con placebo vi sono:

disturbi generali: malessere, piressia;

apparato gastrointestinale: disagio gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi;

apparato muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine);

metabolismo e nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della creatinfosfocinasi, iperglicemia;

sistema nervoso: incubi;

apparato respiratorio: epistassi;

pelle e annessi: orticaria;

organi della vista: visione offuscata, disturbi visivi;

organi dell'udito e dell'equilibrio: acufene;

apparato urinario e riproduttivo: leucocituria;

sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza delle reazioni avverse è stata definita come segue: comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); rara (> 1/10000, < 1/1000); molto rara (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – vertigini, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; rara – neuropatia periferica; frequenza non nota – miastenia grave.

Vasi sanguigni: rara – vasculite.

Apparato gastrointestinale: comune – stitichezza; non comune – pancreatite, vomito.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – dolore articolare, dolore alla schiena; rara – miopatia, miosite, rabdomiolisi.

Disturbi generali: non comune – astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Disturbi epatici e della colecisti: molto rara – insufficienza epatica.

Pelle e tessuto connettivo: non comune – eruzioni cutanee, prurito, alopecia; rara – angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazione lichenoide indotta da farmaco.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – dolore alla gola e alla laringe.

Sistema ematopoietico e linfatico: rara – trombocitopenia.

Sistema immunitario: comune – reazioni allergiche; molto rara – anafilassi.

Organi della vista: non comune – offuscamento della vista; frequenza non nota – miastenia oculare.

Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio: comune – alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dell'attività della creatinfosfocinasi nel sangue; non comune – esito positivo dell'analisi per leucociti nelle urine.

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, nei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell’attività delle transaminasi nel siero. Tali alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Aumenti clinicamente significativi dell’attività delle transaminasi nel siero (oltre 3 volte il valore massimo normale) sono stati osservati nello 0,8 % dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento aveva un carattere dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5 % dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un aumento dell’attività della CK nel siero superiore a 3 volte il valore massimo normale. Questo dato è coerente con quanto osservato con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Nel 0,4 % dei pazienti trattati con atorvastatina si è osservato un livello superiore a 10 volte il valore massimo normale.

Reazioni avverse osservate negli studi clinici: infezione delle vie urinarie, diabete mellito, ictus.

Nello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), che ha coinvolto 10305 partecipanti (età compresa tra 40 e 80 anni, 19 % donne; 94,6 % di razza caucasica, 2,6 % di razza afrodiscendente, 1,5 % di origine sudasiatica e 1,3 % di origine mista/altro), trattati con atorvastatina 10 mg al giorno (n = 5168) o placebo (n = 5137), il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti trattati con atorvastatina è risultato paragonabile a quello del gruppo placebo durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 3,3 anni.

Nello studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), che ha coinvolto 2838 pazienti (età compresa tra 39 e 77 anni, 32 % donne; 94,3 % di razza caucasica, 2,4 % di origine sudasiatica, 2,3 % di origine afro-caraibica e 1 % altro) con diabete mellito di tipo 2, trattati con atorvastatina 10 mg/giorno (n = 1428) o placebo (n = 1410), non si sono osservate differenze nella frequenza complessiva di reazioni avverse o di reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 3,9 anni. Non sono stati riportati casi di rabdomiolisi.

Nello studio TNT (Treating to New Targets Study), che ha coinvolto 10001 pazienti (età compresa tra 29 e 78 anni, 19 % donne; 94,1 % di razza caucasica, 2,9 % di razza afrodiscendente, 1,0 % di razza mongoloide e 2,0 % altro) con cardiopatia ischemica clinicamente evidente, trattati con atorvastatina 10 mg/giorno (n = 5006) o atorvastatina 80 mg/giorno (n = 4995), si sono osservate reazioni avverse più gravi e un maggior numero di interruzioni del trattamento per reazioni avverse nel gruppo trattato con alte dosi di atorvastatina (92; 1,8 %; 497, 9,9 % rispettivamente) rispetto al gruppo con dosi basse (69; 1,4 %; 404, 8,1 % rispettivamente), durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 4,9 anni. L’aumento persistente dei livelli di transaminasi (oltre 3 volte il valore massimo normale, misurato due volte a distanza di 4-10 giorni) è stato osservato in 62 (1,3 %) soggetti trattati con atorvastatina 80 mg e in 9 (0,2 %) soggetti trattati con atorvastatina 10 mg. L’aumento dei livelli di CK (oltre 10 volte il valore massimo normale) è stato complessivamente basso, ma più elevato nel gruppo trattato con alte dosi di atorvastatina (13; 0,3 %) rispetto al gruppo con dosi basse (6; 0,1 %).

Nello studio IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), che ha coinvolto 8888 pazienti (età compresa tra 26 e 80 anni, 19 % donne; 99,3 % di razza caucasica, 0,4 % di razza mongoloide, 0,3 % di razza afrodiscendente e 0,04 % altro), trattati con atorvastatina 80 mg/giorno (n = 4439) o simvastatina 20-40 mg/giorno (n = 4449), non si sono osservate differenze nella frequenza complessiva di reazioni avverse o di reazioni avverse gravi tra i gruppi di trattamento durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 4,8 anni.

Nello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), che ha coinvolto 4731 pazienti (età compresa tra 21 e 92 anni, 40 % donne; 93,3 % di razza caucasica, 3,0 % di razza afrodiscendente, 0,6 % di razza mongoloide e 3,1 % altro) senza cardiopatia ischemica clinicamente evidente ma con storia di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) nei precedenti 6 mesi, trattati con atorvastatina 80 mg (n = 2365) o placebo (n = 2366), durante il periodo di follow-up con mediana della durata di 4,9 anni si è osservata una maggiore frequenza di aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi epatiche (oltre 3 volte il valore massimo normale, misurati due volte a distanza di 4-10 giorni) nel gruppo trattato con atorvastatina (0,9 %) rispetto al gruppo placebo (0,1 %). Gli episodi di aumento dei livelli di CK (oltre 10 volte il valore massimo normale) sono stati rari, ma più frequenti nel gruppo trattato con atorvastatina (0,1 %) rispetto al gruppo placebo (0,0 %). Il diabete mellito è stato registrato come reazione avversa in 144 pazienti (6,1 %) del gruppo trattato con atorvastatina e in 89 pazienti (3,8 %) del gruppo placebo (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Un’analisi post-hoc ha dimostrato che atorvastatina 80 mg riduceva la frequenza di ictus ischemico (218 su 2365, 9,2 %, contro 274 su 2366, 11,6 %) ma aumentava la frequenza di ictus emorragici (55 su 2365, 2,3 %, contro 33 su 2366, 1,4 %) rispetto al placebo. La frequenza di ictus emorragici fatali è risultata simile tra i gruppi (17 casi nel gruppo atorvastatina contro 18 nel gruppo placebo). La frequenza di ictus emorragici non fatali è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con atorvastatina (38 casi di ictus emorragico non fatale) rispetto al gruppo placebo (16 casi di ictus emorragico non fatale). È emerso che i pazienti arruolati nello studio con storia di ictus emorragico avevano un rischio aumentato di ictus emorragico (7 (16 %) con atorvastatina contro 2 (4 %) con placebo).

Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento riguardo alla mortalità per tutte le cause: 216 (9,1 %) nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg/giorno contro 211 (8,9 %) nel gruppo placebo. La quota di pazienti deceduti per cause cardiovascolari è risultata numericamente inferiore nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg (3,3 %) rispetto al gruppo placebo (4,1 %). La quota di pazienti deceduti per cause non cardiovascolari è risultata numericamente superiore nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg (5,0 %) rispetto al gruppo placebo (4,0 %).

Reazioni avverse osservate negli studi clinici con atorvastatina in età pediatrica

In uno studio controllato di 26 settimane condotto su ragazzi e ragazze post-menarca con ipercolesterolemia familiare eterozigote (età compresa tra 10 e 17 anni) (n = 140, 31 % di sesso femminile; 92 % di razza caucasica, 1,6 % di razza afrodiscendente, 1,6 % di razza mongoloide e 4,8 % di altre etnie), il profilo di sicurezza e tollerabilità di atorvastatina in dosi da 10 a 20 mg al giorno, come aggiunta alla dieta per ridurre il colesterolo totale, il colesterolo LDL e l'apoproteina B, è risultato in generale simile a quello del placebo.

Esperienza post-commercializzazione del medicinale

Durante l’uso post-commercializzazione di atorvastatina sono state segnalate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste reazioni sono segnalate su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimarne con precisione la frequenza o stabilire un rapporto causale con l’uso del medicinale.

Tra le reazioni avverse associate al trattamento con atorvastatina segnalate dopo l’immissione in commercio, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, vi sono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme essudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, miosite, affaticamento, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, vertigini, depressione, neuropatia periferica, pancreatite e malattia polmonare interstiziale.

Sono stati segnalati raramente casi di miopatia necrotizzante immune-mediata associata all’uso di statine (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono stati segnalati raramente, in fase post-commercializzazione, casi di disturbi cognitivi (come perdita di memoria, oblio, amnesia, alterazioni della memoria, confusione mentale) associati all’uso di statine. Tali disturbi cognitivi sono stati osservati con tutti gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. In generale non sono stati considerati reazioni avverse gravi, erano reversibili dopo l’interruzione del trattamento con statine, avevano tempi di insorgenza variabili (da 1 giorno a diversi anni) e di risoluzione (la durata mediana era di 3 settimane).

Con alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi sono state descritte reazioni avverse come disturbi della funzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante un trattamento a lungo termine.

Reazioni avverse segnalate durante la sorveglianza post-marketing

Apparato emolinfopoietico e linfatico: trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.

Sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.

Apparato gastrointestinale: dolore addominale.

Organi dell'udito e del labirinto: acufene.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore al petto, edema periferico, malessere, affaticamento.

Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'attività della creatinfosfocinasi nel sangue.

Segnalazione delle reazioni avverse indesiderate

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo protetto dalla luce e dall’umidità. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

10 compresse in blister; 10 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore

Pinecure Life Sciences Private Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

Housen. 1328-1330, Villaggio-Manpura, Tehsil-Baddi, Distretto-Solan, Himachal Pradesh - 174101, India.