Ванкобацид: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВАНКОБАЦИД (VANCOВАCID)

Состав:

действующее вещество: ванкомицин;

1 флакон содержит ванкомицина гидрохлорид, эквивалентный ванкомицину 500 мг или 1000 мг.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: пористая масса от белого до почти белого или светло-розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противомикробные средства для системного применения. Гликопептидные антибиотики.

Код АТХ J01X A01 (для внутривенного применения), код АТХ A07A A09 (для перорального применения).

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ванкомицин является трициклическим гликопептидным антибиотиком, подавляющим синтез клеточной стенки у чувствительных бактерий за счёт высокосродного связывания с концом D-аланил-D-аланина предшественников клеточной стенки. Препарат оказывает медленное бактерицидное действие на делящиеся микроорганизмы. Кроме того, он нарушает проницаемость бактериальной клеточной мембраны и синтез РНК.

Фармакокинетический (ФК)/фармакодинамический (ФД) взаимосвязь

Ванкомицин проявляет не зависящую от концентрации активность, при этом площадь под кривой концентрации (AUC), делённая на минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для целевого микроорганизма, является основным прогностическим параметром эффективности. На основании данных, полученных in vitro при исследованиях на животных, и ограниченных данных у людей, соотношение AUC/МПК 400 было установлено в качестве целевого показателя ФК/ФД для достижения клинической эффективности ванкомицина. Для достижения этой цели при МПК ≥ 1,0 мг/л требуется дозирование в верхнем диапазоне и высокие сывороточные концентрации (15–20 мг/л) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Механизм резистентности

Приобретённая устойчивость к гликопептидам наиболее распространена у энтерококков и обусловлена приобретением различных генных комплексов van, которые модифицируют мишень D-аланил-D-аланин до D-аланил-D-лактата или D-аланил-D-серина, слабо связывающих ванкомицин. В ряде стран наблюдается рост случаев резистентности, особенно среди энтерококков; особую тревогу вызывают мультирезистентные штаммы Enterococcus faecium.

Гены van редко встречаются у Staphylococcus aureus, где изменения структуры клеточной стенки приводят к «промежуточной» чувствительности, которая чаще всего является гетерогенной. Также описаны штаммы метициллинрезистентного стафилококка (МРСА) со сниженной чувствительностью к ванкомицину. Снижение чувствительности или устойчивость к ванкомицину у стафилококков до конца не изучены. Для их развития необходимы несколько генетических элементов и многочисленные мутации.

Перекрёстной резистентности между ванкомицином и другими классами антибиотиков не наблюдается. Перекрёстная резистентность с другими гликопептидными антибиотиками, такими как тейкопланин, всё ещё возможна. Вторичное развитие резистентности во время терапии встречается редко.

Синергия

Комбинация ванкомицина с аминогликозидным антибиотиком оказывает синергическое действие против многих штаммов Staphylococcus aureus, неэнтерококковых стрептококков группы D, энтерококков и стрептококков группы Viridans. Комбинация ванкомицина с цефалоспорином оказывает синергический эффект против некоторых штаммов Staphylococcus epidermidis, устойчивых к оксациллину, а комбинация ванкомицина с рифампицином — синергический эффект против Staphylococcus epidermidis и частичный синергический эффект против некоторых штаммов Staphylococcus aureus. Поскольку ванкомицин в комбинации с цефалоспорином может также оказывать антагонистическое действие против некоторых штаммов Staphylococcus epidermidis, а в комбинации с рифампицином — против некоторых штаммов Staphylococcus aureus, целесообразно провести предварительное тестирование синергизма.

Необходимо получить образцы бактериальных культур для выделения и идентификации возбудителей и определения их чувствительности к ванкомицину.

Граничные точки тестирования чувствительности

Ванкомицин активен в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, энтерококки, пневмококки и клостридии. Грамотрицательные бактерии устойчивы к ванкомицину.

Распространённость приобретённой резистентности отдельных видов может варьироваться в зависимости от географического региона и времени, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться со специалистом, если местная распространённость резистентности такова, что целесообразность применения препарата хотя бы при некоторых видах инфекций вызывает сомнения. Эта информация даёт лишь приблизительное представление о чувствительности микроорганизмов к ванкомицину.

Граничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МПК), установленные Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST)

	Чувствительный	Устойчивый
Staphylococcus aureus¹	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Коагулазонегативные стафилококки¹	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л
Бактерии рода энтерококков (Enterococcus spp.)	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л
Бактерии рода стрептококков (Streptococcus spp.) A, B, C и G	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Streptococcus pneumoniae	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Грамположительные анаэробы	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л

1S. Aureus со значениями МИК для ванкомицина 2 мг/л находятся на границе разделения дикого типа, и может наблюдаться ухудшение клинического ответа.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

Метициллинрезистентный Staphylococcus aureus

Коагулазонегативные стафилококки

Streptococcus spp.

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus spp.

Staphylococcus spp.

Анаэробные виды:

Clostridioides spp., кроме Clostridioides innocuum

Eubacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

Виды, способные приобретать резистентность

Enterococcus faecium

Виды с естественной резистентностью

Все грамотрицательные бактерии

Грамположительные аэробные виды:

Erysipelothrix rhusiopathiae

Heterofermentative Lactobacillus

Leuconostoc spp.

Pediococcus spp.

Анаэробные виды:

Clostridioides innocuum

Резистентность к ванкомицину различается в разных больницах, поэтому следует обратиться в местную микробиологическую лабораторию для получения соответствующей местной информации.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Ванкомицин вводят внутривенно для лечения системных инфекций.

У пациентов с нормальной функцией почек внутривенная инфузия многократных доз 1 г ванкомицина (15 мг/кг) в течение 60 минут обеспечивает приблизительную среднюю концентрацию в плазме 50–60 мг/л, 20–25 мг/л и 5–10 мг/л сразу, через 2 часа и через 11 часов после окончания инфузии соответственно. Уровни в плазме, полученные после многократного применения, схожи с теми, что достигаются после однократной дозы.

Ванкомицин, как правило, не всасывается в кровь после перорального приёма. Однако всасывание может происходить после перорального применения у пациентов с (псевдомембранозным) колитом. Это может привести к накоплению ванкомицина у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью.

Распределение

Объём распределения составляет приблизительно 60 л/1,73 м² площади поверхности тела. При концентрациях ванкомицина в сыворотке крови от 10 мг/л до 100 мг/л связывание препарата с белками плазмы составляет приблизительно 30–55 % (измерено с помощью ультрафильтрации).

Ванкомицин легко проникает через плаценту и распределяется в пуповинной крови. В незаболевших мозговых оболочках ванкомицин лишь незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Метаболизм этого лекарственного средства незначителен. В первые 24 часа приблизительно 75–90 % введённой дозы ванкомицина выводится с мочой путём клубочковой фильтрации.

Элиминация

Период полувыведения составляет в среднем 4–6 часов у пациентов с нормальной функцией почек и 2,2–3 часа у детей. Плазменный клиренс составляет приблизительно 0,058 л/кг/ч, а почечный клиренс — приблизительно 0,048 л/кг/ч. В течение первых 24 часов приблизительно 80 % введённой дозы ванкомицина выводится с мочой путём клубочковой фильтрации. Нарушение функции почек замедляет выведение ванкомицина. У пациентов с нарушением функции почек выведение ванкомицина замедляется, в частности у пациентов с удалённой почкой период полувыведения составляет 7,5 дня.

В связи с ототоксичностью ванкомицина в таких случаях показан контроль концентрации в плазме крови во время терапии.

Выделение с желчью незначительно (менее 5 % дозы).

Хотя ванкомицин не эффективно выводится при гемодиализе или перитонеальном диализе, имеются сообщения о повышении клиренса ванкомицина при гемоперфузии и гемофильтрации.

После перорального приёма лишь часть введённой дозы обнаруживается в моче. Напротив, высокие концентрации ванкомицина обнаруживаются в кале (> 3100 мг/кг при дозах 2 г/сут).

Линейность/нелинейность

Концентрация ванкомицина обычно возрастает пропорционально увеличению дозы. Концентрации в плазме крови при многократном приёме доз схожи с концентрациями после однократной дозы.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек.

Ванкомицин преимущественно выводится путём клубочковой фильтрации. У пациентов с нарушением функции почек терминальный период полувыведения ванкомицина удлиняется, а общий клиренс снижается. В связи с этим необходимо рассчитать оптимальную дозу в соответствии с рекомендациями по дозированию, приведёнными в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушением функции печени.

Фармакокинетика ванкомицина не изменяется у пациентов с нарушением функции печени.

Беременные женщины.

Для достижения терапевтических концентраций в сыворотке крови у беременных женщин могут потребоваться значительно более высокие дозы (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Пациенты с избыточной массой тела. Распределение ванкомицина может изменяться у пациентов с избыточной массой тела вследствие увеличения объёма распределения, почечного клиренса и возможных изменений в связывании с белками плазмы. В этой субпопуляции концентрации ванкомицина в сыворотке крови были выше, чем ожидалось у здоровых взрослых мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Фармакокинетика ванкомицина демонстрирует широкую межиндивидуальную вариабельность у недоношенных и доношенных новорождённых. У новорождённых после внутривенного введения объём распределения ванкомицина колеблется от 0,38 до 0,97 л/кг, что сопоставимо со значениями у взрослых, тогда как клиренс колеблется от 0,63 до 1,4 мл/кг/мин. Период полувыведения варьирует от 3,5 до 10 часов и является более длительным, чем у взрослых, что отражает типично более низкие значения клиренса у новорождённых.

У младенцев и детей старшего возраста объём распределения варьирует в пределах 0,26–1,05 л/кг, а клиренс — 0,33–1,87 мл/кг/мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Внутривенное введение

Ванкомицин показан во всех возрастных группах для лечения следующих инфекций:

осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
инфекции костей и суставов;
внесхоспитальная пневмония;
госпитальная пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией лёгких;
инфекционный эндокардит.

Ванкомицин также показан во всех возрастных группах для периоперационной антибактериальной профилактики у пациентов с высоким риском развития бактериального эндокардита во время крупных хирургических вмешательств.

Пероральный приём

Ванкомицин показан во всех возрастных группах для лечения инфекций, вызванных Clostridium difficile.

Во время лечения следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ванкомицину.

Ванкомицин нельзя вводить внутримышечно из-за риска некроза в месте введения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение ванкомицина и препаратов для анестезии может вызвать эритему, гистаминоподобные приливы, анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Имеются сообщения о том, что частота событий, связанных с инфузией, увеличивается при одновременном применении с анестетиками. Реакции, связанные с инфузией, можно свести к минимуму путём введения ванкомицина в виде 60-минутной инфузии до начала анестезии. При введении во время анестезии дозы следует разводить до концентрации 5 мг/мл или ниже и вводить медленно с тщательным мониторингом сердечной деятельности. Пациентам нельзя двигаться и менять горизонтальное положение до окончания инфузии.

При одновременном или последовательном системном или местном применении других потенциально ототоксических или нефротоксических препаратов, таких как амфотерицин В, аминогликозиды, виомицин, бацитрацин, полимиксин В, колистин, цисплатин, петлевые диуретики, пиперациллин/тазобактам и НПВП, может повышаться токсичность ванкомицина. Такие комбинации следует применять с осторожностью с соответствующим мониторингом.

Пероральное применение

Следует избегать применения препаратов, угнетающих перистальтику кишечника, и ингибиторов протонной помпы в соответствии с местными рекомендациями по инфекции Clostridium difficile.

Особенности применения.

Возможны серьезные и иногда летальные реакции гиперчувствительности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). При возникновении реакций гиперчувствительности лечение ванкомицином необходимо немедленно прекратить и принять соответствующие неотложные меры. У пациентов, получающих ванкомицин в течение длительного периода времени или одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать нейтропению или агранулоцитоз, необходимо периодически контролировать количество лейкоцитов. Все пациенты, получающие ванкомицин, должны регулярно проходить анализ крови, мочи, функции печени и почек.

Ванкомицин следует с осторожностью применять у пациентов с аллергическими реакциями на тейкопланин, поскольку может возникнуть перекрестная аллергия, включая летальный анафилактический шок.

Антибактериальный спектр действия

Спектр антибактериального действия ванкомицина ограничен грамположительными микроорганизмами. Он непригоден как монопрепарат для лечения некоторых типов инфекций, если возбудитель не документально подтвержден как чувствительный или отсутствует высокая вероятность того, что имеющиеся патогены будут реагировать на лечение ванкомицином.

При применении ванкомицина следует учитывать бактериальный спектр активности, профиль безопасности и целесообразность стандартной антибактериальной терапии для лечения каждого отдельного пациента.

Ототоксичность

При лечении ванкомицином существует риск развития ототоксичности, которая может быть временной или постоянной (см. раздел «Побочные реакции»), что было зарегистрировано у пациентов с предшествующей глухотой, получавших избыточные внутривенные дозы или одновременно получавших лечение другими ототоксичными веществами, такими как аминогликозиды. Также следует избегать применения ванкомицина пациентам с предшествующей потерей слуха. При снижении слуха может появиться шум в ушах. Опыт применения других антибиотиков показывает, что глухота может прогрессировать, несмотря на прекращение лечения. Чтобы уменьшить риск ототоксичности, следует периодически определять уровень ванкомицина в крови и регулярно проверять слух. Пожилые люди особенно чувствительны к повреждению слуха. Мониторинг вестибулярной и слуховой функции у пожилых людей следует проводить во время и после лечения. Следует избегать одновременного или последовательного применения других ототоксичных веществ.

Реакции, связанные с инфузией

Быстрое введение препарата в виде болюсной инъекции (в течение нескольких минут) может вызвать значительную артериальную гипотензию (включая шок, редко — с остановкой сердца), гистаминоподобные реакции и макулопапулезную или эритематозную сыпь («синдром красной шеи» или «синдром красного человека»). Ванкомицин следует вводить медленно в разбавленном растворе (2,5–5,0 мг/мл) со скоростью не более 10 мг/мин в течение не менее 60 минут, чтобы избежать быстрых реакций, связанных с инфузией. Прекращение инфузии обычно приводит к быстрому исчезновению этих реакций. Частота реакций, связанных с инфузией (артериальная гипотензия, приливы, эритема, крапивница и зуд), возрастает при одновременном применении анестетиков (см. раздел «Особенности применения»). Это можно уменьшить путем введения ванкомицина в виде инфузии в течение не менее 60 минут до индукции анестезии.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении ванкомицина зарегистрированы тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и острый генерализованный экзантематозный пустулез, которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из этих реакций возникали в течение нескольких дней и до восьми недель после начала лечения ванкомицином. Во время применения препарата пациентам следует сообщить о возможных признаках и симптомах, а также тщательно контролировать их состояние на предмет возникновения кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, необходимо немедленно прекратить применение ванкомицина и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента возникли тяжелые кожные побочные реакции в результате применения ванкомицина, возобновлять лечение ванкомицином ни в коем случае нельзя.

Реакции в месте введения

Боль и тромбофлебит, которые могут возникать у многих пациентов, получающих ванкомицин внутривенно, иногда бывают тяжелыми. Частоту и тяжесть тромбофлебита можно минимизировать, если медленно вводить препарат в виде разбавленного раствора (см. раздел «Способ применения и дозы») и регулярно менять место инфузии.

Эффективность и безопасность ванкомицина при применении интратекального, интракраниального и интравентрикулярного путей введения не установлены.

Нефротоксичность

Из-за потенциальной нефротоксичности ванкомицин следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек (включая анурию); поскольку вероятность развития токсических эффектов значительно выше при длительном присутствии высоких концентраций в крови. Риск токсического действия значительно возрастает при высокой концентрации препарата в крови или при длительной терапии.

Мониторинг уровня ванкомицина в крови показан при терапии высокими дозами и длительном применении, особенно для пациентов с нарушением функции почек или нарушением слуха, а также при одновременном применении нефротоксичных или ототоксичных веществ соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на зрение

Ванкомицин не показан для интракамерального или интравитреального применения, включая профилактику эндофтальмита.

Геморрагический окклюзионный васкулит сетчатки, включая постоянную потерю зрения, наблюдался в отдельных случаях после интракамерального или интравитреального применения ванкомицина во время или после операции по удалению катаракты.

Педиатрические пациенты

Современные рекомендации по внутривенному дозированию для педиатрических пациентов могут привести к субтерапевтическому уровню ванкомицина у значительного числа детей, особенно у детей в возрасте до 12 лет. Безопасность более высоких доз ванкомицина не была тщательно изучена, поэтому дозы выше 60 мг/кг/сутки, как правило, не рекомендуются.

С особой осторожностью следует применять ванкомицин недоношенным детям из-за незрелости почечной системы, что может привести к повышению сывороточной концентрации ванкомицина. Рекомендуется контролировать уровень концентрации ванкомицина в сыворотке крови недоношенных новорожденных и детей грудного возраста. Одновременное применение ванкомицина и анестетиков было связано с эритемой и гистаминоподобными приливами у детей. Аналогично, одновременное применение нефротоксичных лекарственных средств, таких как аминогликозидные антибиотики, НПВС (например, ибупрофен для закрытия открытого артериального протока) или амфотерицин В, связано с повышенным риском нефротоксичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому рекомендуется более частый мониторинг уровня ванкомицина в сыворотке крови и функции почек.

Применение у пациентов пожилого возраста

Естественное снижение клубочковой фильтрации с возрастом может привести к повышению концентрации ванкомицина в сыворотке крови, если дозу не скорректировать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с анестетиками

Ванкомицин может усиливать депрессию миокарда, вызванную анестетиками. Во время анестезии дозы следует хорошо разводить и вводить медленно с тщательным мониторингом сердечной деятельности. Пациентам нельзя двигаться и менять горизонтальное положение до завершения инфузии.

Псевдомембранозный энтероколит

При длительной тяжелой диарее необходимо учитывать возможность возникновения псевдомембранозного энтероколита, который может быть опасным для жизни (см. раздел «Побочные реакции»). Не следует применять противодиарейные препараты.

Суперинфекция

Длительное применение ванкомицина может привести к развитию резистентных микроорганизмов и грибов. Тщательное наблюдение за пациентом имеет большое значение. Если во время терапии наблюдается суперинфекция (вторичное инфицирование на фоне продолжающегося инфекционного заболевания), следует принять соответствующие меры.

Пероральное применение

Внутривенное введение ванкомицина неэффективно для лечения инфекции Clostridium difficile. При этом показании ванкомицин следует применять перорально. Исследование на колонизацию или токсин Clostridium difficile не рекомендуется проводить у детей в возрасте до 1 года из-за высокого уровня бессимптомной колонизации, за исключением случаев, когда тяжелая диарея присутствует у младенцев с факторами риска стаза, такими как болезнь Гиршпрунга, оперированная анальная атрезия или другие серьезные нарушения моторики. Всегда следует рассматривать альтернативную этиологию и подтверждать энтероколит, вызванный Clostridium difficile.

Возможность системной абсорбции

Всасывание может быть усилено у пациентов с воспалительными заболеваниями слизистой оболочки кишечника или с псевдомембранозным колитом, вызванным Clostridium difficile. Эти пациенты могут иметь риск развития побочных реакций, особенно если присутствует сопутствующая почечная недостаточность. Чем больше нарушение функции почек, тем выше риск развития побочных реакций, связанных с парентеральным введением ванкомицина. Следует проводить мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови у пациентов с воспалительными заболеваниями слизистой оболочки кишечника.

Нефротоксичность

Во время лечения пациентов с нарушением функции почек или пациентов, получающих сопутствующую терапию аминогликозидами или другими нефротоксичными препаратами, следует проводить последовательный мониторинг функции почек.

Ототоксичность

Последовательные тесты слуховой функции могут быть полезны для минимизации риска ототоксичности у пациентов с основной потерей слуха или у тех, кто получает сопутствующую терапию ототоксичным агентом, таким как аминогликозид.

Взаимодействие ванкомицина с лекарственными средствами, угнетающими моторику, и с ингибиторами протонной помпы

Следует избегать применения лекарственных средств, угнетающих моторику, и пересмотреть применение ингибиторов протонной помпы.

Развитие устойчивых к препарату бактерий

Применение ванкомицина перорально повышает вероятность популяции устойчивых к ванкомицину энтерококков в желудочно-кишечном тракте. В результате рекомендуется осторожное применение перорального ванкомицина.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

В тератологических исследованиях на животных, в которых крысам и кроликам вводили дозы ванкомицина, превышающие дозы для людей в 5 и 3 раза соответственно, не было выявлено доказательств вреда для плода.

В контролируемом клиническом исследовании оценивали потенциальные ототоксические и нефротоксические эффекты гидрохлорида ванкомицина у новорожденных, когда препарат применяли беременным женщинам по поводу серьезных стафилококковых инфекций. В пуповинной крови был обнаружен гидрохлорид ванкомицина. Не было отмечено сенсоневральной потери слуха или нефротоксичности, связанной с ванкомицином. У одного новорожденного, мать которого получала ванкомицин в третьем триместре, наблюдалась кондуктивная потеря слуха, не связанная с ванкомицином. Поскольку ванкомицин применяли только во втором и третьем триместрах, неизвестно, вредит ли он плоду. Ванкомицин следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости, и необходимо тщательно контролировать уровень препарата в крови, чтобы минимизировать риск токсического воздействия на плод. Однако сообщалось, что беременным пациенткам могут потребоваться значительно более высокие дозы ванкомицина для достижения терапевтических концентраций в сыворотке крови.

Период лактации

Ванкомицин выделяется в грудное молоко.

С осторожностью следует назначать ванкомицин женщинам, кормящим грудью. Считается, что количество ванкомицина, которое может попасть в организм новорожденного с грудным молоком, незначительно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период применения лекарственного средства может снижаться способность концентрировать внимание, что следует учитывать при управлении автомобилем или выполнении работы, требующей повышенного внимания.

Способ применения и дозы.

При необходимости ванкомицин следует применять в комбинации с другими антибактериальными средствами.

Внутривенное введение

Исходную дозу необходимо определять в соответствии с общей массой тела. Последующая коррекция дозы должна основываться на концентрациях в сыворотке крови для достижения целевых терапевтических концентраций. При назначении последующих доз и интервалов введения следует учитывать функцию почек.

Пациенты в возрасте от 12 лет: Рекомендуемая доза составляет 15–20 мг/кг массы тела каждые 8–12 часов (не превышать 2 г на дозу).

Тяжелобольным пациентам можно применять нагрузочную дозу 25–30 мг/кг массы тела для более быстрого достижения целевой минимальной концентрации ванкомицина в сыворотке крови.

Дети в возрасте от 1 месяца до 12 лет: рекомендуемая доза ванкомицина составляет 10–15 мг/кг массы тела каждые 6 часов.

Доношенные новорождённые (в возрасте от рождения до 27 дней послеродового периода) и недоношенные (от рождения до предполагаемой даты родов плюс 27 дней)

Для установления режима дозирования у новорождённых следует проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения новорождённых. Один из возможных способов дозирования ванкомицина у новорождённых приведён в таблице 1.

Таблица 1

ПМВ (недели)	Доза (мг/кг)	Интервал применения (часов)
< 29	15	24
29‑35	15	12
> 35	15	8

ПМВ: постменструальный возраст [время, прошедшее с первого дня последней менструации до родов (гестационный возраст) плюс время, прошедшее после родов (послеродовой возраст)].

Периоперационная профилактика бактериального эндокардита у всех возрастных групп Рекомендуемая доза — начальная доза 15 мг/кг перед индукцией анестезии. В зависимости от продолжительности операции может потребоваться вторая доза ванкомицина.

Продолжительность лечения

Рекомендуемая продолжительность лечения приведена в таблице 2. В любом случае продолжительность лечения должна адаптироваться к типу и тяжести инфекции и индивидуальному клиническому ответу.

Таблица 2

Показания	Продолжительность лечения
Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей:
некротизирующие некротизирующие	7–14 дней 4–6 недель*
Инфекции костей и суставов	4–6 недель**
Внебольничная пневмония	7–14 дней
Внутрибольничная пневмония, включая пневмонию, связанную с вентиляцией лёгких	7–14 дней
Инфекционный эндокардит	4–6 недель***

*Продолжать применение до тех пор, пока существует необходимость в дальнейшей обработке ран, у пациента не наступит клиническое улучшение и при наличии у пациента лихорадки в течение 48–72 часов.

**Более продолжительные курсы оральной супрессивной терапии следует рассмотреть при инфекциях протезированных суставов.

***Продолжительность и необходимость комбинированной терапии зависят от типа клапана и возбудителя.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: может потребоваться снижение дозы из-за обусловленного возрастом снижения функции почек.

Пациенты с нарушениями функции почек

У взрослых и детей с почечной недостаточностью может потребоваться назначение дозы с учетом уровня ванкомицина в сыворотке крови, особенно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у тех, кто проходит заместительную почечную терапию (ЗПТ), из-за многочисленных различных факторов, которые могут влиять на уровень ванкомицина.

Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью начальную дозу снижать не следует. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью предпочтительнее увеличить интервал введения, а не назначать более низкие суточные дозы.

Следует тщательно оценить целесообразность одновременного применения лекарственных средств, которые могут снижать клиренс ванкомицина и/или усиливать его нежелательные эффекты (см. раздел «Особенности применения»).

Ванкомицин плохо выводится при прерывистом гемодиализе. Однако применение высокопроницаемых мембран и непрерывная заместительная почечная терапия (НЗПТ) увеличивают клиренс ванкомицина и, как правило, требуют изменения дозы (обычно после сеанса прерывистого гемодиализа).

Взрослые. Корректировка дозы для взрослых пациентов может основываться на оценке скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по следующей формуле:

Мужчины:	Масса тела (кг) х (140 – возраст (в годах))
	72 х концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)

Женщины: 0,85 × значение, полученное по приведенной выше формуле.

Обычная начальная доза для взрослых пациентов составляет от 15 до 20 мг/кг, которую можно вводить каждые 24 часа пациентам с клиренсом креатинина от 20 до 49 мл/мин. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин) или у пациентов, получающих заместительную почечную терапию, дозирование и количество последующих доз в значительной степени зависят от метода ЗПТ и должны основываться на минимальных уровнях ванкомицина в сыворотке крови и остаточной почечной активности (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от клинической ситуации, последующую дозу можно не вводить до получения результатов определения уровня ванкомицина.

Для тяжелобольных пациентов с почечной недостаточностью начальную загрузочную дозу (25–30 мг/кг) не следует уменьшать.

Педиатрические пациенты

Корректировка дозы для детей в возрасте от 1 года может основываться на оценке скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по пересмотренной формуле Шварца:

СКФ (мл/мин/1,73 м²) = (рост см × 0,413) / сывороточный креатинин (мг/дл).

СКФ (мл/мин/1,73 м²) = (рост см × 36,2) / креатинин сыворотки (мкмоль/л).

Для новорождённых и младенцев в возрасте до 1 года следует получить консультацию специалиста, поскольку пересмотренная формула Шварца к ним не применяется.

Ориентировочные рекомендации по дозированию для педиатрической популяции приведены в таблице 3, которые соответствуют тем же принципам, что и для взрослых пациентов.

Таблица 3

СКФ (мл/мин/1,73 м²)	в/в доза	Частота
50‑30	15 мг/кг	12 часов
29‑10	15 мг/кг	24 часа
< 10	10‑15 мг/кг	Повторное дозирование в зависимости от уровня*
Интермиттирующий гемодиализ
Перитонеальный диализ
Непрерывная замещающая почечная терапия	15 мг/кг	Повторное дозирование в зависимости от уровня*

*Соответствующее время и количество последующих доз в значительной мере зависят от метода ЗПТ и должны основываться на уровне ванкомицина в сыворотке крови, полученном перед дозированием, и на остаточной функции почек. В зависимости от клинической ситуации можно рассмотреть вопрос об отказе от следующей дозы до ожидания результатов уровня ванкомицина.

Пациенты с печеночной недостаточностью: не требуют коррекции суточной дозы.

Беременность

Пациенты с ожирением

Для пациентов с ожирением начальную дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с общей массой тела, как и для пациентов без ожирения.

Пероральное применение

Пациенты в возрасте от 12 лет.

Лечение инфекций, вызванных Clostridium difficile:

Рекомендуемая доза ванкомицина составляет 125 мг каждые 6 часов в течение 10 дней при первом эпизоде легкого заболевания. Эту дозу можно увеличить до 500 мг каждые 6 часов в течение 10 дней при тяжелом или осложненном заболевании.

Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

У пациентов с множественными рецидивами можно рассмотреть возможность лечения текущего эпизода заболевания ванкомицином по 125 мг 4 раза в день в течение 10 дней с последующим снижением дозы, то есть постепенным её уменьшением до 125 мг в день, или пульсовым режимом, то есть 125–500 мг/сут каждые 2–3 дня в течение не менее 3 недель.

Новорожденные, младенцы и дети в возрасте до 12 лет

Рекомендуемая доза ванкомицина составляет 10 мг/кг перорально, применять каждые 6 часов в течение 10 дней.

Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Продолжительность лечения ванкомицином может быть адаптирована к клиническому течению заболевания каждого отдельного пациента. По возможности следует прекратить прием антибактериальных средств, которые, вероятно, вызвали заболевание, вызванное Clostridium difficile. Необходимо обеспечить адекватную замену жидкости и электролитов.

Мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови

Частота терапевтического мониторинга (ЧТМ) лекарственных средств должна быть индивидуальной в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение, начиная от ежедневного взятия проб, которое может потребоваться у некоторых гемодинамически нестабильных пациентов, до не менее чем 1 раза в неделю у стабильных пациентов, демонстрирующих положительный ответ на лечение. У пациентов с нормальной функцией почек концентрацию ванкомицина в сыворотке крови следует контролировать на второй день лечения непосредственно перед приемом следующей дозы.

У пациентов, находящихся на периодическом гемодиализе, уровень ванкомицина обычно следует определять перед началом сеанса гемодиализа.

После перорального применения следует проводить мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (см. раздел «Особенности применения»).

Терапевтический минимальный (минимальный) уровень ванкомицина в крови обычно составляет 10–20 мг/л в зависимости от локализации инфекции и чувствительности возбудителя. Клинические лаборатории обычно рекомендуют минимальные значения 15–20 мг/л, чтобы лучше охватить классифицированные чувствительные возбудители с МИК ≥ 1 мг/л (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Методы, основанные на модели, могут быть полезны для прогнозирования индивидуальных потребностей в дозе для достижения адекватной AUC. Подход на основе модели можно использовать как для расчета персонализированной начальной дозы, так и для коррекции дозы на основе результатов ЧТМ (см. раздел «Фармакодинамика»).

Способ применения

Внутривенное применение

Растворить содержимое флакона по 500 мг в 10 мл или содержимое флакона по 1 г в 20 мл воды для инъекций.

Для внутривенного применения восстановленный раствор следует развести сразу после приготовления. После разведения раствор во флаконах остается стабильным в течение 24 часов при хранении в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С.

Требуется дальнейшее разведение: к раствору, содержащему 500 мг или 1 г ванкомицина, следует добавить не менее 100 мл или 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы для инъекций соответственно.

Полученный раствор остается стабильным в течение 96 часов в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С.

С микробиологической точки зрения раствор желательно ввести немедленно после разведения. Конечная концентрация полученного раствора ванкомицина не должна превышать 5 мг/мл. Водный раствор ванкомицина также можно разводить следующими инфузионными растворителями:

смесь 5 % раствора глюкозы для инъекций и 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций;

раствор Рингера лактатный;
раствор Рингера лактатный и 5 % раствор глюкозы;
раствор Рингера ацетатный.

Растворы ванкомицина, полученные с помощью вышеуказанных растворителей, могут храниться в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С в течение 8 часов. Перед применением разведенного раствора следует убедиться, что отсутствует осадок или изменение цвета.

Лекарственное средство вводить непрерывно внутривенно капельно в течение 60 минут. Пероральный прием

Можно использовать содержимое флаконов для парентерального введения. Каждую дозу можно растворить в 30 мл воды и дать пациенту выпить или ввести через назогастральный зонд.

Для улучшения вкуса в раствор при приеме можно добавлять обычные ароматические сиропы.

Дети.

Лекарственное средство можно применять детям сразу после рождения.

Передозировка.

Рекомендуется поддерживающая терапия с поддержанием клубочковой фильтрации. Ванкомицин плохо выводится из крови с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Сообщалось, что гемоперфузия с использованием смолы Amberlite XAD-4 имеет ограниченную пользу.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями являются флебит, псевдоаллергические реакции и покраснение верхней части тела («синдром красного человека»).

Всасывание ванкомицина из желудочно-кишечного тракта незначительное. Однако при тяжелом воспалении слизистой оболочки кишечника, особенно в сочетании с почечной недостаточностью, могут возникать побочные реакции, характерные для парентерального введения ванкомицина.

Сообщалось о тяжелых лекарственных реакциях на кожу (SCARs), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Все побочные реакции приведены по системам классов и органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — транзиторная нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности.

Со стороны органов слуха и равновесия: редко — шум в ушах, головокружение, вертиго; нечасто — временная или постоянная потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия; редко — васкулит; очень редко — остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — стридор, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко — тошнота; очень редко — псевдомембранозный колит; частота неизвестна — рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — покраснение верхней части тела («синдром красного человека»), зуд, крапивница, экзантема, воспаление слизистой оболочки; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, IgA-буллезный дерматит, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — эозинофилия и системные симптомы (синдром DRESS), AGEP (острый генерализованный экзантематозный пустулез).

Со стороны мочевыделительной системы: часто — почечная недостаточность, проявляющаяся преимущественно повышением креатинина сыворотки крови и мочевины сыворотки крови; редко — интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность; частота неизвестна — острый тубулярный некроз.

Общие расстройства и осложнения в месте введения:

часто — флебит, покраснение верхней части тела и лица;

редко — лекарственная лихорадка, озноб, боль и спазмы мышц груди и спины, тремор.

Описание отдельных побочных реакций на ванкомицин

Обратимая нейтропения обычно начинается через неделю или более после начала внутривенной терапии или после общей дозы свыше 25 г.

Во время или вскоре после быстрой инфузии могут возникать анафилактические/анафилактоидные реакции, включая свистящее дыхание. Реакции уменьшаются после прекращения введения, обычно в течение от 20 минут до 2 часов. Ванкомицин следует вводить медленно (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). После внутримышечной инъекции может возникнуть некроз.

Шум в ушах, который может предшествовать развитию глухоты, следует рассматривать как показание к прекращению лечения.

О ототоксичности в основном сообщалось у пациентов, получавших высокие дозы, или у тех, кто одновременно получал другие ототоксические лекарственные средства, такие как аминогликозиды, или у пациентов с уже существующим снижением функции почек или слуха.

Педиатрические пациенты

Профиль безопасности в целом одинаков для детей и взрослых пациентов. Нефротоксичность описана у детей, обычно в связи с другими нефротоксическими лекарственными средствами, такими как аминогликозиды.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Раствор ванкомицина (приготовленный путем растворения порошка в стерильной воде для инъекций и последующего разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы) имеет низкое значение рН, что может обусловливать физическую или химическую нестабильность при смешивании с другими компонентами. Растворы ванкомицина не следует смешивать с другими растворами, кроме тех, совместимость с которыми доказана.

Не рекомендуется одновременное применение и смешивание растворов ванкомицина с хлорамфениколом, кортикостероидами, метициллином, гепарином, аминофиллином, цефалоспориновыми антибиотиками и фенобарбиталом.

Упаковка.

По 500 мг порошка во флаконе; по 1 или по 10 флаконов в картонной коробке.

По 1000 мг порошка во флаконе; по 1 или по 10 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЛАБОРАТОРИО РЕЙГ ЖОФРЕ, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

С/Гран Капитан, 10, Сант Хоан Деспи, Барселона, 08970, Испания.