Ванатекс ан

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВАНАТЕКС AH

Состав:

действующие вещества: амлодипин в виде малеата амлодипина, валсартан, гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит амлодипина в виде малеата амлодипина 5 мг или 10 мг, валсартана 160 мг, гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества:

ядро: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

оболочка: гипромеллоза 2910, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), макрогол 6000.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг/160 мг/12,5 мг: овальные, двояковыпуклые, белые или почти белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; после разлома таблетки цвет ядра белый или почти белый;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг/160 мг/12,5 мг: овальные, двояковыпуклые, желтые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; после разлома таблетки цвет ядра белый или почти белый.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации. Валсартан, амлодипин и гидрохлоротиазид. Код АТХ C09D X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В состав лекарственного средства Ванатекс АН входят три антигипертензивных средства с взаимодополняющими механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II, а гидрохлоротиазид — к классу тиазидных диуретиков. Комбинация этих трех компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав лекарственного средства Ванатекс АН, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению резистентности периферических сосудов и артериального давления.

Амлодипин в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией вызывает вазодилатацию, приводящую к снижению артериального давления в положении лёжа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается выраженными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении.

Концентрация в плазме крови соотносится с эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к снижению резистентности почечных сосудов и повышению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Валсартан

Валсартан является активным при пероральном применении, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II). Валсартан действует селективно на подтип АТ1 рецепторов, ответственных за известные эффекты ангиотензина II.

Прием валсартана пациентами с артериальной гипертензией способствует снижению у них артериального давления без влияния на частоту пульса.

У большинства пациентов после перорального применения однократной дозы препарата начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов после применения препарата. При повторном применении максимальное снижение артериального давления (при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2–4 недель.

Гидрохлоротиазид

Местом действия тиазидных диуретиков является преимущественно дистальные извитые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом слое почек существуют высокосродные рецепторы, которые являются основным центром связывания для тиазидных диуретиков и ингибирования транспорта NaCl в дистальных извитых канальцах. Механизм действия тиазидов заключается в ингибировании переносчиков Na+Cl–, возможно, путем конкуренции за центры Cl–, что, в свою очередь, влияет на механизм реабсорбции электролитов: непосредственно усиливает экскрецию натрия и хлора примерно в эквивалентной степени и опосредованно, благодаря диуретическому эффекту, снижает объем плазмы крови с последующим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и выведением калия с мочой, а также снижением уровня калия в сыворотке крови.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71 533 случая базальноклеточной карциномы (из них 1 430 833 человека из контрольной группы) и 8 629 случаев плоскоклеточной карциномы (из них 172 462 человека из контрольной группы). Высокая доза гидрохлоротиазида (≥ 50 000 мг кумулятивно) была связана со скорректированным отношением шансов (OR) 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточной карциномы и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточной карциномы. Кумулятивная дозозависимая зависимость наблюдалась как при базальноклеточной, так и при плоскоклеточной карциноме. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ были сопоставлены с 63 067 контрольными группами населения с использованием стратегии отбора риска. Кумулятивная дозозависимая зависимость была продемонстрирована со скорректированным OR 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), увеличивающимся до OR 3,9 (3,0–4,9) при высокой дозе (~ 25 000 мг) и OR 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой дозе (~ 100 000 мг).

Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Были проведены два крупных рандомизированных контролируемых исследования ONTARGET (исследование, продолжающееся до достижения конечного результата, по изучению действия телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии, проводимое Министерством по делам ветеранов), в которых изучалось совместное применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с АРА II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов, имевших в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет 2 типа с признаками поражения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не выявили существенного благоприятного действия на функции почек и/или сердечно-сосудистой системы и уровень смертности, при этом зафиксирован повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. С учетом аналогичных фармакодинамических свойств эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и АРА II.

В связи с этим не рекомендуется совместное применение ингибиторов АПФ и АРА II пациентам с диабетической нефропатией (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, было проведено исследование ALTITUDE (изучение действия алискирина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в котором конечными точками были изменения функции сердечно-сосудистой системы и почек), в котором оценивались преимущества добавления алискирина к стандартной терапии (ингибитором АПФ или АРА II) у пациентов с диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями обоих видов. Исследование было преждевременно завершено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт наблюдались значительно чаще в группе терапии с добавлением алискирина, чем в группе плацебо; кроме того, побочные реакции, включая серьезные (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек), чаще отмечались в группе алискирина, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Линейность

Амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид демонстрируют линейную фармакокинетику.

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

После перорального применения препарата Ванатекс АН здоровыми взрослыми добровольцами максимальная концентрация (Сmax) амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в плазме крови достигалась в течение 6–8 часов, 3 часов и 2 часов соответственно. Скорость и объем абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида при применении лекарственного средства Ванатекс АН аналогичны показателям, наблюдавшимся при применении его компонентов как отдельных препаратов.

Амлодипин

Абсорбция. После перорального применения в терапевтических дозах отдельно амлодипина Сmax достигалась через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляла 64–80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro амлодипина показали, что приблизительно 97,5 % препарата, находящегося в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин активно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Амлодипин выводится из плазмы крови двухфазно, конечный период полувыведения составляет приблизительно 30–50 часов. Равновесное состояние в плазме крови достигается после постоянного применения в течение 7–8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Абсорбция. После перорального применения отдельно валсартана его Сmax достигается через 2–4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. Прием пищи снижает площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) валсартана приблизительно на 40 %, а Сmax — приблизительно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после применения концентрация валсартана является сопоставимой в группах приема препарата натощак и после еды. Однако такое снижение показателя AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Объем распределения валсартана в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет приблизительно 17 литров, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94–97 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови.

Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку лишь приблизительно 20 % дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение. Валсартан выводится преимущественно с калом (приблизительно 83 % дозы) и мочой (приблизительно 13 % дозы), главным образом в неизмененном виде. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет приблизительно 2 л/час, а почечный клиренс — 0,62 л/час (приблизительно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов.

Гидрохлоротиазид

Абсорбция. Абсорбция гидрохлоротиазида после перорального применения происходит быстро (время до достижения максимальной концентрации (Тmax) составляет приблизительно 2 часа). Повышение средней AUC является линейным и пропорциональным дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз. Не наблюдалось изменений кинетики гидрохлоротиазида при повторном применении, а кумуляция была минимальной при приеме 1 раз в сутки. При одновременном приеме с пищей отмечалось как повышение, так и снижение системной доступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом натощак. Выраженность этих эффектов незначительна и имеет небольшую клиническую значимость. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60–80 % после перорального применения.

Распределение. Видимый объем распределения составляет 4–8 л/кг. Гидрохлоротиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40–70 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрации, которая в 1,8 раза превышает уровень в плазме крови.

Биотрансформация. Гидрохлоротиазид выводится в неизмененном виде.

Выведение. Более 95 % абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс складывается из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах. Период полувыведения — 6–15 часов.

Отдельные группы пациентов

Дети (до 18 лет)

Нет данных о фармакокинетике у детей.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Тmax амлодипина аналогичен у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к повышению AUC и периода полувыведения. Средний системный показатель AUC валсартана на 70 % выше у пациентов пожилого возраста, чем у более молодых пациентов, поэтому дозу пациентам пожилого возраста следует повышать с осторожностью.

AUC валсартана несколько выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами, но это не имеет клинической значимости.

Ограниченные данные указывают на то, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижен как у здоровых добровольцев пожилого возраста, так и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией по сравнению с более молодыми здоровыми добровольцами.

Поскольку три компонента препарата одинаково хорошо переносятся молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, рекомендован обычный режим дозирования.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось, для препарата, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % от общего плазменного клиренса, не наблюдалось взаимосвязи между функцией почек и AUC валсартана. Поэтому пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести могут применять препарат в обычной начальной дозе.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению показателя AUC приблизительно на 40–60 %. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями легкой и умеренной степени тяжести AUC валсартана в 2 раза выше, чем у взрослых добровольцев (сгруппированных по возрасту, полу и массе тела). Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями печени.

Комбинация амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид не тестировалась на генотоксичность и канцерогенность, поскольку не наблюдалось признаков взаимодействия между этими препаратами, которые представлены на рынке в течение длительного времени. Однако амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид протестированы индивидуально на генотоксичность и канцерогенность, после чего были получены отрицательные результаты.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов с артериальным давлением, адекватно контролируемым комбинацией амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида, применяемых как три отдельных препарата или как два препарата, один из которых является комбинированным.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридинов или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

• Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

• Нарушения функции печени, билиарный цирроз или холестаз.

• Тяжелые нарушения функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), анурия, а также проведение диализа.

• Совместное применение лекарственного средства Ванатекс АН с лекарственными средствами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

• Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.

• Тяжелая гипотензия.

• Шок (включая кардиогенный шок).

• Обструкция оттока из левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и тяжелый стеноз аорты).

• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия лекарственного средства Ванатекс АН с другими лекарственными средствами не проводились. В таблице 1 приведена только информация о взаимодействии с другими лекарственными средствами, известная для каждой отдельной действующей субстанции.

Однако важно учитывать, что препарат Ванатекс АН может усиливать гипотензивное действие других антигипертензивных препаратов.

Таблица 1

Одновременное применение не рекомендуется
Компоненты Ванатекса АН	Лекарственные средства и вещества, с которыми существуют взаимодействия	Эффект при взаимодействии
Валсартан и гидрохлоротиазид	Литий	О повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности сообщалось при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ, БРА II, включая валсартан, или тиазидами, такими как гидрохлоротиазид. Поскольку клиренс лития почками снижается тиазидами, риск токсичности лития, вероятно, может увеличиваться при применении Ванатекса АН. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови при совместном применении препаратов.
Валсартан	Калийсберегающие диуретики, добавки калия, заменители соли, содержащие калий, и другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия	Если необходимо применение лекарственного средства, влияющего на уровень калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется часто проверять уровень калия в плазме крови.
Амлодипин	Грейпфрут или грейпфрутовый сок	Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку биоэквивалентность может увеличиваться у некоторых пациентов, что приводит к усилению эффекта снижения артериального давления.
Одновременное применение требует осторожности
Компоненты Ванатекса АН	Лекарственные средства и вещества, с которыми существуют взаимодействия	Эффект при взаимодействии
Амлодипин	Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир)	Исследования с участием пожилых пациентов показали, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, возможно, с участием CYP3A4 (концентрация в плазме крови увеличивается примерно на 50 % и эффект амлодипина усиливается). Нельзя исключить вероятность того, что более мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови больше, чем дилтиазем. Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клинические проявления этих фармакокинетических изменений могут быть более выраженными у пожилых пациентов. Таким образом, могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.
	Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты [такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон], рифампицин, зверобой)	Нет данных о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, зверобоя) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Рекомендуется проводить клинический мониторинг с возможной коррекцией дозы амлодипина во время лечения индуктором и после его отмены. Амлодипин следует с осторожностью применять вместе с индукторами CYP3A4.
	Симвастатин	Применение многократных доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению AUC симвастатина на 77 % по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендуется снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг пациентам, которые принимают амлодипин.
	Дантролен (инфузии)	У животных наблюдались летальные случаи вследствие желудочковых фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, чувствительным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий.
Валсартан и гидрохлоротиазид	НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г в сутки) и неселективные НПВП	Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут ослаблять антигипертензивный эффект как антагонистов ангиотензина II, так и гидрохлоротиазида при одновременном применении. Кроме того, одновременное применение препарата Ванатекс АН и НПВП может привести к ухудшению функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг функции почек в начале лечения, а также соответствующую гидратацию пациента.
Валсартан	Ингибиторы транспортера накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного транспортера (ритонавир)	Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного транспортера накопления OATP1B1 и печеночного эффлюксного транспортера MRP2. Совместное применение ингибиторов транспортера накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного транспортера (ритонавир) может увеличивать AUC валсартана.
Гидрохлоротиазид	Алкоголь, барбитураты или наркотические препараты	Одновременное введение тиазидных диуретиков с веществами, которые также оказывают эффект снижения артериального давления (например, с теми, которые снижают симпатическую активность центральной нервной системы или вызывают прямое вазодилатацию), может усиливать ортостатическую гипотензию.
	Амантадин	Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут повышать риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.
	Антихолинергические препараты и другие препараты, влияющие на моторику желудка	Биодоступность диуретиков тиазидного типа могут повышать антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден), очевидно, вследствие снижения желудочно-кишечной подвижности и скорости опорожнения желудка. И наоборот, предполагается, что прокинетические вещества, такие как цизаприд, могут снижать биодоступность тиазидных диуретиков.
	Антидиабетические препараты (например, инсулин и пероральные антидиабетические средства) Метформин	Тиазиды могут изменять толерантность к глюкозе. Может возникнуть необходимость повторной коррекции дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. Метформин следует применять с осторожностью, поскольку существует риск развития лактоацидоза, индуцированного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с применением гидрохлоротиазида.
	Бета-блокаторы и диазоксид	Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-блокаторами может усиливать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.
	Карбамазепин	У пациентов, которые получают гидрохлоротиазид одновременно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия. Поэтому пациентов следует предупредить о возможности возникновения гипонатриемических реакций, а также наблюдать за их состоянием.
	Циклоспорин	Одновременное лечение с циклоспорином может усиливать риск гиперурикемии и осложнений подагрического типа.
	Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)	Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут ослаблять почечную экскрецию цитотоксических препаратов (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивный эффект.
	Гликозиды наперстянки	Индукованная тиазидом гипокалиемия или гипомагниемия могут возникать как нежелательные эффекты, способствующие развитию сердечной аритмии, индуцированной дигиталисом.
	Йодсодержащие контрастные средства	В случае индуцированной диуретиком дегидратации существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением следует провести регидратацию.
	Ионообменные смолы	Поглощение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, снижается холестирамином или колестиполом. Это может привести к субтерапевтическим эффектам тиазидных диуретиков. Однако интервал между дозами гидрохлоротиазида и смолы таков, что гидрохлоротиазид следует применять не менее чем за 4 часа до или через 4–6 часов после применения смол, что потенциально минимизирует взаимодействие.
	Лекарственные средства, влияющие на уровень калия (калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты) и антиаритмические средства	Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида могут усиливать калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты и антиаритмические средства. Если такие препараты назначаются в комбинации с амлодипином/валсартаном/гидрохлоротиазидом, рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови.
	Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия	Гипонатриемический эффект диуретиков при одновременном применении могут усиливать антидепрессанты, антипсихотические препараты, противоэпилептические препараты. Необходима осторожность при длительном применении этих лекарственных средств.
	Лекарственные средства, которые могут вызывать torsades de pointes	С учетом риска гипокалиемии гидрохлоротиазид следует с осторожностью применять с лекарственными средствами, которые могут вызывать torsades de pointes, в частности с антиаритмическими препаратами класса Ia и класса III, а также с некоторыми антипсихотическими препаратами.
	Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)	Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических лекарственных средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может повышать частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
	Метилдопа	Были отдельные сообщения о развитии гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.
	Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин)	Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие производных кураре.
	Другие антигипертензивные препараты	Тиазиды потенцируют антигипертензивное действие других антигипертензивных препаратов (таких как гуанетидин, метилдопа, бета-блокаторы, сосудорасширяющие средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, ингибиторы блокаторов рецепторов ангиотензина II и прямые ингибиторы ренина).
	Прессорные амины (например, норадреналин, адреналин)	Гидрохлоротиазид может уменьшать реакцию на прессорные амины, такие как норадреналин. Клиническое значение этого эффекта не определено и недостаточно для прекращения их применения.
	Витамин D и соли кальция	Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с витамином D или солями кальция может потенцировать повышение уровня кальция в сыворотке крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков может привести к гиперкальциемии (например, при гиперпаратиреозе, злокачественных новообразованиях или витамин-D-опосредованном состоянии) у предрасположенных пациентов за счет увеличения канальцевой реабсорбции кальция.

Двойная блокада РААС с ингибиторами АПФ, БРА II или алискиреном

Клинические данные показали, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, БРА II или алискиреном связана с повышенным риском развития побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией веществом, влияющим на РААС.

Особенности применения.

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не изучались.

Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией

Артериальная гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, наблюдалась у 1,7 % пациентов, принимавших максимальную дозу лекарственного средства Ванатекс АН (10 мг/320 мг/25 мг), по сравнению с 1,8 % пациентов, принимавших валсартан/гидрохлоротиазид (320 мг/25 мг), 0,4 % пациентов, принимавших амлодипин/валсартан (10 мг/320 мг), и 0,2 % пациентов, принимавших гидрохлоротиазид/амлодипин (25 мг/10 мг), в контролируемом исследовании с участием пациентов с умеренной или тяжелой неосложненной гипертензией.

У пациентов с дефицитом солей и/или дегидратацией, получающих диуретики в высоких дозах, может развиться симптоматическая артериальная гипотензия после начала применения лекарственного средства Ванатекс АН; поэтому рекомендуется коррекция такого состояния до начала применения данного препарата или тщательное наблюдение за пациентом в начале терапии.

Если при применении препарата Ванатекс АН развивается выраженная артериальная гипотензия, пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями и, при необходимости, внутривенно ввести физиологический раствор. Лечение можно продолжить после стабилизации артериального давления.

Изменения уровня электролитов сыворотки крови

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

В контролируемом исследовании лекарственного средства Ванатекс АН противоположные эффекты валсартана 320 мг и гидрохлоротиазида 25 мг на уровень калия в сыворотке крови у многих пациентов примерно уравновешивают друг друга. У других пациентов один или несколько эффектов могут преобладать.

Необходимо периодически проверять уровень электролитов сыворотки крови для выявления возможного электролитного дисбаланса.

Периодическое определение уровня электролитов и калия в сыворотке крови следует проводить с соответствующими интервалами для предотвращения возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, лечение другими препаратами и анамнез электролитного дисбаланса.

Валсартан

Одновременное применение с добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (например, с гепарином), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровень калия.

Гидрохлоротиазид

Сообщалось о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид.

Применение лекарственного средства Ванатекс АН следует начинать только после коррекции гипокалиемии и любой сопутствующей гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут привести к развитию гипокалиемии или усугублению уже существующей гипокалиемии, поэтому их следует с осторожностью применять пациентам с состояниями, включающими потерю калия, например, солевыделительной нефропатией и преренальным (кардиогенным) нарушением функции почек. Если гипокалиемия развивается во время терапии гидрохлоротиазидом, применение лекарственного средства Ванатекс АН следует прекратить до стабильной коррекции калиевого баланса.

Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или усугублением уже существующей гипонатриемии. Наблюдается гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлоротиазидом следует начинать только после коррекции уже существующей гипонатриемии. При тяжелой или быстрой гипонатриемии во время применения лекарственного средства Ванатекс АН необходимо прекратить его применение до нормализации натриемии. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. При применении тиазидных диуретиков снижается экскреция кальция, что может привести к гиперкальциемии.

Всем пациентам, получающим тиазидные диуретики, необходимо проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния.

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики могут ускорить развитие азотемии у пациентов с хроническими заболеваниями почек.

При применении препарата Ванатекс АН рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с нарушением функции почек. Данный лекарственный препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, анурией и пациентам, находящимся на диализе.

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Ванатекс АН у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м²).

Стеноз почечной артерии

Лекарственное средство Ванатекс АН следует с осторожностью применять для лечения артериальной гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, поскольку уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови может повышаться.

Трансплантация почки

На данный момент отсутствует информация о безопасности применения препарата Ванатекс АН у пациентов, которым недавно проведена трансплантация почки.

Нарушение функции печени

Валсартан преимущественно выводится в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется, а показатель AUC повышается у пациентов с нарушением функции печени; рекомендации по дозировке отсутствуют. Для пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающимся холестазом, максимальная рекомендованная доза валсартана составляет 80 мг. По этой причине препарат Ванатекс АН не показан для данной группы пациентов.

Ангионевротический отек.

Отек Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, который может привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, наблюдался у пациентов, принимавших валсартан. У некоторых из этих пациентов в анамнезе был отек Квинке при приеме других препаратов, включая ингибиторы АПФ. При развитии отека Квинке применение лекарственного средства Ванатекс АН следует немедленно прекратить, повторное применение не рекомендуется.

Ангионевротический отек кишечника

Сообщалось об ангионевротическом отеке кишечника у пациентов, получавших лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, следует прекратить прием валсартана и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий/состояние после перенесенного инфаркта миокарда

Вследствие подавления РААС у пациентов с повышенной чувствительностью могут ожидаться нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II приводит к олигурии и/или прогрессирующей азотемии (редко) с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. О подобных результатах сообщалось при применении валсартана. Оценка пациентов с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда всегда должна включать оценку функции почек.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения III и IV класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше, несмотря на незначительную разницу в появлении или ухудшении сердечной недостаточности по сравнению с применением плацебо.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний и летального исхода.

Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Ванатекс АН, особенно в максимальной дозе – 10 мг/320 мг/25 мг, пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, поскольку данные по применению препарата у данной группы пациентов ограничены.

Стеноз аортального и митрального клапанов

Как и при применении других вазодилататоров, препарат следует с особой осторожностью назначать пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов низкой степени.

Беременность

Лечение АРА II не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии АРА II необходимо, пациентам, планирующим беременность, следует перейти на лечение альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности при применении у беременных. При наступлении беременности лечение АРА II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить антагонистом ангиотензина II валсартаном, поскольку у них не активирована система ренин-ангиотензин. Поэтому препарат Ванатекс АН не рекомендуется для данной группы пациентов.

Системная красная волчанка

Сообщалось, что тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут обострять или активировать течение системной красной волчанки.

Другие нарушения метаболизма

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровень холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств у пациентов с сахарным диабетом.

Поскольку лекарственное средство Ванатекс АН содержит гидрохлоротиазид, оно противопоказано при системной гиперурикемии. Гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие снижения клиренса мочевой кислоты и может вызывать обострение гиперурикемии, а также внезапные приступы подагры у чувствительных пациентов.

Тиазиды могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Применение лекарственного средства Ванатекс АН следует прекратить, если во время лечения развивается гиперкальциемия. Во время лечения тиазидами следует периодически контролировать уровень кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Необходимо прекратить применение тиазидов перед проведением тестов на функцию паращитовидных желез.

Фоточувствительность

Сообщалось о случаях реакций фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если реакции фоточувствительности возникают во время приема препарата Ванатекс АН, рекомендуется прекратить лечение. Если восстановление применения диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки тела от солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового излучения.

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома

Препараты, содержащие сульфонамиды или производные сульфонамидов, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала применения препарата.

Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — это как можно скорее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, потребуется применение медикаментозных или хирургических методов лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут быть аллергия на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Общие

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, у которых ранее наблюдалась повышенная чувствительность к другим АРА II. Возникновение реакций повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятно у пациентов с аллергией и астмой.

Пациенты пожилого возраста (возрастом от 65 лет)

Рекомендуется с осторожностью, в частности часто контролируя артериальное давление, назначать препарат Ванатекс АН пациентам пожилого возраста, особенно в максимальных дозах 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата у данной группы пациентов ограничены.

Двойная блокада РААС

Имеются доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирен повышает риск артериальной гипотензии, может приводить к увеличению случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность).

В связи с этим двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирен не рекомендуется.

Если двойная блокада РААС необходима, она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста и при постоянном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Одновременное применение ингибиторов АПФ и АРА II не рекомендуется пациентам с диабетической нефропатией.

Немеланомный рак кожи

Повышенный риск НМРК (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на Датском национальном регистре рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске НМРК. Такие пациенты должны регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. Возможны профилактические меры для минимизации риска развития рака кожи, такие как ограничение воздействия солнечных лучей и ультрафиолетовых лучей, а при воздействии солнечного света — использование адекватной защиты. Подозрительные поражения кожи следует немедленно изучить, включая гистологические исследования биопсий. Применение гидрохлоротиазида также следует пересмотреть для пациентов с анамнезом НМРК.

Острая респираторная токсичность

При лечении гидрохлоротиазидом сообщалось об очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, которая иногда перерастала в острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких может развиться в течение минут или часов после приема гидрохлоротиазида. Предшествующие признаки включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции. В таких случаях применение гидрохлоротиазида следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Не следует назначать гидрохлоротиазид пациентам с анамнезом ОРДС после применения гидрохлоротиазида.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Амлодипин

Исследования по безопасности применения амлодипина во время беременности не проводились. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при применении высоких доз. Применение во время беременности рекомендуется только в том случае, если отсутствует более безопасное альтернативное лекарственное средство и если заболевание несет больший риск для беременной и плода.

Валсартан

Препарат противопоказан к применению беременным и женщинам, планирующим забеременеть. Если во время применения данного лекарственного средства подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в I триместре, ограничен. Данных, полученных в исследованиях на животных, недостаточно.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида позволяет предполагать, что применение этого препарата во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать развитие фетальных и неонатальных реакций, таких как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения, а также может быть связано с другими побочными реакциями, наблюдаемыми у взрослых.

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

Нет опыта применения препарата Ванатекс АН у беременных женщин. На основании имеющихся данных по компонентам препарата применение лекарственного средства противопоказано.

Период кормления грудью

Амлодипин выделяется в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной младенцем, оценивалась с межквартильным диапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на младенца неизвестно. Информация о применении валсартана в период кормления грудью отсутствует. Гидрохлоротиазид обнаруживается в грудном молоке в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывающие сильный диурез, могут мешать выработке грудного молока.

Применение лекарственного средства Ванатекс АН противопоказано в период кормления грудью.

Фертильность

Клинических исследований, связанных с применением Ванатекса АН, по фертильности нет.

Валсартан

Валсартан не оказывал вредного влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сут. Эта доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека, рассчитанную в мг/м² (расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг в сутки для пациента с массой тела 60 кг).

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, были зарегистрированы обратимые биохимические изменения головок сперматозоидов. Клинические данные недостаточны относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В одном исследовании на крысах было выявлено неблагоприятное влияние на мужскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, принимающих лекарственное средство Ванатекс АН, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения

Ванатекс АН можно применять независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой, в одно и то же время суток, желательно утром.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Ванатекс АН — 1 таблетка в сутки, желательно принимать утром.

Перед переходом на применение препарата Ванатекс АН состояние пациента следует контролировать неизменными дозами монопрепаратов, которые принимаются одновременно. Доза Ванатекса АН должна зависеть от доз отдельных компонентов комбинации, применяемых на момент смены препарата.

Максимальная рекомендуемая доза препарата Ванатекс АН — 10 мг/320 мг/25 мг.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Поскольку в состав препарата входит гидрохлоротиазид, препарат Ванатекс АН противопоказан пациентам с ануретией и тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²).

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести.

Нарушение функции печени

Поскольку в состав препарата входит валсартан, препарат Ванатекс АН противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающимся холестазом, максимальная рекомендованная доза валсартана составляет 80 мг, поэтому лекарственное средство Ванатекс АН не показано для данной группы пациентов. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести рекомендации по дозировке амлодипина не установлены. При переводе пациентов с гипертонической болезнью с нарушением функции печени на Ванатекс АН следует применять самую низкую доступную дозу амлодипина.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий

Опыт применения препарата Ванатекс АН, особенно в максимальных дозах, пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий ограничен. Рекомендуется с осторожностью применять препарат Ванатекс АН, особенно максимальную дозу 10 мг/320 мг/25 мг, пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий.

Пациенты пожилого возраста (возрастом от 65 лет)

Рекомендуется с осторожностью, в частности часто контролируя артериальное давление, назначать препарат Ванатекс АН, особенно максимальную дозу 10 мг/320 мг/25 мг, пациентам пожилого возраста, поскольку данные по применению препарата у данной группы пациентов ограничены. При переводе пациентов пожилого возраста на Ванатекс АН следует применять самую низкую доступную дозу амлодипина.

Педиатрическая популяция

Нет соответствующих данных о применении лекарственного средства Ванатекс АН пациентам педиатрической популяции (детям в возрасте до 18 лет) по показанию артериальная гипертензия.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям не установлена, поэтому его не применяют пациентам этой возрастной группы.

Передозировка.

Симптомы

Нет данных о передозировке препарата Ванатекс АН. Основной симптом передозировки — возможная выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может приводить к выраженной вазодилатации периферических сосудов и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом.

Редко сообщали о некардиогенном отеке легких как следствии передозировки амлодипина, который может проявляться отсроченным началом (через 24–48 часов после приема) и требует искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая избыток жидкости) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

Клинически выраженная артериальная гипотензия при передозировке препарата Ванатекс АН требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функции сердца и дыхательной системы, удержание нижних конечностей в приподнятом положении, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Сосудосуживающие препараты можно применять для восстановления тонуса сосудов и артериального давления при отсутствии противопоказаний к их применению. Внутривенное введение глюконата кальция может быть эффективным для реверсии эффектов блокады кальциевых каналов.

Амлодипин

Если после приема препарата прошло немного времени, следует рассмотреть вопрос об индукции рвоты или промывании желудка. При назначении активированного угля здоровым добровольцам сразу или через 2 часа после приема амлодипина абсорбция амлодипина значительно снижалась.

Маловероятно, что амлодипин выводится при гемодиализе.

Валсартан

Маловероятно, что валсартан выводится при гемодиализе.

Гидрохлоротиазид

Передозировка гидрохлоротиазида сопровождается дефицитом электролитов (гипокалиемией, гипохлоремией) и гиповолемией вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее частыми симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к спазмам мышц и/или усугублению аритмии, связанной с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических лекарственных средств.

Уровень, до которого гидрохлоротиазид выводится при гемодиализе, не установлен.

Побочные реакции.

Профиль безопасности применения лекарственного средства Ванатекс АН, представленный ниже, основан на клинических исследованиях препарата и известном профиле безопасности отдельных его компонентов: амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида.

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения Ванатекса АН оценивалась по максимальной дозе 10 мг/320 мг/25 мг в контролируемом краткосрочном (8 недель) клиническом исследовании с участием 2271 пациента, из которых 582 получали валсартан в сочетании с амлодипином и гидрохлоротиазидом. Побочные реакции обычно были лёгкими и преходящими и лишь редко требовали прекращения терапии. В этом активно контролируемом клиническом исследовании наиболее частыми причинами прекращения терапии при применении Ванатекса АН были головокружение и артериальная гипотензия (0,7 %).

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании не наблюдалось никаких существенных новых или неожиданных побочных реакций при применении тройной терапии по сравнению с известными эффектами монотерапии или двойной терапии компонентами препарата.

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении лекарственного средства Ванатекс АН, были незначительными и соответствовали фармакологическому механизму действия монотерапевтических средств. Наличие валсартана в тройной комбинации ослабляет гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида.

Побочные реакции, приведённые в таблице 2 по классам систем органов (MedDRA) и частоте, представлены относительно лекарственного средства Ванатекс АН (амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид) и отдельно — относительно амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида:

очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 2

Классы систем органов (MedDRA)	Побочные реакции	Частота
		Ванатекс АН	Амлодипин	Валсартан	Гидрохлоро- тиазид
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)	НМРШ (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак)	--	--	--	Частота неизвестна
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Агранулоцитоз, недостаточность костного мозга	--	--	--	Очень редко
	Снижение уровня гемоглобина и гематокрита	--	--	Частота неизвестна	--
	Гемолитическая анемия	--	--	--	Очень редко
	Лейкопения	--	Очень редко	--	Очень редко
	Нейтропения	--	--	Частота неизвестна	--
	Тромбоцитопения, иногда с пурпурой	--	Очень редко	Частота неизвестна	Редко
	Апластическая анемия	--	--	--	Частота неизвестна
Со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность	--	Очень редко	Частота неизвестна	Очень редко
Со стороны обмена веществ и питания	Анорексия	Нечасто	--	--	--
	Гиперкальциемия	Нечасто	--	--	Редко
	Гипергликемия	--	Очень редко	--	Редко
	Гиперлипидемия	Нечасто	--	--	--
	Гиперурикемия	Нечасто	--	--	Часто
	Гиперхлоремический алкалоз	--	--	--	Очень редко
	Гипокалиемия	Часто	--	--	Очень часто
	Гипомагниемия	--	--	--	Часто
	Гипонатриемия	Нечасто	--	--	Часто
	Ухудшение метаболических признаков диабета	--	--	--	Редко
Со стороны психики	Депрессия	--	Нечасто	--	Редко
	Бессонница/нарушения сна	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Перемены настроения	--	Нечасто	--
	Апатия	--	Редко	--	--
Со стороны нервной системы	Нарушение координации	Нечасто	--	--	--
	Головокружение	Часто	Часто	--	Редко
	Постуральное головокружение, головокружение при напряжении	Нечасто	--	--	--
	Дисгевзия	Нечасто	Нечасто	--	--
	Экстрапирамидный синдром	--	Частота неизвестна	--	--
	Головная боль	Часто	Часто	--	Редко
	Артериальная гипертензия	--	Очень редко	--	--
	Летаргия	Нечасто	--	--	--
	Парестезия	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Периферическая нейропатия, нейропатия	Нечасто	Очень редко	--	--
	Сонливость	Нечасто	Часто	--	--
	Обморок	Нечасто	Нечасто	--	--
	Тремор	--	Нечасто	--	--
	Гипоестезия	--	Нечасто	--	--
Со стороны органов зрения	Нарушение зрения	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Нарушения зрения	--	Нечасто	--	--
	Острая закрытоугольная глаукома	--	--	--	Частота неизвестна
	Хориоидальный выпот				Частота неизвестна
Со стороны органов слуха и лабиринта	Шум в ушах	--	Нечасто	--	--
	Вертиго	Нечасто	--	Нечасто	--
Со стороны сердца	Пальпитация	--	Часто	--	--
	Тахикардия	Нечасто	--	--	--
	Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий)	--	Очень редко	--	Редко
	Инфаркт миокарда	--	Очень редко	--	--
Со стороны сосудистой системы	Приливы крови	--	Часто	--	--
	Артериальная гипотензия	Часто	Нечасто	--	--
	Ортостатическая гипотензия	Нечасто	--	--	Часто
	Флебит, тромбофлебит	Нечасто	--	--	--
	Васкулит	--	Очень редко	Частота неизвестна	--
Со стороны респираторного тракта, органов средостения и грудной клетки	Кашель	Нечасто	Очень редко	Нечасто
	Одышка	Нечасто	Нечасто	--	--
	Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), отёк лёгких, пневмонит	--	--	--	Очень редко
	Ринит	--	Нечасто	--	--
	Раздражение горла	Нечасто	--	--	--
Со стороны пищеварительной системы	Абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота	Нечасто	Часто	Нечасто	Редко
	Очень редко: ангионевротический отёк кишечника.	--	--	Очень редко	--
	Неприятный запах при дыхании	Нечасто	--	--	--
	Изменение частоты дефекации	--	Нечасто	--	--
	Запор	--	--	--	Редко
	Снижение аппетита	--	--	--	Часто
	Диарея	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Сухость во рту	Нечасто	Нечасто	--	--
	Диспепсия	Часто	Нечасто	--	--
	Гастрит	--	Очень редко	--	--
	Гиперплазия десен	--	Очень редко	--	--
	Тошнота	Нечасто	Часто	--	Часто
	Панкреатит	--	Очень редко	--	Очень редко
	Рвота	Нечасто	Нечасто	--	Часто
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Повышение уровня ферментов печени, включая повышение уровня билирубина в сыворотке крови	--	Очень редко*	Частота неизвестна	--
	Гепатит	--	Очень редко	--	--
	Внутрипеченочный холестаз, желтуха	--	Очень редко	--	Редко
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция	--	Нечасто	--	--
	Ангионевротический отёк	--	Очень редко	Частота неизвестна	--
	Буллёзный дерматит	--	--	Частота неизвестна	--
	Кожные реакции, напоминающие красную волчанку, реактивация кожной формы красной волчанки	--	--	--	Очень редко
	Многоформная эритема	--	Очень редко	--	Частота неизвестна
	Экзантема	--	Нечасто	--	--
	Гипергидроз	Нечасто	Нечасто	--	--
	Реакции фоточувствительности	--	Очень редко	--	Редко
	Зуд	Нечасто	Нечасто	Частота неизвестна	--
	Пурпура	--	Нечасто	--	Редко
	Высыпания	--	Нечасто	Частота неизвестна	Часто
	Изменение цвета кожи	--	Нечасто	--	--
	Крапивница	--	Очень редко	--	Часто
	Некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз	--	Частота неизвестна	--	Очень редко
	Эксфолиативный дерматит	--	Очень редко	--	--
	Синдром Стивенса–Джонсона	--	Очень редко	--	--
	Отёк Квинке	--	Очень редко	--	--
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Артралгия	--	Нечасто	--	--
	Боль в спине	Нечасто	Нечасто	--	--
	Отёк суставов	Нечасто	--	--	--
	Спазмы мышц	Нечасто	Нечасто	--	Частота неизвестна
	Мышечная слабость	Нечасто	--	--	--
	Миалгия	Нечасто	Нечасто	Частота неизвестна	--
	Боль в конечностях	Нечасто	--	--	--
	Отёк лодыжек	--	Часто	--	--
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Повышение уровня креатинина в сыворотке крови	Нечасто	--	Частота неизвестна	--
	Нарушение мочеиспускания		Нечасто
	Никтурия	--	Нечасто	--	--
	Поллакиурия	Часто	Нечасто	--	--
	Почечная дисфункция	--	--	--	Частота неизвестна
	Острая почечная недостаточность	Нечасто	--	--	Частота неизвестна
	Почечная недостаточность и нарушение функции почек	--	--	Частота неизвестна	Редко
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Импотенция	Нечасто	Нечасто	--	Часто
	Гинекомастия	--	Нечасто	--	--
Общие нарушения и реакции в месте применения	Абазия, нарушение походки	Нечасто	--	--	--
	Астения	Нечасто	Нечасто	--	Частота неизвестна
	Дискомфорт, недомогание	Нечасто	Нечасто	--	--
	Слабость	Часто	Часто	Нечасто	--
	Некардиальная боль в грудной клетке	Нечасто	Нечасто	--	--
	Отёки	Часто	Часто	--	--
	Озноб	--	--	--	Частота неизвестна
	Боль	--	Нечасто	--	--
Исследования	Повышение уровня липидов		--		Очень часто
	Повышение уровня азота мочевины	Нечасто	--	--	--
	Повышение уровня мочевой кислоты в крови	Нечасто	--	--	--
	Глюкозурия				Редко
	Снижение уровня калия в крови	Нечасто	--	--	--
	Повышение уровня калия в крови	--	--	Частота неизвестна	--
	Увеличение массы тела	Нечасто	Нечасто	--	--
	Снижение массы тела	--	Нечасто	--	--

*Более связано с холестазом.

Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная дозозависимая зависимость между применением гидрохлоротиазида и развитием НМРК.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» С.А.

Pharmaceutical Works «POLPHARMA» S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Пельплиньска 19, 83-200, Старогард Гданьски, Польша
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.