Vanatek AN

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VANATEK AN

Composizione:

principi attivi: amlodipina sotto forma di maleato di amlodipina, valsartan, idroclorotiazide;

1 compressa rivestita con film contiene amlodipina sotto forma di maleato di amlodipina 5 mg o 10 mg, valsartan 160 mg, idroclorotiazide 12,5 mg;

eccipienti:

nucleo: cellulosa microcristallina, crospovidone (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento: ipromellosa 2910, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), macrogolo 6000.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse rivestite con film da 5 mg/160 mg/12,5 mg: compresse ovali, biconvesse, bianche o quasi bianche, rivestite con film; dopo la frattura della compressa, il colore del nucleo è bianco o quasi bianco;

compresse rivestite con film da 10 mg/160 mg/12,5 mg: compresse ovali, biconvesse, gialle, rivestite con film; dopo la fratture della compressa, il colore del nucleo è bianco o quasi bianco.

Categoria farmacoterapeutica. Antagonisti dell'angiotensina II, altre combinazioni. Valsartan, amlodipina e idroclorotiazide. Codice ATC C09D X01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale Vanatek AN contiene tre agenti antipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: l’amlodipina appartiene alla classe dei bloccanti dei canali del calcio, il valsartan appartiene alla classe degli antagonisti dell’angiotensina II e l’idroclorotiazide appartiene alla classe dei diuretici tiazidici. La combinazione di questi tre componenti è caratterizzata da un’azione antipertensiva sinergica.

Amlodipina

L’amlodipina, contenuta nel medicinale Vanatek AN, inibisce l’ingresso transmembrana degli ioni calcio nei muscoli cardiaci e nei muscoli lisci vascolari. Il meccanismo d’azione antipertensiva dell’amlodipina avviene attraverso un effetto rilassante diretto sui muscoli lisci vascolari, determinando una riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa.

L’amlodipina, alle dosi terapeutiche, induce vasodilatazione nei pazienti con ipertensione arteriosa, determinando una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che in posizione eretta. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolammine nel plasma sanguigno, anche con un uso prolungato.

La concentrazione nel plasma è correlata all’effetto sia nei pazienti giovani che in quelli di età avanzata.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, l’amlodipina alle dosi terapeutiche determina una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) e del flusso plasmatico renale efficace, senza alterare la frazione di filtrazione né la proteinuria.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista recettoriale dell’angiotensina II (ARA II) attivo per via orale, potente e specifico. Il valsartan agisce in modo selettivo sul sottotipo AT1 dei recettori, responsabili degli effetti noti dell’angiotensina II.

L’assunzione di valsartan da parte di pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo l’assunzione orale di una dose singola del medicinale, l’inizio dell’effetto ipotensivo si verifica entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per 24 ore dopo l’assunzione del farmaco. Con un uso ripetuto, la massima riduzione della pressione arteriosa (a tutti i regimi posologici) viene generalmente raggiunta entro 2–4 settimane.

Idroclorotiazide

Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è principalmente rappresentato dai tubuli contorti distali dei reni. È stato dimostrato che nello strato corticale del rene esistono recettori ad alta affinità che costituiscono il principale sito di legame per i diuretici tiazidici e per l’inibizione del trasporto di NaCl nei tubuli contorti distali. Il meccanismo d’azione dei tiazidici consiste nell’inibizione dei trasportatori Na+Cl–, probabilmente attraverso competizione per i siti di legame del Cl–, che a sua volta influenza il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumenta direttamente l’escrezione di sodio e cloro in misura approssimativamente equivalente e, indirettamente, attraverso l’effetto diuretico, riduce il volume plasmatico con conseguente aumento dell’attività renina nel plasma sanguigno, della secrezione di aldosterone e dell’escrezione urinaria di potassio, nonché riduzione del potassio nel siero.

Neoplasie cutanee non melanoma (NCNM)

I dati disponibili da studi epidemiologici indicano un’associazione cumulativa dose-dipendente tra l’esposizione all’idroclorotiazide e lo sviluppo di neoplasie cutanee non melanoma. Uno studio ha incluso 71.533 casi di carcinoma basocellulare (di cui 1.430.833 soggetti nel gruppo di controllo) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (di cui 172.462 soggetti nel gruppo di controllo). Un’elevata esposizione cumulativa all’idroclorotiazide (≥ 50.000 mg cumulativi) è stata associata a un rapporto di odds aggiustato (OR) di 1,29 (IC 95%: 1,23–1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) per il carcinoma a cellule squamose. È stata osservata una relazione dose-risposta cumulativa sia per il carcinoma basocellulare che per il carcinoma a cellule squamose. Un altro studio ha mostrato un possibile legame tra il cancro del labbro e l’uso di idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati confrontati con 63.067 controlli della popolazione utilizzando una strategia di campionamento basata sul rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (IC 95%: 1,7–2,6), che aumenta fino a un OR di 3,9 (3,0–4,9) per dosi elevate (~25.000 mg) e un OR di 7,7 (5,7–10,5) per la dose più alta (~100.000 mg).

Altro: blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Sono stati condotti due ampi studi randomizzati controllati, ONTARGET (studio fino all’evento finale, che ha esaminato l’effetto del telmisartan da solo e in combinazione con ramipril) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento per gli Affari dei Veterani), nei quali è stato studiato l’uso concomitante di un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) con un ARA II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o di diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d’organo. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sulla funzione renale e/o cardiovascolare e sul tasso di mortalità, ma hanno rilevato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Data la simile farmacodinamica di questi farmaci, questi risultati sono rilevanti anche per altri inibitori dell’ACE e ARA II.

Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e ARA II nei pazienti con nefropatia diabetica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Inoltre, è stato condotto lo studio ALTITUDE (studio sull’effetto dell’aliskiren in pazienti con diabete mellito di tipo 2, con endpoint rappresentati da cambiamenti nella funzione cardiovascolare e renale), che ha valutato i vantaggi dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard (inibitore dell’ACE o ARA II) in pazienti con diabete di tipo 2 e malattie renali croniche, malattie cardiovascolari o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di esiti avversi. L’esito letale per malattie cardiovascolari e ictus si è verificato più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo; inoltre, le reazioni avverse, comprese quelle gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzione renale), si sono verificate più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Linearità

Amlodipina, valsartan e idroclorotiazide dimostrano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale del medicinale Vanatek AN a volontari sani adulti, la concentrazione massima (Cmax) di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide nel plasma è stata raggiunta rispettivamente entro 6–8 ore, 3 ore e 2 ore. La velocità e l’estensione dell’assorbimento di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide con il medicinale Vanatek AN sono simili a quelle osservate quando i componenti sono somministrati come farmaci singoli.

Amlodipina

Assorbimento. Dopo somministrazione orale a dosi terapeutiche di amlodipina da sola, la Cmax è stata raggiunta entro 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64% e l’80%. L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro sull’amlodipina hanno mostrato che circa il 97,5% del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Biometabolismo. L’amlodipina viene ampiamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi.

Eliminazione. L’amlodipina viene eliminata dal plasma in due fasi, con un’emivita terminale di circa 30–50 ore. Lo stato stazionario nel plasma viene raggiunto dopo 7–8 giorni di somministrazione continua. Il 10% dell’amlodipina iniziale e il 60% dei suoi metaboliti vengono escreti nelle urine.

Valsartan

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, la Cmax viene raggiunta entro 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta media è del 23%. L’assunzione di cibo riduce l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del valsartan di circa il 40% e la Cmax di circa il 50%, anche se circa 8 ore dopo l’assunzione la concentrazione di valsartan è simile nei gruppi che assumono il farmaco a digiuno o dopo il pasto. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando un’assenza di distribuzione estensiva. Il valsartan si lega fortemente alle proteine sieriche (94–97%), principalmente all’albumina.

Biometabolismo. Il valsartan non subisce un significativo biotrasformazione, poiché solo circa il 20% della dose viene escreto come metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato nel plasma a basse concentrazioni (meno del 10% dell’AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione. Il valsartan viene eliminato principalmente con le feci (circa l’83% della dose) e con le urine (circa il 13% della dose), principalmente in forma invariata. Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico del valsartan è di circa 2 l/ora e il clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% del clearance totale). L’emivita del valsartan è di 6 ore.

Idroclorotiazide

Assorbimento. L’assorbimento dell’idroclorotiazide dopo somministrazione orale è rapido (il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di circa 2 ore). L’aumento medio dell’AUC è lineare e proporzionale alla dose nell’intervallo terapeutico. Non si osservano cambiamenti nella cinetica dell’idroclorotiazide con somministrazioni ripetute e l’accumulo è minimo con una somministrazione una volta al giorno. L’assunzione contemporanea con cibo ha mostrato sia un aumento che una riduzione della biodisponibilità sistemica dell’idroclorotiazide rispetto all’assunzione a digiuno. L’entità di questi effetti è modesta e ha una scarsa rilevanza clinica. La biodisponibilità assoluta dell’idroclorotiazide è del 60–80% dopo somministrazione orale.

Distribuzione. Il volume apparente di distribuzione è di 4–8 l/kg. L’idroclorotiazide nel sangue circolante si lega alle proteine plasmatiche (40–70%), principalmente all’albumina sierica. L’idroclorotiazide si accumula anche nei globuli rossi a un livello che supera di 1,8 volte quello nel plasma.

Biometabolismo. L’idroclorotiazide viene escreta in forma invariata.

Eliminazione. Oltre il 95% della dose assorbita viene escreto in forma invariata nelle urine. Il clearance renale comprende filtrazione passiva e secrezione attiva nei tubuli renali. L’emivita è di 6–15 ore.

Gruppi specifici di pazienti

Bambini (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Il Tmax dell’amlodipina è simile nei pazienti giovani e in quelli anziani. Nei pazienti anziani, il clearance dell’amlodipina tende a ridursi, determinando un aumento dell’AUC e dell’emivita. L’indice sistemico medio AUC del valsartan è del 70% più elevato nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, si raccomanda cautela nell’aumentare la dose nei pazienti anziani.

L’AUC del valsartan è leggermente più elevata nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani, ma ciò non ha rilevanza clinica.

Dati limitati indicano che il clearance sistemico dell’idroclorotiazide è ridotto sia nei volontari sani anziani che nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa rispetto ai volontari più giovani.

Poiché i tre componenti del farmaco sono ben tollerati sia dai pazienti giovani che da quelli anziani, si raccomanda il regime posologico abituale.

Compromissione renale

La compromissione renale non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica dell’amlodipina. Come previsto, per un farmaco il cui clearance renale rappresenta solo il 30% del clearance plasmatico totale, non è stata osservata una correlazione tra funzione renale e AUC del valsartan. Pertanto, i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata possono assumere il farmaco alla dose iniziale abituale.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica, il clearance dell’amlodipina è ridotto, determinando un aumento dell’AUC di circa il 40–60%. In media, nei pazienti con malattie epatiche croniche da lievi a moderate, l’AUC del valsartan è circa il doppio rispetto a quella dei volontari adulti (raggruppati per età, sesso e peso corporeo). Il farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattie epatiche.

La combinazione amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata testata per genotossicità e cancerogenicità, poiché non sono state osservate interazioni tra questi farmaci, disponibili sul mercato da lungo tempo. Tuttavia, amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono stati testati singolarmente per genotossicità e cancerogenicità, con risultati negativi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti con pressione arteriosa adeguatamente controllata mediante la combinazione di amlodipina, valsartan e idroclorotiazide, assunti come tre farmaci separati o come due farmaci, uno dei quali combinato.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alle sostanze attive, ad altri sulfonamidi, ai derivati delle diidropiridine o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

• Alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare o colestasi.

• Gravi alterazioni della funzionalità renale (FGR < 30 ml/min/1,73 m²), anuria e pazienti in dialisi.

• Associazione concomitante del medicinale Vanatek AN con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

• Ipokaliemia refrattaria, iponatriemia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica.

• Grave ipotensione.

• Shock (incluso lo shock cardiogeno).

• Ostruzione dell'apparato di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica di grado grave).

• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione sul medicinale Vanatek AN con altri farmaci. Nella Tabella 1 è riportata soltanto l'informazione sull'interazione con altri medicinali nota per ciascuna singola sostanza attiva.

Tuttavia, è importante considerare che il medicinale Vanatek AN può potenziare l'effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi.

Tabella 1

Blocco doppio del SRAA con inibitori dell'ACE, ARA II o aliskiren

Dati clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del SRAA mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, ARA II o aliskiren è associato a un aumentato rischio di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto alla monoterapia con un agente che agisce sul SRAA.

Caratteristiche d'uso.

Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia dell'amlodipina nel trattamento dell'ipertensione arteriosa acuta.

Pazienti con deficit di sodio e disidratazione

È stata osservata ipotensione arteriosa, compresa l'ipotensione ortostatica, nel 1,7% dei pazienti che assumevano la dose massima del medicinale Vanatek AN (10 mg/320 mg/25 mg), rispetto all'1,8% dei pazienti che assumevano valsartan/idroclorotiazide (320 mg/25 mg), lo 0,4% dei pazienti che assumevano amlodipina/valsartan (10 mg/320 mg) e lo 0,2% dei pazienti che assumevano idroclorotiazide/amlodipina (25 mg/10 mg), in uno studio controllato su pazienti con ipertensione moderata o grave non complicata.

Nei pazienti con carenza di sali e/o disidratazione, che assumono diuretici in dosi elevate, può insorgere ipotensione arteriosa sintomatica dopo l'inizio del trattamento con Vanatek AN; pertanto si raccomanda di correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento con questo medicinale oppure di monitorare attentamente il paziente all'inizio della terapia.

Se durante il trattamento con Vanatek AN si verifica ipotensione arteriosa marcata, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati e, se necessario, deve ricevere un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Il trattamento può essere ripreso dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa.

Alterazioni dei livelli sierici di elettroliti

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

In uno studio controllato su Vanatek AN, l'effetto antagonista del valsartan 320 mg e dell'idroclorotiazide 25 mg sui livelli sierici di potassio si bilancia approssimativamente in molti pazienti. In altri pazienti, uno o più di questi effetti possono prevalere.

È necessario effettuare periodicamente controlli dei livelli sierici di elettroliti per identificare eventuali squilibri elettrolitici.

La determinazione periodica dei livelli di elettroliti e potassio nel siero deve essere effettuata a intervalli appropriati per prevenire possibili squilibri elettrolitici, specialmente nei pazienti con fattori di rischio come alterazione della funzionalità renale, terapia con altri farmaci e squilibrio elettrolitico anamnestico.

Valsartan

L'uso concomitante di integratori contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio, eparina) non è raccomandato. Se necessario, i livelli di potassio devono essere monitorati.

Idroclorotiazide

È stato riportato lo sviluppo di ipokaliemia con diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide.

Il trattamento con Vanatek AN deve essere iniziato solo dopo la correzione dell'ipokaliemia e di qualsiasi ipomagnesiemia concomitante. I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o peggiorare un'ipokaliemia preesistente; pertanto devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con condizioni che comportano perdita di potassio, come la nefropatia da perdita di sale e l'insufficienza renale prerenale (cardiogenica). Se si sviluppa ipokaliemia durante la terapia con idroclorotiazide, l'uso di Vanatek AN deve essere interrotto fino a quando non si ottiene una correzione stabile del bilancio del potassio.

Il trattamento con diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, è associato allo sviluppo di iponatriemia e alcalosi ipoclorémica o al peggioramento di un'iponatriemia preesistente. Si osserva iponatriemia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione di un'eventuale iponatriemia preesistente. In caso di iponatriemia grave o rapida durante l'uso di Vanatek AN, il trattamento deve essere interrotto fino alla normalizzazione dei livelli di sodio. I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia. L'uso di diuretici tiazidici riduce l'escrezione di calcio, il che può causare ipercalcemia.

Tutti i pazienti che assumono diuretici tiazidici devono essere sottoposti a monitoraggio periodico dei livelli di elettroliti, in particolare potassio, sodio e magnesio.

Alterazione della funzionalità renale

I diuretici tiazidici possono accelerare l'azotemia nei pazienti con malattie renali croniche.

Nel trattamento con Vanatek AN si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio, creatinina e acido urico nel siero nei pazienti con alterazione della funzionalità renale. Questo medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale, anuria e nei pazienti in dialisi.

Non è necessario aggiustare la dose di Vanatek AN nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²).

Stenosi dell'arteria renale

Vanatek AN deve essere utilizzato con cautela nel trattamento dell'ipertensione arteriosa nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico, poiché i livelli ematici di urea e creatinina possono aumentare.

Trapianto renale

Attualmente non ci sono informazioni sulla sicurezza dell'uso di Vanatek AN nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Alterazione della funzionalità epatica

Il valsartan viene principalmente escreto in forma inalterata con la bile. Il tempo di dimezzamento dell'amlodipina è prolungato e l'AUC aumenta nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica; non sono disponibili raccomandazioni posologiche. Per i pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata non associata a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg. Per questo motivo, Vanatek AN non è indicato per questo gruppo di pazienti.

Angioedema.

È stato osservato angioedema, incluso edema della laringe e della fessura glottidea, che può portare a ostruzione delle vie aeree, e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua, in pazienti che assumevano valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi angioedema con altri farmaci, inclusi inibitori dell'ACE. In caso di angioedema, l'uso di Vanatek AN deve essere immediatamente interrotto e non è raccomandato il riutilizzo.

Angioedema intestinale

È stato riportato angioedema intestinale in pazienti trattati con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, inclusi il valsartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi scompaiono dopo l'interruzione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l'assunzione di valsartan deve essere interrotta e deve essere avviato un monitoraggio appropriato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronarie/stato post-infarto miocardico

A causa dell'inibizione del sistema RAAS, in pazienti particolarmente sensibili si possono prevedere alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca, in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema RAAS, il trattamento con inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina può portare a oliguria e/o azotemia progressiva (raramente) con insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Risultati simili sono stati riportati anche per il valsartan. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo sull'amlodipina (PRAISE-2) in pazienti con insufficienza cardiaca di origine non ischemica di classe III-IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association), con l'uso di amlodipina si è osservata una maggiore incidenza di edema polmonare, nonostante una differenza minima nell'insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i bloccanti dei canali del calcio, inclusa l'amlodipina, devono essere utilizzati con cautela poiché possono aumentare il rischio di malattie cardiovascolari e di esito fatale.

Si raccomanda di prescrivere Vanatek AN con cautela, specialmente alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg, ai pazienti con insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronarie, poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo di pazienti sono limitati.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale

Come con altri vasodilatatori, il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con stenosi lieve delle valvole aortica e mitrale.

Gravidanza

Il trattamento con ARA II non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se la prosecuzione della terapia con ARA II è necessaria, ai pazienti che pianificano una gravidanza deve essere cambiata la terapia con un farmaco antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. In caso di insorgenza di gravidanza, il trattamento con ARA II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l'antagonista dell'angiotensina II valsartan, poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensina non è attivato. Pertanto, Vanatek AN non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Lupus eritematoso sistemico

È stato riportato che i diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio e aumentare i livelli di colesterolo, trigliceridi e acido urico nel siero. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di insulina o di farmaci ipoglicemizzanti orali nei pazienti con diabete mellito.

Poiché Vanatek AN contiene idroclorotiazide, è controindicato in caso di iperuricemia sistemica. L'idroclorotiazide può aumentare i livelli ematici di acido urico a causa della riduzione della clearance dell'acido urico e può causare esacerbazione dell'iperuricemia e attacchi acuti di gotta in pazienti sensibili.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento periodico e lieve dei livelli sierici di calcio in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. L'uso di Vanatek AN deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. Durante il trattamento con tiazidici, i livelli sierici di calcio devono essere controllati periodicamente. Un'ipercalcemia marcata può indicare iperparatiroidismo latente. L'uso di tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare test sulla funzionalità delle paratiroidi.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con l'uso di diuretici tiazidici. Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante l'assunzione di Vanatek AN, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree di pelle esposte dalla luce solare o da radiazioni ultraviolette artificiali.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

Farmaci contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento.

Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Generale

Il farmaco deve essere prescritto con cautela ai pazienti con ipersensibilità precedentemente osservata ad altri ARA II. Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide sono più probabili nei pazienti con allergia o asma.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Si raccomanda di prescrivere Vanatek AN con cautela, controllando frequentemente la pressione arteriosa, ai pazienti anziani, specialmente alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg, poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo sono limitati.

Duplice blocco del sistema RAAS

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, ARA II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e può portare a un aumento di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta).

Per questo motivo, il duplice blocco del sistema RAAS mediante l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, ARA II o aliskiren non è raccomandato.

Se il duplice blocco del sistema RAAS è necessario, deve essere effettuato sotto stretta supervisione di un esperto con controllo costante della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e ARA II non è raccomandato nei pazienti con nefropatia diabetica.

Neoplasie cutanee non melanoma

Un aumento del rischio di neoplasie cutanee non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sul Registro Nazionale Danese del Cancro. L'azione fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale nello sviluppo di neoplasie cutanee non melanoma.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di neoplasie cutanee non melanoma. Tali pazienti devono esaminare regolarmente la pelle per nuove lesioni e segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento sospetto. Misure preventive per ridurre al minimo il rischio di cancro della pelle includono limitare l'esposizione ai raggi solari e ultravioletti e utilizzare una protezione adeguata quando esposti alla luce solare. Le lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, inclusi esami istologici delle biopsie. L'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutato anche nei pazienti con anamnesi di neoplasie cutanee non melanoma.

Tossicità respiratoria acuta

Durante il trattamento con idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari di grave tossicità respiratoria acuta, che talvolta si è evoluta in sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare può svilupparsi entro minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I segni premonitori includono dispnea, febbre, peggioramento della funzionalità polmonare. In tali casi, l'uso di idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento appropriato. Non si deve somministrare idroclorotiazide a pazienti con anamnesi di ARDS dopo l'uso di idroclorotiazide.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Amlodipina

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza dell'amlodipina durante la gravidanza. Negli studi sugli animali, è stata osservata tossicità riproduttiva con dosi elevate. L'uso durante la gravidanza è raccomandato solo se non è disponibile un farmaco alternativo più sicuro e se la malattia comporta un rischio maggiore per la madre e il feto.

Valsartan

Il farmaco è controindicato durante la gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza. Se durante l'uso di questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro farmaco autorizzato per l'uso in gravidanza.

Idroclorotiazide

L'esperienza con l'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, è limitata. I dati ottenuti negli studi sugli animali sono insufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Il meccanismo farmacologico di azione dell'idroclorotiazide suggerisce che il suo uso nel secondo e terzo trimestre di gravidanza possa alterare la perfusione fetoplacentare e causare reazioni fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia, e può essere associato ad altri effetti indesiderati osservati negli adulti.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Non ci sono esperienze con l'uso di Vanatek AN in donne in gravidanza. Sulla base dei dati disponibili sui componenti del farmaco, l'uso del medicinale è controindicato.

Periodo di allattamento

L'amlodipina è escreta nel latte materno. La frazione della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sul neonato è sconosciuto. Non ci sono informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento. L'idroclorotiazide è stata riscontrata in piccole quantità nel latte materno. I tiazidici in dosi elevate, che causano un forte diuresi, possono interferire con la produzione di latte materno.

L'uso del medicinale Vanatek AN è controindicato durante il periodo di allattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi clinici sull'uso di Vanatek AN relativi alla fertilità.

Valsartan

Il valsartan non ha avuto effetti dannosi sulla funzione riproduttiva di ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 200 mg/kg/die. Questa dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (i calcoli prevedono una dose orale di 320 mg al giorno per un paziente di 60 kg).

Amlodipina

In alcuni pazienti che assumevano bloccanti dei canali del calcio, sono state osservate alterazioni biochimiche reversibili delle teste degli spermatozoi. I dati clinici sono insufficienti riguardo al potenziale effetto dell'amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti è stato osservato un effetto sfavorevole sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

Nei pazienti che assumono Vanatek AN può verificarsi vertigine o sensazione di debolezza dopo l'assunzione del farmaco; pertanto devono tenerne conto quando guidano veicoli a motore o lavorano con macchinari potenzialmente pericolosi.

L'amlodipina può influire lievemente o moderatamente sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari. Se durante l'assunzione di amlodipina i pazienti avvertono vertigini, mal di testa, affaticamento o nausea, la loro reazione può essere compromessa.

Modalità di somministrazione

Vanatek AN può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua, alla stessa ora ogni giorno, preferibilmente al mattino.

Dosaggio

La dose raccomandata di Vanatek AN è di 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino.

Prima di passare a Vanatek AN, lo stato del paziente deve essere controllato con le stesse dosi dei farmaci singoli assunti contemporaneamente. La dose di Vanatek AN deve dipendere dalle dosi dei singoli componenti della combinazione in uso al momento del cambio di farmaco.

La dose massima raccomandata di Vanatek AN è 10 mg/320 mg/25 mg.

Gruppi specifici di pazienti

Alterazione della funzionalità renale

Poiché il farmaco contiene idroclorotiazide, Vanatek AN è controindicato nei pazienti con anuria e alterazione grave della funzionalità renale (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata.

Alterazione della funzionalità epatica

Poiché il farmaco contiene valsartan, Vanatek AN è controindicato nei pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata non associata a colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg; pertanto Vanatek AN non è indicato per questo gruppo di pazienti. Per i pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata, non sono disponibili raccomandazioni posologiche per l'amlodipina. Quando si passa a Vanatek AN in pazienti ipertesi con alterazione della funzionalità epatica, si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipina.

Insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronarie

L'esperienza con l'uso di Vanatek AN, specialmente alle dosi massime, in pazienti con insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronarie è limitata. Si raccomanda di utilizzare Vanatek AN con cautela, specialmente alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg, nei pazienti con insufficienza cardiaca e malattie delle arterie coronarie.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Si raccomanda di prescrivere Vanatek AN con cautela, controllando frequentemente la pressione arteriosa, specialmente alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg, nei pazienti anziani, poiché i dati sull'uso del farmaco in questo gruppo sono limitati. Quando si passa a Vanatek AN in pazienti anziani, si deve utilizzare la dose più bassa disponibile di amlodipina.

Popolazione pediatrica

Non ci sono dati adeguati sull'uso di Vanatek AN nei pazienti pediatrici (bambini di età inferiore a 18 anni) per ipertensione arteriosa.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del farmaco nei bambini non sono state stabilite; pertanto non viene utilizzato in questa fascia d'età.

Sovradosaggio.

Sintomi

Non ci sono dati sul sovradosaggio di Vanatek AN. Il sintomo principale del sovradosaggio è una possibile ipotensione arteriosa marcata con vertigini. Il sovradosaggio di amlodipina può causare una marcata vasodilatazione periferica e possibilmente tachicardia riflessa. Sono stati riportati ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata, inclusa ipotensione con esito fatale.

Raramente sono stati riportati edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Le prime misure di rianimazione (incluso eccesso di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori scatenanti.

Trattamento

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

L'ipotensione arteriosa clinicamente significativa in caso di sovradosaggio di Vanatek AN richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso un frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, mantenimento degli arti inferiori sollevati, controllo del volume ematico circolante e della diuresi. I farmaci vasocostrittori possono essere utilizzati per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non vi siano controindicazioni al loro uso. L'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può essere efficace per invertire gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Amlodipina

Se è trascorso poco tempo dall'assunzione del farmaco, si deve considerare l'induzione del vomito o il lavaggio gastrico. L'amministrazione di carbone attivo a volontari sani immediatamente o 2 ore dopo l'assunzione di amlodipina ha ridotto significativamente l'assorbimento dell'amlodipina.

È improbabile che l'amlodipina venga eliminata con emodialisi.

Valsartan

È improbabile che il valsartan venga eliminato con emodialisi.

Idroclorotiazide

Il sovradosaggio di idroclorotiazide è accompagnato da carenza di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e ipovolemia dovuta a diuresi eccessiva. I sintomi più comuni del sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L'ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o peggioramento di aritmie legate all'uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni farmaci antiaritmici.

Il grado di eliminazione dell'idroclorotiazide con emodialisi non è stato stabilito.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza dell'uso del medicinale Vanatek AN, riportato di seguito, si basa sugli studi clinici del farmaco e sul noto profilo di sicurezza dei singoli componenti: amlodipina, valsartan e idroclorotiazide.

Riepilogo del profilo di sicurezza

La sicurezza d'uso di Vanatek AN è stata valutata alla dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg in uno studio clinico controllato di breve durata (8 settimane) che ha coinvolto 2271 pazienti, di cui 582 hanno ricevuto valsartan in associazione con amlodipina e idroclorotiazide. Gli effetti indesiderati erano generalmente lievi e transitori e solo raramente richiedevano l'interruzione della terapia. In questo studio clinico controllato, le cause più comuni di interruzione del trattamento con Vanatek AN sono state vertigini e ipotensione arteriosa (0,7%).

In uno studio clinico controllato della durata di 8 settimane non sono stati osservati nuovi effetti indesiderati significativi o inattesi con la terapia tripla, rispetto agli effetti noti della monoterapia o della doppia terapia con i componenti del farmaco.

In uno studio clinico controllato della durata di 8 settimane, le alterazioni dei parametri di laboratorio osservate con l'uso del medicinale Vanatek AN sono state lievi e corrispondevano al meccanismo d'azione farmacologico delle singole terapie monocomponente. La presenza di valsartan nella combinazione tripla attenua l'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide.

Gli effetti indesiderati, riportati nella tabella 2 per classi di sistema organo (MedDRA) e frequenza, sono presentati relativamente al medicinale Vanatek AN (amlodipina/valsartan/idroclorotiazide) e separatamente per amlodipina, valsartan e idroclorotiazide:

molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1 000 a <1/100); raro (da ≥1/10 000 a <1/1 000); molto raro (<1/10 000); frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Tabella 2

*Più associato a colestasi.

Carcinoma non melanoma della pelle: sulla base dei dati disponibili degli studi epidemiologici, si osserva una relazione cumulativa dose-risposta tra l'uso di idroclorotiazide e lo sviluppo del CNMP.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

7 compresse rivestite con film in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

14 compresse rivestite con film in un blister; 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Farmaceutico «POLPHARMA» S.A.

Pharmaceutical Works «POLPHARMA» S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Via Pelplinska 19, 83-200, Starogard Gdanski, Polonia /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.