Валсар-н

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВАЛСАР-Н (VALSAR-H)

Состав:

действующее вещество: valsartan, hydrochlorothiazide;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 80 мг валсартана и 12,5 мг гидрохлоротиазида или 160 мг валсартана и 25 мг гидрохлоротиазида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; кросповидон; кремния диоксид коллоидный безводный; гипромеллоза; натрия лаурилсульфат; тальк; магния стеарат; титана диоксид (Е 171); оксид железа красный (Е 172); оксид железа желтый (Е 172); макрогол 8000 — только для таблеток 80 мг/12,5 мг; макрогол 4000 и оксид железа черный (Е 172) — только для таблеток 160 мг/25 мг.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 80 мг/12,5 мг: светло-оранжевого цвета, овальные, с фаской, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, маркированные «I» с одной стороны и «61» с другой стороны;

таблетки 160 мг/25 мг: коричнево-оранжевого цвета, овальные, с фаской, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, маркированные «I» с одной стороны и «63» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Валсартан и диуретики. Код АТХ С09D А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ангиотензин II, образующийся из ангиотензина I с участием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он оказывает широкий спектр физиологического действия, включая как прямое, так и опосредованное участие в регуляции артериального давления. Как мощное сосудосуживающее вещество, ангиотензин II оказывает прямое вазопрессорное действие. Кроме того, он способствует задержке натрия и стимулирует секрецию альдостерона.

Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для внутреннего применения. Он избирательно действует на рецепторы подтипа АТ₁, ответственные за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II в результате блокады АТ₁-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ₂-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ₁-рецепторов. Валсартан не обладает никакой частичной агонистической активностью в отношении АТ₁-рецепторов и имеет значительно большую (примерно в 20 000 раз) аффинность к АТ₁-рецепторам, чем к АТ₂-рецепторам.

Валсартан не ингибирует АПФ, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин.

Не наблюдалось никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, в которых валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно ниже (р < 0,05) у пациентов, получавших валсартан, по сравнению с пациентами, принимавшими ингибитор АПФ (2,6 % против 7,9 % соответственно). У пациентов, ранее лечившихся ингибитором АПФ и имевших сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение отмечалось в 19,5 % случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19 % случаев, в то время как в группе пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (р < 0,05).

В контролируемых клинических исследованиях частота кашля у пациентов, получавших комбинацию валсартана и гидрохлоротиазида, составила 2,9 %.

Валсартан не взаимодействует и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Применение препарата пациентам с гипертензией приводит к снижению артериального давления, но при этом не влияет на частоту пульса.

У большинства пациентов после внутреннего применения однократной дозы препарата начало антигипертензивного действия отмечается в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема однократной дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 недель и сохраняется на достигнутом уровне в процессе длительной терапии. Комбинация с гидрохлоротиазидом более эффективно снижает артериальное давление.

Отмена валсартана не приводит к внезапному повышению артериального давления (синдром рикошета) или другим побочным эффектам.

Валсартан не влияет на уровень общего холестерина, триглицеридов, глюкозы в сыворотке крови или мочевой кислоты у пациентов с артериальной гипертензией.

Местом действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извитых канальцев почек, где расположены рецепторы, обладающие высокой чувствительностью к действию диуретиков, и где происходит подавление транспорта ионов Na и Cl. Механизм действия тиазидов связан с ингибированием Na⁺Cl^--насоса, что, по-видимому, происходит за счёт конкуренции за места транспорта Cl^-. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. Вследствие диуретического действия наблюдается уменьшение объёма циркулирующей плазмы, в результате чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, соответственно, снижение концентрации калия в сыворотке крови. Связь между ренином и альдостероном опосредована ангиотензином II, поэтому назначение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшит потерю калия, связанную с применением тиазидного диуретика.

Фармакокинетика.

Валсартан. После приёма внутрь абсорбция валсартана и гидрохлоротиазида происходит быстро, однако степень абсорбции варьирует в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата Валсар-Н составляет 23 % (диапазон 23 ± 7). Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (t_{1/2 α} < 1 часа, t_{1/2 β} — почти 9 часов).

В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приёме препарата 1 раз в сутки кумуляция незначительна. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковыми. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94–97 %), преимущественно с альбумином. Объём распределения в период равновесного состояния низкий (примерно 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (примерно 30 л/ч), плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (примерно 2 л/ч). Количество валсартана, выводимого с калом, составляет 70 % (от принятой внутрь дозы), а почти 30 % валсартана выводится с мочой, преимущественно в неизменённом виде.

При применении валсартана с пищей площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) уменьшается на 48 %, хотя, начиная примерно с 8 часов после приёма препарата, концентрация препарата в плазме крови как при приёме натощак, так и при приёме с пищей одинакова. Уменьшение AUC не сопровождается значительным снижением терапевтического эффекта.

Гидрохлоротиазид. Абсорбция гидрохлоротиазида после приёма препарата внутрь происходит быстро (время достижения максимальной концентрации (t_max) составляет примерно 2 часа). Фармакокинетика препарата в фазах распределения и выведения описывается в целом биэкспоненциальной нисходящей кривой; период полувыведения (t_1/2) конечной фазы составляет 6–15 часов. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы. При повторных приёмах фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется; при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.

Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида при приёме внутрь составляет 70 %. Выведение происходит с мочой: более 95 % дозы выводится в неизменённом виде и примерно 4 % — в виде гидролизата — 2-амино-4-хлоро-m-бензендисульфонамида.

При одновременном приёме гидрохлоротиазида с пищей отмечалось как повышение, так и снижение его системной биодоступности по сравнению с соответствующим показателем при приёме натощак. Диапазон этих изменений незначителен и не имеет клинической значимости.

Валсартан/гидрохлоротиазид. При одновременном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30 %. Одновременное применение гидрохлоротиазида, в свою очередь, не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Однако эта взаимодействие не влияет на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен чёткий антигипертензивный эффект этой комбинации, превышающий эффект каждого из компонентов по отдельности, а также эффект плацебо.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

У некоторых пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана несколько более выражено, чем у пациентов молодого возраста, однако оно не является клинически значимым.

Некоторые данные позволяют предположить, что у лиц пожилого возраста системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с клиренсом креатинина 30–70 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Нет данных о применении валсартана с гидрохлоротиазидом пациентам с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, находящимся на гемодиализе. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и не выводится при гемодиализе; гидрохлоротиазид, напротив, выводится из организма при гемодиализе.

При наличии почечной дисфункции средний пиковый уровень в плазме крови и AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а уровень экскреции с мочой снижается. У пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью средний t_1/2 почти удваивается вследствие значительного снижения клиренса почек.

Выведение гидрохлоротиазида почками происходит путём пассивной фильтрации и активной секреции в просвет почечных канальцев. Состояние функции почек играет большую роль в фармакокинетике гидрохлоротиазида, что и понятно, учитывая, что этот препарат выводится только почками.

При наличии почечной недостаточности средний пиковый уровень в плазме крови и AUC гидрохлоротиазида повышаются, а уровень экскреции с мочой снижается. У пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью наблюдается трёхкратное увеличение AUC гидрохлоротиазида. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью отмечено восьмикратное увеличение AUC. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушениями функции печени

Системное воздействие валсартана у пациентов со слабо выраженными (n = 6) и умеренно выраженными (n = 5) нарушениями функции печени было в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев.

Данных о применении валсартана пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени нет.

Заболевания печени существенно не влияют на фармакокинетику гидрохлоротиазида, поэтому снижение его дозы не требуется.

Немеланомный рак кожи (НРК)

Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НРК. Одно исследование включало 71 533 случая базальноклеточного рака (из них 1 430 833 человека из контрольной группы) и 8 629 случаев плоскоклеточного рака (из них 172 462 человека из контрольной группы). Высокая доза гидрохлоротиазида (≥50 000 мг кумулятивно) была связана со скорректированным отношением шансов (OR) 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточного рака. Кумулятивная дозозависимая связь наблюдалась как при базальноклеточном, так и при плоскоклеточном раке. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ были сопоставлены с 63 067 контрольными группами населения с использованием стратегии выбора риска. Кумулятивная дозозависимая связь была продемонстрирована со скорректированным OR 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), увеличиваясь до OR 3,9 (3,0–4,9) при применении высокой дозы (~25 000 мг) и OR 7,7 (5,7–10,5) при применении самой высокой дозы (~100 000 мг). Например, кумулятивная доза 100 000 мг соответствует ежедневному применению определённой суточной дозы 25 мг в течение периода более 10 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная артериальная гипертензия у пациентов, артериальное давление которых недостаточно контролируется монотерапией.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата Валсар-Н или к другим производным сульфонамидов.
• Тяжелые нарушения функции печени, цирроз печени и холестаз.
• Анурия.
• Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.
• Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом (I и II типа) или нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²).
• Беременность, планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Наследственный ангионевротический отек или ангионевротический отек при предыдущем применении ингибиторов АПФ или АРА.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, связанные как с валсартаном, так и с гидрохлоротиазидом

Одновременное применение не рекомендуется

Литий. Обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и проявления токсичности были зарегистрированы при одновременном применении ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид. В связи с отсутствием опыта одновременного применения валсартана и лития такая комбинация не рекомендуется. При необходимости применения такой комбинации рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в плазме крови.

Одновременное применение, требующее осторожности

Другие антигипертензивные препараты

Валсар-Н может усиливать действие других препаратов с антигипертензивными свойствами (например, гуанетидина, метилдопы, вазодилататоров, ингибиторов АПФ, АРА, β-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, прямых ингибиторов ренина и ингибиторов обратного захвата дофамина).

Прессорные амины (например, норадреналин, адреналин)

Возможна сниженная реакция на прессорные амины, такие как норадреналин, однако она не является достаточной, чтобы исключить их применение.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту >3 г/сут и неселективные НПВП

НПВП могут ослаблять антигипертензивный эффект как антагонистов ангиотензина II, так и гидрохлоротиазида при одновременном применении. Кроме того, одновременный прием препарата Валсар-Н и НПВП может привести к нарушению функции почек и повышению уровня калия в плазме крови. Таким образом, рекомендуется контроль функции почек в начале лечения, а также адекватная гидратация пациента.

У пожилых пациентов, пациентов с уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК) (в том числе у тех, кто получает диуретическую терапию) или с дисфункцией почек одновременное применение НПВП (или ингибиторов циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2)) с АРА II увеличивает риск нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность. Совместное применение этих препаратов требует осторожности и мониторинга функции почек.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Двойная блокада РААС АРА, ингибиторами АПФ или аллискиреном

При одновременном применении АРА, включая валсартан, с другими лекарственными средствами, блокирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ или аллискирен, необходима осторожность.

Это связано с повышенной частотой гипотензии, потери сознания, гиперкалиемии и дисфункции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Таким образом, двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или аллискирена не рекомендуется. Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, лечение должно проводиться только под наблюдением специалистов и сопровождаться мониторингом функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Одновременное применение АРА, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с аллискиреном у пациентов с сахарным диабетом (I и II типа), диабетической нефропатией или нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

Одновременное применение не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки, солевые препараты для заместительной терапии, содержащие калий, и другие вещества, которые могут повысить уровень калия

При необходимости применения лекарственного средства, влияющего на уровень калия, в комбинации с валсартаном рекомендуется мониторинг уровня калия в плазме крови.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II с другими лекарственными средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты на основе калия, гепарин), увеличивается риск развития гиперкалиемии. В таких случаях Валсар-Н, содержащий валсартан, следует применять с осторожностью и проводить мониторинг уровня калия.

Транспортеры

Полученные in vitro данные показывают, что валсартан является субстратом печеночного транспортера поглощения ОАТР1В1/ОАТР1В3 и эффлюксного печеночного транспортера MRP2. Клиническое значение этих данных окончательно не выяснено. Одновременное применение ингибиторов транспортера поглощения (например, рифампицина, циклоспорина) или транспортеров эффлюкса (например, ритонавира) может привести к повышению системной экспозиции валсартана. При начале или прекращении одновременного лечения такими лекарственными средствами рекомендуется проявлять осторожность.

Отсутствие взаимодействия

В исследованиях лекарственного взаимодействия валсартана не было отмечено клинически значимых взаимодействий валсартана и любого из следующих препаратов: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид. Дигоксин и индометацин могут взаимодействовать с гидрохлоротиазидным компонентом препарата Валсар-Н (см. «Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом» ниже).

Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом

Одновременное применение, требующее осторожности

Лекарственные средства, применение которых связано с потерей калия и гипокалиемией Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида может усиливаться при одновременном применении калийуретических диуретиков, кортикостероидов, слабительных, адренокортикотропного гормона (АКТГ), амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина G, салициловой кислоты и ее производных, антиаритмических средств.

Если есть необходимость в назначении этих лекарственных средств в комбинации с гидрохлоротиазидом и валсартаном, рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови.

Лекарственные средства, способные индуцировать желудочковую тахикардию типа «пируэт»

В связи с риском гипокалиемии гидрохлоротиазид следует с осторожностью применять одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать желудочковую тахикардию типа «пируэт», в частности антиаритмическими средствами Ia и III класса, а также с некоторыми антипсихотическими средствами.

Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия в сыворотке крови

Гипонатриемический эффект диуретиков может усиливаться при одновременном приеме таких лекарственных средств, как антидепрессанты, антипсихотические, противосудорожные препараты. При длительном применении этих лекарственных средств рекомендуется осторожность.

Лекарственные средства, которые могут вызвать двунаправленную тахикардию (torsades de pointes):

• Антиаритмические препараты Ia класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид).
• Антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид).
• Некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол).
• Другие, например бепридил, цисаприд, дифеманил, эритромицин (внутривенное введение), галофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин (внутривенное введение).

В связи с риском развития гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, которые могут вызвать двунаправленную тахикардию типа «torsades de pointes».

Гликозиды наперстянки

Индукованная тиазидами гипокалиемия или гипомагниемия может возникнуть как побочный эффект, способствующий развитию сердечной аритмии, индуцированной препаратами наперстянки.

Соли кальция и витамин D

Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, одновременно с витамином D или солями кальция может способствовать повышению уровня кальция в плазме крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков с солями кальция может вызывать гиперкальциемию у предрасположенных пациентов (например, у пациентов с гиперпаратиреозом, злокачественными новообразованиями или состояниями, опосредованными витамином D) за счет усиления канальцевой реабсорбции кальция.

Антидиабетические средства (пероральные препараты и инсулин)

Лечение тиазидами может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы антидиабетического лекарственного средства.

Метформин следует применять с осторожностью из-за риска лактоацидоза, индуцированного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с гидрохлоротиазидом.

β*-блокаторы и диазоксид*

Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с β-блокаторами повышает риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Лекарственные средства, применяемые при лечении подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Может возникнуть необходимость коррекции дозы лекарственных средств, способствующих выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в плазме крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может увеличить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден)

Биодоступность тиазидных диуретиков может быть увеличена антихолинергическими средствами, вероятно, за счет снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка. Напротив, можно ожидать, что прокинетические лекарственные средства, такие как цизаприд, могут снижать биодоступность диуретиков тиазидного типа.

Амантадин

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, увеличивают риск нежелательных эффектов, вызванных амантадином.

Ионообменные смолы

Абсорбция тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, снижается под влиянием холестирамина или колестирамина. Это может привести к субтерапевтическим эффектам тиазидных диуретиков. Однако смещение во времени приема гидрохлоротиазида и смолы таким образом, чтобы гидрохлоротиазид принимался не менее чем за 4 часа до или через 4–6 часов после приема смолы, может свести к минимуму риск взаимодействия.

Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут уменьшать почечную экскрецию цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивный эффект.

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин)

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, усиливают действие таких релаксантов скелетных мышц, как производные кураре.

Циклоспорин

Одновременное применение с циклоспорином увеличивает риск гиперурикемии и осложнений, подобных подагре.

Алкоголь, анестетики и седативные препараты

При одновременном применении тиазидных диуретиков с препаратами, которые также могут снижать артериальное давление (например, за счет снижения активности симпатической центральной нервной системы или прямого сосудорасширяющего действия), возможно потенцирование ортостатической гипотензии.

Метилдопа

Имеются отдельные сообщения о гемолитической анемии у пациентов, которых одновременно лечили метилдопой и гидрохлоротиазидом.

Карбамазепин

У пациентов, получающих гидрохлоротиазид одновременно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия. Таких пациентов следует проинформировать о возможности гипонатриемической реакции и наблюдать за их состоянием надлежащим образом.

Контрастные вещества, содержащие йод

При вызванной диуретиком дегидратации существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз препарата, содержащего йод. Перед применением следует провести адекватное пополнение потерь жидкости у пациента.

Особенности применения.

Изменения электролитов

Калий

Тиазидные диуретики могут вызывать гипокалиемию или усугублять уже существующую гипокалиемию.

Рекомендуется коррекция гипокалиемии до начала терапии тиазидами. Сопутствующая гипомагниемия может вызвать гипокалиемию, более трудную для коррекции.

Поскольку Валсар-Н содержит антагонист рецепторов ангиотензина II, следует соблюдать осторожность при одновременном применении его с солями калия, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия (например, гепарин). Сообщалось о случаях гипокалиемии во время лечения тиазидными диуретиками. Рекомендуется регулярно проверять содержание калия и магния в сыворотке крови у пациентов с состояниями, включающими усиленную потерю калия. У всех пациентов, принимающих тиазидные диуретики, необходимо проверять баланс электролитов.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК

Лечение тиазидными диуретиками часто связано с развитием гипонатриемии или усугублением уже существующей гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза. Это может сопровождаться неврологическими симптомами (рвота, спутанность сознания, апатия). Тиазидные диуретики следует применять только после коррекции гипонатриемии. Регулярно следует контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови.

Тиазиды усиливают выведение магния с мочой, что в результате может привести к гипомагниемии.

У пациентов с тяжелой степенью дефицита натрия и/или ОЦК в организме (например, у тех, кто получает высокие дозы диуретиков) в отдельных случаях после начала терапии препаратом Валсар-Н может наблюдаться симптоматическая гипотензия. Поэтому перед началом применения данного лекарственного средства следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или ОЦК.

При гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и, при необходимости, провести внутривенную инфузию солевого раствора. Лечение можно продолжить сразу же после стабилизации артериального давления.

Кальций

Тиазидные диуретики уменьшают экскрецию кальция с мочой и могут вызвать повышение содержания кальция в сыворотке крови. Тиазидные диуретики следует применять только после коррекции гиперкальциемии или лечения состояний, которые ее вызывают. Регулярно необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови.

Пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или другими состояниями с повышенной активностью РААС. У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности РААС (например, у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ связано с олигурией, прогрессирующей азотемией, редко — с острой почечной недостаточностью. Применение препарата Валсар-Н больным с тяжелой хронической сердечной недостаточностью не обосновано.

Поскольку не может быть исключено, что вследствие подавления РААС применение препарата Валсар-Н также может быть связано с нарушениями функции почек, Валсар-Н не следует применять таким пациентам.

Стеноз почечной артерии. Валсар-Н следует с особой осторожностью применять пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, поскольку у таких пациентов может увеличиваться уровень мочевины крови и креатинина плазмы крови.

Первичный гиперальдостеронизм. Не следует применять Валсар-Н пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку их ренин-ангиотензиновая система не активирована.

Стеноз аортального и митрального клапанов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Как и при применении других вазодилататоров, пациенты со стенозом аортального и митрального клапанов или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМ) требуют особой осторожности.

Нарушения функции почек. Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина >30 мл/мин) регулирование дозы не требуется.

Противопоказано применять препарат Валсар-Н при тяжелой почечной недостаточности (клирены креатинина <30 мл/мин). Тиазидные диуретики могут провоцировать азотемию у пациентов с хроническими нарушениями функции почек. Они неэффективны как монотерапия при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин), но их можно применять с должной осторожностью в комбинации с петлевыми диуретиками даже пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин.

Пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) сопутствующее применение препаратов — блокаторов рецепторов ангиотензина, включая комбинации валсартана/гидрохлоротиазида или ингибиторов АПФ, с алискиреном противопоказано.

Нет опыта применения валсартана больным с конечной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин) и пациентам, проходящим диализ.

Трансплантация почки. До настоящего времени нет опыта по безопасности применения препарата пациентам, которым недавно проведена трансплантация почки.

Нарушения функции печени. Необходима осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени. Для пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени без холестаза коррекция дозы не требуется. Однако Валсар-Н следует применять с осторожностью. Заболевания печени существенно не изменяют фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида. Тиазиды могут вызывать дисбаланс электролитов, печеночную энцефалопатию и гепаторенальный синдром. Таким образом, Валсар-Н следует назначать таким пациентам только после изучения соотношения риска и пользы и мониторинга клинических и лабораторных показателей. Валсар-Н противопоказан пациентам с билиарным циррозом или холестазом.

Ангионевротический отек кишечника

Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, которые принимали блокаторы рецепторов ангиотензина II, включая валсартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдалась боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после отмены блокаторов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, применение валсартана следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Системная красная волчанка. Сообщалось, что тиазидные диуретики усиливают или активируют проявления системной красной волчанки.

Другие метаболические нарушения. Тиазидные диуретики могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровень холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови, что может усугубить гиперурикемию и привести к подагре. Поэтому Валсар-Н не рекомендуется применять пациентам с гиперурикемией и/или подагрой. У больных диабетом может потребоваться коррекция дозировки инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Тиазиды могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и вызывать непостоянное и незначительное повышение уровня сывороточного кальция при отсутствии нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может свидетельствовать о наличии у пациента фонового гиперпаратиреоза. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением тестов по оценке функции паращитовидных желез.

Фоточувствительность. Сообщалось о случаях возникновения реакции фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если реакция фоточувствительности возникает во время применения препарата, рекомендуется прекратить лечение. Если повторное применение мочегонного средства считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки кожи от солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового излучения.

Беременность

В период беременности не следует начинать применение АРА II. Если только продолжение терапии АРА II не считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные виды антигипертензивного лечения, имеющие установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При выявлении беременности лечение АРА II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Общие. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с повышенной чувствительностью к другим АРА II в анамнезе. Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятны у пациентов с аллергией и астмой.

Ангионевротический отек. О возникновении отека Квинке (в том числе отека гортани и голосовой щели, приводящего к обструкции дыхательных путей, и/или отека лица, губ, глотки и/или языка) сообщалось у пациентов, получавших валсартан, некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при применении других препаратов, в том числе и при применении других АРА II, включая ингибиторы АПФ. При развитии отека Квинке лечение АРА II следует немедленно прекратить. Противопоказано повторное применение препарата.

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало, снижение остроты зрения или боль в глазу и возникают обычно в течение нескольких часов или недель после начала применения препарата.

Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — это как можно скорее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо использовать медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Пациенты с сердечной недостаточностью, перенесшие инфаркт миокарда

У пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (например, пациенты с серьезной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ или АРА может быть связано с олигурией и/или прогрессирующей азотемией, а в отдельных случаях — с острой почечной недостаточностью и летальным исходом. Оценка состояния больных с сердечной недостаточностью или после инфаркта миокарда должна всегда включать оценку функции почек.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

Повышенный риск НМРК (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на датском национальном регистре рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске НМРК. Рекомендовано регулярно проверять кожу таких пациентов на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. Возможны профилактические меры с целью минимизации риска развития рака кожи, такие как ограничение воздействия солнечных лучей и ультрафиолетовых лучей, при воздействии солнечного света — использование адекватной защиты. Подозрительные поражения кожи следует немедленно изучить, включая проведение гистологических исследований, биопсий. Применение гидрохлоротиазида также должно быть пересмотрено у пациентов, перенесших НМРК.

Острая респираторная токсичность

Очень редкие тяжелые случаи острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром. После приема гидрохлортиазида сообщалось о очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая ОРДС. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. На начальной стадии заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, гидрохлортиазид следует прекратить и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлортиазида.

Фертильность

Нет информации о влиянии валсартана на фертильность человека. Исследования на крысах не показали какого-либо влияния валсартана на фертильность.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Гидрохлоротиазид может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови. Гидрохлоротиазид способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

В случае установления непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Валсартан

Лекарственный препарат не следует применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время применения этого лекарственного препарата подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным препаратом, разрешенным к применению беременным.

Известно, что применение АРА II в течение II и III триместров беременности вызывает у людей фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если АРА II применяли со II триместра беременности, рекомендуется проведение ультразвукового контроля почек и черепа.

Новорожденные, матери которых принимали АРА II, нуждаются в тщательном наблюдении в отношении гипотензии.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности ограничен, особенно в течение I триместра. Исследования на животных недостаточны. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. На основании фармакологических механизмов действия гидрохлоротиазида предполагается, что его применение в течение II и III триместров беременности может привести к нарушению фетоплацентарного кровообращения и вызвать у плода и новорожденного такие эффекты, как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.

Врач, назначающий препарат, действующий на РААС, должен информировать женщину о потенциальных рисках во время беременности.

С учетом механизма действия антагонистов рецепторов ангиотензина II риск эмбриональных заболеваний и заболеваний плода не может быть исключен. Согласно ретроспективным данным, применение ингибиторов АПФ в I триместре связано с потенциальным риском врожденных дефектов. Кроме того, были зарегистрированы поражения у плода и летальные случаи в связи с применением в течение II и III триместров беременности препаратов, которые непосредственно влияют на РААС. У людей фетальная почечная перфузия, которая зависит от развития РААС, начинается в течение II триместра. Таким образом, риск, связанный с лечением валсартаном, выше в течение II и III триместров беременности. Были сообщения о спонтанных абортах, олигогидрамнионе и дисфункции почек у новорожденных, когда беременные женщины случайно принимали валсартан.

Новорожденных, подвергшихся внутриутробному воздействию препарата, следует тщательно обследовать на наличие достаточного количества мочи, гиперкалиемии и показателей артериального давления. При необходимости принять соответствующие медицинские меры (например, провести регидратацию), чтобы удалить препарат из кровообращения.

Внутриматочное действие тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может вызвать желтуху или тромбоцитопению у плода и новорожденного или другие побочные реакции, которые наблюдались у взрослых.

Период кормления грудью

Если применение препарата крайне необходимо, кормление грудью следует прекратить. Нет никакой информации о применении валсартана в период кормления грудью. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту и в грудное молоко человека в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах вызывают диурез, что может подавлять выработку молока. В течение периода кормления грудью желательно использовать альтернативные методы лечения с более установленными профилями безопасности, особенно в период кормления новорожденного, в том числе недоношенного ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В начале применения лекарственного препарата (период определяется индивидуально врачом) запрещается управлять автомобилем и выполнять работу, которая может привести к несчастному случаю, с учетом того, что иногда может возникнуть головокружение или утомление. Позже степень запрета определяется врачом.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза препарата Валсар-Н – 1 таблетка 80 мг/12,5 мг в сутки. При недостаточном снижении артериального давления через 3–4 недели лечения рекомендуется рассмотреть возможность продолжения терапии в дозе 1 таблетка 160 мг/12,5 мг в сутки. Таблетки 160 мг/25 мг назначают пациентам, у которых не достигается достаточное снижение артериального давления при применении таблеток 160 мг/12,5 мг. Если и далее при применении таблеток 160 мг/25 мг артериальное давление снижается недостаточно, рекомендуется рассмотреть возможность продолжения лечения в дозе 320 мг/12,5 мг. Таблетки 320 мг/25 мг назначают пациентам, у которых не достигается достаточное снижение артериального давления при применении таблеток 320 мг/12,5 мг.

Максимальная суточная доза составляет 320 мг/25 мг.

В случае отсутствия эффекта от лечения препаратом Валсар-Н после 8 недель необходимо рассмотреть применение дополнительного или альтернативного лекарственного средства.

Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 2–4 недель. Некоторым пациентам может потребоваться 4–8 недель лечения.

Лекарственное средство Валсар-Н можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует запивать небольшим количеством воды.

Применение пациентам пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Валсар-Н можно применять пациентам любого возраста.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы. В связи с тем, что Валсар-Н содержит гидрохлоротиазид, он противопоказан пациентам с анурией, а при применении препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) требуется особая осторожность.

Отсутствуют данные по применению валсартана пациентам с конечной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин) и пациентам, находящимся на диализе.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы. В связи с тем, что Валсар-Н содержит гидрохлоротиазид, препарат следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью. Поскольку препарат содержит валсартан, он противопоказан пациентам с билиарным циррозом или холестазом.

Доза валсартана для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и без холестаза не должна превышать 80 мг.

Дети.

Препарат Валсар-Н противопоказан к применению детям (в возрасте до 18 лет) в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности его применения у данной возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Передозировка валсартана может вызвать выраженную гипотензию, которая, в свою очередь, может привести к угнетению сознания, развитию сосудистой недостаточности и/или шока.

При передозировке гидрохлоротиазида могут возникнуть такие симптомы: тошнота, сонливость, гиповолемия, нарушение электролитного баланса и, как следствие, аритмия и мышечные спазмы. Наиболее характерными признаками передозировки также являются тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, судороги мышц, парестезия, истощение, нарушения сознания, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышение уровня азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность).

Во всех случаях передозировки необходимо проводить общие поддерживающие мероприятия, включая мониторинг состояния пациента и мероприятия по стабилизации сердечно-сосудистой функции.

Терапевтические мероприятия зависят от того, как давно была принята большая доза препарата, а также от тяжести симптомов, при этом первоочередной задачей является нормализация гемоциркуляции.

Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту. Если с момента приема препарата прошло значительное время, пациенту следует дать достаточное количество активированного угля.

При гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и немедленно восстановить водно-солевой баланс путем внутривенного введения изотонического солевого раствора.

Валсартан не может быть выведен из организма с помощью гемодиализа из-за его связывания с белками плазмы крови, однако гемодиализ эффективен для выведения гидрохлоротиазида из организма.

Побочные реакции.

Ниже перечислены побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось в ходе клинических исследований применения валсартана с гидрохлоротиазидом по сравнению с плацебо, а также в постмаркетинговый период, с группировкой по органо-системным классам.

Частота побочных реакций определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Нежелательные реакции валсартана/гидрохлоротиазида

Снижение уровня калия в сыворотке крови более чем на 20 % наблюдалось у 3,7 % пациентов, получавших комбинацию валсартан/гидрохлоротиазид, и у 3,1 % пациентов, получавших плацебо.

Повышение содержания креатинина и азота мочевины в крови наблюдалось соответственно у 1,9 % и 14,7 % пациентов, принимавших комбинацию валсартан/гидрохлоротиазид, и у 0,4 % и 6,3 % соответственно пациентов, получавших плацебо в контролируемых клинических исследованиях.

Во время клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией отмечались следующие явления независимо от причинно-следственной связи с исследуемым лекарственным средством: гипестезия, грипп, бессонница, растяжение связок, растяжение мышц, заложенность носа, назофарингит, боль в шее, периферические отеки, заложенность пазух.

Нижеописанные реакции были связаны с монотерапией валсартаном, но не наблюдались при применении комбинации валсартан/гидрохлоротиазид.

В редких случаях терапия валсартаном может быть связана со снижением уровня гемоглобина и гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях о значительном (>20 %) снижении гематокрита и уровня гемоглобина сообщалось соответственно у 0,8 % и 0,4 % пациентов. У 0,1 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение гематокрита или уровня гемоглобина.

Нейтропения наблюдалась у 1,9 % пациентов, получавших валсартан, и у 1,6 % пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

В контролируемых клинических исследованиях значительное повышение уровня креатинина, калия и общего билирубина в сыворотке крови наблюдалось соответственно у 0,8 %, 4,4 % и 6 % пациентов, получавших валсартан, и у 1,6 %, 6,4 % и 12,9 % пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

У пациентов, получавших валсартан, нечасто отмечалось повышение показателей функции печени.

Нет необходимости в проведении специального лабораторного мониторинга у пациентов с эссенциальной гипертензией, получающих терапию валсартаном.

Ниже перечислены реакции, наблюдавшиеся во время клинических испытаний у пациентов с гипертонической болезнью: боль в верхней части живота, тревожность, артрит, боль в спине, бронхит, острый бронхит, боль в груди, головокружение, диспепсия, одышка, сухость во рту, носовые кровотечения, импотенция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, грипп, бессонница, растяжение связок, мышечные судороги, растяжение мышц, тошнота, заложенность носа, застойные явления в околоносовых пазухах, боль в шее, отек, периферические отеки, средний отит, боль в конечностях, учащенное сердцебиение, фаринголарингеальная боль, полиурия, повышение температуры, назофарингит, синусит, сонливость, тахикардия, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушения зрения. Неизвестно, имели ли эти эффекты причинно-следственную связь с терапией.

В постмаркетинговый период поступали сообщения о синкопе, а также о очень редких случаях ангионевротического отека, сыпи, потере сознания и других реакциях гиперчувствительности, таких как сывороточная болезнь и васкулит, а также о случаях нарушения функции почек.

Сообщалось о буллезном дерматите, частота возникновения которого неизвестна.

Дополнительная информация по отдельным компонентам

Нежелательные реакции, возникающие при применении валсартана и гидрохлоротиазида по отдельности, могут быть потенциальными нежелательными эффектами и при применении комбинации валсартан/гидрохлоротиазид, даже если они не наблюдались в клинических испытаниях или в постмаркетинговый период.

Нежелательные реакции при применении валсартана

Имеется сообщение об одном случае ангионевротического отека.

Реакции, наблюдавшиеся во время клинических испытаний у пациентов с гипертонической болезнью, независимо от их связи с исследуемым препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отеки, фарингит, ринит, синусит, воспаление верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Нежелательные реакции при применении гидрохлоротиазида

Гидрохлоротиазид широко применяется на протяжении многих лет, часто в более высоких дозах, чем те, которые содержатся в препарате Валсар-Н. Нижеуказанные нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, в качестве монотерапии:

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. По 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ауробиндо Фарма Лимитед – Юнит VII, Индия/Aurobindo Pharma Limited – Unit VII, India.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Специальная экономическая зона, TSIIC, участок № S1, Sy. № 411/Р, 425/Р, 434/Р, 435/Р и 458/Р, Грин Промышленный парк, деревня Полепалли, район Джедчерла, округ Махабубнагар, штат Телангана, 509302, Индия/Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos. 411/P, 425/P, 434/P, 435/P and 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.