Valsar-N

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VALSAR-H (VALSAR-H)

Composición:

Principio activo: valsartán, hidroclorotiazida;

Cada comprimido recubierto con película contiene 80 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida o 160 mg de valsartán y 25 mg de hidroclorotiazida;

Excipientes: celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; crospovidona; dióxido de silicio coloidal anhidro; hipromelosa; laurilsulfato de sodio; talco; estearato de magnesio; dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro rojo (E 172); óxido de hierro amarillo (E 172); macrogol 8000 – solo para comprimidos de 80 mg/12,5 mg; macrogol 4000 y óxido de hierro negro (E 172) – solo para comprimidos de 160 mg/25 mg.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 80 mg/12,5 mg: comprimidos ovales, biselados, biconvexos, recubiertos con película, de color anaranjado claro, marcados con «I» en un lado y «61» en el otro lado;

Comprimidos de 160 mg/25 mg: comprimidos ovales, biselados, biconvexos, recubiertos con película, de color marrón anaranjado, marcados con «I» en un lado y «63» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas de la angiotensina II y diuréticos. Valsartán y diuréticos. Código ATC C09D A03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La hormona activa del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es la angiotensina II, formada a partir de la angiotensina I mediante la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La angiotensina II se une a receptores específicos localizados en las membranas celulares de diversos tejidos. Tiene un amplio espectro de acción fisiológica, incluyendo participación directa e indirecta en la regulación de la presión arterial. Como potente sustancia vasoconstrictora, la angiotensina II ejerce un efecto vasopresor directo. Además, favorece la retención de sodio y estimula la secreción de aldosterona.

El valsartán es un antagonista específico y activo de los receptores de angiotensina II, destinado para administración oral. Actúa selectivamente sobre los receptores del subtipo AT1, responsables de los efectos de la angiotensina II. Los niveles elevados de angiotensina II como consecuencia del bloqueo de los receptores AT1 por el valsartán pueden estimular los receptores AT2 libres, equilibrando así el efecto de los receptores AT1. El valsartán no tiene ninguna actividad parcial agonista sobre los receptores AT1 y presenta una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces) por los receptores AT1 que por los receptores AT2.

El valsartán no inhibe la ECA, también conocida como cinasa II, enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina.

No se observan efectos adversos relacionados con la bradiquinina. En estudios clínicos comparativos entre valsartán e inhibidores de la ECA, la frecuencia de tos seca fue significativamente menor (p < 0,05) en pacientes tratados con valsartán que en aquellos que recibieron un inhibidor de la ECA (2,6 % frente a 7,9 %, respectivamente). En pacientes que previamente habían sido tratados con un inhibidor de la ECA y desarrollaron tos seca, esta complicación se observó en un 19,5 % de los casos con tratamiento con valsartán y en un 19 % con tratamiento con diurético tiazídico, mientras que en el grupo que recibió inhibidor de la ECA la tos se presentó en un 68,5 % de los casos (p < 0,05).

En estudios clínicos controlados, la frecuencia de tos en pacientes que recibieron la combinación de valsartán e hidroclorotiazida fue del 2,9 %.

El valsartán no interacciona ni bloquea receptores de otras hormonas ni canales iónicos que se sabe desempeñan un papel importante en la regulación de la función cardiovascular.

La administración del fármaco a pacientes con hipertensión provoca una reducción de la presión arterial, sin afectar la frecuencia del pulso.

En la mayoría de los pacientes, tras la administración oral de una dosis única, el inicio de la actividad antihipertensiva se observa dentro de las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre las 4 y 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste más de 24 horas tras la administración de una dosis única. Con el uso regular del fármaco, el efecto terapéutico máximo generalmente se alcanza entre las 2 y 4 semanas y se mantiene en ese nivel durante el tratamiento prolongado. La combinación con hidroclorotiazida reduce más eficazmente la presión arterial.

La interrupción del tratamiento con valsartán no provoca un aumento repentino de la presión arterial (síndrome de rebote) ni otros efectos adversos.

El valsartán no afecta los niveles de colesterol total, triglicéridos, glucosa en suero ni ácido úrico en pacientes con hipertensión arterial.

El sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es la porción cortical del túbulo contorneado distal, donde se encuentran receptores altamente sensibles a la acción diurética y donde se produce la inhibición del transporte de iones Na+ y Cl-. El mecanismo de acción de las tiazidas está relacionado con la inhibición de la bomba Na+Cl-, aparentemente mediante competencia por los sitios de transporte de Cl-. Como resultado, la excreción de iones de sodio y cloro aumenta en grado similar. Debido al efecto diurético, se observa una reducción del volumen de plasma circulante, lo que incrementa la actividad de la renina, la secreción de aldosterona, la excreción urinaria de potasio y, por consiguiente, una disminución de la concentración sérica de potasio. La relación entre renina y aldosterona está mediada por la angiotensina II; por lo tanto, la administración de un antagonista de los receptores de angiotensina II reduce la pérdida de potasio asociada al uso de diuréticos tiazídicos.

Farmacocinética.

Valsartán. Tras la administración oral, la absorción de valsartán e hidroclorotiazida es rápida, aunque el grado de absorción varía ampliamente. El valor medio de la biodisponibilidad absoluta del medicamento Valsar-N es del 23 % (rango: 23 ± 7). La curva farmacocinética del valsartán presenta un perfil descendente multiexponencial (t1/2 α < 1 hora, t1/2 β ≈ 9 horas).

Dentro del rango de dosis estudiadas, la cinética del valsartán es lineal. Con la administración repetida no se observan cambios en los parámetros cinéticos. Con la administración una vez al día, la acumulación es mínima. Las concentraciones plasmáticas del fármaco son similares en mujeres y hombres. El valsartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (94–97 %), principalmente a la albúmina. El volumen de distribución en estado de equilibrio es bajo (aproximadamente 17 L). En comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 30 L/hora), el aclaramiento plasmático del valsartán es relativamente lento (aproximadamente 2 L/hora). La cantidad de valsartán excretada en heces representa el 70 % (de la dosis administrada oralmente), y casi el 30 % se elimina por orina, principalmente sin cambios.

Cuando se administra valsartán con alimentos, el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) disminuye un 48 %, aunque a partir de aproximadamente 8 horas tras la administración, la concentración del fármaco en plasma es similar tanto si se toma en ayunas como con alimentos. La reducción de la AUC no se asocia con una disminución significativa del efecto terapéutico.

Hidroclorotiazida. La absorción de hidroclorotiazida tras la administración oral es rápida (el tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax) es de aproximadamente 2 horas). La farmacocinética del fármaco en las fases de distribución y eliminación se describe generalmente mediante una curva descendente biexponencial; el período de semieliminación (t1/2) de la fase terminal oscila entre 6 y 15 horas. En el rango terapéutico de dosis, el valor medio de la AUC aumenta proporcionalmente al incremento de la dosis. Con administraciones repetidas, la farmacocinética de la hidroclorotiazida no cambia; con la administración una vez al día, la acumulación es mínima.

La biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida tras la administración oral es del 70 %. La eliminación se produce por orina: más del 95 % de la dosis se excreta sin cambios y aproximadamente el 4 % como producto de hidrólisis: 2-amino-4-cloro-m-bencenosulfonamida.

Cuando se administra hidroclorotiazida con alimentos, se han observado tanto aumentos como disminuciones de su biodisponibilidad sistémica en comparación con la administración en ayunas. Sin embargo, el rango de estas variaciones es pequeño y carece de relevancia clínica.

Valsartán/hidroclorotiazida. Cuando se administra conjuntamente con valsartán, la biodisponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye aproximadamente un 30 %. Por su parte, la administración conjunta de hidroclorotiazida no tiene un efecto significativo sobre la cinética del valsartán. Sin embargo, esta interacción no afecta la eficacia del uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida. En estudios clínicos controlados se ha observado un claro efecto antihipertensivo de esta combinación, superior al efecto de cada componente por separado y al del placebo.

Farmacocinética en grupos específicos de pacientes

Pacientes de edad avanzada

En algunos pacientes de edad avanzada, el impacto sistémico del valsartán es ligeramente mayor que en pacientes jóvenes, aunque no es clínicamente significativo.

Algunos datos sugieren que en personas de edad avanzada el aclaramiento sistémico de la hidroclorotiazida es menor que en voluntarios jóvenes sanos.

Pacientes con alteraciones de la función renal

En pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min no se requiere ajuste de dosis.

No existen datos sobre el uso de valsartán con hidroclorotiazida en pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes sometidos a hemodiálisis. El valsartán tiene un alto grado de unión a proteínas plasmáticas y no se elimina mediante hemodiálisis; por el contrario, la hidroclorotiazida sí se elimina mediante hemodiálisis.

En presencia de disfunción renal, los niveles plasmáticos máximos medios y el AUC de hidroclorotiazida aumentan, mientras que la excreción urinaria disminuye. En pacientes con insuficiencia renal leve y moderada, el t1/2 medio casi se duplica debido a la reducción significativa del aclaramiento renal.

La eliminación de hidroclorotiazida por los riñones ocurre mediante filtración pasiva y secreción activa hacia la luz de los túbulos renales. El estado de la función renal juega un papel importante en la farmacocinética de la hidroclorotiazida, lo cual es comprensible dado que este fármaco se elimina exclusivamente por vía renal.

En presencia de insuficiencia renal, los niveles plasmáticos máximos medios y el AUC de hidroclorotiazida aumentan y la excreción urinaria disminuye. En pacientes con insuficiencia renal leve y moderada se observa un aumento triplicado del AUC de hidroclorotiazida. En pacientes con insuficiencia renal grave se observa un aumento del AUC de hasta 8 veces. La hidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

El impacto sistémico del valsartán en pacientes con alteraciones hepáticas leves (n = 6) y moderadas (n = 5) fue dos veces mayor que en voluntarios sanos.

No existen datos sobre el uso de valsartán en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Las enfermedades hepáticas no afectan significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida, por lo que no es necesario reducir su dosis.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM)

Los datos disponibles de estudios epidemiológicos indican una relación dosis-dependiente acumulativa entre la exposición a hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. Un estudio incluyó 71.533 casos de carcinoma basocelular (con 1.430.833 personas en el grupo control) y 8.629 casos de carcinoma de células escamosas (con 172.462 personas en el grupo control). La dosis alta de hidroclorotiazida (≥ 50.000 mg acumulados) se asoció con una razón de riesgo ajustada (OR) de 1,29 (IC 95 %: 1,23–1,35) para carcinoma basocelular y de 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) para carcinoma de células escamosas. Se observó una relación dosis-respuesta acumulativa tanto para el carcinoma basocelular como para el carcinoma de células escamosas. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio y el uso de hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio se compararon con 63.067 controles de la población mediante una estrategia de selección de riesgo. Se demostró una relación dosis-respuesta acumulativa con una OR ajustada de 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), aumentando hasta una OR de 3,9 (3,0–4,9) con dosis alta (~25.000 mg) y una OR de 7,7 (5,7–10,5) con la dosis más alta (~100.000 mg). Por ejemplo, una dosis acumulada de 100.000 mg equivale a la administración diaria de la dosis diaria definida de 25 mg durante un período superior a 10 años.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión arterial esencial en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con monoterapia.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento Valsar-N o a otros derivados de las sulfonamidas.
• Trastornos hepáticos graves, cirrosis hepática y colestasis.
• Anuria.
• Hipokalemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia, hipouricemia sintomática.
• Administración concomitante de antagonistas del receptor de la angiotensina (ARA), incluyendo valsartán, o IECA con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus (tipo I y tipo II) o alteraciones de la función renal (TFG <60 ml/min/1,73 m²).
• Embarazo, planificación del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Angioedema hereditario o angioedema durante el tratamiento previo con inhibidores de la ECA o ARA.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones relacionadas tanto con valsartán como con hidroclorotiazida

No se recomienda la administración concomitante

Litio. Se han observado aumentos reversibles en la concentración plasmática de litio y manifestaciones de toxicidad con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida. Debido a la falta de experiencia con la combinación de valsartán y litio, dicha combinación no se recomienda. Si fuera necesaria la administración conjunta, se recomienda un monitoreo riguroso de los niveles plasmáticos de litio.

Administración concomitante que requiere precaución

Otros medicamentos antihipertensivos

Valsar-N puede potenciar el efecto de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas (por ejemplo, guanetidina, metildopa, vasodilatadores, inhibidores de la ECA, ARA, bloqueadores β, bloqueadores de canales de calcio, inhibidores directos de la renina e inhibidores de la recaptación de dopamina).

Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina, adrenalina)

Puede ocurrir una respuesta disminuida a aminas presoras como la noradrenalina, aunque no suficiente como para excluir su uso.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico >3 g/día y AINE no selectivos

Los AINE pueden reducir el efecto antihipertensivo tanto de los antagonistas del receptor de la angiotensina II como de la hidroclorotiazida cuando se administran conjuntamente. Además, la administración simultánea del medicamento Valsar-N y AINE puede provocar alteración de la función renal y aumento del nivel de potasio en plasma. Por ello, se recomienda controlar la función renal al inicio del tratamiento, así como asegurar una adecuada hidratación del paciente.

En pacientes de edad avanzada, pacientes con volumen sanguíneo circulante reducido (incluyendo aquellos que reciben terapia diurética) o con disfunción renal, la administración concomitante de AINE (o inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2)) con ARA II aumenta el riesgo de alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda. La administración conjunta de estos medicamentos requiere precaución y monitoreo de la función renal.

Interacciones relacionadas con valsartán

Bloqueo dual del SRAA con ARA, IECA o aliskiren

Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente ARA, incluyendo valsartán, con otros medicamentos que bloquean el SRAA, como inhibidores de la ECA o aliskiren.

Esto se debe al aumento en la frecuencia de hipotensión, pérdida de conciencia, hiperkalemia y disfunción renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia. Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de IECA, bloqueadores de receptores de angiotensina o aliskiren. Si se considera absolutamente necesario el bloqueo dual del SRAA, el tratamiento debe realizarse únicamente bajo supervisión de especialistas y con monitoreo de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial.

La administración concomitante de ARA, incluyendo valsartán, o IECA con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus (tipo I y tipo II), nefropatía diabética o alteraciones de la función renal (TFG <60 ml/min/1,73 m²) está contraindicada.

No se recomienda la administración concomitante

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos alimenticios que contienen potasio, sales sustitutivas que contienen potasio y otras sustancias que pueden aumentar el nivel de potasio

Si es necesario administrar un medicamento que afecte el nivel de potasio junto con valsartán, se recomienda monitorear el nivel de potasio en plasma.

La administración concomitante de antagonistas del receptor de la angiotensina II con otros medicamentos que pueden aumentar el contenido de potasio en suero (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, medicamentos que contienen potasio, heparina) incrementa el riesgo de hiperkalemia. En tales casos, Valsar-N, que contiene valsartán, debe usarse con precaución y se debe realizar monitoreo del nivel de potasio.

Transportadores

Datos in vitro indican que valsartán es sustrato del transportador hepático de absorción OATP1B1/OATP1B3 y del transportador hepático de ef lux MRP2. La relevancia clínica de estos datos no está completamente aclarada. La administración concomitante de inhibidores del transportador de absorción (por ejemplo, rifampicina, ciclosporina) o de transportadores de ef lux (por ejemplo, ritonavir) puede provocar un aumento en la exposición sistémica a valsartán. Se recomienda precaución al iniciar o finalizar el tratamiento concomitante con estos medicamentos.

Ausencia de interacción

En estudios de interacción medicamentosa, no se han observado interacciones clínicamente significativas entre valsartán y cualquiera de los siguientes medicamentos: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glipizida. La digoxina y la indometacina pueden interactuar con el componente hidroclorotiazida del medicamento Valsar-N (ver «Interacciones relacionadas con hidroclorotiazida» a continuación).

Interacciones relacionadas con hidroclorotiazida

Administración concomitante que requiere precaución

Medicamentos cuya administración está asociada con pérdida de potasio e hipokalemia El efecto hipokalemizante de la hidroclorotiazida puede potenciarse con la administración concomitante de diuréticos potasíuricos, corticosteroides, laxantes, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, ácido salicílico y sus derivados, y antiarrítmicos.

Si es necesario prescribir estos medicamentos junto con la combinación de hidroclorotiazida y valsartán, se recomienda monitorear el nivel de potasio en plasma.

Medicamentos que pueden inducir taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes

Debido al riesgo de hipokalemia, se debe tener precaución al administrar hidroclorotiazida conjuntamente con medicamentos que puedan inducir taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes, particularmente antiarrítmicos de clase Ia y III, así como con ciertos antipsicóticos.

Medicamentos que afectan el nivel de sodio en suero

El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede potenciarse con la administración concomitante de medicamentos como antidepresivos, antipsicóticos y medicamentos antiepilépticos. Se recomienda precaución con el uso prolongado de estos medicamentos.

Medicamentos que pueden provocar taquicardia bidireccional (torsades de pointes):

• Antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida).
• Antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).
• Algunos neurolépticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluperacina, ciamemazina, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).
• Otros, por ejemplo bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina (administración intravenosa), halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincaína (administración intravenosa).

Debido al riesgo de hipokalemia, se debe administrar hidroclorotiazida con precaución conjuntamente con medicamentos que puedan provocar taquicardia bidireccional del tipo torsades de pointes.

Glucósidos digitálicos

La hipokalemia o hipomagnesemia inducida por tiazidas puede ser un efecto adverso que favorezca el desarrollo de arritmias cardíacas inducidas por digitálicos.

Sales de calcio y vitamina D

La administración conjunta de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con vitamina D o sales de calcio puede favorecer el aumento del nivel de calcio en plasma. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos con sales de calcio puede provocar hipercalcemia en pacientes susceptibles (por ejemplo, pacientes con hiperparatiroidismo, neoplasias malignas o estados mediados por vitamina D) debido al aumento de la reabsorción tubular de calcio.

Agentes antidiabéticos (fármacos orales e insulina)

El tratamiento con tiazidas puede afectar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del agente antidiabético.

Debe usarse metformina con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por posible insuficiencia renal funcional asociada con hidroclorotiazida.

β-bloqueadores y diazóxido

La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con β-bloqueadores aumenta el riesgo de hiperglucemia. Los diurét游戏副本

Características de aplicación.

Cambios en electrolitos

Potasio

Los diuréticos tiazídicos pueden provocar hipopotasemia o agravar una hipopotasemia ya existente.

Se recomienda corregir la hipopotasemia antes de iniciar la terapia con tiazidas. Una hipomagnesemia concomitante puede causar una hipopotasemia más difícil de corregir.

Dado que Valsar-N contiene un antagonista de los receptores de la angiotensina II, se debe tener precaución al administrarlo conjuntamente con sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (por ejemplo, heparina). Se han notificado casos de hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos. Se recomienda realizar controles periódicos de potasio y magnesio en el suero sanguíneo en pacientes con condiciones que incluyan una pérdida excesiva de potasio. En todos los pacientes que toman diuréticos tiazídicos, se debe evaluar el equilibrio de electrolitos.

Pacientes con déficit de sodio y/o volumen circulante efectivo (VCE)

El tratamiento con diuréticos tiazídicos frecuentemente se asocia con la aparición de hiponatremia o con la exacerbación de una hiponatremia ya existente y con alcalosis hipoclorémica. Esto puede ir acompañado de síntomas neurológicos (vómitos, confusión mental, apatía). Los diuréticos tiazídicos deben administrarse solo tras corregir la hiponatremia. Se debe controlar regularmente la concentración de sodio en el suero sanguíneo.

Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede conducir a hipomagnesemia.

En pacientes con un déficit grave de sodio y/o VCE (por ejemplo, aquellos que reciben altas dosis de diuréticos), en casos aislados puede observarse hipotensión sintomática tras iniciar el tratamiento con Valsar-N. Por lo tanto, antes de comenzar este medicamento, se debe corregir el contenido de sodio y/o VCE en el organismo.

En caso de hipotensión, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, se debe administrar una infusión intravenosa de solución salina. El tratamiento puede continuar inmediatamente después de estabilizar la presión arterial.

Calcio

Los diuréticos tiazídicos reducen la excreción urinaria de calcio y pueden provocar un aumento de la concentración sérica de calcio. Los diuréticos tiazídicos deben administrarse solo tras corregir la hipercalcemia o tratar las condiciones que la causan. Se debe controlar regularmente la concentración de calcio en el suero sanguíneo.

Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave u otras condiciones con alta actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En pacientes cuya función renal depende de la actividad del SRAA (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la ECA se ha asociado con oliguria, azotemia progresiva y, raramente, con insuficiencia renal aguda. No se ha justificado el uso de Valsar-N en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave.

Dado que no puede descartarse que el uso de Valsar-N, por la supresión del SRAA, también pueda estar asociado con alteraciones en la función renal, no debe administrarse a estos pacientes.

Estenosis de la arteria renal. Valsar-N debe administrarse con especial precaución a pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un riñón único, ya que en estos pacientes puede aumentar el nivel de urea sanguínea y la creatinina plasmática.

Hiperaldosteronismo primario. No se debe administrar Valsar-N a pacientes con hiperaldosteronismo primario, ya que su sistema renina-angiotensina no está activado.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva (CMHO). Como con otros vasodilatadores, los pacientes con estenosis de la válvula aórtica o mitral o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva (CMHO) requieren especial precaución.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal (aclaramiento de creatinina >30 ml/min), no se requiere ajuste de dosis.

Está contraindicado el uso de Valsar-N en insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). Los diuréticos tiazídicos pueden provocar azotemia en pacientes con alteraciones crónicas de la función renal. Son ineficaces como monoterapia en insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), pero pueden usarse con precaución adecuada en combinación con diuréticos de asa, incluso en pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min.

En pacientes con alteraciones de la función renal (aclaramiento de creatinina <60 ml/min), está contraindicado el uso concomitante de medicamentos que bloquean los receptores de angiotensina, incluyendo combinaciones de valsartán/hidroclorotiazida o inhibidores de la ECA, junto con aliskirén.

No existe experiencia en el uso de valsartán en pacientes con insuficiencia renal terminal (aclaramiento de creatinina <10 ml/min) ni en pacientes sometidos a diálisis.

Trasplante renal. Hasta la fecha, no existe experiencia sobre la seguridad del uso del medicamento en pacientes que han recibido recientemente un trasplante renal.

Alteraciones de la función hepática. Se debe tener precaución al tratar pacientes con alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática sin colestasis, no se requiere ajuste de dosis. Sin embargo, Valsar-N debe administrarse con precaución. Las enfermedades hepáticas no alteran significativamente los parámetros farmacocinéticos de la hidroclorotiazida. Las tiazidas pueden provocar desequilibrio electrolítico, encefalopatía hepática y síndrome hepatorrenal. Por lo tanto, Valsar-N debe administrarse a estos pacientes solo tras evaluar cuidadosamente el balance riesgo-beneficio y con monitoreo clínico y de laboratorio. Valsar-N está contraindicado en pacientes con cirrosis biliar o colestasis.

Edema angioneurótico intestinal

Se han notificado casos de edema angioneurótico intestinal en pacientes que toman bloqueadores de los receptores de angiotensina II, incluyendo valsartán (ver sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la suspensión de los bloqueadores de los receptores de angiotensina II. Si se diagnostica edema angioneurótico intestinal, se debe suspender el tratamiento con valsartán y comenzar el monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.

Lupus eritematoso sistémico. Se ha notificado que los diuréticos tiazídicos pueden exacerbar o activar manifestaciones de lupus eritematoso sistémico.

Otras alteraciones metabólicas. Los diuréticos tiazídicos pueden alterar la tolerancia a la glucosa y aumentar los niveles séricos de colesterol, triglicéridos y ácido úrico, lo que puede agravar la hiperuricemia y provocar gota. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Valsar-N en pacientes con hiperuricemia y/o gota. En pacientes diabéticos puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de hipoglucemiantes orales. Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento leve e inconstante del calcio sérico en ausencia de alteraciones del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia significativa puede indicar la presencia de hiperparatiroidismo subyacente. Se debe suspender el uso de tiazidas antes de realizar pruebas para evaluar la función de las glándulas paratiroides.

Fotosensibilidad. Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con el uso de diuréticos tiazídicos. Si se produce una reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento, se recomienda suspender la terapia. Si se considera necesario reanudar el uso del diurético, se recomienda proteger las áreas de piel expuestas de la luz solar o de la radiación ultravioleta artificial.

Embarazo

Durante el embarazo no se debe iniciar el tratamiento con ARA II. A menos que se considere absolutamente necesario continuar el tratamiento con ARA II, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a tratamientos antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con ARA II debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa.

Generales. Se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a otros ARA II. Las reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida son más probables en pacientes con alergia o asma.

Edema angioneurótico. Se han notificado casos de angioedema (incluyendo edema de laringe y de la glotis que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, y/o edema facial, de labios, garganta y/o lengua) en pacientes que reciben valsartán; algunos de estos pacientes tenían antecedentes de angioedema con otros medicamentos, incluyendo otros ARA II e inhibidores de la ECA. Si se desarrolla angioedema, el tratamiento con ARA II debe suspenderse inmediatamente. Está contraindicado el reuso del medicamento.

Efusión coroidea, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario

Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que conduce a efusión coroidea con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo, disminución de la agudeza visual o dolor ocular, y suelen aparecer dentro de las primeras horas o semanas tras iniciar el medicamento.

El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender lo antes posible el medicamento. Si la presión intraocular no se controla, puede ser necesario recurrir a tratamientos médicos o quirúrgicos. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilinas.

Pacientes con insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio previo

En pacientes cuya función renal depende de la actividad del SRAA (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca grave), el tratamiento con inhibidores de la ECA o ARA puede asociarse con oliguria y/o azotemia progresiva, y en casos aislados con insuficiencia renal aguda e incluso muerte. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca o tras infarto de miocardio debe incluir siempre una evaluación de la función renal.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM)

Un mayor riesgo de CPNM (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) con el aumento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida se observó en dos estudios epidemiológicos basados en el registro nacional danés del cáncer. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida podría ser un mecanismo potencial en el desarrollo del CPNM.

Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben informarse sobre el riesgo de CPNM. Se recomienda examinar periódicamente la piel de estos pacientes en busca de lesiones nuevas y notificar inmediatamente cualquier cambio sospechoso. Se pueden adoptar medidas preventivas para minimizar el riesgo de cáncer de piel, como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta, y usar protección adecuada bajo la luz solar. Las lesiones cutáneas sospechosas deben evaluarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos y biopsias. También debe reconsiderarse el uso de hidroclorotiazida en pacientes que hayan tenido previamente CPNM.

Toxicidad respiratoria aguda

Casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda tras la administración de hidroclorotiazida, incluyendo SDRA. El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Al inicio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, se debe suspender la hidroclorotiazida y comenzar el tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan tenido SDRA tras su uso.

Fertilidad

No hay información sobre el efecto de valsartán sobre la fertilidad humana. Estudios en ratas no mostraron ningún efecto de valsartán sobre la fertilidad.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

La hidroclorotiazida puede reducir el nivel de yodo ligado a proteínas en el plasma sanguíneo. La hidroclorotiazida puede aumentar la concentración de bilirrubina libre en el suero sanguíneo.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

En caso de intolerancia a ciertos azúcares, se debe consultar al médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Valsartán

No se debe administrar este medicamento a mujeres embarazadas ni a aquellas que planean quedar embarazadas. Si se confirma un embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe suspenderse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.

Se sabe que el uso de ARA II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo provoca toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia).

Si se usó ARA II desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar controles ecográficos de los riñones y del cráneo fetal.

Los recién nacidos cuyas madres tomaron ARA II requieren una observación cuidadosa por hipotensión.

Hidroclorotiazida

La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Basándose en el mecanismo farmacológico de acción, se prevé que su uso durante el segundo y tercer trimestre del embarazo pueda alterar la circulación feto-placentaria y provocar en el feto y recién nacido efectos como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

El médico que prescribe un medicamento que actúa sobre el SRAA debe informar a la mujer sobre los riesgos potenciales durante el embarazo.

Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de los receptores de angiotensina II, no puede descartarse el riesgo de enfermedades embrionarias y fetales. Según datos retrospectivos, el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre se asocia con un riesgo potencial de malformaciones congénitas. Además, se han registrado lesiones fetales y casos fatales asociados con el uso de medicamentos que actúan directamente sobre el SRAA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. En humanos, la perfusión renal fetal, dependiente del desarrollo del SRAA, comienza durante el segundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo asociado con el tratamiento con valsartán es mayor durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Se han notificado abortos espontáneos, oligohidramnios y disfunción renal en recién nacidos cuando mujeres embarazadas tomaron accidentalmente valsartán.

Los recién nacidos expuestos al medicamento in utero deben examinarse cuidadosamente para detectar adecuada producción urinaria, hiperpotasemia y niveles de presión arterial. Si es necesario, se deben tomar medidas médicas adecuadas (por ejemplo, rehidratación) para eliminar el medicamento de la circulación.

La acción in utero de los diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, puede provocar ictericia o trombocitopenia en el feto y recién nacido u otras reacciones adversas observadas en adultos.

Período de lactancia

Si el uso del medicamento es absolutamente necesario, se debe suspender la lactancia. No existe información sobre el uso de valsartán durante la lactancia. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta y pasa en pequeñas cantidades a la leche materna humana. Las tiazidas en dosis altas provocan diuresis, lo que puede suprimir la producción de leche. Durante la lactancia, es preferible usar métodos alternativos de tratamiento con perfiles de seguridad mejor establecidos, especialmente durante la lactancia de recién nacidos, incluyendo prematuros.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Al inicio del tratamiento (el período se determina individualmente por el médico), está prohibido conducir vehículos o realizar trabajos que puedan provocar accidentes, debido a que ocasionalmente pueden presentarse mareos o fatiga. Posteriormente, el grado de restricción será determinado por el médico.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada del medicamento Valsar-H es de 1 comprimido de 80 mg/12,5 mg una vez al día. Si tras 3-4 semanas de tratamiento no se logra una reducción adecuada de la presión arterial, se recomienda considerar la posibilidad de continuar el tratamiento con una dosis de 1 comprimido de 160 mg/12,5 mg una vez al día. Los comprimidos de 160 mg/25 mg se administran a pacientes en los que no se logra una reducción suficiente de la presión arterial con los comprimidos de 160 mg/12,5 mg. Si aún así, con los comprimidos de 160 mg/25 mg, la presión arterial no se reduce adecuadamente, se recomienda considerar la posibilidad de continuar el tratamiento con una dosis de 320 mg/12,5 mg. Los comprimidos de 320 mg/25 mg se administran a pacientes en los que no se logra una reducción adecuada de la presión arterial con los comprimidos de 320 mg/12,5 mg.

La dosis máxima diaria es de 320 mg/25 mg.

Si no se observa efecto con el tratamiento con Valsar-H tras 8 semanas, debe considerarse la administración de un medicamento adicional o alternativo.

El efecto antihipertensivo máximo se alcanza en un período de 2-4 semanas. Algunos pacientes pueden requerir 4-8 semanas de tratamiento.

El medicamento Valsar-H puede tomarse independientemente de las comidas. Los comprimidos deben tomarse con una cantidad pequeña de agua.

Uso en pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)

Valsar-H puede administrarse a pacientes de cualquier edad.

Uso en pacientes con insuficiencia renal

Puede ser necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que Valsar-H contiene hidroclorotiazida, está contraindicado en pacientes con anuria, y debe tenerse especial precaución al administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min).

No existen datos sobre el uso de valsartán en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (clearance de creatinina <10 ml/min) ni en pacientes sometidos a diálisis.

Insuficiencia hepática

Puede ser necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Debido a que Valsar-H contiene hidroclorotiazida, debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que el medicamento contiene valsartán, está contraindicado en pacientes con cirrosis biliar o colestasis.

La dosis de valsartán en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada de origen no biliar y sin colestasis no debe exceder los 80 mg.

Niños

El medicamento Valsar-H está contraindicado en niños (menores de 18 años) debido a la falta de datos sobre su seguridad y eficacia en esta población.

Sobredosis

La sobredosis de valsartán puede provocar hipotensión marcada, que a su vez puede llevar a depresión del estado de conciencia, insuficiencia circulatoria y/o shock.

En caso de sobredosis de hidroclorotiazida pueden presentarse los siguientes síntomas: náuseas, somnolencia, hipovolemia, alteraciones en el equilibrio electrolítico y, como consecuencia, arritmias y espasmos musculares. Los signos más característicos de sobredosis incluyen también taquicardia, hipotensión arterial, shock, debilidad, confusión mental, mareo, calambres musculares, parestesia, agotamiento, alteraciones de la conciencia, vómitos, sed intensa, poliuria, oliguria, anuria, alcalosis y aumento de los niveles de nitrógeno ureico en sangre (principalmente por insuficiencia renal).

En todos los casos de sobredosis deben adoptarse medidas generales de soporte, incluyendo monitoreo del paciente y acciones para estabilizar la función cardiovascular.

Las medidas terapéuticas dependerán del tiempo transcurrido desde la ingestión de la dosis excesiva y de la gravedad de los síntomas, siendo la prioridad principal la normalización de la hemodinámica.

Si el medicamento fue ingerido recientemente, debe provocarse el vómito. Si ha transcurrido un tiempo prolongado desde la ingestión, debe administrarse al paciente una cantidad suficiente de carbón activado.

En caso de hipotensión, el paciente debe colocarse en posición horizontal y debe restablecerse inmediatamente el equilibrio hidroelectrolítico mediante la administración intravenosa de solución salina isotónica.

Valsartán no puede eliminarse mediante hemodiálisis debido a su unión a las proteínas plasmáticas, pero la hemodiálisis es eficaz para eliminar hidroclorotiazida del organismo.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los estudios clínicos con valsartán/hidroclorotiazida en comparación con placebo, así como durante el período poscomercialización, se indican a continuación por sistemas orgánicos.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas de valsartán/hidroclorotiazida

Una disminución del nivel de potasio en suero superior al 20 % se observó en el 3,7 % de los pacientes que recibieron la combinación de valsartán/hidroclorotiazida y en el 3,1 % de los pacientes que recibieron placebo.

Un aumento en los niveles de creatinina y nitrógeno ureico en sangre se observó en el 1,9 % y el 14,7 % respectivamente de los pacientes que tomaron la combinación de valsartán/hidroclorotiazida, y en el 0,4 % y el 6,3 % respectivamente de los pacientes que recibieron placebo en estudios clínicos controlados.

Durante los estudios clínicos, se observaron los siguientes eventos en pacientes con hipertensión, independientemente de una relación causal con el medicamento en estudio: hipoestesia, gripe, insomnio, esguince de ligamentos, distensión muscular, congestión nasal, nasofaringitis, dolor de cuello, edema periférico y congestión de senos paranasales.

Las reacciones descritas a continuación se asociaron con la monoterapia con valsartán, pero no se observaron con el uso de la combinación de valsartán/hidroclorotiazida.

En casos raros, el tratamiento con valsartán puede estar asociado con una disminución del nivel de hemoglobina y hematocrito. En estudios clínicos controlados, una disminución significativa (>20 %) del hematocrito y del nivel de hemoglobina se observó en el 0,8 % y el 0,4 % de los pacientes respectivamente. En el 0,1 % de los pacientes que recibieron placebo se observó disminución del hematocrito o del nivel de hemoglobina.

La neutropenia se observó en el 1,9 % de los pacientes que recibieron valsartán y en el 1,6 % de los pacientes que recibieron inhibidores de la ECA.

En estudios clínicos controlados, un aumento significativo de los niveles de creatinina, potasio y bilirrubina total en suero se observó en el 0,8 %, 4,4 % y 6 % de los pacientes que recibieron valsartán, y en el 1,6 %, 6,4 % y 12,9 % de los pacientes que recibieron inhibidores de la ECA.

En pacientes que recibieron valsartán, se observó con poca frecuencia un aumento de los indicadores de función hepática.

No es necesario realizar un monitoreo especial de parámetros de laboratorio en pacientes con hipertensión esencial que reciben tratamiento con valsartán.

Las siguientes reacciones se observaron durante ensayos clínicos en pacientes con hipertensión: dolor abdominal en la parte superior del abdomen, ansiedad, artritis, dolor de espalda, bronquitis, bronquitis aguda, dolor en el pecho, mareo, dispepsia, disnea, sequedad de boca, epistaxis, impotencia, gastroenteritis, dolor de cabeza, sudoración excesiva, hipoestesia, gripe, insomnio, esguince de ligamentos, calambres musculares, distensión muscular, náuseas, congestión nasal, congestión de senos paranasales, dolor de cuello, edema, edema periférico, otitis media, dolor en extremidades, palpitaciones, dolor faringolaríngeo, polaquiuria, aumento de temperatura, nasofaringitis, sinusitis, somnolencia, taquicardia, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario, vértigo, infecciones virales y alteraciones visuales. No se sabe si estos efectos tuvieron relación causal con el tratamiento.

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de síncope, angioedema muy raro, erupciones cutáneas, pérdida de conciencia y otras reacciones de hipersensibilidad, como enfermedad del suero y vasculitis, así como casos de disfunción renal.

Se han notificado casos de dermatitis ampollosa, cuya frecuencia es desconocida.

Información adicional sobre los componentes individuales

Las reacciones adversas que ocurren con el uso de valsartán e hidroclorotiazida por separado pueden ser efectos adversos potenciales también con la combinación de valsartán/hidroclorotiazida, incluso si no se han observado en los ensayos clínicos o durante el período poscomercialización.

Reacciones adversas con el uso de valsartán

Se ha notificado un caso de angioedema.

Reacciones observadas durante los ensayos clínicos en pacientes con enfermedad hipertensiva, independientemente de su relación causal con el medicamento investigado: artralgia, astenia, dolor de espalda, diarrea, vértigo, cefalea, insomnio, disminución del libido, náuseas, edema, faringitis, rinitis, sinusitis, infección de las vías respiratorias superiores e infecciones virales.

Reacciones adversas con hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida se ha utilizado ampliamente durante muchos años, a menudo en dosis más altas que las contenidas en el medicamento Valsar-H. Las siguientes reacciones adversas se han registrado en pacientes que recibieron diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, como monoterapia:

Plazo de caducidad. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños y a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 7 comprimidos recubiertos con película en blíster, 4 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Aurobindo Pharma Limited – Unidad VII, India / Aurobindo Pharma Limited – Unit VII, India.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Zona económica especial, TSIIC, Parcela n.º S1, Sy. n.º 411/P, 425/P, 434/P, 435/P y 458/P, Parque Industrial Green, aldea Polepally, Mandal Jedcherla, distrito Mahabubnagar, estado Telangana, 509302, India / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos. 411/P, 425/P, 434/P, 435/P and 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.