Валмисар на 160/12.5/10

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Валмісар НА 160/12,5/5 Валмісар НА 160/12,5/10

Состав:

1 таблетка по 160 мг/12,5 мг/5 мг содержит:

действующие вещества: валсартана 160 мг; гидрохлоротиазида 12,5 мг; амлодипина бесилата в пересчете на амлодипин 5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

покрытие Instacoat Universal ICG-U-10346 White: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (Е 171);

1 таблетка по 160 мг/12,5 мг/10 мг содержит:

действующие вещества: валсартана 160 мг; гидрохлоротиазида 12,5 мг; амлодипина бесилата в пересчете на амлодипин 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

покрытие Instacoat Universal A05G10966 Yellow: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 160 мг/12,5 мг/5 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, белого цвета с гравировкой «Т23» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки по 160 мг/12,5 мг/10 мг – двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, бледно-желтого цвета с гравировкой «C96» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации. Валсартан, амлодипин и гидрохлоротиазид. Код АТХ C09DX01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В состав препарата входят три антигипертензивных средства с дополняющими друг друга механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II, а гидрохлоротиазид — к классу тиазидных диуретиков. Комбинация этих трёх компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав препарата, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению резистентности периферических сосудов и артериального давления.

Амлодипин в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией вызывает вазодилатацию, приводящую к снижению артериального давления в положении лёжа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается выраженными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении.

Концентрации в плазме крови соотносятся с эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к снижению резистентности почечных сосудов и повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Валсартан

Валсартан является активным при пероральном применении, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II. Валсартан действует селективно на подтип АТ1-рецепторов, ответственных за известные эффекты ангиотензина II.

Приём валсартана пациентами с артериальной гипертензией способствует снижению артериального давления без влияния на частоту пульса.

У большинства пациентов после перорального применения однократной дозы начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов после применения препарата. При повторном применении максимальное снижение артериального давления (при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2–4 недель.

Гидрохлоротиазид

Местом действия тиазидных диуретиков является преимущественно дистальные извитые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом слое почек существуют высокосродные рецепторы, которые являются основным центром связывания для тиазидных диуретиков и ингибирования транспорта NaCl в дистальных извитых канальцах. Механизм действия тиазидов заключается в ингибировании переносчиков Na+Cl–, возможно, путём конкуренции за центры Cl–, что, в свою очередь, влияет на механизмы реабсорбции электролитов: непосредственно усиливает экскрецию натрия и хлора до приблизительно эквивалентной степени и опосредованно, благодаря диуретическому эффекту, снижает объём плазмы крови с последующим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и выведением калия с мочой, а также снижением калия в сыворотке крови.

Немеланомный рак кожи

Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71 533 случая базальноклеточной карциномы (из них 1 430 833 человека из контрольной группы) и 8 629 случаев плоскоклеточной карциномы (из них 172 462 человека из контрольной группы). Высокая доза гидрохлоротиазида (≥50 000 мг кумулятивно) была связана со скорректированным отношением шансов (OR) 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточной карциномы и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточной карциномы. Кумулятивная дозозависимая зависимость наблюдалась как при базальноклеточной, так и при плоскоклеточной карциноме. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ были сопоставлены с 63 067 контрольными группами населения с использованием стратегии выбора риска. Кумулятивная зависимость «доза–ответ» была продемонстрирована со скорректированным OR 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6) с увеличением до OR 3,9 (3,0–4,9) при высокой дозе (~25 000 мг) и OR 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой дозе (~100 000 мг).

Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Были проведены два крупных рандомизированных контролируемых исследования ONTARGET (исследование, продолжающееся до достижения конечного результата, по изучению действия телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии, проводимое Министерством по делам ветеранов), в которых изучалось одновременное применение ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов, имевших в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет 2 типа с признаками поражения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не выявили существенного благоприятного действия на функции почек и/или сердечно-сосудистую систему и уровень летальности; в то же время был отмечен повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

В связи с этим не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, было проведено исследование ALTITUDE (изучение действия алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в котором конечными точками были изменения функции сердечно-сосудистой системы и почек), в котором проверялись преимущества добавления алискирена к стандартной терапии (ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II) у пациентов с диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями обоих видов. Исследование было преждевременно завершено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Смертельный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт отмечались значительно чаще в группе терапии с добавлением алискирена, чем в группе плацебо; кроме того, нежелательные явления и серьёзные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) чаще отмечались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Линейность

Амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид демонстрируют линейную фармакокинетику.

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

После перорального применения препарата здоровыми взрослыми добровольцами максимальные концентрации амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в плазме крови достигались в течение

6–8 часов, 3 часов и 2 часов соответственно. Скорость и объём абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида при применении препарата аналогичны показателям, наблюдавшимся при применении его компонентов как отдельных препаратов.

Амлодипин

Абсорбция. После перорального применения в терапевтических дозах отдельно амлодипина максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляла от 64 до 80 %. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro амлодипина показали, что приблизительно 97,5 % препарата, находящегося в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин активно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Амлодипин выводится из плазмы крови двухфазно, конечный период полувыведения составляет приблизительно 30–50 часов. Равновесное состояние в плазме достигается после постоянного применения в течение 7–8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Абсорбция. После перорального применения отдельно валсартана его максимальные концентрации достигаются через 2–4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. Приём пищи снижает экспозицию (по AUC) валсартана приблизительно на 40 %, а максимальную концентрацию в плазме крови (Сmax) — приблизительно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после применения концентрация валсартана является схожей в группах приёма препарата натощак и после еды. Однако такое снижение показателя AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение. Объём распределения валсартана в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет приблизительно 17 литров, что указывает на отсутствие обширного распределения валсартана. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94–97 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови.

Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку лишь приблизительно 20 % дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение. Валсартан выводится преимущественно с калом (приблизительно 83 % дозы) и мочой (приблизительно 13 % дозы), главным образом в виде неизменённого препарата. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/час, а почечный клиренс — 0,62 л/час (приблизительно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов.

Гидрохлоротиазид

Абсорбция. Абсорбция гидрохлоротиазида после перорального применения происходит быстро (Тmax приблизительно 2 часа). Повышение среднего AUC является линейным и пропорциональным дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз. Не наблюдается изменений кинетики гидрохлоротиазида при повторном применении, а кумуляция была минимальной при приёме 1 раз в сутки. При одновременном приёме с пищей отмечалось как повышение, так и снижение системной доступности гидрохлоротиазида по сравнению с приёмом натощак. Выраженность этих эффектов незначительна и имеет небольшую клиническую значимость. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60–80 % после перорального применения.

Распределение. Видимый объём распределения составляет 4–8 л/кг. Гидрохлоротиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40–70 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в уровнях, которые в 1,8 раза превышают уровни в плазме крови.

Биотрансформация. Гидрохлоротиазид выводится в неизменённом виде.

Выведение. Более 95 % абсорбированной дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Почечный клиренс складывается из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах. Период полувыведения — 6–15 часов.

Отдельные группы пациентов

Дети (до 18 лет)

Нет данных о фармакокинетике у детей.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Время достижения Сmax амлодипина схоже у пациентов молодого и пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к повышению показателя площади под кривой (AUC) и периода полувыведения. Средний системный показатель AUC валсартана на 70 % выше у пациентов пожилого возраста, чем у более молодых пациентов, поэтому дозу таким пациентам повышают с осторожностью.

Системная экспозиция валсартана несколько выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами, но это не имеет клинической значимости.

Ограниченные данные указывают на то, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижен как у здоровых добровольцев пожилого возраста, так и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией по сравнению с более молодыми здоровыми добровольцами.

Поскольку три компонента препарата одинаково хорошо переносятся молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, рекомендован обычный режим дозирования.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось, для препарата, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % от общего плазменного клиренса, не наблюдалось взаимосвязи между функцией почек и системной экспозицией валсартана.

Поэтому пациенты с нарушениями функции почек от лёгкой до умеренной степени тяжести могут применять препарат в обычной начальной дозе.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению показателя AUC приблизительно на 40–60 %. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями лёгкой и умеренной степени тяжести экспозиция (по показателю AUC) валсартана в 2 раза выше, чем у взрослых добровольцев (сгруппированных по возрасту, полу и массе тела). Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями печени.

Комбинация амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид не тестировалась на генотоксичность и канцерогенность, поскольку не наблюдалось признаков взаимодействия между этими препаратами, которые представлены на рынке в течение длительного времени. Однако амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид тестировались индивидуально на генотоксичность и канцерогенность; были получены отрицательные результаты.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов с артериальным давлением, адекватно контролируемым комбинацией амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида, которые применяются как три отдельных препарата или как два препарата, один из которых является комбинированным.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или к любой вспомогательной субстанции.

• Беременность или планирование беременности (см. «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

• Нарушения функции печени, билиарный цирроз или холестаз.

• Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м²), анурия, а также проведение диализа.

• Совместное применение препарата со средствами, содержащими алискирен, у пациентов
  с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

• Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.

• Тяжелая гипотензия.

• Шок (включая кардиогенный шок).

• Обструкция оттока из левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и тяжелый аортальный стеноз).

• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводились. В таблице 1 представлена только информация о взаимодействии с другими лекарственными средствами, известная для каждой отдельной действующей субстанции.

Однако важно учитывать, что препарат может усиливать гипотензивное действие других антигипертензивных препаратов.

Таблица 1

Одновременное применение не рекомендуется
Компоненты препарата	Лекарственные средства и вещества, с которыми существуют взаимодействия	Эффект при взаимодействии
Валсартан и гидрохлоротиазид	Литий	Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в плазме крови и токсичности при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, или тиазидами, такими как гидрохлоротиазид. Поскольку тиазиды снижают почечный клиренс лития, риск токсичности лития, вероятно, может увеличиваться при применении Препарата. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови при совместном применении препаратов.
Валсартан	Калийсберегающие диуретики, добавки калия, заменители соли, содержащие калий, и другие средства, которые могут повышать уровни калия	Если необходимо применение лекарственного препарата, влияющего на уровень калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется часто проверять уровень калия в плазме крови.
Амлодипин	Грейпфрут или грейпфрутовый сок	Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку биоэквивалентность может увеличиваться у некоторых пациентов, что приводит к усилению эффекта снижения артериального давления.
Одновременное применение требует осторожности
Компоненты Препарата	Лекарственные средства и вещества, с которыми существуют взаимодействия	Эффект при взаимодействии
Амлодипин	Ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир)	Исследования с участием пожилых пациентов продемонстрировали, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, возможно, с участием CYP3A4 (концентрация в плазме крови увеличивается примерно на 50 % и эффект амлодипина усиливается). Нельзя исключить вероятность того, что более мощные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме более выраженно, чем дилтиазем. Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клинические проявления этих фармакокинетических изменений могут быть более выраженными у пожилых пациентов. Таким образом, могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.
	Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты [такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенилтоин, фосфенитоин, примидон], рифампицин, зверобой)	Нет данных о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, зверобоя) может приводить к снижению концентраций амлодипина в плазме крови. Рекомендуется проводить клинический мониторинг с возможной коррекцией дозы амлодипина в течение лечения индуктором и после его отмены. Амлодипин следует применять с осторожностью вместе с индукторами CYP3A4.
	Симвастатин	Применение многократных доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендуется снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг пациентам, которые применяют амлодипин.
	Дантролен (инфузии)	У животных наблюдались летальные случаи вследствие желудочковых фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, чувствительным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий.
Валсартан и гидрохлоротиазид	Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сут) и неселективные НПВП	НПВП могут ослаблять антигипертензивный эффект как антагонистов ангиотензина II, так и гидрохлоротиазида при одновременном применении. Кроме того, одновременное применение препарата и НПВП может приводить к ухудшению функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг функции почек в начале лечения, а также соответствующую гидратацию пациента.
Валсартан	Ингибиторы транспортера накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного транспортера (ритонавир)	Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного транспортера накопления OATP1B1 и печеночного эффлюксного транспортера MRP2. Сопутствующее применение ингибиторов транспортера накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного транспортера (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана.
Гидрохлоротиазид	Алкоголь, барбитураты или наркотические препараты	Одновременное введение тиазидных диуретиков с веществами, которые также имеют эффект снижения артериального давления (например, с такими, которые снижают симпатическую активность центральной нервной системы или прямое вазодилатацию), может усиливать ортостатическую гипотензию.
	Амантадин	Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут повышать риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.
	Антихолинергические препараты и другие лекарственные средства, влияющие на моторику желудка	Биодоступность диуретиков тиазидного типа могут повышать антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден), очевидно, вследствие снижения желудочно-кишечной подвижности и скорости опорожнения желудка. И наоборот, предполагается, что прокинетические вещества, такие как цизаприд, могут уменьшить биодоступность тиазидных диуретиков.
	Антидиабетические препараты (например, инсулин и пероральные антидиабетические средства) Метформин	Тиазиды могут изменять толерантность к глюкозе. Может возникнуть необходимость повторной коррекции дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. Метформин следует применять с осторожностью, поскольку существует риск развития лактоацидоза, индуцированного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с применением гидрохлоротиазида.
	Бета-блокаторы и диазоксид	Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-блокаторами может усиливать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.
	Карбамазепин	У пациентов, которые получают гидрохлоротиазид одновременно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия. Поэтому пациентов следует предупредить о возможности гипонатриемических реакций, а также наблюдать за их состоянием.
	Циклоспорин	Одновременное лечение с циклоспорином может усиливать риск гиперурикемии и осложнений подагрического типа.
	Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)	Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут ослаблять почечную экскрецию цитотоксических препаратов (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивный эффект.
	Гликозиды наперстянки	Индукованная тиазидом гипокалиемия или гипомагниемия могут возникать как нежелательные эффекты, способствующие развитию сердечной аритмии, индуцированной дигиталисом.
	Йодсодержащие контрастные средства	В случае индуцированной диуретиком дегидратации существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением следует провести регидратацию.
	Ионообменные смолы	Поглощение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, снижается холестирамином или колестиполом. Это может привести к субтерапевтическим эффектам тиазидных диуретиков. Однако при соблюдении интервала между дозами гидрохлоротиазида и смолы (гидрохлоротиазид применяется не менее чем за 4 часа до или через 4–6 часов после применения смолы) возможно минимизировать взаимодействие.
	Лекарственные препараты, влияющие на уровни калия (калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные средства, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты) и антиаритмические средства	Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида могут усиливать калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные средства, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты и антиаритмические средства. При назначении таких препаратов в комбинации с амлодипином/валсартаном/гидрохлоротиазидом рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови.
	Лекарственные препараты, влияющие на уровни натрия	Гипонатриемический эффект диуретиков при одновременном применении могут усиливать антидепрессанты, антипсихотические препараты, антиэпилептические препараты и т.д. Необходима осторожность при длительном применении этих лекарственных средств.
	Лекарственные средства, которые могут вызывать torsades de pointes	С учетом риска гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью с лекарственными средствами, которые могут вызывать torsades de pointes, в частности с антиаритмическими препаратами класса Ia и класса III, а также с некоторыми антипсихотическими препаратами.
	Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)	Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических лекарственных препаратов, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное назначение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может повышать частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
	Метилдопа	Были отдельные сообщения о развитии гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.
	Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин)	Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие производных кураре.
	Другие антигипертензивные препараты	Тиазиды потенцируют антигипертензивное действие других антигипертензивных препаратов (таких как гуанетидин, метилдопа, бета-блокаторы, сосудорасширяющие средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, ингибиторы блокаторов рецепторов ангиотензина II и прямые ингибиторы ренина).
	Прессорные амины (например, норадреналин, адреналин)	Гидрохлоротиазид может уменьшать реакцию на прессорные амины, такие как норадреналин. Клиническое значение этого эффекта является неопределенным и недостаточным для прекращения их применения.
	Витамин D и соли кальция	Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с витамином D или с солями кальция может потенцировать повышение уровня кальция в сыворотке крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков может привести к гиперкальциемии у предрасположенных к гиперкальциемии пациентов (например, при гиперпаратиреозе, злокачественных новообразованиях или витамин-D-опосредованных состояниях) за счет увеличения канальцевой реабсорбции кальция.

Двойная блокада РААС с антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном

Клинические данные показали, что двойная блокада РААС при совместном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиреном связана с повышенным риском развития побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией веществом, влияющим на РААС.

Особенности применения.

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не изучались.

Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией

Артериальная гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, наблюдалась у 1,7 % пациентов, получавших максимальную дозу Препарата (10 мг/320 мг/25 мг), по сравнению с 1,8 % пациентов, получавших валсартан/гидрохлоротиазид (320 мг/25 мг), 0,4 % пациентов, получавших амлодипин/валсартан (10 мг/320 мг), и 0,2 % пациентов, получавших гидрохлоротиазид/амлодипин (25 мг/10 мг), в контролируемом исследовании с участием пациентов с умеренной или тяжелой неосложненной гипертензией.

У пациентов с дефицитом солей и/или дегидратацией, получающих диуретики в высоких дозах, может развиться симптоматическая артериальная гипотензия после начала применения препарата. Рекомендуется коррекция такого состояния до начала применения препарата или тщательное наблюдение за пациентом в начале лечения.

Если при применении препарата развивается выраженная артериальная гипотензия, пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями и, при необходимости, внутривенно ввести физиологический раствор. Лечение можно продолжить после стабилизации артериального давления.

Изменения уровней электролитов сыворотки крови

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

В контролируемом исследовании препарата противодействующий эффект валсартана 320 мг и гидрохлоротиазида 25 мг на уровень калия в сыворотке крови у многих пациентов примерно уравновешивает друг друга. У других пациентов один или другой эффект может быть преобладающим.

Необходимо периодически проверять уровни электролитов сыворотки крови для выявления возможного электролитного дисбаланса.

Периодическое определение уровней электролитов и калия в сыворотке крови следует проводить через соответствующие промежутки времени для профилактики возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, лечение другими препаратами и анамнез электролитного дисбаланса.

Валсартан

Одновременное применение с калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровни калия (например, гепарином), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровни калия.

Гидрохлоротиазид

Сообщалось о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид.

Лечение препаратом следует начинать только после коррекции гипокалиемии и любой сопутствующей гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут привести к развитию гипокалиемии или усугубить существующую гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью у пациентов с состояниями, включающими потерю калия, например, солевыносящая нефропатия и преренальная (кардиогенная) дисфункция почек. Если гипокалиемия развивается во время терапии гидрохлоротиазидом, применение препарата следует прекратить до стабильной коррекции калиевого баланса.

Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или усугублением существующей гипонатриемии. Наблюдается гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлоротиазидом следует начинать только после коррекции существующей гипонатриемии. В случае тяжелой или быстрой гипонатриемии во время лечения препаратом применение лекарственного средства следует прекратить до нормализации натриемии. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. При применении тиазидных диуретиков снижается экскреция кальция, что может привести к гиперкальциемии.

Всем пациентам, получающим тиазидные диуретики, необходимо проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния.

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики могут ускорить азотемию у пациентов с хроническим заболеванием почек.

При применении препарата рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с нарушением функции почек.
Препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, анурией или пациентам, находящимся на диализе.

Нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²).

Стеноз почечной артерии

Препарат следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут повышаться.

Трансплантация почки

На данный момент отсутствует информация о безопасности применения препарата пациентам, которым недавно проведена трансплантация почки.

Нарушение функции печени

Валсартан в основном выводится в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется, а показатель AUC (концентрация в плазме — время) выше у пациентов с нарушением функции печени; рекомендации по дозировке отсутствуют. Для пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающимся холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг. По этой причине препарат не показан для этой группы пациентов.

Ангионевротический отек.

Наблюдались отек Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка у пациентов, принимавших валсартан. У некоторых из этих пациентов в анамнезе был отек Квинке при приеме других препаратов, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Применение препарата следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендуется.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий/состояние после перенесенного инфаркта миокарда

Вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у пациентов с повышенной чувствительностью могут ожидаться нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, функция почек которых может зависеть от активности РААС, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами рецепторов ангиотензина приводит к олигурии и/или прогрессирующей азотемии (редко) с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. О таких результатах сообщалось при применении валсартана. Оценка пациентов с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда должна всегда включать оценку функции почек.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше, несмотря на незначительную разницу в появлении или ухудшении сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летального исхода.

Рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно в максимальной дозе препарата — 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата у этой группы пациентов ограничены.

Стеноз аортального и митрального клапанов

Как и при применении других вазодилататоров, препарат следует назначать с особой осторожностью пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов низкой степени.

Беременность

Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА-II) не следует начинать в период беременности. Если продолжение терапии АРА-II необходимо, пациентам, планирующим беременность, следует перейти на лечение альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности при применении у беременных. В случае наступления беременности лечение АРА-II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить антагонистом ангиотензина II валсартаном, поскольку у них не активирована система ренин-ангиотензин. Поэтому препарат Валмисар НА не рекомендуется для этой группы пациентов.

Системная красная волчанка

Имеются сообщения, что тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, усугубляют или активируют течение системной красной волчанки.

Другие нарушения метаболизма

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровни холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств у пациентов с сахарным диабетом.

Поскольку препарат содержит гидрохлоротиазид, он противопоказан при системной гиперурикемии. Гидрохлоротиазид может повышать уровни мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие снижения клиренса мочевой кислоты и может вызывать обострение гиперурикемии, а также внезапный приступ подагры у чувствительных пациентов.

Тиазиды могут ослаблять экскрецию кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Применение препарата следует прекратить, если во время лечения развивается гиперкальциемия. Во время лечения тиазидами следует периодически контролировать уровень кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением тестов на функцию паращитовидной железы.

Фоточувствительность

Сообщалось о случаях реакций фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если реакции фоточувствительности возникают во время приема препарата, рекомендуется прекратить лечение. Если восстановление применения диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки тела от солнечных лучей или искусственного УФО.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома.

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель после начала применения препарата.

Необработанная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — как можно скорее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, потребуется применение медикаментозных или хирургических методов лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Общие

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, у которых ранее наблюдалась повышенная чувствительность к другим антагонистам рецепторов ангиотензина II. Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятны у пациентов с аллергией и астмой.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Рекомендуется с осторожностью, особенно с частым контролем артериального давления, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно максимальные дозы препарата — 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата у этой группы пациентов ограничены.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, может приводить к увеличению случаев гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность).

В связи с этим двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.

Если двойная блокада необходима, она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста и при постоянном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется пациентам с диабетической нефропатией.

Немеланомный рак кожи

Повышенный риск немеланомного рака кожи (НМРК) (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на датском национальном регистре рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске НМРК. Таким пациентам рекомендуется регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. Возможны профилактические меры для минимизации риска развития рака кожи, такие как ограничение воздействия солнечных лучей и ультрафиолетовых лучей, а при воздействии солнечного света — использование адекватной защиты. Подозрительные поражения кожи следует немедленно изучить, включая гистологические исследования биопсий. Применение гидрохлоротиазида также должно быть пересмотрено для пациентов с НМРК в анамнезе.

Острая респираторная токсичность

Имеются сообщения о крайне редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. Если подозревается ОРДС, лекарственное средство следует отменить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Амлодипин

Исследования по безопасности применения амлодипина в период беременности не проводились. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при применении высоких доз. Применение в период беременности рекомендовано только в том случае, если отсутствует более безопасное альтернативное лекарственное средство и если заболевание несет больший риск для беременной и плода.

Валсартан

Препарат противопоказан к применению беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в I триместре, ограничен. Данных, полученных в исследованиях на животных, недостаточно.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида позволяет утверждать, что применение этого препарата во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать развитие фетальных и неонатальных реакций, таких как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения, а также может ассоциироваться с другими побочными реакциями, наблюдаемыми у взрослых.

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

Нет опыта применения препарата беременным женщинам. Имеющиеся данные по компонентам препарата позволяют утверждать, что применение препарата противопоказано.

Период кормления грудью

Амлодипин проникает в грудное молоко. Часть материнской дозы, получаемой новорожденным, оценивалась с межквартильным диапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на новорожденного неизвестно. Информация о применении валсартана в период кормления грудью отсутствует. Гидрохлоротиазид обнаруживается в грудном молоке в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывающие сильный диурез, могут мешать выработке грудного молока.

Применение препарата противопоказано в период кормления грудью.

Фертильность

Клинических исследований, связанных с применением препарата, по фертильности нет.

Валсартан

Валсартан не оказывал вредного влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сут. Эта доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека, рассчитанную в мг/м² (расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/сут для пациента с массой тела 60 кг).

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, регистрировались обратимые биохимические изменения головок сперматозоидов. Клинические данные недостаточны относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В одном исследовании на крысах были выявлены неблагоприятные влияния на мужскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, принимающих препарат, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Препарат можно применять независимо от приема пищи. Таблетки следует принимать целиком, запивая водой, в одно и то же время суток, желательно утром.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата – 1 таблетка в сутки, желательно утром.

Перед переходом на применение препарата состояние пациента должно находиться под контролем при неизменных дозах монопрепаратов, которые следует принимать одновременно. Доза препарата должна соответствовать дозам отдельных компонентов комбинации, применяемых на момент смены препарата.

Максимальная рекомендуемая доза препарата – 10 мг/320 мг/25 мг.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Поскольку в состав препарата входит гидрохлоротиазид, препарат противопоказан пациентам с анурией и тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м²).

Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести.

Нарушение функции печени

Поскольку в состав препарата входит валсартан, препарат противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающимся холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг, поэтому препарат не показан для этой группы пациентов. Рекомендации по дозировке амлодипина у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести не установлены. При переводе пациентов с гипертонической болезнью и нарушением функции печени на препарат следует использовать наименьшую доступную дозу амлодипина.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий

Опыт применения препарата, особенно в максимальных дозах, у пациентов с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий ограничен. Рекомендуется с осторожностью применять препарат пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно максимальную дозу препарата 10 мг/320 мг/25 мг.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Рекомендуется с осторожностью, в том числе с регулярным контролем артериального давления, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно максимальную дозу препарата 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата у этой группы пациентов ограничены. При переводе пациентов пожилого возраста на препарат следует использовать наименьшую доступную дозу амлодипина.

Педиатрическая популяция

Отсутствуют соответствующие данные о применении препарата у пациентов педиатрической популяции (пациентов в возрасте до 18 лет) по показанию артериальная гипертензия.

Дети

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, поэтому препарат не следует применять пациентам этой возрастной группы.

Передозировка

Симптомы

Отсутствуют данные о передозировке препарата. Основным симптомом передозировки может быть выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к выраженной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, включая шок со смертельным исходом.

Редко сообщалось о развитии некардиогенного отека легких как осложнения передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приема) и требовать искусственной вентиляции легких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отека легких, могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса.

Лечение

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

Клинически выраженная артериальная гипотензия при передозировке препарата требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая постоянный мониторинг функции сердца и дыхательной системы, приподнятое положение нижних конечностей, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Сосудосуживающие препараты могут быть целесообразны для восстановления тонуса сосудов и артериального давления при отсутствии противопоказаний к их применению. Внутривенное введение глюконата кальция может быть эффективным для устранения эффектов блокады кальциевых каналов.

Амлодипин

Если после приема препарата прошло небольшое время, следует рассмотреть вопрос об индукции рвоты или промывании желудка. При назначении активированного угля здоровым добровольцам сразу или через 2 часа после приема амлодипина абсорбция амлодипина значительно снижалась.

Маловероятно, что амлодипин выводится при гемодиализе.

Валсартан

Маловероятно, что валсартан выводится при гемодиализе.

Гидрохлоротиазид

Передозировка гидрохлоротиазида сопровождается дефицитом электролитов (гипокалиемией, гипохлоремией) и гиповолемией вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее частыми симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к мышечным спазмам и/или усугублению аритмии, связанной с одновременным применением сердечных гликозидов или некоторых антиаритмических препаратов.

Уровень выведения гидрохлоротиазида при проведении гемодиализа не установлен.

Побочные реакции.

Профиль безопасности применения препарата, представленный ниже, основан на клинических исследованиях препарата и известном профиле безопасности его отдельных компонентов: амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида.

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения препарата оценивалась при максимальной дозе 10 мг/320 мг/25 мг в контролируемом краткосрочном (8 недель) клиническом исследовании с участием 2271 пациента, из которых 582 получали валсартан в сочетании с амлодипином и гидрохлоротиазидом. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими и лишь редко требовали прекращения терапии. В этом активном контролируемом клиническом исследовании наиболее частыми причинами прекращения терапии при применении препарата были головокружение и гипотензия (0,7 %).

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании не наблюдалось никаких существенных новых или неожиданных побочных эффектов при применении тройной терапии по сравнению с известными эффектами монотерапии или двойной терапии компонентами препарата.

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата, были незначительными и соответствовали фармакологическому механизму действия монотерапевтических средств. Наличие валсартана в тройной комбинации ослабляет гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида.

Побочные реакции, представленные в таблице 2 по классам систем органов (MedDRA) и частоте, указаны относительно препарата (амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид) и отдельно — относительно амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида.

Очень часто: ≥1/10; часто: от ≥1/100 до <1/10; нечасто: от ≥1/1000 до <1/100; редко: от ≥1/10000 до <1/1 000; очень редко: <1/10000; неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 2

Классы систем органов (MedDRA)	Побочные реакции	Частота
		Валмисар НА	Амлодипин	Валсартан	Гидрохлоро- тиазид
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)	Немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак)	--	--	--	Неизвестно
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Агранулоцитоз, недостаточность костного мозга	--	--	--	Очень редко
	Снижение уровней гемоглобина и гематокрита	--	--	Неизвестно	--
	Гемолитическая анемия	--	--	--	Очень редко
	Лейкопения	--	Очень редко	--	Очень редко
	Нейтропения	--	--	Неизвестно	--
	Тромбоцитопения, иногда с пурпурой	--	Очень редко	Неизвестно	Редко
	Апластическая анемия	--	--	--	Неизвестно
Со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность	--	Очень редко	Неизвестно	Очень редко
Со стороны обмена веществ и питания	Анорексия	Нечасто	--	--	--
	Гиперкальциемия	Нечасто	--	--	Редко
	Гипергликемия	--	Очень редко	--	Редко
	Гиперлипидемия	Нечасто	--	--	--
	Гиперурикемия	Нечасто	--	--	Часто
	Гиперхлоремический алкалоз	--	--	--	Очень редко
	Гипокалиемия	Часто	--	--	Очень часто
	Гипомагниемия	--	--	--	Часто
	Гипонатриемия	Нечасто	--	--	Часто
	Ухудшение метаболических признаков диабета	--	--	--	Редко
Со стороны психики	Депрессия	--	Нечасто	--	Редко
	Бессонница/нарушения сна	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Изменения настроения	--	Нечасто	--
	Апатия	--	Редко	--	--
Со стороны нервной системы	Нарушение координации	Нечасто	--	--	--
	Головокружение	Часто	Часто	--	Редко
	Постуральное головокружение, головокружение при напряжении	Нечасто	--	--	--
	Дисгевзия	Нечасто	Нечасто	--	--
	Экстрапирамидный синдром	--	Неизвестно	--	--
	Головная боль	Часто	Часто	--	Редко
	Гипертония	--	Очень редко	--	--
	Летаргия	Нечасто	--	--	--
	Парестезия	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Периферическая нейропатия, нейропатия	Нечасто	Очень редко	--	--
	Сонливость	Нечасто	Часто	--	--
	Синкопе	Нечасто	Нечасто	--	--
	Тремор	--	Нечасто	--	--
	Гипоестезия	--	Нечасто	--	--
Со стороны органов зрения	Нарушение зрения	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Расстройства зрения	--	Нечасто	--	--
	Острая закрытоугольная глаукома	--	--	--	Неизвестно
	Хориоидальный выпот	--	--	--	Неизвестно
Со стороны органов слуха и лабиринта	Шум в ушах	--	Нечасто	--	--
	Вертиго	Нечасто	--	Нечасто	--
Со стороны сердца	Пальпитация	--	Часто	--	--
	Тахикардия	Нечасто	--	--	--
	Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий)	--	Очень редко	--	Редко
	Инфаркт миокарда	--	Очень редко	--	--
Со стороны сосудистой системы	Приливы	--	Часто	--	--
	Артериальная гипотензия	Часто	Нечасто	--	--
	Ортостатическая гипотензия	Нечасто	--	--	Часто
	Флебит, тромбофлебит	Нечасто	--	--	--
	Васкулит	--	Очень редко	Неизвестно	--
Со стороны респираторного тракта, органов средостения и грудной клетки	Кашель	Нечасто	Очень редко	Нечасто
	Диспноэ	Нечасто	Нечасто	--	--
	Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), дыхательная недостаточность, включая пневмонию и отек легких	--	--	--	Очень редко
	Ринит	--	Нечасто	--	--
	Раздражение горла	Нечасто	--	--	--
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота	Нечасто	Часто	Нечасто	Редко
	Неприятный запах при дыхании	Нечасто	--	--	--
	Изменение частоты дефекации	--	Нечасто	--	--
	Запор	--	--	--	Редко
	Снижение аппетита	--	--	--	Часто
	Диарея	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Сухость во рту	Нечасто	Нечасто	--	--
	Диспепсия	Часто	Нечасто	--	--
	Гастрит	--	Очень редко	--	--
	Гиперплазия десен	--	Очень редко	--	--
	Тошнота	Нечасто	Часто	--	Часто
	Панкреатит	--	Очень редко	--	Очень редко
	Рвота	Нечасто	Нечасто	--	Часто
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Повышение уровня ферментов печени, включая повышение уровня билирубина в сыворотке крови	--	Очень редко*	Неизвестно	--
	Гепатит	--	Очень редко	--	--
	Внутрипеченочный холестаз, желтуха	--	Очень редко	--	Редко
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция	--	Нечасто	--	--
	Ангионевротический отек	--	Очень редко	Неизвестно	--
	Буллезный дерматит	--	--	Неизвестно	--
	Кожные реакции, похожие на красную волчанку, реактивация кожной формы красной волчанки	--	--	--	Очень редко
	Многоформная эритема	--	Очень редко	--	Неизвестно
	Экзантема	--	Нечасто	--	--
	Гипергидроз	Нечасто	Нечасто	--	--
	Реакции фоточувствительности	--	Очень редко	--	Редко
	Зуд	Нечасто	Нечасто	Неизвестно	--
	Пурпура	--	Нечасто	--	Редко
	Высыпания	--	Нечасто	Неизвестно	Часто
	Изменение цвета кожи	--	Нечасто	--	--
	Крапивница	--	Очень редко	--	Часто
	Некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз	--	Неизвестно	--	Очень редко
	Эксфолиативный дерматит	--	Очень редко	--	--
	Синдром Стивенса–Джонсона	--	Очень редко	--	--
	Отек Квинке	--	Очень редко	--	--
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Артралгия	--	Нечасто	--	--
	Боль в спине	Нечасто	Нечасто	--	--
	Отек суставов	Нечасто	--	--	--
	Спазмы мышц	Нечасто	Нечасто	--	Неизвестно
	Мышечная слабость	Нечасто	--	--	--
	Миалгия	Нечасто	Нечасто	Неизвестно	--
	Боль в конечностях	Нечасто	--	--	--
	Отек лодыжки	--	Часто	--	--
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Повышение уровня креатинина в сыворотке крови	Нечасто	--	Неизвестно	--
	Нарушение мочеиспускания		Нечасто
	Никтурия	--	Нечасто	--	--
	Поллакиурия	Часто	Нечасто	--	--
	Почечная дисфункция	--	--	--	Неизвестно
	Острая почечная недостаточность	Нечасто	--	--	Неизвестно
	Почечная недостаточность и нарушения функции почек	--	--	Неизвестно	Редко
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Импотенция	Нечасто	Нечасто	--	Часто
	Гинекомастия	--	Нечасто	--	--
Общие нарушения и реакции в месте применения	Абазия, нарушение походки	Нечасто	--	--	--
	Астения	Нечасто	Нечасто	--	Неизвестно
	Дискомфорт, недомогание	Нечасто	Нечасто	--	--
	Слабость	Часто	Часто	Нечасто	--
	Некардиальная боль в грудной клетке	Нечасто	Нечасто	--	--
	Отеки	Часто	Часто	--	--
	Озноб	--	--	--	Неизвестно
	Боль	--	Нечасто	--	--
Обследование	Повышение уровня липидов		--		Очень часто
	Повышение уровня азота мочевины	Нечасто	--	--	--
	Повышение уровня мочевой кислоты в крови	Нечасто	--	--	--
	Глюкозурия				Редко
	Снижение уровня калия в крови	Нечасто	--	--	--
	Повышение уровня калия в крови	--	--	Неизвестно	--
	Увеличение массы тела	Нечасто	Нечасто	--	--
	Снижение массы тела	--	Нечасто	--	--

*Более связано с холестазом.

Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная дозозависимая зависимость между применением гидрохлоротиазида и развитием НМРК.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 9 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виледж Тхеда, РО Лодхимайра, Техсил Бадди, Округ Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.