Valsartan Na 160/12,5/10

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU WALSARTAN NA 160/12,5/5 WALSARTAN NA 160/12,5/10

Skład:

1 tabletka 160 mg/12,5 mg/5 mg zawiera:

substancje czynne: walsartanu 160 mg; hydrochlorothiazidu 12,5 mg; amlodypiny bazyłianu w przeliczeniu na amlodypinę 5 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, crospovidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

otoczka Instacoat Universal ICG-U-10346 White: hydroksypropyloceluloza (hypromeloza), polietylenoglikol, talk, dwutlenek tytanu (E 171);

1 tabletka 160 mg/12,5 mg/10 mg zawiera:

substancje czynne: walsartanu 160 mg; hydrochlorothiazidu 12,5 mg; amlodypiny bazyłianu w przeliczeniu na amlodypinę 10 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, crospovidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

otoczka Instacoat Universal A05G10966 Yellow: hydroksypropyloceluloza (hypromeloza), polietylenoglikol, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 160 mg/12,5 mg/5 mg – dwuwypukłe tabletki powlekane, o kształcie owalnym, białe z grawerem „T23” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie;

tabletki 160 mg/12,5 mg/10 mg – dwuwypukłe tabletki powlekane, o kształcie owalnym, jasnożółte z grawerem „C96” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagonisty angiotensyny II, inne kombinacje. Walsartan, amlodypina i hydrochlorothiazid. Kod ATC C09D X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Preparat zawiera trzy leki przeciw nadciśnieniu tętniczemu o uzupełniających się mechanizmach działania w kontrolowaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym: amlodypina należy do klasy antagonistów wapnia, walzartan – do klasy antagonistów angiotensyny II, a hydrochlorotiazyd – do klasy diuretyków tiazydowych. Kombinacja tych trzech składników charakteryzuje się wzajemnie uzupełniającym się działaniem przeciw nadciśnieniowym.

Amlodypina

Amlodypina, składnik tego preparatu, hamuje przepływ jonów wapnia przez błonę komórkową w mięśniu sercowym i mięśniu gładkim naczyń. Mechanizm działania przeciw nadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim rozluźnieniu mięśni gładkich naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego i ciśnienia tętniczego.

W dawkach terapeutycznych amlodypina powoduje u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym rozszerzenie naczyń krwionośnych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej. Obniżenie ciśnienia tętniczego nie jest związane z wyraźnymi zmianami częstości skurczów serca ani poziomu katecholamin we krwi w przypadku długotrwałego stosowania.

Stężenia w osoczu są powiązane z efektem zarówno u młodych pacjentów, jak i u osób starszych.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń nerkowych i zwiększenia szybkości filtracji kłębuszkowej oraz skutecznego przepływu osocza przez nerki bez zmiany frakcji filtracyjnej lub proteinurii.

Walzartan

Walzartan jest silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II, skutecznym po doustnym zażyciu. Walzartan działa selektywnie na podtyp receptorów AT1, za które odpowiadają znane efekty angiotensyny II.

Stosowanie walzartanu przez pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po jednorazowym doustnym podaniu początek działania hipotensyjnego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4–6 godzin. Działanie przeciw nadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku. Przy powtarzalnym stosowaniu maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego (przy wszystkich schematach dawkowania) osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni.

Hydrochlorotiazyd

Miejscem działania diuretyków tiazydowych są głównie kanaliki dystalne nerek. Potwierdzono istnienie w korze nerek miejsc o wysokiej powinowactwie, które są głównym centrum wiązania diuretyków tiazydowych i hamowania transportu NaCl w kanalikach dystalnych. Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu przenośników Na+Cl–, prawdopodobnie poprzez konkurencję o centra Cl–, co z kolei wpływa na mechanizmy resorpcji elektrolitów: bezpośrednio zwiększa wydalanie sodu i chloru w przybliżonym stopniu równoważnym oraz pośrednio, dzięki działaniu moczopędnemu, zmniejsza objętość osocza krwi, co prowadzi do zwiększenia aktywności reniny w osoczu krwi, sekrecji aldosteronu i wydalania potasu z moczem oraz do obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Nieczerniakowy rak skóry

Dostępne dane z badań epidemiologicznych wskazują na kumulacyjną zależność dawka–odpowiedź między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a rozwojem NCRS. Jedno badanie obejmowało 71 533 przypadki raka komórek podstawnych (z nich 1 430 833 osób z grupy kontrolnej) i 8 629 przypadków raka płytkokomórkowego (z nich 172 462 osoby z grupy kontrolnej). Wysokie dawkowanie hydrochlorotiazydu (≥50000 mg kumulacyjnie) było związane z poprawionym współczynnikiem ryzyka (OR) 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) dla raka komórek podstawnych i 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) dla raka płytkokomórkowego. Zależność kumulacyjna dawka–odpowiedź była obserwowana zarówno w przypadku raka komórek podstawnych, jak i raka płytkokomórkowego. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem warg a stosowaniem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki raka warg porównano z 63 067 grupami kontrolnymi populacji przy użyciu strategii wyboru ryzyka. Zależność kumulacyjna „dawka–odpowiedź” została wykazana z poprawionym OR 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6) z wzrostem do OR 3,9 (3,0–4,9) dla wysokiej dawki (~ 25000 mg) i OR 7,7 (5,7–10,5) dla najwyższej dawki (~ 100000 mg).

Inne: podwójna blokada układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAAS)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania ONTARGET (badanie trwające do osiągnięcia końcowego wyniku, dotyczące działania telmisartanu oddzielnie i w połączeniu z ramiprilem) i VA NEPHRON-D (badanie nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Weteranów), w których badano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono wśród pacjentów z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych lub chorób naczyń mózgowych lub cukrzycy typu II z oznakami uszkodzenia narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono wśród pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na funkcje nerek i/lub układ sercowo-naczyniowy oraz poziom śmiertelności; jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne te wyniki są również istotne dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.

Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ponadto przeprowadzono badanie ALTITUDE (badanie dotyczące działania aliskireny u pacjentów z cukrzycą typu II, w którym punktami końcowymi były zmiany funkcji układu sercowo-naczyniowego i nerek), w którym badano korzyści wynikające z dodania aliskireny do standardowej terapii (inhibitor ACE lub antagonist receptora angiotensyny II) u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłymi chorobami nerek, chorobami sercowo-naczyniowymi lub chorobami obu typów. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Śmiertelność z przyczyn chorób sercowo-naczyniowych i udar mózgu występowała znacznie częściej w grupie terapii z dodatkiem aliskireny niż w grupie placebo; ponadto niepożądane zdarzenia i poważne niepożądane zdarzenia (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskireny niż w grupie placebo.

Farmakokinetyka.

Liniowość

Amlodypina, walzartan i hydrochlorotiazyd wykazują liniową farmakokinetykę.

Amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu preparatu zdrowym dorosłym ochotnikom maksymalne stężenia amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu w osoczu krwi osiągane były odpowiednio w ciągu 6–8 godzin, 3 godzin i 2 godzin. Szybkość i objętość absorpcji amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu po podaniu preparatu są podobne do wartości obserwowanych po podawaniu jego składników jako oddzielnych leków.

Amlodypina

Absorpcja. Po doustnym podaniu w dawkach terapeutycznych amlodypina osiąga maksymalne stężenie w osoczu krwi po 6–12 godzinach. Biologiczna dostępność wynosiła od 64 do 80%. Spożycie posiłku nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro amlodypiny wykazały, że około 97,5% leku znajdującego się w krwi obwodowej wiąże się z białkami osocza krwi.

Biotransformacja. Amlodypina jest intensywnie (około 90%) metabolizowana w wątrobie do metabolitów nieaktywnych.

Eliminacja. Amlodypina jest usuwana z osocza krwi w dwóch etapach, okres połowicznej eliminacji wynosi około 30–50 godzin. Stan równowagi w osoczu osiągany jest po 7–8 dniach ciągłego stosowania. 10% początkowej amlodypiny i 60% metabolitów amlodypiny wydalane jest z moczem.

Walzartan

Absorpcja. Po doustnym podaniu walzartan osiąga maksymalne stężenia w ciągu 2–4 godzin. Średnia absolutna biodostępność wynosi 23%. Spożycie posiłku zmniejsza ekspozycję (określoną jako AUC) walzartanu o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) – o około 50%, mimo to około 8 godzin po podaniu stężenie walzartanu jest podobne w grupach przyjmujących lek na czczo i po posiłku. Jednakże takie zmniejszenie wartości AUC nie wiąże się z klinicznie istotnym zmniejszeniem efektu terapeutycznego, dlatego walzartan można stosować niezależnie od spożycia posiłku.

Rozkład. Objętość rozkładu walzartanu w stanie równowagi po wstrzyknięciu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak intensywnego rozkładu walzartanu. Walzartan silnie wiąże się z białkami surowicy krwi (94–97%), głównie z albuminami surowicy krwi.

Biotransformacja. Walzartan nie jest znacznie przekształcany, ponieważ tylko około 20% dawki wydalane jest w postaci metabolitów. W osoczu krwi wykryto metabolit hydroksylowy w niskich stężeniach (mniej niż 10% AUC walzartanu). Ten metabolit jest farmakologicznie nieaktywny.

Eliminacja. Walzartan jest wydalany głównie z kałem (około 83% dawki) i z moczem (około 13% dawki), głównie w niezmienionej formie. Po wstrzyknięciu dożylnym klirens osoczowy walzartanu wynosi około 2 l/godz., a klirens nerkowy – 0,62 l/godz. (około 30% całkowitego klirensu). Okres połowicznej eliminacji walzartanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Absorpcja. Absorpcja hydrochlorotiazydu po doustnym podaniu następuje szybko (Tmax około 2 godziny). Zwiększenie średniego AUC jest liniowe i proporcjonalne do dawki w zakresie terapeutycznym dawek. Nie obserwowano zmian kinetyki hydrochlorotiazydu przy powtarzalnym stosowaniu, a kumulacja była minimalna przy przyjmowaniu 1 raz na dobę. Jednoczesne spożycie z posiłkiem prowadziło zarówno do wzrostu, jak i spadku dostępności systemowej hydrochlorotiazydu w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Wyraźność tych efektów jest niewielka i ma niewielkie znaczenie kliniczne. Absolutna biologiczna dostępność hydrochlorotiazydu po doustnym podaniu wynosi 60–80%.

Rozkład. Widoczna objętość rozkładu wynosi 4–8 l/kg. Hydrochlorotiazyd w krwi obwodowej wiąże się z białkami osocza krwi (40–70%), głównie z albuminami surowicy krwi. Hydrochlorotiazyd gromadzi się również w erytrocytach w stężeniach 1,8 razy wyższych niż w osoczu krwi.

Biotransformacja. Hydrochlorotiazyd wydalany jest w niezmienionej formie.

Eliminacja. Ponad 95% zaabsorbowanej dawki wydalane jest w niezmienionej formie z moczem. Klirens nerkowy obejmuje filtrację pasywną i sekrecję aktywną w kanalikach nerkowych. Okres połowicznej eliminacji wynosi 6–15 godzin.

Osobne grupy pacjentów

Dzieci (do 18 roku życia)

Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Pacjenci w wieku powyżej 65 roku życia

Czas osiągnięcia Cmax amlodypiny jest podobny u młodych i starszych pacjentów. U pacjentów starszych klirens amlodypiny ma tendencję do obniżenia, co prowadzi do wzrostu wartości pola pod krzywą (AUC) i okresu połowicznej eliminacji. Średnie systemowe AUC walzartanu jest o 70% wyższe u pacjentów starszych niż u młodszych pacjentów, dlatego należy ostrożnie zwiększać dawkę tym pacjentom.

Ekspozycja systemowa na walzartan jest nieco wyższa u pacjentów starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami, ale nie ma to znaczenia klinicznego.

Ograniczone dane wskazują na to, że klirens systemowy hydrochlorotiazydu jest obniżony zarówno u zdrowych ochotników starszych, jak i u starszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z młodszymi zdrowymi ochotnikami.

Ponieważ trzy składniki preparatu są równie dobrze tolerowane przez młodych pacjentów i pacjentów starszych, zaleca się standardowy schemat dawkowania.

Zaburzenia funkcji nerek

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę amlodypiny. Jak oczekiwano, dla leku, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano związku między funkcją nerek a ekspozycją systemową walzartanu.

Dlatego pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego mogą stosować preparat w standardowej dawce początkowej.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby klirens amlodypiny jest obniżony, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40–60%. U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego ekspozycja (określona jako AUC) walzartanu jest średnio 2 razy wyższa niż u dorosłych ochotników (zgrupowanych według wieku, płci i masy ciała). Należy ostrożnie przepisywać preparat pacjentom z chorobami wątroby.

Kombinacja amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd nie była badana pod kątem genotoksyczności i kancerogenności, ponieważ nie zaobserwowano oznak interakcji między tymi lekami, które są dostępne na rynku przez długi czas. Jednakże amlodypina, walzartan i hydrochlorotiazyd były badane indywidualnie pod kątem genotoksyczności i kancerogenności; uzyskano wyniki negatywne.

Właściwości farmakoterapeutyczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane za pomocą kombinacji amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu stosowanych jako trzy oddzielne leki lub jako dwa leki, z których jeden jest lekiem kombinowanym.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, inne sulfonamidy, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Zaburzenia czynności wątroby, marskość wątroby przewodowa lub cholestaza.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa (eGFR) <30 ml/min/1,73 m²), anuria, a także dializa.
• Jednoczesne stosowanie leku zawierającego aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).
• Odporność na hipokaliemię, hiponatremię, hiperkalcemię, symptomatyczną hiperurykemię.
• Ciężka hipotensja.
• Szok (w tym szok kardiogenny).
• Przeszkoda odpływu z lewej komory (np. przerostowa kardiomiopatia obturacyjna, ciężki zwężenie aorty).
• Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia serca.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji tego leku z innymi lekami nie były przeprowadzane. W tabeli 1 przedstawiono wyłącznie informacje o interakcjach z innymi lekami, znane dla każdej indywidualnej substancji czynnej.

Należy jednak pamiętać, że lek może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Tabela 1

Podwójna blokada RAAS za pomocą antagonistów receptorów angiotensyny II, inhibitorów ACE lub aliskirenem

Dane kliniczne wykazały, że podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostre niewydolności nerek), w porównaniu z monoterapią lekiem oddziałującym na RAAS.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny w zespole nadciśnieniowym nie zostały zbadane.

Pacjenci z niedoborem sodu i odwodnieniem

Hipotensja, w tym hipotensja ortostatyczna, występowała u 1,7 % pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę Leku (10 mg/320 mg/12,5 mg), w porównaniu do 1,8 % pacjentów przyjmujących valsartan/hydrochlorothiazid (320 mg/12,5 mg), 0,4 % pacjentów przyjmujących amlodypinę/valsartan (10 mg/320 mg) oraz 0,2 % pacjentów przyjmujących hydrochlorothiazid/amlodypinę (12,5 mg/10 mg) w badaniu kontrolowanym z udziałem pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym.

U pacjentów z niedoborem soli i/lub odwodnieniem, którzy przyjmują diuretyki w wysokich dawkach, może wystąpić objawowa hipotensja tętnicza po rozpoczęciu leczenia lekiem. Zaleca się skorygowanie takiego stanu przed rozpoczęciem leczenia lub dokładne monitorowanie pacjenta na początku terapii.

W przypadku wystąpienia wyraźnej hipotensji tętniczej podczas leczenia lekiem, pacjent powinien zostać umieszczony w pozycji poziomej z podniesionymi kończynami dolnymi i, w razie potrzeby, podano wlew dożylny roztworu fizjologicznego. Leczenie może być kontynuowane po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego.

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy krwi

Amlodypina/valsartan/hydrochlorothiazid

W kontrolowanym badaniu leku, efekt przeciwstawny valsartanu 320 mg i hydrochlorothiazidu 12,5 mg na stężenie potasu w surowicy krwi u wielu chorych w przybliżeniu równoważył się. U innych pacjentów jeden lub drugi efekt może być dominujący.

Należy okresowo sprawdzać stężenia elektrolitów w surowicy krwi w celu wykrycia możliwego zaburzenia równowagi elektrolitowej.

Okresowe oznaczanie stężenia elektrolitów i potasu w surowicy krwi należy przeprowadzać w odpowiednich odstępach czasu w celu zapobiegania możliwemu zaburzeniu równowagi elektrolitowej, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak zaburzenia funkcji nerek, leczenie innymi lekami oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej w wywiadzie.

Valsartan

Jednoczesne stosowanie z suplementami potasu, diuretykami zatrzymującymi potas, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnosić stężenie potasu (np. heparyną), nie jest zalecane. W razie potrzeby należy monitorować stężenie potasu.

Hydrochlorothiazid

Zgłaszano przypadki wystąpienia hipokaliemii podczas leczenia diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorothiazidem.

Leczenie lekiem należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu hipokaliemii i wszelkich współistniejących hipomagnezemi. Diuretyki tiazydowe mogą prowadzić do hipokaliemii lub nasilić istniejącą hipokaliemię. Diuretyki tiazydowe należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stanami obejmującymi utratę potasu, np. nefropatią z utratą soli i przednerkową (kardiogenną) niewydolnością nerek. Jeśli hipokaliemia rozwija się podczas terapii hydrochlorothiazidem, stosowanie leku należy przerwać do trwałej korekty bilansu potasu.

Leczenie diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorothiazidem, wiąże się z rozwojem hiponatremii i alkalozy hipochlorymicznej lub nasileniem istniejącej hiponatremii. Obserwuje się hiponatremię towarzyszącą objawom neurologicznym (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Leczenie hydrochlorothiazidem należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu istniejącej hiponatremii. W przypadku ciężkiej lub szybko rozwijającej się hiponatremii podczas leczenia lekiem, stosowanie środka leczniczego należy przerwać do normalizacji stężenia sodu. Tiazydy, w tym hydrochlorothiazid, nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemi. Stosowanie diuretyków tiazydowych zmniejsza wydalanie wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii.

Wszystkim pacjentom przyjmującym diuretyki tiazydowe należy okresowo monitorować stężenie elektrolitów, szczególnie potasu, sodu i magnezu.

Zaburzenia funkcji nerek

Diuretyki tiazydowe mogą przyspieszyć azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Podczas stosowania leku zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.
Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, anurią lub u pacjentów poddawanych dializie.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do umiarkowanych (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²).

Stenoza tętnicy nerkowej

Lek należy stosować z ostrożnością w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jedno- lub obustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą naczynia nerkowego, ponieważ może dojść do wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi.

Przeszczepienie nerki

Obecnie brak informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów, u których niedawno przeprowadzono przeszczepienie nerki.

Zaburzenia funkcji wątroby

Valsartan jest głównie wydalany w niezmienionej postaci z żółcią. Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC (stężenie w osoczu – czas) wyższa u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby; brak zaleceń dotyczących dawkowania. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu, nie towarzyszącym cholestazie, maksymalna zalecana dawka valsartanu wynosi 80 mg. Z tego powodu lek nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów.

Obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano obrzęk Quinckego, w tym obrzęk krtani i szpary głosowej, który może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, i/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka u pacjentów przyjmujących valsartan. Niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie obrzęk Quinckego po stosowaniu innych leków, w tym inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK). Stosowanie leku należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku Quinckego; ponowne stosowanie nie jest zalecane.

Niewydolność serca i choroby tętnic wieńcowych/stan po przebytym zawałcie mięśnia sercowego

Ze względu na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) u pacjentów z podwyższoną wrażliwością mogą występować zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, w której funkcja nerek może zależeć od aktywności układu RAA, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i antagonistami receptorów angiotensyny prowadzi do oligurii i/lub postępującej azotemii (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i/lub skutkiem śmiertelnym. O takich wynikach zgłaszano w odniesieniu do valsartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawałcie mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę funkcji nerek.

W długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym amlodypiny (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca nieiszemiczną klasy III i IV wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) częstotliwość wystąpień obrzęku płuc była wyższa podczas stosowania amlodypiny, pomimo niewielkiej różnicy w wystąpieniu lub pogorszeniu niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Pacjentom z niewydolnością serca przewlekłą blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i skutku śmiertelnego.

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie w maksymalnej dawce leku – 10 mg/320 mg/12,5 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej

Tak jak przy stosowaniu innych leków rozszerzających naczynia, lek należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom ze stenozą zastawek aortalnej i mitralnej o niskim stopniu nasilenia.

Ciąża

Leczenie antagonistami receptorów angiotensyny II (ARA II) nie powinno być rozpoczynane w okresie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii ARA II jest konieczna, pacjentkom planującym zajście w ciążę należy przejść na leczenie alternatywnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, które mają ustalony profil bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku zajścia w ciążę leczenie ARA II należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć terapię alternatywną.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie należy leczyć antagonistem angiotensyny II valsartanem, ponieważ u nich nie jest aktywny układ renina-angiotensyna. Dlatego lek Valsartan Na 160/12,5/10 nie jest zalecany dla tej grupy pacjentów.

Systemowy toczeń rumieniowaty

Zgłaszano, że diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorothiazid, nasilają lub aktywują przebieg systemowego toczenia rumieniowatego.

Inne zaburzenia metabolizmu

Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorothiazid, mogą zmieniać tolerancję glukozy i podnosić stężenie cholesterolu, trójglicerydów i kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczna korekta dawki insuliny lub doustnych środków hipoglikemizujących u pacjentów z cukrzycą.

Ponieważ lek zawiera hydrochlorothiazid, jest przeciwwskazany w przypadku ogólnoustrojowej hiperurykemii. Hydrochlorothiazid może podnosić stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi w wyniku obniżenia klirensu kwasu moczowego i może powodować nasilenie hiperurykemii oraz nagłe napady podagry u wrażliwych pacjentów.

Tiazydy mogą osłabiać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe i nieznaczne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli podczas leczenia rozwija się hiperkalcemia. Podczas leczenia tiazidami należy okresowo kontrolować stężenie wapnia w surowicy krwi. Wyraźna hiperkalcemia może wskazywać na ukrytą nadczynność przytarczyc. Stosowanie tiazidów należy przerwać przed przeprowadzeniem badań funkcji gruczołów przytarczycznych.

Wrażliwość na światło

Zgłaszano przypadki reakcji fotowrażliwości podczas stosowania diuretyków tiazydowych. Jeśli reakcje fotowrażliwości występują podczas przyjmowania leku, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli ponowne stosowanie diuretyku jest uznane za konieczne, zaleca się ochronę odsłoniętych części ciała przed promieniowaniem słonecznym lub sztucznym UV.

Wypływ naczyniówki, ostre krótkowzroczność i wtórna ostra jaskra kątowa

Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywoływać reakcję idiosynkrazyjną prowadzącą do wypływu naczyniówki z defektem pola widzenia, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry kątowej. Objawy obejmują nagłe wystąpienie obniżenia ostrości wzroku lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku.

Nieleczona ostra jaskra kątowa może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie stosowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie leczenia medycznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry kątowej może być uczulenie na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ogólne

Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, u których wcześniej obserwowano nadwrażliwość na inne inhibitory receptorów angiotensyny II. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorothiazid są bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

Pacjenci starsi (od 65 roku życia)

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom starszym, szczególnie z częstym kontrolowaniem ciśnienia tętniczego, szczególnie maksymalnych dawek leku – 10 mg/320 mg/12,5 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko hipotensji, może prowadzić do zwiększenia liczby przypadków hipotensji, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek).

Z tego powodu podwójna blokada układu RAA poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana.

Jeśli podwójna blokada jest konieczna, należy ją przeprowadzać pod ścisłym nadzorem specjalisty i przy stałym monitorowaniu funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA i antagonistów receptorów angiotensyny II nie jest zalecane pacjentom z naczyniopatią cukrzycową.

Nieczerniakowy rak skóry

Zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry (NMRK) (gruczolakorak podstawy i grzbietowy rak skóry) ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorothiazidu obserwowano w dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na duńskim rejestrze nowotworów. Fotouczulenie wywołane przez hydrochlorothiazid może stanowić potencjalny mechanizm rozwoju NMRK.

Pacjenci przyjmujący hydrochlorothiazid powinni być poinformowani o ryzyku NMRK. Takim pacjentom zaleca się regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skóry. Możliwe są działania profilaktyczne mające na celu minimalizację ryzyka rozwoju raka skóry, takie jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i promieni UV oraz stosowanie odpowiedniej ochrony podczas ekspozycji na światło słoneczne. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać, w tym przeprowadzić badania histologiczne biopsji. Stosowanie hydrochlorothiazidu powinno być również ponownie ocenione u pacjentów z wywiadem NMRK.

Ostra toksyczność oddechowa

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Początkowe objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, lek należy odstawić i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Amlodypina

Badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania amlodypiny w okresie ciąży nie były prowadzone. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność rozrodczą po zastosowaniu wysokich dawek. Stosowanie w okresie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszego środka alternatywnego i gdy choroba stanowi większe ryzyko dla ciężarnej i płodu.

Valsartan

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub kobietom planującym zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, jego stosowanie należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Hydrochlorothiazid

Doświadczenie stosowania hydrochlorothiazidu w okresie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Dane uzyskane z badań na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorothiazid przenika przez łożysko. Farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorothiazidu pozwala stwierdzić, że jego stosowanie w II i III trymestrze ciąży może zaburzać perfuzję łożyskową i powodować pojawienie się reakcji płodowych i noworodkowych, takich jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia, a także może być związane z innymi niepożadanymi reakcjami obserwowanymi u dorosłych.

Amlodypina/valsartan/hydrochlorothiazid

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u kobiet w ciąży. Dostępne dane dotyczące składników leku pozwalają stwierdzić, że stosowanie leku jest przeciwwskazane.

Okres karmienia piersią

Amlodypina przenika do mleka matki. Część dawki matki otrzymywana przez niemowlę szacowana była na 3–7 %, maksymalnie 15 %. Wpływ amlodypiny na niemowlę jest nieznany. Brak informacji dotyczących stosowania valsartanu w okresie karmienia piersią. Hydrochlorothiazid występuje w mleku matki w niewielkich ilościach. Tiazydy w wysokich dawkach, powodujące silny efekt moczopędny, mogą utrudniać produkcję mleka.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

Plodność

Nie przeprowadzono badań klinicznych związanych ze stosowaniem leku dotyczących płodności.

Valsartan

Valsartan nie wywierał szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą samców ani samic szczurów w dawkach doustnych do 200 mg/kg/dzień. Dawkę tę przekracza 6-krotnie maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obliczona w mg/m² (obliczenia zakładają dawkę doustną 320 mg/dzień dla pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych odnotowano odwracalne biochemiczne zmiany główki plemników. Dane kliniczne są niewystarczające co do potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na męską płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

U pacjentów przyjmujących lek może wystąpić zawroty głowy lub uczucie osłabienia po przyjęciu leku, dlatego powinni oni brać to pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi maszynami.

Amlodypina może słabo lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności podczas stosowania amlodypiny, ich reakcje mogą być zaburzone.

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Lek można stosować niezależnie od posiłku. Tabletki należy połykać całe, wypijając wodę, o tej samej porze dnia, najlepiej rano.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku to 1 tabletka dziennie, najlepiej rano.

Przed przejściem na stosowanie leku stan pacjenta powinien być kontrolowany za pomocą niezmienionych dawek monopreparatów, które należy przyjmować jednocześnie. Dawkę leku należy dostosować do dawek poszczególnych składników kombinacji stosowanych w momencie zmiany leku.

Maksymalna zalecana dawka leku to 10 mg/320 mg/25 mg.

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Ze względu na zawartość hydrochlorothiazidu lek jest przeciwwskazany u pacjentów z anurią oraz ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 ml/min/1,73 m²).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ze względu na zawartość walzartanu lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem funkcji wątroby, które nie są związane z obturacyjnym zapaleniem wątroby, maksymalna zalecana dawka walzartanu wynosi 80 mg, w związku z czym lek nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem funkcji wątroby. Przy przejściu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami funkcji wątroby na lek, należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Niewydolność serca i choroby tętnic wieńcowych

Doświadczenie w stosowaniu leku, szczególnie w maksymalnych dawkach, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych jest ograniczone. Zaleca się ostrożne stosowanie leku u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie maksymalnej dawki leku 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym (65 lat i więcej)

Zaleca się ostrożne stosowanie leku u pacjentów w wieku podeszłym, szczególnie przy maksymalnej dawce leku 10 mg/320 mg/25 mg, z częstym kontrolowaniem ciśnienia tętniczego, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tej grupy pacjentów są ograniczone. Przy przejściu pacjentów w wieku podeszłym na lek, należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Populacja pediatryczna

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania leku u pacjentów pediatrycznych (osób poniżej 18. roku życia) wskazanych z powodu nadciśnienia tętniczego.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u dzieci nie zostały ustalone, dlatego lek nie powinien być stosowany u tej grupy wiekowej.

Przedawkowanie

Objawy

Brak danych dotyczących przedawkowania leku. Główne objawy przedawkowania to możliwa nasilona hipotensja tętnicza z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nasilonej wazodylatacji naczyń obwodowych i ewentualnie odruchowej tachykardii. Opisywano przypadki nasilonego i potencjalnie przedłużonego hipotensji ogólnoustrojowej, w tym wstrząsu zakończonego śmiercią.

Rzadko opisywano rozwój niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne zabiegi resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca.

Leczenie

Amlodypina/walzartan/hydrochlorothiazid

Klinicznie wyrażona hipotensja tętnicza w przypadku przedawkowania leku wymaga aktywnej pomocy układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn dolnych, kontroli objętości krwi krążącej i diurezy. Leki zwężające naczynia mogą być stosowne w celu przywrócenia napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań do ich stosowania. Wstrzyknięcie dożylne glukonianu wapnia może być skuteczne w odwróceniu skutków blokady kanałów wapniowych.

Amlodypina

Jeśli od przyjęcia leku minęło niewiele czasu, należy rozważyć wywołanie wymiotów lub przepłukanie żołądka. Stosowanie węgla aktywowanego u zdrowych ochotników zaraz po podaniu amlodypiny lub 2 godziny po jego przyjęciu znacząco zmniejszało jego wchłanianie.

Najmniej prawdopodobne, że amlodypina jest usuwana podczas hemodializy.

Walzartan

Najmniej prawdopodobne, że walzartan jest usuwany podczas hemodializy.

Hydrochlorothiazid

Przedawkowanie hydrochlorothiazidu wiąże się z niedoborem elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) i hipowolemia w wyniku nadmiernej diurezy. Najczęstsze objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub nasilenia arytmii związanej z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Poziom, w jakim hydrochlorothiazid jest usuwany podczas hemodializy, nie został ustalony.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa stosowania leku, przedstawiony poniżej, opiera się na badaniach klinicznych leku oraz znanym profilu bezpieczeństwa poszczególnych jego składników: amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania leku oceniano przy maksymalnej dawce 10 mg/320 mg/25 mg w kontrolowanym krótkoterminowym (8 tygodni) badaniu klinicznym z udziałem 2271 pacjentów, z których 582 otrzymywało walzartan w połączeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem. Efekty uboczne były zazwyczaj łagodne i przemijające, a jedynie rzadko wymagały przerwania terapii. W tym kontrolowanym badaniu klinicznym najczęściej występującymi powodami przerwania terapii stosowaniem leku były zawroty głowy i hipotensja (0,7%).

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym nie zaobserwowano żadnych istotnych nowych lub nieoczekiwanych efektów ubocznych przy stosowaniu terapii potrójnej w porównaniu z znanymi efektami monoterapii lub terapii podwójnej składnikami leku.

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym zmiany parametrów laboratoryjnych obserwowane przy stosowaniu leku były nieznaczne i odpowiadały farmakologicznemu mechanizmowi działania środków stosowanych w monoterapii. Obecność walzartanu w potrójnej kombinacji osłabia efekt hipokaliemii wywoływany przez hydrochlorotiazyd.

Efekty uboczne przedstawione w tabeli 2 według klas układów narządów (MedDRA) i częstości występowania podane są w odniesieniu do leku (amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd) oraz osobno w odniesieniu do amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu.

Bardzo często: ≥1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; nieczęsto: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥1/10000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10000; nieznane (niemożliwe do określenia na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

*Bardziej związane z cholestazą.

Niemelanomowy rak skóry: na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych obserwuje się zależność skumulowaną „dawka-odpowiedź” między stosowaniem hydrochlorotiazydu a rozwojem NMRK.

Termin ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C we wstępnej opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 1 lub 3 lub 9 blisterów w opakowaniu tekturowym.

Kategoria recepturowa. Na receptę.

Producent. MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby prowadzącej działalność.

Village Thieda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, Indie.