ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЦИСПЛАТИН-ТЕВА (CISPLATIN-ТЕVА)

Состав:

действующее вещество: цисплатин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 0,5 мг или 1 мг цисплатина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная разведенная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор светло-желтого цвета, практически свободный от видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Соединения платины.

Код АТХ L01X A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цисплатин (цис-дихлорамминплатина-II) является неорганическим соединением, содержащим тяжелый металл — платину. Цисплатин связывается со всеми основаниями ДНК, особенно с атомами N-7 гуанина и аденина, и ингибирует синтез ДНК за счёт образования поперечных связей (сшивок) внутри цепей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также подавляется, однако в меньшей степени.

Хотя противоопухолевое действие цисплатина в основном связано с ингибированием синтеза ДНК, существуют и другие механизмы его антинеопластического действия. В частности, цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Онколитическое действие цисплатина сопоставимо с действием алкилирующих веществ. Цисплатин также обладает иммуносупрессивными и антибактериальными свойствами и повышает чувствительность к лучевой терапии.

Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы цикла.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения в дозах 20–120 мг/м² поверхности тела цисплатин быстро распределяется во всех тканях. Наиболее высокая концентрация платины наблюдается в печени, предстательной железе и почках, несколько ниже — в мочевом пузыре, мышцах, яичках, поджелудочной железе и селезёнке, и наименьшая — в кишечнике, надпочечниках, сердце, лёгких, головном мозге, включая мозжечок. Через 2 часа после введения более 90 % общей концентрации цисплатина в плазме крови связывается с белками. Это связывание, вероятно, носит необратимый характер. Связанный с белками цисплатин не проявляет противоопухолевых свойств. Фармакокинетика цисплатина является нелинейной. Без участия ферментов он трансформируется в один или несколько метаболитов. После струйного внутривенного введения в дозе 50–100 мг/м² поверхности тела процесс элиминации цисплатина из плазмы крови имеет двухфазный характер. Продолжительность периода полувыведения в первой фазе (фазе распределения) составляет 10–60 минут, а во второй (терминальной) фазе — 2–5 суток. Период полувыведения цисплатина из плазмы крови удлиняется у пациентов с нарушением функции почек. Теоретически он также может быть более продолжительным у больных с асцитом из-за интенсивного связывания цисплатина с белками.

Вследствие значительного связывания платины с белками крови наблюдается длительное или неполное выведение цисплатина из организма. В течение 84–120 часов с мочой выводится 27–45 % введённой дозы. При длительных инфузиях количество экскретируемого с мочой цисплатина больше. Экскреция с калом минимальна, небольшое количество платины обнаруживается в желчном пузыре и толстом кишечнике.

Клинические характеристики.

Показания.

Распространённые или метастатические злокачественные опухоли, в частности рак яичка (в качестве паллиативного средства и в составе комбинированной полихимиотерапии), рак яичника (III и IV стадии), карцинома мочевого пузыря, плоскоклеточная эпителиома головы и шеи (в качестве паллиативного средства). Препарат применяют в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами.

Рак лёгких, опухоли шейки матки.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цисплатину или другим препаратам, содержащим платину, либо к любому компоненту препарата в анамнезе;
нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
дегидратация организма (для предотвращения развития серьёзных нарушений функции почек необходима пре- и постгидратация);
угнетение функции костного мозга;
нарушение слуха;
нейропатия, вызванная лечением цисплатином;
период беременности и лактации;
применение в сочетании с вакциной против жёлтой лихорадки;
применение в сочетании с профилактической терапией фенитоином.

Особые меры безопасности.

Как и при работе с любыми другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом Цисплатин-Тева необходимо соблюдать правила безопасности: обязательно использовать защитную одежду (одноразовые перчатки, маски, очки, халаты, колпаки), по возможности работать под вытяжным шкафом.

Следует избегать попадания растворов цисплатина на кожу и/или слизистые оболочки. В случае попадания поражённое место тщательно промыть водой с мылом и при появлении раздражения смазать кремом (у некоторых чувствительных к платине лиц могут наблюдаться кожные реакции).

Беременные медицинские работники не должны работать с цисплатином.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, использованные при манипуляциях с цисплатином, должны быть уничтожены в соответствии с установленной процедурой.

Дозирование (расчёт дозы) цисплатина следует проводить особенно осторожно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Нефротоксичные/ототоксичные препараты

Нефротоксичные препараты (например, цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин В или контрастные средства) и ототоксичные лекарственные средства (например, аминогликозиды, петлевые диуретики) усиливают токсическое действие цисплатина на почки/слух. Во время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, выделяющиеся преимущественно почками (такие как блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин может снижать почечную элиминацию.

При комбинированном применении ифосфамида и цисплатина увеличивается экскреция белка и усиливается нефротоксичность. Ифосфамид также потенцирует ототоксическое действие цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид не является ототоксичным.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом зафиксировано несколько случаев снижения концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровень лития.

Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при сопутствующем лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидразалин, диазоксид и пропранолол.

При сопутствующем применении аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозы этих препаратов иногда приходится корректировать, поскольку цисплатин вызывает повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

За исключением пациентов, которым цисплатин вводят в дозах более 60 мг/м² поверхности тела и у которых диурез не превышает 1000 мл за 24 часа, больным не следует проводить форсированный диурез с использованием петлевых диуретиков, поскольку это может привести к поражению почек и усилению ототоксичности.

Ослабленные живые вакцины

Применение вакцины против жёлтой лихорадки строго противопоказано из-за риска развития летального системного заболевания. В связи с риском развития системного заболевания рекомендуется применять инактивированные вакцины.

Во время и в течение 3 месяцев после окончания лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении пероральных антикоагулянтов рекомендуется регулярно проверять уровень международного нормализованного отношения (INR).

Фенотиазины, антигистаминные и другие средства

Симптомы ототоксического действия цисплатина (например, головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при сопутствующем применении антигистаминных препаратов, букизина, циклизина, локсапина, меклозина, фенотиазинов, тиоксенов или триметобензамидов.

Противосудорожные препараты

У пациентов, одновременно получающих цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических уровней.

Цисплатин может снижать абсорбцию фенитоина и, таким образом, уменьшать эффективность противосудорожной терапии. В период лечения цисплатином строго противопоказано начинать новую противосудорожную терапию фенитоином.

Пиридоксин + альтретамин, комбинация

В ходе одного рандомизированного клинического исследования было отмечено, что у пациенток с прогрессирующим раком яичника ответ на терапию хуже при сопутствующем применении пиридоксина с альтретамином (гексаметилмеламином) и цисплатином.

Паклитаксел

Было установлено, что при введении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться на 33 % и, таким образом, может усиливаться нейротоксичность.

Другие

Миелосупрессивное действие цисплатина усиливается при сопутствующем применении других препаратов, угнетающих функцию костного мозга, или лучевой терапии.

Применение цисплатина в комбинации с блеомицином и винбластином может привести к развитию феномена Рейно.

У пациентов с метастатическими или распространёнными опухолями доцетаксел в комбинации с цисплатином вызывал более тяжёлый нейротоксический эффект (зависимый от дозы и сенсорный), чем обе действующие вещества в виде монотерапии при сопоставимых дозах.

Хелатирующие соединения, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

При одновременном применении цисплатина и циклоспорина следует учитывать избыточное угнетение иммунной системы с риском развития лимфопролиферации.

Особенности применения.

Цисплатин реагирует с алюминием с образованием чёрного платинового осадка. Поэтому следует избегать использования инструментов, содержащих алюминий (в частности систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев). Подробнее см. в разделе «Несовместимость».

Лечение цисплатином должно проводиться под наблюдением квалифицированного онколога.

Перед лечением, в процессе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать:

функцию почек;
функцию печени;
функцию кроветворной системы (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов);
уровни электролитов сыворотки крови (концентрации кальция, натрия, калия, магния).

Анализы необходимо повторять еженедельно на протяжении всего периода лечения цисплатином.

Следующий курс терапии нельзя начинать до нормализации основных показателей, а именно (у взрослых):

креатинин сыворотки ≤ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);
мочевина < 25 мг/дл;
количество лейкоцитов > 4,0 × 10⁹/л;
количество тромбоцитов > 100 × 10⁹/л;
аудиограмма — результаты в пределах нормальных показателей.

Для цисплатина характерны кумулятивные ототоксическое, нефротоксическое и нейротоксическое действия. Его токсичность может усиливаться при комбинированном применении с другими препаратами, оказывающими токсическое действие на указанные органы и системы.

Нефротоксичность

Цисплатин вызывает тяжёлые кумулятивные нефротоксические эффекты. Для снижения нефротоксичности необходимо проводить адекватную гидратацию больных до, во время и после внутривенного введения цисплатина. Диурез 100 мл/ч или более должен минимизировать нефротоксическое действие цисплатина. Надлежащий диурез может быть обеспечен за счёт предварительной гидратации путём внутривенного введения 2 л подходящего раствора или аналогичной гидратации после введения цисплатина (рекомендуется введение раствора в объёме 2500 мл/м² в течение 24 часов). Если активной гидратации недостаточно для поддержания надлежащего диуреза, могут быть назначены осмотические диуретики (например, маннитол).

Нейропатия

Сообщалось о случаях тяжёлой нейропатии. Эти осложнения могут быть необратимыми и проявляться в виде парестезии, арефлексии, потери проприоцептивной чувствительности и чувства вибрации. Также сообщалось о случаях потери двигательной функции. Неврологическое обследование пациентов следует проводить на регулярной основе.

Ототоксичность

Ототоксичность наблюдалась у 31 % пациентов, которым применяли однократную дозу цисплатина 50 мг/м²; и проявлялась шумом в ушах и/или ухудшением слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). В отдельных случаях может наблюдаться снижение слуха в речевом диапазоне. Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и имеет большую частоту и тяжесть при повторном введении препарата, но в редких случаях сообщалось о развитии глухоты после первого введения цисплатина. Предшествующее или одновременное облучение области черепа увеличивает риск ототоксических осложнений, что может быть связано с пиком концентрации цисплатина в плазме крови. Не установлено, является ли индуцированная цисплатином ототоксичность обратимой. Перед началом лечения цисплатином и перед началом каждого последующего курса терапии необходимо проводить аудиограммы. Также сообщалось о вестибулярной токсичности (см. раздел «Побочные реакции»).

Аллергические реакции

Как и при применении других платиносодержащих лекарственных средств, могут возникать реакции гиперчувствительности, в большинстве случаев во время перфузии. Они требуют прекращения перфузии и проведения соответствующей симптоматической терапии. Сообщалось о перекрёстных реакциях, иногда летальных, со всеми соединениями платины (см. разделы «Побочные реакции» и «Противопоказания»).

При применении цисплатина наблюдались анафилактические реакции. Эти реакции можно контролировать с помощью антигистаминных препаратов, адреналина и/или глюкокортикостероидов.

Функция печени и формула крови

Следует регулярно контролировать формулу крови и функцию печени.

Возможность канцерогенного воздействия

В редких случаях у людей возникновение острой лейкемии совпадало по времени с применением цисплатина; эти случаи, как правило, были связаны с применением других лейкемогенных средств.

Цисплатин представляет собой бактериальный мутаген и вызывает хромосомные аберрации в культурах клеток животных. Канцерогенность возможна, но до сих пор не была продемонстрирована. Цисплатин оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие на мышей.

Реакции в месте введения

Во время введения цисплатина могут возникать реакции в месте введения. С учётом возможного экстравазации, при введении препарата следует внимательно наблюдать за местом инфузии на предмет возможной инфильтрации. Специфическая терапия в случае возникновения реакций экстравазации на настоящий момент неизвестна.

В случае паравенозного введения препарата необходимо:

немедленно прекратить инфузию цисплатина;
не двигая иглу, выполнить аспирацию экстравазата из тканей и промыть их 0,9 % раствором натрия хлорида (особенно в случае применения раствора для инфузий с концентрацией цисплатина выше рекомендованной).

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с периферической нейропатией, не вызванной цисплатином, а также пациентов с острыми бактериальными и вирусными инфекциями.

Предупреждения

Данный цитостатический препарат имеет более выраженную токсичность, чем обычные средства противоопухолевой химиотерапии.

Почечная токсичность, которая является преимущественно кумулятивной, тяжёлая и требует особых профилактических мер при введении препарата (см. разделы «Побочные реакции» и «Способ применения и дозы»). После введения цисплатина часто наблюдаются тошнота, рвота и диарея (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов эти симптомы исчезают в течение 24 часов. Менее выраженные тошнота и анорексия могут сохраняться до 7 дней после лечения.

Тошнота и рвота могут быть интенсивными и требовать соответствующего лечения противорвотными средствами. Профилактическое применение антиэметиков может помочь предотвратить тошноту и рвоту или уменьшить их интенсивность. Потерю жидкости вследствие рвоты или диареи необходимо компенсировать.

Следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет ототоксичности, миелосупрессии и анафилактических реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Был продемонстрирован мутагенный эффект цисплатина. Данный препарат также может отрицательно влиять на фертильность. Известно, что другие антинеопластические средства обладают канцерогенным эффектом, и эту возможность следует учитывать при длительном применении цисплатина.

Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует заранее проконсультироваться у специалиста-генетика. Поскольку лечение цисплатином может вызвать необратимое бесплодие, мужчинам, которые в будущем желают стать отцами, необходимо позаботиться о криоконсервации своей спермы до начала терапии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин. В связи с генотоксическим потенциалом цисплатина женщины, способные к деторождению, должны применять эффективные средства контрацепции в период лечения цисплатином и в течение 7 месяцев после завершения лечения. Мужчинам рекомендуется применять эффективные средства контрацепции и избегать зачатия в период применения цисплатина и в течение 4 месяцев после завершения лечения.

Беременность. Данных по применению цисплатина у беременных недостаточно. Однако считается, что при применении в период беременности цисплатин может вызывать серьёзные пороки развития плода. Поэтому цисплатин не следует применять беременным.

Кормление грудью. Цисплатин выделяется с грудным молоком, поэтому кормление грудью во время терапии цисплатином необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Однако побочные реакции (например, нефротоксичность, влияние на центральную нервную систему и органы чувств) могут негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Пациентам, у которых возникают такие побочные реакции (например, сонливость или рвота), не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Приготовление раствора для инфузий

Цисплатин перед применением необходимо развести в асептических условиях. При приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать инструменты, содержащие алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев).

Необходимое количество концентрата для раствора для инфузий, рассчитанное в соответствии с приведёнными ниже рекомендациями, разводят в 1–2 л 0,9 % раствора натрия хлорида или смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1 : 1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45 %, а глюкозы — 2,5 %).

В случае невозможности гидратации перед введением цисплатина концентрат также может быть разведён смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора маннитола в соотношении 1 : 1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45 %, а маннитола — 2,5 %).

Можно применять только прозрачные и бесцветные растворы без видимых механических включений. Если раствор не прозрачный или содержит осадок, его использовать нельзя. Раствор для инфузий следует вводить однократно.

Дозы для взрослых и детей

Дозы цисплатина определяют в зависимости от нозологии, ожидаемой реакции на терапию, а также с учётом того, применяется цисплатин в виде монотерапии или как компонент комбинированной химиотерапии. Приведённые ниже дозы рекомендованы как для взрослых, так и для детей.

При монотерапии рекомендуются следующие схемы лечения:

однократное введение дозы 50–120 мг/м² поверхности тела каждые 3–4 недели;
ежедневное введение доз 15–20 мг/м² поверхности тела в течение 5 дней с повторением курса каждые 3–4 недели.

При комбинированной химиотерапии дозы должны быть ниже. Обычно цисплатин назначают в дозе 20 мг/м² поверхности тела или более каждые 3–4 недели.

Начинать следующий курс лечения можно только после комплексной оценки состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии нарушений функции почек или угнетении функции костного мозга дозы препарата необходимо соответствующим образом снижать.

Раствор для инфузий можно вводить только путём внутривенного капельного введения.

Раствор для инфузий следует вводить в течение 6–8 часов. В течение 6–12 часов до введения препарата и не менее 6 часов после окончания инфузии цисплатина необходимо проводить адекватную гидратацию организма. Она необходима для поддержания достаточного диуреза в процессе и после введения цисплатина. Гидратация у взрослых осуществляется путём внутривенного введения 0,9 % раствора натрия хлорида или смеси 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1 : 1.

Прегидратация: внутривенная инфузия одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/ч в течение 6–12 часов.

Постгидратация: внутривенная инфузия ещё 2 л одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/ч в течение 6–12 часов.

Если после гидратации диурез составляет менее 100–200 мл/ч, может потребоваться форсированный диурез. Для этого пациенту внутривенно вводят 37,5 г маннитола (375 мл 10 % раствора) или применяют диуретики (при условии нормальной функции почек). Маннитол или диуретики также необходимо назначать в случае, если доза цисплатина превышает 60 мг/м² поверхности тела.

Пациенты должны употреблять большое количество жидкости в течение 24 часов после введения цисплатина для обеспечения достаточного диуреза.

Дети.

У детей перед началом следующего курса лечения препаратом Цисплатин-Тева основные лабораторные показатели (креатинин сыворотки, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) должны возвращаться к возрастным нормам.

Передозировка.

Острая передозировка цисплатина может привести к почечной недостаточности, печеночной недостаточности, глухоте, офтальмотоксичности (включая отслоение сетчатки), значительному угнетению функции костного мозга, неподдающейся лечению тошноте, рвоте и/или невриту. Передозировка может быть летальной. Эффективная гидратация и осмотический диурез сразу после передозировки могут уменьшить токсическое действие цисплатина.

При значительной передозировке (≥ 200 мг/м² поверхности тела) из-за прохождения цисплатина через гематоэнцефалический барьер возможен непосредственный эффект на дыхательный центр с развитием угрожающих жизни нарушений дыхания и нарушения кислотно-щелочного равновесия.

Специфического антидота при передозировке цисплатином нет. Эффект гемодиализа, проведённого в течение 4 часов после передозировки, очень незначителен, поскольку цисплатин прочно и быстро связывается с белками.

При передозировке показаны общие поддерживающие мероприятия.

Для устранения судорог применяют противосудорожные лекарственные средства. Необходимо проводить ежедневный мониторинг функций почек, сердечно-сосудистой системы и анализ крови с целью оценки потенциального токсического действия на эти системы организма. Следует тщательно мониторить сывороточный уровень магния и кальция на предмет наличия симптомов и признаков раздражения скелетных мышц. При развитии тетании необходимо применять электролиты. После острой передозировки необходим ежедневный мониторинг сывороточного уровня печеночных ферментов и мочевой кислоты.

Побочные реакции.

Побочные эффекты зависят от доз цисплатина и могут иметь кумулятивный характер.

Побочные явления, о которых сообщалось чаще (> 10 % случаев): гематологические (лейкопения, тромбоцитопения и анемия), желудочно-кишечные (анорексия, тошнота, рвота и диарея), нарушения слуха (слуховые расстройства), нарушения функции почек (почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадка.

У почти 1/3 пациентов, получавших цисплатин в качестве монотерапии, отмечались серьезные ототоксические эффекты, поражение почек, костного мозга; действие в целом дозозависимое и кумулятивное. У детей ототоксичность может быть более выраженной.

Инфекции и инвазии

Часто наблюдались инфекции (осложнения инфекций были летальными у некоторых пациентов), сепсис.

Доброкачественные, злокачественные, неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

Редко наблюдалась острая лейкемия. Цисплатин повышает риск развития вторичной лейкемии, что является дозозависимым и не зависит от возраста или пола пациента.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Цисплатин вызывает дозозависимую, кумулятивную и преимущественно обратимую лейкопению, тромбоцитопению и анемию. Миелосупрессия имеет кумулятивный характер. Значительное снижение количества лейкоцитов происходит примерно через 14 дней после введения цисплатина (у 5 % пациентов — до 1,5 × 10⁹/л и ниже). Минимальное количество тромбоцитов наблюдается примерно через 21 день (у 10 % пациентов оно снижается до 50 × 10⁹/л и ниже). Показатели нормализуются примерно через 39 дней. Анемия (снижение более чем на 2 г гемоглобина) возникает примерно с той же частотой, но, как правило, позже лейкопении и тромбоцитопении.

Отмечались единичные случаи развития Кумбс-позитивной гемолитической анемии (обратимой после окончания терапии). Сообщалось о гемолизе, который, возможно, был вызван цисплатином. После введения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое подавление функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию).

Аллергические реакции

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности с такими проявлениями, как сыпь, крапивница, эритема, зуд. Возможен ангионевротический отек. В отдельных случаях развиваются анафилактические реакции, были единичные сообщения об артериальной гипотензии, тахикардии, одышке, свистящем дыхании, бронхоспазме, отеке лица и отеке гортани. В таких случаях может потребоваться лечение антигистаминными препаратами, эпинефрином (адреналином) и стероидами.

Нарушения со стороны иммунной системы

Сообщалось об иммуносупрессии.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Редко наблюдалось повышение уровня амилазы в сыворотке крови. В отдельных случаях отмечалась неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Нарушения обмена веществ, метаболизма

Сообщалось о гипонатриемии, гипомагниемии, гипокальциемии, гипофосфатемии и гипокалиемии с мышечными спазмами и/или изменениями ЭКГ вследствие поражения почечной системы цисплатином (при этом реабсорбция указанных катионов в почечных канальцах снижается). В отдельных случаях отмечались гиперхолестеринемия, повышение концентрации железа в крови, дегидратация, гиперурикемия, тетания.

Нарушения со стороны нервной системы

Лечение цисплатином может вызвать периферическую нейропатию (обычно двустороннюю и сенсорную), в отдельных случаях — потерю вкусовой или тактильной функции, ретробульбарный неврит с потерей зрения и нарушениями церебральных функций (спутанность сознания, невнятная речь, в отдельных случаях — корковая слепота, потеря памяти, паралич). Отмечались случаи развития симптома Лермитта, автономной нейропатии и миелопатии спинного мозга.

Редко сообщалось о поражении головного мозга (включая случаи острых цереброваскулярных осложнений, церебральный артериит, окклюзию сонной артерии, энцефалопатию), судороги, лейкоэнцефалопатию, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, судороги. В отдельных случаях сообщалось о цереброваскулярных осложнениях, геморрагическом инсульте, ишемическом инсульте, потере вкуса, арефлексии.

Если у пациента наблюдаются один из указанных выше церебральных симптомов, лечение цисплатином необходимо немедленно прекратить. Нейротоксическое действие цисплатина может быть обратимым, однако у 30–50 % пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после окончания лечения цисплатином. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут наблюдаться как после длительной терапии, так и после введения первой дозы.

Нарушения со стороны органов зрения

После комбинированной химиотерапии цисплатином и другими препаратами наблюдалась потеря зрения.

В отдельных случаях сообщалось об отеке диска зрительного нерва, ретробульбарном неврите и корковой слепоте. Зафиксирован только один случай развития одностороннего ретробульбарного неврита с потерей остроты зрения после полихимиотерапии с последующим лечением цисплатином.

Сообщалось о нарушениях зрения и цветовосприятия, нечеткости зрения, отеке диска зрительного нерва, пигментации сетчатки, однако они являются обратимыми, и после завершения лечения зрение восстанавливается.

Нарушения со стороны органов слуха

Наблюдались нарушения слуха. Ототоксичность цисплатина является кумулятивной. Нарушения слуха могут быть необратимыми, иногда поражается только одно ухо. Обычно наблюдаются шум в ушах и/или нарушения слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). Нарушения слуха в обычном слуховом диапазоне (250–2000 Гц) наблюдаются у 10–15 % пациентов.

Также возможны глухота и нарушения функции вестибулярного аппарата в сочетании с системными головокружениями (вертиго). Облучение области черепа до терапии цисплатином или одновременно с ней увеличивает риск потери слуха.

В отдельных случаях пациенты теряют способность к нормальному общению после лечения цисплатином. У детей и пожилых людей осложнения могут быть более тяжелыми.

Нарушения со стороны сердечной системы

В отдельных случаях наблюдались аритмия, включая брадикардию, тахикардию и другие изменения ЭКГ. Например, сообщалось об изменениях сегмента ST, признаках ишемии сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками.

Гипертензия и инфаркт миокарда могут возникнуть даже спустя несколько лет после окончания лечения. Сообщалось о остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками, однако это происходит чрезвычайно редко. Возможное развитие тяжелой ишемической болезни сердца, нарушения сердечной деятельности.

Нарушения со стороны сосудистой системы

Наблюдались флебиты в месте инъекции. Может возникать венозная тромбоэмболия.

В отдельных случаях сообщалось о развитии сосудистых нарушений (церебральная или миокардиальная ишемия, нарушения периферической циркуляции крови, подобные синдрому Рейно). Возможна тромботическая микроангиопатия (гемолитический уремический синдром).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Наблюдались одышка, пневмония и недостаточность дыхательной системы.

Возможно развитие легочной эмболии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто отмечались анорексия, тошнота, рвота, икота, боль в области желудка и диарея, обычно через 1–4 часа после введения цисплатина.

Наблюдались появление металлических отложений на деснах, стоматит, диарея.

Нарушения со стороны печеночно-желчной системы

Наблюдались нарушения функции печени с повышением уровней сывороточных трансаминаз, однако эти изменения являются обратимыми.

Сообщалось о снижении уровня альбумина, возможно, связанное с лечением цисплатином; повышение уровня билирубина крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани

Возможны эритема, язвы на коже в месте инъекции, алопеция, сыпь.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Сообщалось о спазмах в мышцах.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы

Наблюдались случаи развития почечной недостаточности после однократного или многократного введения цисплатина. Незначительные обратимые нарушения функции почек возможны после однократного применения цисплатина в средних дозах (20–50 мг/м² поверхности тела). При введении цисплатина в высоких дозах (50–120 мг/м² поверхности тела) или ежедневном применении цисплатина может развиться почечная недостаточность с некрозом канальцев, проявляющаяся уремией или анурией. Почечная недостаточность может быть необратимой. Нефротоксичность имеет кумулятивный характер. Она может проявляться как через 2–3 дня, так и через 2 недели после введения первой дозы цисплатина. Концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови могут повышаться. Гидратация до и после введения цисплатина и форсированный диурез уменьшают риск нефротоксических поражений. После однократного введения цисплатина в дозе 50 мг/м² поверхности тела без проведения достаточной гидратации симптомы нефротоксичности наблюдались у 28–36 % пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Возможна бессимптомная гиперурикемия или с симптомами подагры. Гиперурикемия в сочетании с нефротоксическими поражениями отмечалась у 25–30 % пациентов. Гиперурикемия и гиперальбуминемия могут спровоцировать нефротоксичность, вызванную цисплатином. Возможное развитие острой почечной недостаточности, нарушения функции почечных канальцев.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Возможны нарушения сперматогенеза и овуляции, аменорея, азооспермия, а также болезненная гинекомастия.

Общие нарушения

Наблюдались лихорадка, транссудация в месте инъекции, икота, беспокойство, астения, слабость, утомляемость, озноб.

Срок годности.

Концентрат для раствора для инфузий 0,5 мг/мл: 20 мл и 50 мл — 2 года; 100 мл — 3 года.

Концентрат для раствора для инфузий 1,0 мг/мл: 100 мл — 3 года.

После разведения.

После разведения препарат следует хранить при температуре не выше 25 °C в защищенном от света месте в течение 14 дней. Допускается воздействие окружающего света не более 6 часов. При превышении 6 часов флаконы следует обернуть алюминиевой фольгой для защиты содержимого от воздействия окружающего света.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует вводить немедленно. Если раствор не вводится немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал). По правилам раствор следует хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °С, если только разведение раствора не проводилось под контролем в строго асептических условиях.

Условия хранения.

Концентрат для раствора для инфузий 0,5 мг/мл:

хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от света и в недоступном для детей месте. Не охлаждать и не замораживать.

Концентрат для раствора для инфузий 1,0 мг/мл:

хранить при температуре от 15 °С до 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от света и в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Цисплатин вступает в реакцию с алюминием с образованием черного платинового осадка. Поэтому при приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать инструменты, содержащие алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев и т.д.).

Цисплатин нельзя смешивать с любыми лекарственными препаратами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы». Цисплатин нельзя разводить 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором маннитола, а можно только их смесями с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Антиоксиданты (например, натрия метабисульфит), бикарбонаты (натрия бикарбонат), сульфаты, фторурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионных системах.

Упаковка.

Раствор для инфузий 0,5 мг/мл: по 20 мл или по 50 мл, или по 100 мл во флаконе. По 1 флакону в упаковке.

Раствор для инфузий 1 мг/мл: по 100 мл во флаконе. По 1 флакону в упаковке.

Каждый флакон покрыт прозрачным защитным покрытием TevaGuard, обеспечивающим дополнительную защиту рук персонала при контакте с флаконом.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фармахеми Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.

Цисплатин-тева