INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Cystaplatyna-Teva (CISPLATIN-TEVA)

Skład:

substancja czynna: cisplatyna;

1 ml stężonego roztworu do wstrzykiwań zawiera 0,5 mg lub 1 mg cisplatyny;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, kwas chlorowodorowy rozcieńczony, natrium hydroxidum, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężony roztwór do wlewania dożylnego.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, jasnożółty roztwór, praktycznie wolny od widocznych zanieczyszczeń mechanicznych.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Związki platyny.

Kod ATC L01X A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Cystaplatyna (cis-dwuchloro-dwuchloroplatyna-II) jest nieorganicznym związkiem zawierającym ciężki metal – platynę. Cystaplatyna wiąże się z wszystkimi zasadami DNA, szczególnie z atomami N-7 guaniny i adeniny, oraz hamuje syntezę DNA w wyniku tworzenia wiązań poprzecznych (mostków) wewnątrz i między niciami DNA. Synteza białek i RNA również jest hamowana, jednak w mniejszym stopniu.

Chociaż działanie przeciwnowotworowe cystaplatyny wiąże się głównie z hamowaniem syntezy DNA, istnieją również inne mechanizmy jej działania antyneoplastycznego. W szczególności cystaplatyna zwiększa immunogenność nowotworów. Działanie onkolityczne cystaplatyny jest porównywalne z działaniem substancji alkilujących. Cystaplatyna wykazuje również działanie immunosupresyjne i przeciwbakteryjne oraz zwiększa wrażliwość na napromienianie.

Działanie cystaplatyny na komórki nie zależy od fazy cyklu komórkowego.

Farmakokinetyka.

Po wewnątrzżylnym podaniu w dawkach 20–120 mg/m² powierzchni ciała cystaplatyna szybko rozkłada się w tkankach. Najwyższe stężenie platyny obserwuje się w wątrobie, gruczołach przedstawiających i nerkach, nieco niższe – w pęcherzu moczowym, mięśniach, jądrach, trzustce i śledzionie, a najniższe – w jelitach, nadnerczach, sercu, płucach, mózgu, w tym w móżdżku. Dwa godziny po podaniu ponad 90 % ogólnej ilości cystaplatyny w osoczu wiąże się z białkami. To wiązanie jest prawdopodobnie nieodwracalne. Cystaplatyna związana z białkami nie wykazuje właściwości przeciwnowotworowych. Farmakokinetyka cystaplatyny ma charakter nieliniowy. Bez udziału enzymów przekształca się w jeden lub kilka metabolitów. Po strumieniowym wewnątrzżylnym podaniu w dawce 50–100 mg/m² powierzchni ciała proces eliminacji cystaplatyny z osocza ma charakter dwufazowy. Okres półtrwania w pierwszej fazie (rozkładu) wynosi 10–60 minut, a w drugiej (końcowej) – 2–5 dni. Okres półtrwania cystaplatyny w osoczu jest dłuższy u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Teoretycznie może być również dłuższy u chorych z wodobrzuszem z powodu intensywnego wiązania się cystaplatyny z białkami.

Ze względu na znaczne wiązanie platyny z białkami krwi obserwuje się długotrwałe lub niepełne wydalanie cystaplatyny z organizmu. W ciągu 84–120 godzin z moczem wydala się 27–45 % dawki. Przy długotrwałych infuzjach ilość cystaplatyny wydalonej z moczem jest większa. Wydalanie z kałem jest minimalne, niewielkie ilości platyny stwierdza się w pęcherzu żółciowym i okrężnicy.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rozsiane lub przerzutowe nowotwory złośliwe, w szczególności raka jądra (jako środek paliatywny oraz w ramach leczenia polichemioterapii), raka jajnika (III i IV stadium), raka pęcherza moczowego, płaskokomórkowego raka głowy i szyi (jako środek paliatywny). Lek stosuje się w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Rak płuc, nowotwory szyjki macicy.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na cisplatynę lub inne leki zawierające platynę lub którykolwiek składnik leku w wywiadzie;
zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
odwodnienie organizmu (w celu zapobiegania rozwojowi ciężkich zaburzeń funkcji nerek konieczne jest nawodnienie przed i po podaniu leku);
zahamowanie funkcji szpiku kostnego;
zaburzenia słuchu;
neuropatia spowodowana leczeniem cisplatyną;
okres ciąży i karmienia piersią;
stosowanie w połączeniu z szczepionką przeciw żółtej gorączce;
stosowanie w połączeniu z profilaktycznym leczeniem fenytoiną.

Szczególne środki ostrożności.

Tak jak przy pracy z każdym innym lekiem cytotoksycznym, przy manipulowaniu lekiem Cystaplatyna-Teva należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa: obowiązkowo stosować odzież ochronną (jednorazowe rękawiczki, maski, okulary, fartuchy, czepek), w miarę możliwości pracować pod wyciągiem.

Należy unikać kontaktu roztworów cisplatyny z skórą i/lub błonami śluzowymi. Jeśli do takiego kontaktu doszło, miejsce zainfekowane należy dokładnie przemyć wodą z mydłem i posmarować kremem w przypadku wystąpienia podrażnienia (u niektórych osób wrażliwych na platynę mogą występować reakcje skórne).

Ciężarne pracownice medyczne nie powinny pracować z cisplatyną.

Nie wykorzystane roztwory, narzędzia oraz materiały używane podczas manipulowania cisplatyną należy zniszczyć zgodnie z ustalonym procederem.

Dawkowanie (obliczanie dawki) cisplatyny należy przeprowadzać z szczególną ostrożnością.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki nefrotoksyczne/ototoksyczne

Leki nefrotoksyczne (np. cefalosporyny, aminoglikozydy, amfoterycyna B lub środki kontrastowe) oraz leki ototoksyczne (np. aminoglikozydy, diuretyki pętlowe) nasilają toksyczne działanie cisplatyny na nerki/słuch. Podczas lub po leczeniu cisplatyną należy ostrożnie przepisywać leki wydalane głównie przez nerki (takie jak bleomycyna i metotreksat), ponieważ cisplatyna może obniżać wydalanie nerkowe.

Podczas stosowania ifosfamidu i cisplatyny w połączeniu zwiększa się wydalanie białka i nasila się nefrotoksyczność. Ifosfamid nasila również działanie ototoksyczne cisplatyny, mimo że sam ifosfamid nie jest ototoksyczny.

Podczas terapii skojarzonej z cisplatyną, bleomycyną i etopozydem odnotowano kilka przypadków obniżenia stężenia litu we krwi. Dlatego podczas leczenia zaleca się kontrolowanie poziomu litu.

Działanie nefrotoksyczne cisplatyny może nasilać się podczas współistniejącego leczenia lekami przeciwnadciśnieniowymi zawierającymi furosemid, hydralazynę, diazoksyd i propranolol.

Podczas współistniejącego stosowania allopurinolu, kolkochiny, probenecydu lub sulfinpirazonu dawki tych leków czasem trzeba dostosować, ponieważ cisplatyna powoduje wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi.

Z wyjątkiem pacjentów, którym cisplatynę podaje się w dawkach powyżej 60 mg/m2 powierzchni ciała i u których wydalenie moczu nie przekracza 1000 ml na 24 godziny, chorym nie należy przeprowadzać wymuszonego diurezy z użyciem diuretyków pętlowych, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia nerek i nasilenia ototoksyczności.

Oszczumione żywe szczepionki

Stosowanie szczepionki przeciw żółtej gorączce jest surowo przeciwwskazane ze względu na ryzyko rozwoju śmiertelnego schorzenia systemowego. Ze względu na ryzyko schorzenia systemowego zaleca się stosowanie szczepionek inaktywowanych.

W trakcie i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia cisplatyną nie należy przeprowadzać szczepień szczepionkami żywymi.

Antykoagulanta doustne

Podczas jednoczesnego stosowania doustnych antykoagulantów zaleca się regularne sprawdzanie poziomu wskaźnika międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR).

Fenotiazyny, leki przeciwhistaminowe i inne środki

Objawy działania ototoksycznego cisplatyny (np. zawroty głowy, szumy w uszach) mogą być maskowane podczas współistniejącego stosowania leków przeciwhistaminowych, buklizyny, cyklizyny, loxapiny, meklizyny, fenotiazyn, tioksanthenów lub trimetobenzamidów.

Leki przeciwdrgawkowe

U pacjentów otrzymujących jednocześnie cisplatynę i leki przeciwdrgawkowe stężenie tych ostatnich w surowicy krwi może obniżać się do poziomów subterapeutycznych.

Cisplatyna może zmniejszać wchłanianie fenytoiny i w ten sposób obniżać skuteczność terapii przeciwpadaczkowej. W okresie leczenia cisplatyną surowo przeciwwskazane jest rozpoczynanie nowej terapii przeciwpadaczkowej fenytoiną.

Pirydoksyna + altretamina, kombinacja

Podczas jednego randomizowanego badania klinicznego stwierdzono, że u pacjentek z postępującym rakiem jajnika odpowiedź na terapię była gorsza podczas współistniejącego stosowania pirydoksyny z altretaminą (heksametyloamelaminą) i cisplatyną.

Paklitaksel

Stwierdzono, że po podaniu paklitakselu po cisplatynie klirens paklitakselu może obniżać się o 33% i w ten sposób może nasilać się neurotoksyczność.

Inne

Działanie mielosupresyjne cisplatyny nasila się podczas współistniejącego stosowania innych leków hamujących funkcję szpiku kostnego lub radioterapii.

Stosowanie cisplatyny w połączeniu z bleomycyną i winblastyną może prowadzić do rozwoju zjawiska Raynauda.

U pacjentów z przerzutowymi lub rozsianymi guzami doksorubicyna w połączeniu z cisplatyną powodowała cięższy neurotoksyczny efekt (zależny od dawki i czuciowy) niż oba substancje czynne w monoterapii w podobnych dawkach.

Związki chelatujące, w szczególności penicylamina, mogą zmniejszać skuteczność leczenia cisplatyną.

Podczas jednoczesnego stosowania cisplatyny i cyklosporyny należy brać pod uwagę nadmierne zahamowanie układu odpornościowego z ryzykiem rozwoju limfoproliferacji.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Cystaplatyna reaguje z aluminium, tworząc czarny osad platyny. Dlatego należy unikać stosowania narzędzi zawierających aluminium (w szczególności systemów do wlewu dożylnego, igieł, cewników, strzykawek). Szczegóły patrz w sekcji „Niezgodność”.

Leczenie cystaplatyną powinno odbywać się pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza onkologa.

Przed leczeniem, w trakcie terapii oraz po zakończeniu leczenia cystaplatyną należy kontrolować:

funkcję nerek;
funkcję wątroby;
funkcję układu krwiotwórczego (liczbę erytrocytów, leukocytów i płytek krwi);
poziom elektrolitów surowicy krwi (stężenia wapnia, sodu, potasu, magnezu).

Badania należy powtarzać co tydzień przez cały okres leczenia cystaplatyną.

Kolejny cykl terapii nie może być rozpoczęty przed przywróceniem do normy głównych parametrów, a mianowicie (u dorosłych):

kreatynina surowicy ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
mocznik < 25 mg/dl;
liczba leukocytów > 4,0 × 10⁹/l;
liczba płytek krwi > 100 × 10⁹/l;
audiogram – wyniki w granicach normy.

Dla cystaplatyny charakterystyczne są kumulacyjne działanie ototoksyczne, nefrotoksyczne i neurotoksyczne. Jej toksyczność może nasilać się przy stosowaniu łącznie z innymi lekami wykazującymi toksyczne działanie na wymienione narządy i układy.

Nefrotoksyczność

Cystaplatyna powoduje ciężkie, kumulacyjne efekty nefrotoksyczne. Aby zmniejszyć nefrotoksyczność, należy przeprowadzić odpowiednie nawodnienie pacjentów przed, podczas i po wstrzyknięciu dożylnym cystaplatyny. Diureza na poziomie 100 ml/godz lub więcej minimalizuje działanie nefrotoksyczne cystaplatyny. Odpowiednią diurezę można zapewnić poprzez wcześniejsze nawodnienie za pomocą wlewu dożylnego 2 l odpowiedniego roztworu lub podobne nawodnienie po podaniu cystaplatyny (zaleca się podanie roztworu w dawce 2500 ml/m² w ciągu 24 godzin). Jeśli aktywne nawodnienie nie wystarcza do utrzymania odpowiedniej diurezy, mogą być stosowane moczopędniki osmotyczne (np. manitol).

Neuropatia

Opisywano przypadki ciężkiej neuropatii. Te powikłania mogą być nieodwracalne i objawiać się parestezjami, arefleksją, utratą czucia proprioceptywnego i wibracyjnego. Opisywano również przypadki utraty funkcji ruchowych. Badanie neurologiczne pacjentów należy przeprowadzać regularnie.

Ototoksyczność

Ototoksyczność obserwowano u 31% pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę cystaplatyny 50 mg/m²; objawiała się szumem w uszach i/lub pogorszeniem słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000–8000 Hz). W niektórych przypadkach może występować pogorszenie słuchu w zakresie mowy. Utrata słuchu może być jednostronna lub obustronna i staje się częstsza i cięższa po ponownym podaniu leku, ale pojedyncze przypadki głuchoty po pierwszym podaniu cystaplatyny również zostały opisane. Poprzednie lub jednoczesne napromienianie obszaru głowy zwiększa ryzyko powikłań ototoksycznych, co może być związane z szczytem stężenia cystaplatyny w osoczu krwi. Nie ustalono, czy ototoksyczność wywołana przez cystaplatynę jest odwracalna. Przed rozpoczęciem leczenia cystaplatyną oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu terapii należy wykonać audiogram. Opisywano również toksyczność układu przedsionkowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Reakcje alergiczne

Tak jak przy stosowaniu innych leków zawierających platynę, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, najczęściej podczas wlewu. Wymagają one przerwania wlewu i odpowiedniego leczenia objawowego. Opisywano reakcje krzyżowe, czasem śmiertelne, ze wszystkimi związkami platyny (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przeciwwskazania”).

Podczas stosowania cystaplatyny obserwowano reakcje anafilaktyczne. Reakcje te można kontrolować za pomocą leków przeciwhistaminowych, adrenaliny i/lub glikokortykosteroidów.

Funkcja wątroby i morfologia krwi

Należy regularnie kontrolować morfologię krwi oraz funkcję wątroby.

Możliwość działania rakotwórczego

W rzadkich przypadkach u ludzi wystąpiła białaczka ostra w czasie stosowania cystaplatyny; te przypadki były zazwyczaj związane ze stosowaniem innych leków rakotwórczych.

Cystaplatyna jest mutagenem bakteryjnym i powoduje aberracje chromosomowe w kulturach komórek zwierzęcych. Rakotwórczość jest możliwa, ale dotychczas nie została wykazana. Cystaplatyna wykazuje działanie teratogenne i embriotoksyczne u myszy.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Podczas podawania cystaplatyny mogą wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Ze względu na możliwość ekstrawazacji, należy uważnie obserwować miejsce wlewu pod kątem możliwego wycieku. Terapia specyficzna w przypadku reakcji ekstrawazacyjnych nie jest obecnie znana.

W przypadku podania paraweinowego leku należy:

natychmiast przerwać wlew cystaplatyny;
bez ruszania igłą, wykonać aspirację ekstrawazatu z tkanek i przepłukać je 0,9% roztworem natrium chloridum (szczególnie w przypadku stosowania roztworu do wlewu z wyższym stężeniem cystaplatyny niż zalecane).

Szczególną ostrożność należy zachować przy leczeniu pacjentów z neuropatią obwodową nie spowodowaną cystaplatyną oraz pacjentów z ostrymi infekcjami bakteryjnymi i wirusowymi.

Ostrzeżenia

Ten środek cytotoksyczny ma większą toksyczność niż typowe leki chemioterapii przeciwnowotworowej.

Toksykologia nerek, która jest głównie kumulacyjna, jest ciężka i wymaga szczególnych środków ostrożności podczas podawania leku (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Sposób i dawki stosowania”). Po podaniu cystaplatyny często występują nudności, wymioty i biegunka (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U większości pacjentów objawy te ustępują w ciągu 24 godzin. Mniej nasilone nudności i brak apetytu mogą trwać do 7 dni po leczeniu.

Nudności i wymioty mogą być nasilone i wymagać odpowiedniego leczenia lekami przeciwprzeciwymetycznymi. Zastosowanie zapobiegawcze leków przeciwprzeciwymetycznych może pomóc w zapobieganiu nudnościom i wymiotom lub zmniejszeniu ich nasilenia. Utratę płynów spowodowaną wymiotami lub biegunką należy uzupełnić.

Należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem ototoksyczności, mielosupresji i reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wykazano mutagenne działanie cystaplatyny. Ten lek może również negatywnie wpływać na płodność. Wiadomo, że inne środki antyneoplastyczne mają działanie rakotwórcze, a tę możliwość należy brać pod uwagę przy długotrwałym stosowaniu cystaplatyny.

Jeśli po zakończeniu terapii pacjent chce mieć dzieci, powinien wcześniej skonsultować się z genetykiem. Ponieważ leczenie cystaplatyną może powodować nieodwracalne bezpłodzie, mężczyźni, którzy w przyszłości chcą zostać ojcami, powinni zadbać o kriokonserwację nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kontrahencja u mężczyzn i kobiet. Ze względu na potencjał genotoksyczny cystaplatyny, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w czasie leczenia cystaplatyną oraz przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i unikać zapłodnienia w czasie stosowania cystaplatyny oraz przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia.

<Ciąża. Dane dotyczące stosowania cystaplatyny u kobiet w ciąży są niewystarczające. Uważa się jednak, że w przypadku zastosowania w czasie ciąży cystaplatyna może powodować poważne wady rozwojowe płodu. Dlatego cystaplatyny nie należy stosować kobietom w ciąży.

<Karmienie piersią. Cystaplatyna wydostaje się w mleko matki, dlatego karmienie piersią w czasie terapii cystaplatyną należy przerwać.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów. Jednak działania niepożądane (np. nefrotoksyczność, wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i narządy zmysłów) mogą negatywnie wpływać na zdolność kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów. Pacjentom, u których występują takie działania niepożądane (np. senność lub wymioty), nie należy kierować samochodem ani pracować z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Przygotowanie roztworu do wlewania

Cystaplatynę-Teva należy rozcieńczać w warunkach aseptycznych. Nie wolno stosować narzędzi zawierających glinę, które mogą mieć kontakt z lekiem (dotyczy to systemów do wlewu dożylnego, igieł, cewników, strzykawek).

Niezbędną ilość koncentratu do roztworu do wlewania, obliczoną zgodnie z poniższymi zaleceniami, należy rozcieńczyć w 1–2 l 0,9 % roztworu natrium chloridum lub mieszaniną 0,9 % roztworu natrium chloridum i 5 % roztworu glukozy w stosunku 1 : 1 (w takim roztworze stężenie natrium chloridum wynosi 0,45 %, a glukozy – 2,5 %).

W przypadku niemożności przeprowadzenia hiperhydratacji przed podaniem cystaplatyny koncentrat może być również rozcieńczony mieszaniną 0,9 % roztworu natrium chloridum i 5 % roztworu manitolu w stosunku 1 : 1 (w takim roztworze stężenie natrium chloridum wynosi 0,45 %, a manitolu – 2,5 %).

Należy stosować wyłącznie przezroczyste i bezbarwne roztwory bez widocznych zanieczyszczeń mechanicznych. Jeśli roztwór nie jest przezroczysty lub zawiera osad, nie należy go stosować. Roztwór do wlewania należy podawać jednorazowo.

Dawki dla dorosłych i dzieci

Dawkowanie cystaplatyny zależy od nosologii, oczekiwanej odpowiedzi na terapię oraz od tego, czy cystaplatyna jest stosowana jako monoterapia czy jako część skojarzonej chemioterapii. Poniższe dawki zalecane są zarówno dla dorosłych, jak i dla dzieci.

W monoterapii zalecane są następujące schematy leczenia:

pojedyncze podanie dawki 50–120 mg/m² powierzchni ciała co 3–4 tygodnie;
codzienne podawanie dawek 15–20 mg/m² powierzchni ciała przez 5 dni z powtarzaniem cyklu co 3–4 tygodnie.

W skojarzonej chemioterapii dawki powinny być niższe. Zazwyczaj cystaplatynę stosuje się w dawce 20 mg/m² powierzchni ciała lub więcej co 3–4 tygodnie.

Kolejny cykl leczenia można rozpocząć dopiero po kompleksowej ocenie stanu pacjenta (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W przypadku zaburzeń czynności nerek lub supresji szpiku kostnego dawkę leku należy odpowiednio zmniejszyć.

Roztwór do wlewania można podawać wyłącznie dożylnie kroplowo.

Roztwór do wlewania należy podawać przez 6–8 godzin. W ciągu 6–12 godzin przed podaniem leku i nie krócej niż 6 godzin po zakończeniu wlewu cystaplatyny należy zapewnić odpowiednią hiperhydratację organizmu. Jest ona konieczna do utrzymania wystarczającego diurezy w trakcie i po podaniu cystaplatyny. Hiperhydratacja u dorosłych polega na dożylnej infuzji 0,9 % roztworu natrium chloridum lub mieszaniny 0,9 % roztworu natrium chloridum i 5 % roztworu glukozy w stosunku 1 : 1.

Przedhydratacja: dożylne wlewanie jednego z wymienionych roztworów z prędkością 100–200 ml/godz. przez 6–12 godzin.

Pohydratacja: dożylne wlewanie dodatkowych 2 l jednego z wymienionych roztworów z prędkością 100–200 ml/godz. przez 6–12 godzin.

Jeśli po hiperhydratacji wydzielanie moczu jest mniejsze niż 100–200 ml/godz., może być konieczny wymuszony diureza. W tym celu pacjentowi podaje się dożylnie 37,5 g manitolu (375 ml 10 % roztworu) lub stosuje się środki moczopędne (pod warunkiem prawidłowej czynności nerek). Manitol lub środki moczopędne należy również stosować, gdy dawka cystaplatyny przekracza 60 mg/m² powierzchni ciała.

Pacjenci powinni przyjmować dużą ilość płynów przez 24 godziny po podaniu cystaplatyny w celu zapewnienia wystarczającego wydzielania moczu.

Dzieci.

U dzieci przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia lekiem Cystaplatyna-Teva główne parametry laboratoryjne (kreatynina surowicy, mocznik, leukocyty, płytki krwi, audiogram) powinny wrócić do wartości odpowiednich dla wieku.

Przedawkowanie.

Ostre przedawkowanie cystaplatyny może prowadzić do niewydolności nerek, niewydolności wątroby, głuchoty, toksyczności ocznej (w tym odwarstwienia siatkówki), znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego, nieuleczalnej nudności, wymiotów i/lub zapalenia nerwów. Przedawkowanie może być śmiertelne. Skuteczna hiperhydratacja i osmotyczna diureza natychmiast po przedawkowaniu mogą zmniejszyć toksyczne działanie cystaplatyny.

W przypadku znacznego przedawkowania (≥ 200 mg/m² powierzchni ciała) możliwe jest bezpośrednie działanie na ośrodek oddechowy z powodu przechodzenia cystaplatyny przez barierę krew-mózg, co może prowadzić do zagrażających życiu zaburzeń oddechowych i zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej.

Nie istnieje specyficzny antydot na przedawkowanie cystaplatyny. Efekt hemodializy przeprowadzonej w ciągu 4 godzin po przedawkowaniu jest bardzo niewielki, ponieważ cystaplatyna silnie i szybko wiąże się z białkami.

W przypadku przedawkowania wskazane są ogólne środki wspierające.

W celu wyeliminowania drgawek stosuje się leki przeciwdrgawkowe. Należy przeprowadzać codzienny monitoring czynności nerek, układu sercowo-naczyniowego oraz morfologii krwi w celu oceny potencjalnego działania toksycznego na te układy organizmu. Należy dokładnie monitorować stężenie magnezu i wapnia w surowicy pod kątem występowania objawów i oznak podrażnienia mięśni szkieletowych. W przypadku rozwoju tetanii należy podawać elektrolity. Po ostrym przedawkowaniu konieczny jest codzienny monitoring stężenia enzymów wątrobowych i kwasu moczowego w surowicy.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane zależą od dawek cisplatyny i mogą mieć charakter kumulatywny.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (> 10 % przypadków) były: zaburzenia hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia i anemia), zaburzenia przewodu pokarmowego (anoreksja, nudności, wymioty i biegunka), zaburzenia słuchu (uszkodzenia słuchu), zaburzenia nerek (niewydolność nerek, nefrotoksyczność, hiperurykemia) oraz gorączka.

U około 1/3 pacjentów otrzymujących cisplatynę w monoterapii obserwowano poważne działanie ototoksyczne, uszkodzenia nerek i szpiku kostnego; działanie to jest ogólnie zależne od dawki i ma charakter kumulatywny. U dzieci ototoksyczność może być cięższa.

Infekcje i inwazje

Często obserwowano infekcje (powikłania infekcyjne były śmiertelne u niektórych pacjentów), sepsę.

Nowotwory łagodne, złośliwe, niespecyficzne (w tym torbie i polipy)

Rzadko obserwowano ostrą białaczkę. Cisplatyna zwiększa ryzyko wystąpienia wtórnej białaczki, co jest zależne od dawki i nie zależy od wieku ani płci pacjenta.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego

Cisplatyna powoduje zależną od dawki, kumulatywną i przeważnie odwracalną leukopenię, trombocytopenię i anemię. Szpikopętla ma charakter kumulatywny. Istotne zmniejszenie liczby leukocytów występuje około 14 dnia po podaniu cisplatyny (u 5 % pacjentów do 1,5 × 10⁹/l i mniej). Minimalna liczba płytek krwi występuje około 21 dnia (u 10 % pacjentów zmniejsza się do 50 × 10⁹/l i mniej). Wartości normalizują się około 39 dnia. Anemia (spadek hemoglobiny o więcej niż 2 g) występuje z podobną częstością, ale ogólnie później niż leukopenia i trombocytopenia.

Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia anemii hemolitycznej Kumbsa-pozytywnej (odwracalnej po zakończeniu leczenia). Opisywano hemolizę, która mogła być spowodowana przez cisplatynę. Po podaniu cisplatyny w wysokich dawkach możliwe jest ciężkie zahamowanie funkcji szpiku kostnego (w tym agranulocytozę i/lub anemię aplastyczną).

Reakcje alergiczne

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, objawiające się wysypką, pokrzywką, rumieniem, świądem. Możliwy jest obrzęk naczynioruchowy. W pojedynczych przypadkach występują reakcje anafilaktyczne, pojedyncze doniesienia o hipotensji tętniczej, tachykardii, duszności, świstem w oddechu, skurczach oskrzeli, obrzęku twarzy i utracie przytomności. W takich przypadkach może być konieczne leczenie lekami przeciwhistaminowymi, adrenalina (adrenalina) i sterydami.

Zaburzenia układu immunologicznego

Zgłaszano immunosupresję.

Zaburzenia układu endokrynnego

Rzadko obserwowano podwyższenie poziomu amylazy w surowicy krwi. W pojedynczych przypadkach obserwowano niewłaściwą sekrecję hormonu antydiuretycznego.

Zaburzenia przemiany materii i metabolizmu

Zgłaszano hiponatremię, hipomagnezemię, hipokalcemię, hipofosfatemię i hipokaliemię z skurczami mięśni i/lub zmianami EKG w wyniku uszkodzenia układu nerek przez cisplatynę (w tym zmniejszona resorpcja tych kationów w kanalikach nerkowych). W pojedynczych przypadkach obserwowano hipercholesterolemię, podwyższenie stężenia żelaza we krwi, odwodnienie, hiperurykemię, tężyczkę.

Zaburzenia układu nerwowego

Leczenie cisplatyną może powodować neuropatię obwodową (zazwyczaj obustronną i czuciową), w pojedynczych przypadkach – utratę smaku lub czucia, zapalenie nerwu wzrokowego z utratą wzroku oraz zaburzenia funkcji mózgu (zaburzenia świadomości, niejasna mowa, w pojedynczych przypadkach – ślepotę korową, utratę pamięci, porażenie). Obserwowano przypadki wystąpienia objawu Lhermitte’a, neuropatii autonomicznej i mielopatii rdzenia kręgowego.

Rzadko zgłaszano uszkodzenia mózgu (w tym przypadki ostrych powikłań naczyniowych mózgu, zapalenie tętnic mózgowych, zamknięcie tętnicy szyjnej, encefalopatię), drgawki, leukoencefalopatię, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, napady drgawkowe. W pojedynczych przypadkach zgłaszano powikłania naczyniowe mózgu, udar mózgu krwotoczny, udar niedokrwowy, utratę smaku, arefleksję.

Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z wymienionych powyżej objawów mózgowych, leczenie cisplatyną należy natychmiast przerwać. Działanie neurotoksyczne cisplatyny może być odwracalne, jednak u 30–50 % pacjentów zaburzone funkcje nie wracają nawet po zakończeniu leczenia cisplatyną. Objawy neurotoksycznego działania cisplatyny mogą wystąpić zarówno po długotrwałym leczeniu, jak i po podaniu pierwszej dawki.

Zaburzenia narządu wzroku

Po skojarzonej chemioterapii z użyciem cisplatyny i innych leków obserwowano utratę wzroku.

W pojedynczych przypadkach zgłaszano obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zapalenie nerwu wzrokowego i ślepotę korową. Zarejestrowano tylko jeden przypadek wystąpienia jednostronnego zapalenia nerwu wzrokowego z utratą ostrości wzroku po polichemioterapii z późniejszym leczeniem cisplatyną.

Zgłaszano zaburzenia wzroku i postrzegania kolorów, zamazanie widzenia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, pigmentację siatkówki, jednak są one odwracalne i po zakończeniu leczenia wzrok wraca.

Zaburzenia narządu słuchu

Obserwowano zaburzenia słuchu. Ototoxiczność cisplatyny ma charakter kumulatywny. Zaburzenia słuchu mogą być nieodwracalne, czasem dotyczy to tylko jednego ucha. Zazwyczaj występuje szum w uszach i/lub zaburzenia słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000–8000 Hz). Zaburzenia słuchu w zwykłym zakresie słuchowym (250–2000 Hz) występują u 10–15 % pacjentów.

Możliwe są również głuchota i zaburzenia pracy aparatu przedsionkowego w połączeniu z zawrotami głowy (bóle głowy). Napromienianie obszaru głowy przed lub równocześnie z terapią cisplatyną zwiększa ryzyko utraty słuchu.

W pojedynczych przypadkach pacjenci tracą zdolność do normalnej komunikacji po leczeniu cisplatyną. U dzieci i osób starszych powikłania mogą być cięższe.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

W pojedynczych przypadkach obserwowano zaburzenia rytmu serca, w tym bradykardię, tachykardię i inne zmiany EKG. Na przykład zgłaszano zmiany odcinka ST, objawy niedokrwienia serca podczas leczenia cisplatyną w połączeniu z innymi cytostatykami.

Nadciśnienie tętnicze i zawał mięśnia sercowego mogą wystąpić nawet kilka lat po zakończeniu leczenia. Zgłaszano zatrzymanie krążenia podczas leczenia cisplatyną w połączeniu z innymi cytostatykami, jednak zdarza się to nadzwyczaj rzadko. Możliwe jest wystąpienie ciężkiej choroby niedokrwotnej serca, zaburzenia czynności serca.

Zaburzenia układu naczyniowego

Obserwowano zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia. Może wystąpić zatorowość żylna.

W pojedynczych przypadkach zgłaszano rozwój zaburzeń naczyniowych (ischemia mózgu lub mięśnia sercowego, zaburzenia krążenia obwodowego, podobne do zespołu Raynauda). Możliwa jest mikroangiopatia trombotyczna (zespol hemolityczno-mocznicowy).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnej

Obserwowano duszność, zapalenie płuc i niewydolność oddechową.

Może wystąpić embolia płucna.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Często obserwowano anoreksję, nudności, wymioty, hicki, ból brzucha i biegunkę, zazwyczaj 1–4 godziny po podaniu cisplatyny.

Obserwowano pojawienie się metalicznych naswarów na dziąsłach, zapalenie jamy ustnej, biegunkę.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego

Obserwowano zaburzenia funkcji wątroby z podwyższeniem poziomu aminotransferaz surowicy, jednak te zmiany są odwracalne.

Zgłaszano obniżenie poziomu albuminy, prawdopodobnie związane z leczeniem cisplatyną; podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Możliwe są rumień, owrzodzenia skóry w miejscu wstrzyknięcia, łysienie, wysypka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Zgłaszano skurcze mięśni.

Zaburzenia układu moczowego

Obserwowano przypadki wystąpienia niewydolności nerek po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu cisplatyny. Niewielkie, odwracalne zaburzenia funkcji nerek mogą wystąpić po jednorazowym podaniu cisplatyny w dawkach średnich (20–50 mg/m² powierzchni ciała). Po podaniu cisplatyny w wysokich dawkach (50–120 mg/m² powierzchni ciała) lub codziennym stosowaniu cisplatyny może rozwinąć się niewydolność nerek z martwicą kanalików, objawiająca się uremią lub anurią. Niewydolność nerek może być nieodwracalna. Nefrotoksyczność ma charakter kumulatywny. Może się objawiać zarówno 2–3 dni, jak i 2 tygodnie po podaniu pierwszej dawki cisplatyny. Stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy krwi mogą wzrastać. Hidratacja przed i po podaniu cisplatyny oraz wymuszone moczowanie zmniejszają ryzyko uszkodzeń nefrotoksycznych. Po jednorazowym podaniu cisplatyny w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała bez odpowiedniej hidratacji objawy nefrotoksyczności obserwowano u 28–36 % pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Możliwa jest bezobjawowa hiperurykemia lub z objawami podagrzy. Hiperurykemia w połączeniu z uszkodzeniami nefrotoksycznymi wystąpiła u 25–30 % pacjentów. Hiperurykemia i hiperalbuminemia mogą nasilić nefrotoksyczność spowodowaną przez cisplatynę. Możliwe jest wystąpienie ostrej niewydolności nerek, zaburzenia funkcji kanalików nerkowych.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Możliwe są zaburzenia spermatogenezy i owulacji, amenoreę, azoospermię, a także bolesną ginekomastię.

Zaburzenia ogólne

Obserwowano gorączkę, przesycenie w miejscu wstrzyknięcia, hicki, niepokój, osłabienie, słabość, zmęczenie, dreszcze.

Termin ważności.

Stężony roztwór do wlewu dożylnego 0,5 mg/ml: 20 ml i 50 ml – 2 lata; 100 ml – 3 lata.

Stężony roztwór do wlewu dożylnego 1,0 mg/ml: 100 ml – 3 lata.

Po rozcieńczeniu.

Po rozcieńczeniu lek należy przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu chronionym przed światłem przez okres do 14 dni. Działanie światła otoczenia jest dopuszczalne maksymalnie do 6 godzin. W przypadku przekroczenia 6 godzin butelki należy zawinąć w folię aluminiową w celu ochrony zawartości przed działaniem światła otoczenia.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór należy podawać natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania gotowego do użycia roztworu ponosi użytkownik (personel medyczny). Zgodnie z zasadami roztwór należy przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie roztworu odbywa się pod kontrolą w warunkach ściśle aseptycznych.

Warunki przechowywania.

Stężony roztwór do wlewu dożylnego 0,5 mg/ml:

przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie chłodzić i nie zamrażać.

Stężony roztwór do wlewu dożylnego 1,0 mg/ml:

przechowywać w temperaturze od 15 °C do 25 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Cisplatyna reaguje z aluminium, tworząc czarny osad platyny. Dlatego przy przygotowywaniu i podawaniu roztworu do wlewu dożylnego nie można używać narzędzi zawierających aluminium, jeśli mogą one mieć kontakt z lekiem (dotyczy to systemów do wlewów dożylnych, igieł, cewników, strzykawek itp.).

Cisplatyny nie można mieszać z żadnymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Cisplatyny nie można rozcieńczać 5 % roztworem glukozy ani 5 % roztworem manitolu, można jedynie ich mieszaninami z 0,9 % roztworem chlorku sodu.

Antyoksydanty (np. metabisulfit sodu), wodorowęglany (wodorowęglan sodu), siarczany, fluorouracyl i paklitaksel mogą inaktywować cisplatynę w systemach infuzyjnych.

Opakowanie.

Roztwór do wlewu dożylnego 0,5 mg/ml: po 20 ml lub po 50 ml, lub po 100 ml w butelce. Po 1 butelce w opakowaniu.

Roztwór do wlewu dożylnego 1 mg/ml: po 100 ml w butelce. Po 1 butelce w opakowaniu.

Każda butelka jest pokryta przezroczystą ochronną warstwą TevaGuard, która zapewnia dodatkową ochronę rąk personelu podczas kontaktu z butelką.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Farmahem B.V.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Svensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holandia.