Цисплатин "ebewe": подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЦИСПЛАТИН «ЭБЕВЕ» (CISPLATIN «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: cisplatin;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 0,5 мг или 1 мг цисплатина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Соединения платины.

Код АТХ L01X A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина-II) — это неорганическое соединение, содержащее тяжёлый металл — платину. Цисплатин связывается со всеми основаниями ДНК, особенно с атомами N-7 гуанина и аденина, и ингибирует синтез ДНК за счёт образования поперечных связей (сшивок) внутри цепей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также подавляется, однако в меньшей степени.

Хотя противоопухолевое действие цисплатина в основном связано с ингибированием синтеза ДНК, существуют и другие механизмы его антинеопластического действия. В частности, цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Онколитическое действие цисплатина сопоставимо с действием алкилирующих веществ. Цисплатин также обладает иммуносупрессивными и антибактериальными свойствами и повышает чувствительность к облучению.

Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы цикла.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения в дозах 20–120 мг/м² площади поверхности тела цисплатин быстро распределяется во всех тканях. Наиболее высокая концентрация платины наблюдается в печени, предстательной железе и почках, несколько ниже — в мочевом пузыре, мышцах, яичках, поджелудочной железе и селезёнке, и наименьшая — в кишечнике, надпочечниках, сердце, лёгких, головном мозге, включая мозжечок. Через 2 часа после введения более 90 % общей концентрации цисплатина в плазме крови связывается с белками. Этот связывание, вероятно, имеет необратимый характер. Связанный с белками цисплатин не обладает противоопухолевыми свойствами. Фармакокинетика цисплатина имеет нелинейный характер. Без участия ферментов он трансформируется в один или несколько метаболитов. После струйного внутривенного введения в дозе 50–100 мг/м² площади поверхности тела процесс элиминации цисплатина из плазмы крови имеет двухфазный характер. Продолжительность периода полувыведения в первой фазе (распределения) составляет 10–60 минут, а во второй (терминальной) фазе — 2–5 суток. Период полувыведения цисплатина из плазмы крови более продолжительный у пациентов с нарушениями функции почек. Теоретически он также может быть более длительным у больных с асцитом из-за интенсивного связывания цисплатина с белками.

Вследствие значительного связывания платины с белками крови наблюдается длительное или неполное выведение цисплатина из организма. За период 84–120 часов с мочой выводится 27–45 % введённой дозы. При длительных инфузиях количество цисплатина, выделяемого с мочой, больше. Экскреция с калом минимальна, небольшое количество платины обнаруживается в желчном пузыре и толстом кишечнике.

Клинические характеристики.

Показания.

Распространенный или метастатический рак яичка;
распространенный или метастатический рак яичника;
распространенный или метастатический рак мочевого пузыря;
распространенный или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи;
распространенный или метастатический неделенный немелкоклеточный рак легкого;
распространенный или метастатический мелкоклеточный рак легкого;
цервикальные опухоли, применяемые в комбинации с лучевой терапией.

Цисплатин может применяться как самостоятельно, так и в составе комбинированной терапии.

Препарат применяется для лечения взрослых и детей.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цисплатину или другим лекарственным средствам, содержащим платину, либо к любому компоненту препарата в анамнезе.
Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин).
Дегидратация организма (для предотвращения развития серьезных нарушений функции почек необходима пре- и постгидратация).
Подавление функции костного мозга.
Нарушение слуха.
Нейропатия, вызванная лечением цисплатином.
Период беременности и лактации.
Совместное применение с вакциной против жёлтой лихорадки и проведение профилактической терапии фениотоином.

Особые меры безопасности.

Как и при работе с любыми другими цитотоксическими лекарственными средствами, при манипуляциях с цисплатином «Эбеве» необходимо соблюдать правила безопасности: обязательно использовать защитную одежду (одноразовые перчатки, маски, очки, халаты, колпаки), по возможности работать под вытяжкой.

Следует избегать попадания растворов цисплатина на кожу и/или слизистые оболочки. В случае попадания поражённое место промыть большим количеством воды и смазать кремом при появлении раздражения (у некоторых лиц, чувствительных к платине, могут наблюдаться кожные реакции).

Беременным медицинским работникам не следует работать с цисплатином.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые применялись при манипуляциях с цисплатином, должны быть уничтожены в соответствии с установленной процедурой.

Дозирование (расчёт дозы) цисплатина следует проводить с особой осторожностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий.

Миелосупрессивное действие цисплатина усиливается при одновременном применении других препаратов, подавляющих функцию костного мозга, или лучевой терапии.

Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при одновременном лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидразалин, диазоксид и пропранолол.

При одновременном применении аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозы этих препаратов иногда необходимо корректировать, поскольку цисплатин повышает концентрацию мочевой кислоты в крови.

За исключением пациентов, которым цисплатин вводят в дозах более 60 мг/м² поверхности тела и у которых диурез не превышает 1000 мл за 24 часа, пациентам не следует проводить форсированный диурез с использованием канальцевых диуретиков, поскольку это может привести к повреждению почек и усилению ототоксичности.

Симптомы ототоксического действия цисплатина (например, головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при одновременном применении тиаминовых препаратов, буклозина, циклизина, локсапина, меклозина, фенотиазинов, тиоксантинов или триметобензамидов.

Нефротоксические препараты (например, цефалоспорины, аминогликозиды) и ототоксические лекарственные средства (например, аминогликозиды) усиливают токсическое действие цисплатина на соответствующие органы. Во время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, выводящиеся преимущественно почками (например, блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин может снижать почечную элиминацию.

При комбинированном применении ифосфамида и цисплатина наблюдалась усиленная экскреция белка и усиливалась нефротоксичность. Ифосфамид также потенцирует ототоксическое действие цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид не является ототоксичным.

В ходе одного рандомизированного клинического исследования было отмечено, что ответ на терапию цисплатином у пациенток с прогрессирующим раком яичника ухудшался при одновременном применении пиридоксина и гексаметилмеламина.

Установлено, что при введении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться на 33 %, что может привести к усилению нейротоксичности.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях отмечалось снижение концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровни лития.

У пациентов с метастатическими или распространенными опухолями доцетаксел в комбинации с цисплатином вызывал более тяжелый нейротоксический эффект (зависимый от дозы и сенсорный), чем обе действующие вещества в виде монотерапии при схожих дозах.

При одновременном применении цисплатина и циклоспорина следует учитывать избыточное подавление иммунной системы с риском развития лимфопролиферативных заболеваний.

Цисплатин может снижать абсорбцию фенитоина и, таким образом, уменьшать эффективность противосудорожной терапии.

Хелатирующие соединения, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

В течение и в течение трёх месяцев после окончания лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Применение вакцины против жёлтой лихорадки строго противопоказано из-за риска развития летального системного заболевания. В связи с риском системного заболевания рекомендуется применять инактивированные вакцины.

При одновременном применении пероральных антикоагулянтов рекомендуется регулярно проверять уровень международного нормализованного отношения (МНО).

У пациентов, одновременно получающих цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических уровней.

Особенности применения.

Лечение цисплатином должно проводиться под наблюдением квалифицированного онколога.

Для цисплатина характерны кумулятивные ототоксические, нефротоксические и нейротоксические эффекты. Его токсичность может усиливаться при комбинированном применении с другими препаратами, оказывающими токсическое действие на указанные органы и системы.

Нефротоксичность. Цисплатин вызывает тяжелые кумулятивные нефротоксические эффекты. Для снижения нефротоксичности необходимо проводить адекватную гидратацию пациентов до, во время и после внутривенного введения цисплатина. Диурез 100 мл/ч или более должен минимизировать нефротоксическое действие цисплатина. Необходимый диурез может быть обеспечен путем предварительной гидратации с внутривенным введением 2 л подходящего раствора или аналогичной гидратации после введения цисплатина (рекомендуется введение раствора в объеме 2500 мл/м² в течение 24 часов). Если активная гидратация недостаточна для поддержания необходимого диуреза, могут быть назначены осмотические диуретики (например, маннитол).

Нейропатия. Сообщалось о случаях тяжелой нейропатии. Эти осложнения могут быть необратимыми и проявляться в виде парестезии, арефлексии, потери проприоцептивной чувствительности и вибрационной чувствительности. Также сообщалось о случаях потери двигательной функции. Неврологическое обследование пациентов следует проводить регулярно.

Ототоксичность. Симптомами ототоксичности могут быть шум в ушах и/или нарушение слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). В некоторых случаях может наблюдаться нарушение слуха в нормальном слуховом диапазоне. Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и чаще встречается при повторном введении препарата, однако в отдельных случаях сообщалось о развитии глухоты после первого введения цисплатина. Предшествующее или одновременное облучение области черепа увеличивает риск ототоксических осложнений, что может быть связано с пиком концентрации цисплатина в плазме крови. Не установлено, является ли индуцированная цисплатином ототоксичность обратимой. Перед началом лечения цисплатином и перед началом каждого последующего курса терапии необходимо проводить аудиограммы.

Перед лечением, в процессе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать:

функцию почек;
функцию печени;
функцию системы кроветворения (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов);
уровни электролитов сыворотки крови (концентрации кальция, натрия, калия, магния).

Анализы необходимо повторять еженедельно на протяжении всего периода лечения цисплатином.

Следующий курс терапии нельзя начинать до нормализации основных показателей, а именно (у взрослых):

креатинин сыворотки крови: ≤ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);
мочевина: < 25 мг/дл;
количество лейкоцитов: > 4,0 × 10⁹/л;
количество тромбоцитов: > 100 × 10⁹/л;
аудиограмма: результаты в пределах нормальных показателей.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с периферической невропатией, не вызванной цисплатином, а также пациентов с острыми бактериальными и вирусными инфекциями.

При парафлебном введении препарата необходимо:

немедленно прекратить инфузию цисплатина;
не извлекая иглу, выполнить аспирацию экстравазата из тканей и промыть их 0,9 % раствором хлорида натрия (особенно при использовании раствора для инфузий с концентрацией цисплатина выше рекомендованной).

После введения цисплатина часто наблюдаются тошнота, рвота, диарея. Профилактическое применение противорвотных средств может помочь предотвратить тошноту и рвоту или уменьшить их интенсивность. Потерю жидкости вследствие рвоты или диареи необходимо компенсировать.

Кумулятивная и дозозависимая почечная недостаточность является основным фактором токсичности, ограничивающим дозу цисплатина. Чаще всего отмечают снижение скорости клубочковой фильтрации, проявляющееся повышением уровня креатинина сыворотки крови и снижением эффективного почечного плазмотока. Гиперурикемия и гиперальбуминемия могут способствовать развитию нефротоксичности. Перед введением следующей дозы необходимо убедиться в нормализации функции почек.

Пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия, следует соблюдать осторожность, поскольку данный лекарственный препарат содержит:

флакон 10 мг/20 мл – 3 ммоль (69 мг)/доза натрия
флакон 25 мг/50 мл – 7,7 ммоль (177 мг)/доза натрия
флакон 50 мг/100 мл – 15,4 ммоль (354 мг)/доза натрия
флакон 100 мг/100 мл – 15,4 ммоль (354 мг)/доза натрия

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин. В связи с генотоксическим потенциалом цисплатина женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции и избегать беременности во время лечения цисплатином и в течение как минимум 7 месяцев после его прекращения. Мужчинам рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции и не зачинать детей во время лечения цисплатином и в течение как минимум 4 месяцев после его прекращения.

Фертильность. Цисплатин может вызвать временное или постоянное бесплодие. Поэтому мужчинам, которые в будущем планируют стать отцами, следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Беременность. Недостаточно данных по применению цисплатина у беременных женщин. Цисплатин может оказывать токсическое действие на плод и, исходя из фармакологических свойств, может вызывать серьезные пороки развития плода. Исследования на животных подтвердили репродуктивную токсичность и трансплацентарную канцерогенность. Поэтому цисплатин не следует применять у беременных, если нет жизненно важных показаний.

И мужчинам, и женщинам репродуктивного возраста, принимающим цисплатин, следует использовать контрацептивные средства для предотвращения зачатия во время и как минимум в течение 6 месяцев после лечения препаратом. Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует проконсультироваться с генетиком.

Кормление грудью. Цисплатин обнаружен в грудном молоке, поэтому кормление грудью во время терапии цисплатином противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Исследований по влиянию на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Однако побочные реакции (например, нефротоксичность) могут негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Пациентам, у которых возникают такие побочные реакции (например, сонливость или рвота), не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Цисплатин «Эбеве», концентрат для раствора для инфузий, перед применением следует разводить.

Приготовление раствора для инфузий.

Цисплатин «Эбеве» необходимо разводить в асептических условиях перед применением. При приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать медицинские изделия, части которых содержат алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев).

Необходимое количество концентрата для раствора для инфузий, рассчитанное согласно приведённым рекомендациям, разводят в 1–2 л 0,9 % раствора натрия хлорида или смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1 : 1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45 %, а глюкозы – 2,5 %).

В случае невозможности гидратации перед введением цисплатина концентрат также может быть разведён смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора маннитола в соотношении 1 : 1 – (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45 %, а маннитола – 2,5 %).

Растворы для инфузий с концентрацией цисплатина 0,1 мг/мл, приготовленные путём разведения Цисплатина «Эбеве» 0,9 % раствором натрия хлорида, смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1 : 1, физически и химически стабильны в течение 28 суток, а разведённые смесью 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора маннитола в соотношении 1 : 1 – в течение 3 суток при хранении в защищённом от света месте при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить немедленно после приготовления. Если раствор не используется сразу, за продолжительность и условия его хранения отвечает медицинский персонал или врач. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только раствор не был приготовлен в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Можно применять только прозрачные и бесцветные растворы без видимых механических включений. Раствор для инфузий предназначен только для однократного использования.

Разведённый раствор можно вводить только путём внутривенного вливания.

Дозы для взрослых и детей

Дозы цисплатина определяют в зависимости от нозологии, ожидаемой реакции пациента на терапию, а также с учётом того, применяется цисплатин в виде монотерапии или как компонент комбинированной химиотерапии. Ниже приведённые дозы рекомендованы как для взрослых, так и для детей.

При монотерапии рекомендуются следующие схемы лечения:

однократное введение дозы 50–120 мг/м² площади тела каждые 3–4 недели;
ежедневное введение доз 15–20 мг/м² площади тела в течение 5 дней с повторением курсов каждые 3–4 недели.

При комбинированной химиотерапии дозы должны быть ниже. Стандартная доза составляет 20 мг/м² или более однократно каждые 3–4 недели.

Начинать следующий курс лечения можно только после комплексной оценки состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции почек или угнетённой функцией костного мозга

При развитии нарушений функции почек или угнетения функции костного мозга дозы препарата необходимо соответствующим образом снижать.

Способ применения

Для внутривенного вливания

Раствор для инфузий можно вводить только путём внутривенной капельной инфузии в течение 6–8 часов. В течение 2–12 часов до введения препарата и не менее 6 часов после окончания инфузии цисплатина следует проводить адекватную гидратацию организма, необходимую для поддержания достаточного диуреза в процессе и после введения цисплатина. Гидратация осуществляется путём внутривенного вливания одного из следующих растворов: 0,9 % раствора натрия хлорида или смеси 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1 : 1.

Гидратация до лечения цисплатином: внутривенная инфузия одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/ч в течение 6–12 часов с общим объёмом не менее 1 л.

Гидратация после введения препарата: внутривенная инфузия ещё 2 л одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/ч в течение 6–12 часов. Если после гидратации диурез составляет менее 100–200 мл/ч, может потребоваться форсированный диурез. Для этого пациенту внутривенно вводят 37,5 мг маннитола в виде 10 % раствора (375 мл 10 % раствора маннитола) или применяют диуретики при условии нормальной функции почек. Маннитол или диуретики также необходимо назначать в случаях, когда доза цисплатина превышает 60 мг/м² площади тела. Пациенту необходимо употреблять большое количество жидкости в течение 24 часов после введения цисплатина для обеспечения достаточного выделения мочи.

Дети.

У детей перед началом следующего курса лечения следует убедиться, что основные показатели (креатинин сыворотки крови, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) вернулись к возрастным нормам.

Передозировка.

Острая передозировка цисплатина может привести к почечной недостаточности, печеночной недостаточности, глухоте, офтальмотоксичности (включая отслоение сетчатки), значительному угнетению функции костного мозга, неподдающейся лечению тошноте, рвоте и/или невриту. Передозировка может быть летальной. Адекватная гидратация и осмотический диурез сразу же после передозировки могут уменьшить токсическое действие цисплатина.

При значительной передозировке (≥ 200 мг/м² площади тела) в результате прохождения цисплатина через гематоэнцефалический барьер может наблюдаться непосредственное воздействие на дыхательный центр с развитием угрожающих жизни нарушений дыхания и нарушения кислотно-щелочного баланса.

Специфического антидота при передозировке цисплатином не существует. Даже при проведении гемодиализа в течение 4 часов после передозировки эффект выведения цисплатина из организма будет очень незначительным, поскольку цисплатин прочно и быстро связывается с белками.

При передозировке показаны общие поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Нежелательные побочные эффекты зависят от доз цисплатина и могут иметь кумулятивный характер.

Сообщалось о следующих побочных явлениях: гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения и анемия), желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, рвота и диарея), нарушения слуха (слуховые нарушения), почечные расстройства (почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадка.

У пациентов, получавших цисплатин в качестве монотерапии, отмечались серьёзные ототоксические эффекты, влияние на почки, костный мозг и органы слуха; эти явления, как правило, дозозависимы и кумулятивны. У детей ототоксичность может быть более выраженной.

Инфекции и инвазии. Отмечался сепсис, инфекции (осложнение инфекции привело к летальному исходу у некоторых пациентов).

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Незначительные обратимые нарушения функции почек могут наблюдаться после однократного применения цисплатина в средних дозах (20–50 мг/м² поверхности тела). При введении цисплатина в высоких дозах (50–120 мг/м² поверхности тела) или ежедневном применении цисплатина может развиться почечная недостаточность с некрозом канальцев, проявляющаяся уремией или анурией. Почечная недостаточность может быть необратимой.

Нефротоксичность имеет кумулятивный характер. Она может проявляться как через 2–3 дня, так и через 2 недели после введения первой дозы цисплатина. Концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови могут повышаться. Гидратация до и после введения цисплатина и диурез 100 мл/ч или более снижают риск нефротоксических поражений. После однократного введения цисплатина в дозе 50 мг/м² поверхности тела без проведения достаточной гидратации наблюдались симптомы нефротоксичности. Возможна гиперурикемия (бессимптомная или с симптомами подагры). Гиперурикемия в сочетании с нефротоксическими поражениями отмечалась у 25–30 % пациентов.

Со стороны кроветворной системы. Цисплатин вызывает дозозависимую и преимущественно обратимую лейкопению, тромбоцитопению и анемию. Миелосупрессия имеет кумулятивный характер. Отмечены единичные случаи развития Кумбс-позитивной гемолитической анемии (обратимой после окончания терапии). Сообщалось о гемолизе, который, возможно, был вызван цисплатином. После введения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию). Примерно через 14 дней после введения цисплатина количество лейкоцитов у пациентов может значительно снижаться (до 1,5 × 10⁹/л и ниже). Минимальное количество тромбоцитов наблюдается примерно через 21 день (у некоторых пациентов оно может снижаться до 50 × 10⁹/л и ниже). Показатели нормализуются примерно через 39 дней.

Доброкачественные, злокачественные, неспецифические опухоли. Наблюдались случаи острой лейкемии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Отмечаются анорексия, тошнота, рвота, боль в области желудка и диарея (обычно через 1–4 часа после введения цисплатина), икота. Указанные симптомы у большинства пациентов проходят в течение 24 часов. Менее выраженные тошнота и анорексия могут сохраняться до 7 дней после введения препарата. В отдельных случаях развивается воспаление слизистых оболочек полости рта.

Со стороны органов слуха. Нарушения слуха отмечались у некоторых пациентов, которым цисплатин вводили в дозе 50 мг/м² поверхности тела. Ототоксичность цисплатина является кумулятивной. Нарушения слуха могут быть необратимыми, иногда поражается только одно ухо. Обычно наблюдаются шум в ушах и/или нарушения слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). Нарушения слуха отмечались также в обычном слуховом диапазоне (250–2000 Гц). Также возможны глухота и нарушения функции вестибулярного аппарата в сочетании с системными головокружениями (вертиго). Облучение области черепа до терапии цисплатином или одновременно с ней увеличивает риск потери слуха. Однако только в отдельных случаях пациенты теряют способность к нормальному общению после лечения цисплатином. У детей осложнения могут быть более серьёзными.

Со стороны органов зрения. В отдельных случаях после комбинированной химиотерапии цисплатином и другими препаратами наблюдалась потеря зрения. Отмечались случаи развития отека диска зрительного нерва с нарушениями зрения, нарушения цветовосприятия, нечеткость зрения, пигментация сетчатки, однако они являются обратимыми, и после окончания лечения зрение восстанавливается. Зафиксирован лишь один случай развития одностороннего ретробульбарного неврита с потерей остроты зрения после полихимиотерапии с последующим лечением цисплатином.

Со стороны нервной системы. Лечение цисплатином может вызвать периферическую нейропатию (обычно двустороннюю и сенсорную), в некоторых случаях — потерю вкусовой или тактильной функции или ретробульбарный неврит с потерей зрения и нарушениями церебральных функций (спутанность сознания, невнятная речь, в отдельных случаях — корковая слепота, потеря памяти, паралич). Отмечены случаи развития симптома Лермитта, автономной нейропатии и миелопатии спинного мозга. Сообщалось о тяжелых поражениях головного мозга (в частности, об одном случае острых цереброваскулярных осложнений, церебральном артериите, окклюзии сонной артерии, энцефалопатии). Также могут возникать судороги. Если у пациента отмечается один из указанных выше церебральных симптомов, лечение цисплатином необходимо немедленно прекратить. Нейротоксическое действие цисплатина может быть обратимым, однако у некоторых пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после окончания лечения цисплатином. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после длительной терапии, так и после введения первой дозы. Неизвестные: геморрагический инсульт, ишемический инсульт.

Нарушения обмена веществ, метаболизма. В отдельных случаях развиваются гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия и гипокалиемия с мышечными спазмами и/или изменениями ЭКГ вследствие повреждения почечной системы цисплатином (при этом реабсорбция указанных катионов в почечных канальцах уменьшается). Обезвоживание.

Аллергические реакции. В отдельных случаях развиваются анафилактические реакции (с такими проявлениями, как сыпь, крапивница, эритема, зуд). Были отдельные сообщения об артериальной гипотензии, тахикардии, одышке, бронхоспазме, отеке лица и отеке гортани. В таких случаях может потребоваться лечение антигистаминными препаратами, эпинефрином (адреналином) и стероидами. Возможное развитие ангионевротического отека.

Со стороны гепатобилиарной системы. В отдельных случаях развиваются нарушения функции печени с повышением уровней сывороточных трансаминаз, однако эти изменения являются обратимыми. Иногда отмечается снижение уровня альбумина, возможно связанное с лечением цисплатином. Возможное повышение уровней печеночных ферментов и билирубина крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. В отдельных случаях развиваются нарушения сердечного ритма, в частности брадикардия, тахикардия и другие аритмии. Иногда отмечаются изменения ЭКГ. Сообщалось о остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками, однако это происходит чрезвычайно редко. Возможное развитие тяжелой ишемической болезни сердца, нарушения сердечной деятельности, инфаркта миокарда.

Со стороны сосудистой системы. В отдельных случаях сообщалось о развитии сосудистых нарушений (церебральная или миокардиальная ишемия, нарушения периферической циркуляции крови, подобные синдрому Рейно). Возможна тромботическая микроангиопатия (гемолитический уремический синдром), лейкоэнцефалопатия, эмболия легочной артерии. Часто может возникать венозная тромбоэмболия.

Со стороны иммунной системы. Возможна иммуносупрессия, хрипы.

Нарушения со стороны эндокринной системы. Возможное повышение уровня амилазы в сыворотке крови. В отдельных случаях отмечалась неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Другие побочные эффекты. После внутривенного введения препарата возможны локальный отек и боль, эритема, язвы на коже и флебит в месте инъекции. В связи с возможностью экстравазации рекомендуется тщательно контролировать состояние места инфузии на предмет возможной инфильтрации во время введения препарата.

Наблюдалось появление металлических отложений на деснах, икота.

Возможны алопеция, нарушения сперматогенеза и овуляции, а также болезненная гинекомастия.

Отмечались случаи пневмонии, дыхательной недостаточности.

Сообщалось о возможной связи между применением цисплатина и развитием вторичного нелимфобластного лейкоза.

Согласно информации из нескольких независимых источников, возможна связь между комбинированной химиотерапией цисплатином в сочетании с другими препаратами и развитием сосудистых нарушений (церебральной или коронарной ишемией, нарушениями периферической циркуляции крови, подобными синдрому Рейно).

Теоретически цисплатин является канцерогенным (с учетом механизма его действия), однако практических доказательств этого нет. В отдельных случаях наблюдались проявления острого лейкоза на фоне терапии цисплатином, которые в целом ассоциируются и с другими лейкогенными препаратами.

При лечении цисплатином в отдельных случаях также отмечались гиперхолестеринемия, неадекватная секреция антидиуретического гормона, повышение уровня амилазы в сыворотке крови, тромботическая микроангиопатия в сочетании с гемолитическим уремическим синдромом.

Иногда наблюдается повышение концентрации железа в крови.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Концентрат для раствора для инфузий 0,5 мг/мл — 3 года.

Концентрат для раствора для инфузий 1 мг/мл — 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Цисплатин вступает в реакцию с алюминием с образованием черного платинового осадка. Поэтому при приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать инструменты с частями, содержащими алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев и т.д.).

Цисплатин «Эбеве» нельзя смешивать с какими-либо лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы». Цисплатин «Эбеве» нельзя разводить 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором маннитола, а можно только их смесями с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Антиоксиданты (например, натрия метабисульфит), бикарбонаты (натрия бикарбонат), сульфаты, фторурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионных системах.

Упаковка.

По 20 мл (10 мг) или 50 мл (25 мг), или 100 мл (50 мг) в флаконе или по 100 мл (100 мг) в флаконе.

Флаконы из коричневого стекла, укупоренные серыми пробками из каучука и дополнительно запечатанные алюминиевыми обжимными колпачками; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

или

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах-ам-Аттерзее, Австрия.