INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Cisplatyna "Ebewe" (CISPLATIN "EBEWE")

Skład:

substancja czynna: cisplatyna;

1 ml stężonego roztworu do wstrzykiwań zawiera 0,5 mg lub 1 mg cisplatyny;

substancje pomocnicze: sodu chloridum, kwas chlorowodorowy rozcieńczony, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężony roztwór do wstrzykiwań dożylnych.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczy, bezbarwny lub prawie bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Związki platyny.

Kod ATC L01X A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Cisplatyna (cis-dwuchlorodwuchlorek amonu platyny-II) jest nieorganicznym związkiem zawierającym ciężki metal – platynę. Cisplatyna wiąże się ze wszystkimi zasadami DNA, szczególnie z atomami N-7 guaniny i adeniny, oraz hamuje syntezę DNA w wyniku tworzenia wiązań poprzecznych (mostków) wewnątrz i między niciami DNA. Synteza białek i RNA jest również hamowana, jednak w mniejszym stopniu.

Chociaż działanie przeciwnowotworowe cisplatyny jest przede wszystkim związane z hamowaniem syntezy DNA, istnieją również inne mechanizmy jej działania antyneoplastycznego. W szczególności cisplatyna zwiększa immunogenność nowotworów. Działanie onkolityczne cisplatyny jest porównywalne z działaniem substancji alkilujących. Cisplatyna wykazuje również działanie immunosupresyjne i właściwości przeciwbakteryjne oraz zwiększa wrażliwość na napromienianie.

Działanie cisplatyny na komórki nie zależy od fazy cyklu komórkowego.

Farmakokinetyka.

Po włączeniu dożylnym w dawkach 20–120 mg/m² powierzchni ciała cisplatyna szybko rozkłada się we wszystkich tkankach. Najwyższe stężenie platyny obserwuje się w wątrobie, gruczole prostaty i nerkach, nieco niższe – w pęcherzu moczowym, mięśniach, jądrach, trzustwie i śledzionie, a najniższe – w jelitach, nadnerczach, sercu, płucach, mózgu, w tym w móżdżku. W ciągu 2 godzin po podaniu ponad 90 % całkowitej ilości cisplatyny w osoczu wiąże się z białkami. To wiązanie jest najprawdopodobniej nieodwracalne. Cisplatyna związana z białkami nie wykazuje właściwości przeciwnowotworowych. Farmakokinetyka cisplatyny ma charakter nieliniowy. Bez udziału enzymów przekształca się w jeden lub kilka metabolitów. Po dożylnej infuzji w dawce 50–100 mg/m² powierzchni ciała proces eliminacji cisplatyny z osocza ma charakter dwufazowy. Czas półtrwania w pierwszej fazie (rozkładu) wynosi 10–60 minut, a w drugiej (końcowej) fazie – 2–5 dni. Czas półtrwania cisplatyny w osoczu jest dłuższy u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Teoretycznie może być on również dłuższy u chorych z wodobrzuściem z powodu intensywnego wiązania się cisplatyny z białkami.

Ze względu na znaczne wiązanie platyny z białkami osocza obserwuje się długotrwałe lub niepełne wydalanie cisplatyny z organizmu. W ciągu 84–120 godzin z moczem wydala się 27–45 % dawki. Przy długotrwałych infuzjach ilość cisplatyny wydalonej z moczem jest większa. Wydalanie z kałem jest minimalne, niewielkie ilości platyny stwierdza się w pęcherzyku żółciowym i okrężnicy.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rozsiany lub przerzutowy nowotwór jądra;
rozsiany lub przerzutowy nowotwór jajnika;
rozsiany lub przerzutowy nowotwór pęcherza moczowego;
rozsiany lub przerzutowy nowotwór płaskonabłonkowy głowy i szyi;
rozsiany lub przerzutowy nieziarniasty rak płuca;
rozsiany lub przerzutowy drobnoziarnisty rak płuca;
nowotwory szyjki macicy stosowane w połączeniu z radioterapią.

Cisplatyna może być stosowana samodzielnie lub w ramach terapii skojarzonej.

Lek stosuje się w leczeniu dorosłych i dzieci.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na cisplatynę lub inne leki zawierające platynę lub którykolwiek składnik leku w wywiadzie.
Upośledzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min).
Odwodnienie organizmu (w celu zapobiegania rozwojowi poważnych zaburzeń funkcji nerek konieczne jest nawodnienie przed- i po-).
Supresja szpiku kostnego.
Zaburzenia słuchu.
Neuropatia spowodowana leczeniem cisplatyną.
Okres ciąży i karmienia piersią.
Stosowanie razem z szczepionką przeciw żółtej gorączce oraz prowadzenie terapii zapobiegawczej fenytoiną.

Szczególne środki ostrożności.

Tak jak w przypadku pracy z dowolnymi innymi lekami cytostatycznymi, przy manipulowaniu Cisplatyną „Ebewe” należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa: obowiązkowo stosować odzież ochronną (jednorazowe rękawiczki, maski, okulary, fartuchy, czepek), w miarę możliwości pracować pod wyciągiem.

Należy unikać dostania się roztworów cisplatyny na skórę i/lub błony śluzowe. Jeśli mimo to dojdzie do kontaktu, miejsce powinno być dokładnie przemyte dużą ilością wody i posmarowane kremem w przypadku wystąpienia podrażnienia (u niektórych osób wrażliwych na platynę mogą występować reakcje skórne).

Ciężarne pracownice medyczne nie powinny mieć kontaktu z cisplatyną.

Nie wykorzystane roztwory, narzędzia oraz materiały używane podczas manipulowania cisplatyną należy zniszczyć zgodnie z ustaloną procedurą.

Dawkowanie (obliczanie dawki) cisplatyny należy przeprowadzać z szczególną ostrożnością.

Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji.

Działanie mielosupresyjne cisplatyny może się nasilać przy jednoczesnym stosowaniu innych leków hamujących funkcję szpiku kostnego lub radioterapii.

Działanie nefrotoksyczne cisplatyny może się nasilać przy jednoczesnym leczeniu lekami przeciwnadciśnieniowymi zawierającymi furozemyd, hydralazynę, diazoksyd i propranolol.

Przy jednoczesnym stosowaniu allopurinolu, kolchicyny, probenecydu lub sulfinpirazonu dawki tych leków czasem należy dostosować, ponieważ cisplatyna zwiększa stężenie kwasu moczowego we krwi.

Z wyjątkiem pacjentów, którym podaje się cisplatynę w dawkach powyżej 60 mg/m² powierzchni ciała i u których wydalenie moczu nie przekracza 1000 ml w ciągu 24 godzin, nie należy przeprowadzać wymuszonego diurezy z użyciem moczopędnych działających na kanaliki, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia nerek i nasilenia ototoksyczności.

Objawy działania ototoksycznego cisplatyny (np. zawroty głowy, szumy w uszach) mogą być maskowane przy jednoczesnym stosowaniu leków z grupy antyhistamin, buklicyny, cyklicyny, loxapiny, meklizyny, fenotiazyn, tioksyn lub trimetobenzamidów.

Leki nefrotoksyczne (np. cefalosporyny, aminoglikozydy) oraz leki ototoksyczne (np. aminoglikozydy) nasilają toksyczne działanie cisplatyny na odpowiednie narządy. Podczas lub po leczeniu cisplatyną należy ostrożnie stosować leki wydalane głównie przez nerki (np. bleomycyna i metotreksat), ponieważ cisplatyna może obniżać wydalanie nerkowe.

Przy skojarzonym stosowaniu ifosfamidu i cisplatyny obserwuje się nasilenie wydzielania białka i nasilenie nefrotoksyczności. Ifosfamid nasila również działanie ototoksyczne cisplatyny, mimo że sam ifosfamid nie jest ototoksyczny.

W jednym z randomizowanych badań klinicznych stwierdzono, że odpowiedź na terapię cisplatyną u pacjentek z postępującym nowotworem jajnika była gorsza przy jednoczesnym stosowaniu pirydoksyny i heksametylo-melaminy.

Stwierdzono, że po podaniu paklitakselu po cisplatynie klirens paklitakselu może obniżyć się o 33% i w ten sposób może nasilić się neurotoksyczność.

Przy skojarzonej terapii cisplatyną, bleomycyną i etopozydem w kilku przypadkach zaobserwowano obniżenie stężenia litu we krwi. Dlatego w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie poziomu litu.

U pacjentów z przerzutowymi lub rozsianymi nowotworami doksorubycyna w połączeniu z cisplatyną powodowała cięższy neurotoksyczny efekt (zależny od dawki i czuciowy) niż obie substancje czynne w monoterapii w podobnych dawkach.

Przy jednoczesnym stosowaniu cisplatyny i cyklosporyny należy uwzględnić nadmierne zahamowanie układu odpornościowego z ryzykiem rozwoju limfoproliferacji.

Cisplatyna może zmniejszać wchłanianie fenytoiny i w ten sposób obniżać skuteczność terapii przeciwpadaczkowej.

Związki chelatujące, w szczególności penicylamina, mogą obniżać skuteczność leczenia cisplatyną.

W trakcie i przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia cisplatyną nie należy stosować szczepień żywymi szczepionkami. Stosowanie szczepionki przeciw żółtej gorączce jest surowo przeciwwskazane ze względu na ryzyko rozwoju śmiertelnego choroby systemowej. Z uwagi na ryzyko choroby systemowej zaleca się stosowanie szczepionek inaktywowanych.

Przy jednoczesnym stosowaniu doustnych leków przeciwkrzepnych zaleca się regularne sprawdzanie poziomu wskaźnika międzynarodowego współczynnika normalizowanego (INR).

U pacjentów otrzymujących jednocześnie cisplatynę i leki przeciwdrgawkowe stężenie tych ostatnich w osoczu krwi może obniżać się do poziomów subterapeutycznych.

Szczególne środki ostrożności.

Leczenie cisplatyną powinno być prowadzone pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza onkologa.

Cisplatyna charakteryzuje się kumulatywnym działaniem ototoksycznym, nefrotoksycznym i neurotoksycznym. Jej toksyczność może nasilać się przy współczesnym stosowaniu innych leków działających toksycznie na wymienione narządy i układy.

Nefrotoksyczność. Cisplatyna powoduje ciężkie, kumulatywne skutki nefrotoksyczne. Aby zmniejszyć nefrotoksyczność, należy zapewnić odpowiednie nawadnianie pacjentów przed, w trakcie i po wstrzyknięciu wewnętrznożylnym cisplatyny. Diureza na poziomie 100 ml/godz lub wyższa powinna minimalizować nefrotoksyczne działanie cisplatyny. Odpowiednią diurezę można zapewnić poprzez wcześniejsze nawadnianie poprzez wstrzyknięcie dożylnie 2 l odpowiedniego roztworu lub analogiczne nawadnianie po podaniu cisplatyny (zaleca się podanie roztworu w dawce 2500 ml/m² w ciągu 24 godzin). Jeżeli aktywne nawadnianie nie wystarcza do utrzymania odpowiedniej diurezy, mogą być stosowane diuretyki osmotyczne (np. manitol).

Neuropatia. Opisywano przypadki ciężkiej neuropatii. Te powikłania mogą być nieodwracalne i mogą objawiać się w postaci parestezji, arefleksji, utraty czucia proprioceptywnego i wibracyjnego. Opisywano również przypadki utraty funkcji ruchowych. Badania neurologiczne pacjentów należy przeprowadzać regularnie.

Ototoksyczność. Objawami ototoksyczności mogą być szumy w uszach i/lub zaburzenia słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000 do 8000 Hz). W niektórych przypadkach może występować zaburzenie słuchu w normalnym zakresie słyszenia. Utrata słuchu może być jednostronna lub obustronna i występuje częściej oraz w cięższej formie po powtarzanych dawkach leku, ale pojedyncze przypadki głuchoty opisywano również po pierwszym podaniu cisplatyny. Wcześniejsze lub jednoczesne napromienianie obszaru głowy zwiększa ryzyko powikłań ototoksycznych, co może być związane z szczytem stężenia cisplatyny we krwi. Nie ustalono, czy wywołana przez cisplatynę ototoksyczność jest odwracalna. Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną oraz przed rozpoczęciem każdej kolejnej dawki terapii należy wykonać audiogram.

Przed leczeniem, w trakcie terapii i po zakończeniu leczenia cisplatyną należy kontrolować:

funkcję nerek;
funkcję wątroby;
funkcję układu krwiotwórczego (liczbę erytrocytów, leukocytów i płytek krwi);
poziom elektrolitów w surowicy (stężenia wapnia, sodu, potasu, magnezu).

Badania należy powtarzać co tydzień przez cały okres leczenia cisplatyną.

Kolejnej dawki terapii nie można rozpocząć do czasu normalizacji głównych wskaźników, a mianowicie (u dorosłych):

kreatynina surowicy: ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
mocznik: < 25 mg/dl;
liczba leukocytów: > 4,0 × 10⁹/l;
liczba płytek krwi: > 100 × 10⁹/l;
audiogram: wyniki w granicach normy.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy leczeniu pacjentów z neuropatią obwodową niezwiązaną z cisplatyną, a także pacjentów z ostrymi infekcjami bakteryjnymi i wirusowymi.

W przypadku podania pozajelitowego leku należy:

natychmiast przerwać infuzję cisplatyny;
bez wyjmowania igły, aspirować ekstrawazat z tkanek i przemyć je 0,9 % roztworem sodu chlorku (szczególnie w przypadku stosowania roztworu do infuzji o stężeniu cisplatyny wyższym niż zalecane).

Po podaniu cisplatyny często występują nudności, wymioty, biegunka. Profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych może pomóc w zapobieganiu nudnościom i wymiotom lub zmniejszeniu ich nasilenia. Utratę płynów w wyniku wymiotów lub biegunki należy uzupełnić.

Kumulatywna i zależna od dawki niewydolność nerek jest głównym czynnikiem toksyczności ograniczającym dawkę cisplatyny. Najczęściej obserwuje się spadek filtracji kłębuszkowej, objawiający się wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy i zmniejszeniem efektywnego przepływu osocza przez nerki. Hiperurkemia i hiperalbuminemia mogą sprzyjać rozwojowi nefrotoksyczności. Przed podaniem kolejnej dawki należy upewnić się o normalizacji funkcji nerek.

Pacjenci stosujący dietę z kontrolowaną zawartością sodu powinni zachować ostrożność, ponieważ lek ten zawiera:

fiolka 10 mg/20 ml – 3 mmol (69 mg)/dawkę sodu

fiolka 25 mg/50 ml – 7,7 mmol (177 mg)/dawkę sodu

fiolka 50 mg/100 ml – 15,4 mmol (354 mg)/dawkę sodu

fiolka 100 mg/100 ml – 15,4 mmol (354 mg)/dawkę sodu

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet. Ze względu na potencjał genotoksyczny cisplatyny kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych i unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia cisplatyną oraz przez co najmniej 7 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych i nie zapładniać kobiet w trakcie leczenia cisplatyną oraz przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu.

Plodność. Cisplatyna może powodować tymczasową lub trwałą bezpłodność. Dlatego mężczyznom, którzy w przyszłości chcą zostać ojcami, zaleca się kriokonserwację nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Ciąża. Brakuje wystarczającej ilości informacji na temat stosowania cisplatyny u kobiet w ciąży. Cisplatyna może działać toksycznie na płód i, na podstawie właściwości farmakologicznych, może powodować poważne wady płodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą i rakotwórczość przenikającą przez łożysko. Dlatego cisplatynę nie należy stosować w ciąży, chyba że istnieją wskazania życiowe.

Mężczyznom i kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym cisplatynę należy stosować środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania zapłodnieniu w trakcie terapii oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jej zakończeniu. Jeśli po zakończeniu terapii pacjent chce mieć dzieci, powinien wcześniej skonsultować się z genetykiem.

Karmienie piersią. Cisplatyna została wykryta w mleku matki, dlatego karmienie piersią w trakcie terapii cisplatyną jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych maszyn. Jednak działania niepożądane (np. nefrotoksyczność) mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych maszyn. Pacjentom, u których występują takie działania niepożądane (np. senność lub wymioty), nie należy prowadzić samochodu ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Cisplatyna „Ebewe”, substancja do sporządzenia roztworu do wlewania dożylnego, przed zastosowaniem należy rozcieńczyć.

Przygotowanie roztworu do wlewania dożylnego.

Cisplatynę „Ebewe” należy rozcieńczyć w warunkach bezpyłowych. Podczas przygotowywania i podawania roztworu do wlewania dożylnego nie wolno stosować wyrobów medycznych, których części zawierają aluminium, jeśli mogą one mieć kontakt z lekiem (dotyczy to systemów do wlewania dożylnego, igieł, cewników, strzykawek).

Należy rozcieńczyć wymaganą ilość substancji do sporządzenia roztworu do wlewania dożylnego, obliczoną zgodnie z podanymi zaleceniami, 1–2 l 0,9 % roztworu Natrium chloridum lub mieszaniną 0,9 % roztworu Natrium chloridum i 5 % roztworu glukozy w stosunku 1 : 1 (w takim roztworze stężenie Natrium chloridum wynosi 0,45 %, a glukozy – 2,5 %).

W przypadku niemożności przeprowadzenia hiperhydratacji przed podaniem cisplatyny substancję można również rozcieńczyć mieszaniną 0,9 % roztworu Natrium chloridum i 5 % roztworu manitolu w stosunku 1 : 1 (w takim roztworze stężenie Natrium chloridum wynosi 0,45 %, a manitolu – 2,5 %).

Roztwory do wlewania dożylnego o stężeniu cisplatyny 0,1 mg/ml, przygotowane przez rozcieńczenie Cisplatyny „Ebewe” 0,9 % roztworem Natrium chloridum, mieszaniną 0,9 % roztworu Natrium chloridum i 5 % roztworu glukozy w stosunku 1 : 1 są fizycznie i chemicznie stabilne przez 28 dni, a rozcieńczone mieszaniną 0,9 % roztworu Natrium chloridum i 5 % roztworu manitolu w stosunku 1 : 1 – przez 3 dni, pod warunkiem przechowywania w miejscu chronionym przed światłem w temperaturze 2–8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do wlewania dożylnego należy podawać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór nie jest stosowany natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania odpowiada personel medyczny lub lekarz. Zazwyczaj czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i certyfikowanych warunkach bezpyłowych.

Można stosować wyłącznie przezroczyste, bezbarwne roztwory bez widocznych zanieczyszczeń mechanicznych. Roztwór do wlewania dożylnego przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Rozcieńczony roztwór można podawać wyłącznie przez wlew dożylny.

Dawki dla dorosłych i dzieci

Dawkowanie cisplatyny ustala się w zależności od nosologii, oczekiwanej reakcji pacjenta na terapię oraz od tego, czy cisplatyna stosowana jest jako monoterapia czy jako część skojarzonej chemioterapii. Poniżej podane dawki zalecane są zarówno dla dorosłych, jak i dla dzieci.

W monoterapii zaleca się następujące schematy leczenia:

jednorazowe podanie dawki 50–120 mg/m² powierzchni ciała co 3–4 tygodnie;
codzienne podawanie dawek 15–20 mg/m² powierzchni ciała przez 5 dni z powtarzaniem cykli co 3–4 tygodnie.

W skojarzonej chemioterapii dawki powinny być niższe. Standardowa dawka to 20 mg/m² lub więcej jednorazowo co 3–4 tygodnie.

Kolejny cykl leczenia można rozpoczynać dopiero po kompleksowej ocenie stanu pacjenta (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub zahamowaną funkcją szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek lub zahamowania funkcji szpiku kostnego dawki leku należy odpowiednio zmniejszyć.

Sposób stosowania

Do wlewania dożylnego

Roztwór do wlewania dożylnego można podawać wyłącznie przez dożylne wlewanie kroplowe przez 6–8 godzin. W ciągu 2–12 godzin przed podaniem leku i nie krócej niż 6 godzin po zakończeniu wlewania cisplatyny należy zapewnić odpowiednią hiperhydratację organizmu, konieczną do utrzymania wystarczającego diurezy w trakcie i po podaniu cisplatyny. Hiperhydratację przeprowadza się przez dożylne wlewanie jednego z następujących roztworów: 0,9 % roztworu Natrium chloridum lub mieszaniny 0,9 % roztworu Natrium chloridum i 5 % roztworu glukozy w stosunku 1 : 1.

Hiperhydratacja przed leczeniem cisplatyną: dożylne wlewanie jednego z wymienionych roztworów z prędkością 100–200 ml/godz. przez 6–12 godzin, przy łącznej objętości co najmniej 1 l.

Hiperhydratacja po podaniu leku: dożylne wlewanie kolejnych 2 l jednego z wymienionych roztworów z prędkością 100–200 ml/godz. przez 6–12 godzin. Jeśli po hiperhydratacji wydzielanie moczu jest mniejsze niż 100–200 ml/godz., może być konieczny wymuszony diureza. W tym celu pacjentowi podaje się dożylnie 37,5 mg manitolu w postaci 10 % roztworu (375 ml 10 % roztworu manitolu) lub stosuje diuretyki, pod warunkiem prawidłowej czynności nerek. Manitol lub diuretyki należy również stosować w przypadkach, gdy dawka cisplatyny przekracza 60 mg/m² powierzchni ciała. Pacjent powinien spożywać dużą ilość płynów przez 24 godziny po podaniu cisplatyny w celu zapewnienia wystarczającego wydzielania moczu.

Dzieci.

U dzieci przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia należy upewnić się, że główne wskaźniki (kreatynina surowicy, mocznik, leukocyty, trombocyty, audiogram) wróciły do odpowiednich dla wieku norm.

Przedawkowanie.

Ostre przedawkowanie cisplatyny może prowadzić do niewydolności nerek, niewydolności wątroby, głuchoty, toksyczności ocznej (w tym odwarstwienia siatkówki), znacznego zahamowania funkcji szpiku kostnego, nieuleczalnej nudności, wymiotów i/lub neuropatii. Przedawkowanie może być śmiertelne. Skuteczna hiperhydratacja i osmotyczna diureza natychmiast po przedawkowaniu mogą zmniejszyć toksyczne działanie cisplatyny.

W przypadku znacznego przedawkowania (≥ 200 mg/m² powierzchni ciała) ze względu na przechodzenie cisplatyny przez barierę krew-mózg może obserwować się bezpośredni wpływ na ośrodek oddechowy, prowadzący do zagrażających życiu zaburzeń oddechowych i zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej.

Nie ma specyficznego antidotum w przypadku przedawkowania cisplatyną. Nawet jeśli przeprowadzi się hemodializę w ciągu 4 godzin po przedawkowaniu, efekt usuwania cisplatyny z organizmu będzie bardzo niewielki, ponieważ cisplatyna silnie i szybko wiąże się z białkami.

W przypadku przedawkowania wskazane są ogólne środki wspierające.

Efekty uboczne.

Niepożądane działania są zależne od dawki cisplatyny i mogą mieć charakter kumulacyjny.

Zgłoszone działania niepożądane to: zaburzenia hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia i anemia), zaburzenia przewodu pokarmowego (anoreksja, nudności, wymioty i biegunka), zaburzenia słuchu (uszkodzenia słuchu), zaburzenia nerek (niewydolność nerek, nefrotoksyczność, hiperurykemia) oraz gorączka.

U pacjentów otrzymujących cisplatynę w monoterapii opisywano poważne działanie ototoksyczne, uszkodzenia nerek, szpiku kostnego i narządów słuchu; zjawiska te są zazwyczaj zależne od dawki i mają charakter kumulacyjny. U dzieci ototoksyczność może być cięższa.

Infekcje i inwazje. Obserwowano sepsę oraz infekcje (w niektórych przypadkach powikłania infekcji prowadziły do zgonu).

Zaburzenia nerek i układu moczowego. Po jednorazowym podaniu cisplatyny w dawkach średnich (20–50 mg/m² powierzchni ciała) mogą występować niewielkie, odwracalne zaburzenia czynności nerek. Po podaniu cisplatyny w wysokich dawkach (50–120 mg/m² powierzchni ciała) lub codziennym stosowaniu może rozwinąć się niewydolność nerek z martwicą kanalików, objawiająca się uremią lub anurią. Niewydolność nerek może być nieodwracalna.

Nefrotoksyczność ma charakter kumulacyjny. Może się objawiać już 2–3 dni po podaniu pierwszej dawki cisplatyny, jak i po 2 tygodniach. Stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy mogą wzrosnąć. Hidratacja przed i po podaniu cisplatyny oraz diureza na poziomie 100 ml/godz lub więcej zmniejszają ryzyko uszkodzeń nefrotoksycznych. Po jednorazowym podaniu cisplatyny w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała bez odpowiedniej hidratacji obserwowano objawy nefrotoksyczności. Może wystąpić hiperurykemia (bezobjawowa lub z objawami podagry). Hiperurykemia w połączeniu z uszkodzeniami nefrotoksycznymi występowała u 25–30% pacjentów.

Zaburzenia układu krwiotwórczego. Cisplatyna powoduje zależną od dawki i głównie odwracalną leukopenię, trombocytopenię i anemię. Mielosupresja ma charakter kumulacyjny. Zanotowano pojedyncze przypadki wystąpienia anemii hemolitycznej Kumbsa-poz. (odwracalnej po zakończeniu terapii). Opisywano hemolizę, która mogła być spowodowana przez cisplatynę. Po podaniu cisplatyny w wysokich dawkach możliwe jest ciężkie zahamowanie funkcji szpiku kostnego (w tym agranulocytoza i/lub anemia aplastyczna). Około 14 dnia po podaniu cisplatyny liczba leukocytów u pacjentów może znacząco obniżyć się (do 1,5 × 10⁹/l i mniej). Minimalna liczba płytek krwi występuje około 21 dnia (u niektórych pacjentów może obniżyć się do 50 × 10⁹/l i mniej). Wartości normalizują się około 39 dnia.

Dobro- i nowotwory złośliwe, nieokreślonej natury. Obserwowano przypadki ostrej białaczki.

Zaburzenia przewodu pokarmowego. Stwierdza się anoreksję, nudności, wymioty, ból w okolicy żołądka i biegunkę (zazwyczaj 1–4 godziny po podaniu cisplatyny), oraz wzdryganie. Wymienione objawy u większości pacjentów ustępują w ciągu 24 godzin. Mniej nasilone nudności i anoreksja mogą trwać do 7 dni po podaniu leku. W pojedynczych przypadkach rozwija się zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

Zaburzenia narządów słuchu. Zaburzenia słuchu stwierdzono u niektórych pacjentów, którym podawano cisplatynę w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała. Ototoksyczność cisplatyny ma charakter kumulacyjny. Zaburzenia słuchu mogą być nieodwracalne, czasem dotyczy to tylko jednego ucha. Zazwyczaj występuje szum w uszach i/lub zaburzenia słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000–8000 Hz). Zaburzenia słuchu odnotowano również w normalnym zakresie słyszenia (250–2000 Hz). Możliwe są również głuchota i zaburzenia pracy aparatu przedsionkowego w połączeniu z zawrotami głowy (vertigo). Napromienianie obszaru głowy przed terapią cisplatyną lub równocześnie z nią zwiększa ryzyko utraty słuchu. Jednak tylko w pojedynczych przypadkach pacjenci tracą zdolność do normalnej komunikacji po leczeniu cisplatyną. U dzieci powikłania mogą być cięższe.

Zaburzenia narządu wzroku. W pojedynczych przypadkach po przeprowadzonej kombinowanej chemioterapii z użyciem cisplatyny i innych leków obserwowano utratę wzroku. Zanotowano przypadki obrzęku tarczy nerwu wzrokowego z zaburzeniami widzenia, zaburzenia percepcji barw, rozmyte widzenie, pigmentację siatkówki, jednak są one odwracalne i po zakończeniu leczenia wzrok się odnawia. Zarejestrowano tylko jeden przypadek rozwoju jednostronnego zapalenia nerwu wzrokowego z utratą ostrości widzenia po polichemioterapii z późniejszym leczeniem cisplatyną.

Zaburzenia układu nerwowego. Leczenie cisplatyną może powodować neuropatię obwodową (zazwyczaj obustronną i czuciową), w niektórych przypadkach – utratę wrażliwości smakowej lub dotykowej, a także zapalenie nerwów za gałką oczną z utratą ostrości widzenia i zaburzeniami czynności mózgu (dezorientacja, niejasna mowa, w pojedynczych przypadkach – ślepotę korową, utratę pamięci, porażenie). Zanotowano przypadki wystąpienia objawu Lhermitta, neuropatii autonomicznej i mielopatii rdzenia kręgowego. Opisywano ciężkie uszkodzenia mózgu (w tym jeden przypadek ostrych powikłań naczyniowych mózgu, zapalenie tętnic mózgowych, zamknięcie tętnicy szyjnej, encefalopatię). Możliwe są również napady padaczkowe. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z wymienionych wyżej objawów mózgowych, leczenie cisplatyną należy natychmiast przerwać. Działanie neurotoksyczne cisplatyny może być odwracalne, jednak u niektórych pacjentów zaburzone funkcje nie wracają nawet po zakończeniu leczenia cisplatyną. Objawy neurotoksyczności cisplatyny mogą wystąpić zarówno po długotrwałym leczeniu, jak i po podaniu pierwszej dawki. Nieznane: udar mózgu krwotoczny, udar mózgu niedokrwienny.

Zaburzenia przemiany materii i metabolizmu. W pojedynczych przypadkach rozwijają się hipomagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, hipofosfatemie i hipokaliemia z skurczami mięśni i/lub zmianami EKG w wyniku uszkodzenia układu nerek przez cisplatynę (przy czym zmniejsza się reabsorpcja tych kationów w kanalikach nerkowych). Odwodnienie.

Reakcje alergiczne. W pojedynczych przypadkach występują reakcje anafilaktyczne (z objawami takimi jak wysypka, pokrzywka, zaczerwienienie, swędzenie). Były pojedyncze doniesienia o hipotensji tętniczej, tachykardii, duszności, skurczu oskrzeli, obrzęku twarzy i omdleniu. W takich przypadkach może być konieczne leczenie lekami przeciwhistaminowymi, adrenalina (epinefryna) i steroidami. Możliwy jest obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego. W pojedynczych przypadkach rozwijają się zaburzenia czynności wątroby z podwyższeniem stężenia aminotransferaz surowicy, jednak te zmiany są odwracalne. Czasem obserwuje się obniżenie stężenia albuminy, co może być związane z leczeniem cisplatyną. Możliwe jest podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych i bilirubiny we krwi.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego. W pojedynczych przypadkach występują zaburzenia rytmu serca, w szczególności bradykardia, tachykardia i inne arytmie. Czasem stwierdza się zmiany EKG. Opisywano zatrzymanie akcji serca podczas leczenia cisplatyną w połączeniu z innymi cytostatykami, jednak zdarza się to bardzo rzadko. Możliwy rozwój ciężkiej choroby niedokrwotnej serca, zaburzenia czynności serca, zawału mięśnia sercowego.

Zaburzenia układu naczyniowego. W pojedynczych przypadkach opisywano rozwój zaburzeń naczyniowych (przeciwkrążenie mózgowe lub sercowe, zaburzenia krążenia obwodowego podobne do zespołu Raynauda). Możliwe są mikroangiopatia zakrzepowa (zespoł hemolityczno-uremiczny), leukoencefalopatia, zakrzepica tętnicy płucnej. Często może wystąpić zatorowość żylna.

Zaburzenia układu odpornościowego. Możliwa jest immunosupresja, świsty.

Zaburzenia układu endokrynnego. Możliwe jest podwyższenie stężenia amylazy w surowicy krwi. W pojedynczych przypadkach stwierdzano nieodpowiednie wydzielanie hormonu antydiuretycznego.

Inne działania niepożądane. Po wstrzyknięciu dożylnym leku możliwe są lokalne obrzęki i ból, zaczerwienienie, owrzodzenia skóry oraz zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia. Z uwagi na możliwość ekstrawazacji zaleca się dokładne monitorowanie miejsca infuzji pod kątem możliwego przesiąknięcia podczas podawania leku.

Obserwowano występowanie metalicznych odkładów na dziąsłach, wzdryganie.

Możliwe są łysienie, zaburzenia spermatogenezy i owulacji, jak również bolesna ginekomastia.

Zanotowano przypadki zapalenia płuc, niewydolności oddechowej.

Opisywano możliwy związek między stosowaniem cisplatyny a rozwojem wtórnego białaczki nielimitycznej.

Zgodnie z danymi z kilku niezależnych źródeł, możliwe jest powiązanie między kombinowaną chemioterapią z użyciem cisplatyny w połączeniu z innymi lekami a rozwojem zaburzeń naczyniowych (przeciwkrążenie mózgowe lub wieńcowe, zaburzenia krążenia obwodowego, podobne do zespołu Raynauda).

Teoretycznie cisplatyna jest rakotwórcza (ze względu na mechanizm działania), jednak nie ma na to praktycznych dowodów. W pojedynczych przypadkach obserwowano objawy ostrej białaczki podczas terapii cisplatyną, które ogólnie kojarzone są również z innymi lekami leukogenicznymi.

Podczas leczenia cisplatyną w pojedynczych przypadkach obserwowano również hipercholesterolemię, nieodpowiednie wydzielanie hormonu antydiuretycznego, podwyższenie stężenia amylazy w surowicy krwi, mikroangiopatię zakrzepową w połączeniu z zespołem hemolityczno-uremicznym.

Czasem obserwuje się podwyższenie stężenia żelaza we krwi.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

Stężony roztwór do wstrzykiwania dożylnej 0,5 mg/ml – 3 lata.

Stężony roztwór do wstrzykiwania dożylnej 1 mg/ml – 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie chłodzić ani nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Cisplatyna reaguje z aluminium, tworząc czarny osad platyny. W związku z tym podczas przygotowywania i podawania roztworu do infuzji nie wolno używać narzędzi z elementami zawierającymi aluminium, jeśli mogą one mieć kontakt z lekiem (dotyczy to systemów do infuzji dożylnej, igieł, cewników, strzykawek itp.).

Cisplatyna „Ebewe” nie może być mieszana z żadnymi innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Cisplatynę „Ebewe” nie można rozpuszczać w 5% roztworze glukozy ani w 5% roztworze mannitolu, można jedynie ich mieszaniny z 0,9% roztworem chlorku sodu.

Antyoksydanty (np. metabisulfit sodu), węglany (wodorowęglan sodu), siarczany, fluorouracyl i paklitaksel mogą inaktywować cisplatynę w systemach infuzyjnych.

Opakowanie.

20 ml (10 mg) lub 50 ml (25 mg) lub 100 ml (50 mg) w fiolce lub 100 ml (100 mg) w fiolce.

Fiolki z brązowego szkła, zamknięte szarymi korkami z kauczuku i dodatkowo zapieczętowane aluminiowymi kapturkami; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

FARÉVA Unterach GmbH

lub

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.