Циклофосфамид-мили-1000: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЦИКЛОФОСФАМИД-МИЛИ-500 ЦИКЛОФОСФАМИД-МИЛИ-1000 (CYCLOPHOSPHAMIDE-MILI-500 CYCLOPHOSPHAMIDE-MILI-1000)

Состав:

действующее вещество: циклофосфамид; cyclophosphamide;

1 флакон содержит циклофосфамида 500 мг или 1000 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Циклофосфамид. Код АТХ L01A A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Циклофосфамид — это антинеопластическое средство класса оксазафосфоринов. Он родственен азотистому иприту.

Циклофосфамид in vitro неактивен. Его активация происходит in vivo главным образом с помощью микросомальных ферментов в печени, где он превращается в 4-гидроксициклофосфамид, который находится в равновесии со своим таутомером — альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанной, частично ферментативной конверсии в неактивные и активные метаболиты (особенно фосфорамид иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамида основано на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирование приводит к разрывам и образованию поперечных сшивок между цепями ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле замедляется переход фазы G2. Цитотоксическое действие не является специфичным для фазы клеточного цикла, однако специфично для всего клеточного цикла. Акролеин не обладает антинеопластической активностью, однако отвечает за уротоксическое побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивное действие циклофосфамида.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как ифосфамид, а также с другими алкилирующими веществами.

Фармакокинетика

Уровень в крови после внутривенного и перорального применения является биоэквивалентным.

Всасывание

Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. У человека после однократного внутривенного введения радиоактивно меченого циклофосфамида в течение 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови, однако определяемый уровень сохраняется в плазме крови до 72 часов.

Биотрансформация

В условиях in vitro циклофосфамид неактивен. Биоактивация происходит только в организме.

У пациентов с нарушением функции печени биотрансформация циклофосфамида замедлена. В связи с этим при патологически сниженной активности холинэстеразы наблюдается удлинение периода полувыведения препарата из сыворотки крови.

Циклофосфамид был обнаружен в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через плацентарный барьер.

Выведение

Период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7 часов у взрослых и 4 часа — у детей.

Циклофосфамид практически не связывается с белками, хотя его метаболиты связываются с белками плазмы крови примерно на 50 %.

Выведение циклофосфамида и его метаболитов происходит преимущественно почками. При почечной недостаточности необходимо корректировать дозу. Общей рекомендацией является уменьшение дозы на 50 % при скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин.

Рекомендуется уменьшить дозу на 25 % при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1–5 мг/100 мл.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

После внутривенного введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида демонстрирует линейную кинетику первого порядка. Увеличение дозы у одного пациента в 8 раз не изменяло фармакокинетические параметры нативного циклофосфамида. Менее 15 % введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако по сравнению с традиционной терапией циклофосфамидом это приводит к увеличению неактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не путей метаболизма, ведущих к их инактивации. При многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) в плазме крови исходного соединения, в первую очередь вследствие автоиндукции метаболической активности микросомальных ферментов.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Циклофосфамид-Мили назначается для применения в химиотерапии следующих перечисленных ниже опухолей в комбинации с другими антинеопластическими средствами:

индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфобластном лейкозе;
индукция ремиссии при болезни Ходжкина;
неходжкинские лимфомы (в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания также в виде монотерапии);
хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) после отсутствия эффективности стандартной терапии (хлорамбуцил/преднизон);
индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в комбинации с преднизоном);
адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;
паллиативная терапия распространённого рака молочной железы;
распространённый рак яичников;
мелкоклеточный рак лёгких;
саркома Юинга;
нейробластома;
рабдомиосаркома у детей;
остеосаркома.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при:

тяжёлой апластической анемии — в виде монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином;
остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе — в комбинации с тотальным облучением тела или бусульфаном;
хроническом миелоидном лейкозе — в комбинации с тотальным облучением тела или бусульфаном.

Прогрессирующие аутоиммунные заболевания: тяжёлые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематоза Вегенера.

Противопоказания

Лекарственное средство Циклофосфамид-Мили противопоказано при:

повышенной чувствительности к циклофосфамиду, его метаболитам или к другим компонентам лекарственного средства;
тяжёлых нарушениях функций костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, ранее получавших лечение цитотоксическими препаратами и/или лучевой терапией);
воспалении мочевого пузыря (цистит);
непроходимости мочевыводящих путей;
активных инфекциях;
беременности или грудном вскармливании.

Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхняя возрастная граница 50–60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей, а также отсутствие HLA-идентичности с планируемым донором при хроническом миелоидном лейкозе, необходимо тщательно выяснить до начала подготовительной терапии лекарственным средством Циклофосфамид-Мили.

Особые меры безопасности

При применении лекарственного средства Циклофосфамид-Мили и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности при работе с цитотоксическими веществами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При планируемом сопутствующем или последовательном применении других веществ или видов терапии, которые увеличивают вероятность или тяжесть токсического воздействия (вследствие фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия), необходимо тщательно оценить ожидаемую пользу и риск в каждом отдельном случае.

За пациентами, проходящими комбинированное лечение, необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. За пациентами, получающими циклофосфамид и препараты, ослабляющие его активацию, следует тщательно наблюдать на предмет возможного снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы. В целом за пациентами необходимо наблюдать на предмет усиленной/сниженной терапевтической эффективности и/или повышения частоты и тяжести побочных реакций вещества, вступающего во взаимодействие. Может потребоваться коррекция дозы.

Взаимодействия, негативно влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов

Снижение активации циклофосфамида может уменьшать эффективность терапии циклофосфамидом. К веществам, замедляющим активацию циклофосфамида и, таким образом, уменьшающим эффективность циклофосфамида, относятся:

апрепитант;
бупропион;
бусульфан: отмечалось, что дополнительно к снижению активации циклофосфамида клиренс циклофосфамида снижался, а период полувыведения удлинялся у пациентов, получавших высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 часа после приёма высокой дозы бусульфана;
ципрофлоксацин: сообщалось, что дополнительно к снижению активации циклофосфамида при применении перед терапией циклофосфамидом (используемой для подготовки к трансплантации костного мозга) ципрофлоксацин приводил к рецидиву основного заболевания;
хлорамфеникол;
флуконазол;
итраконазол;
прасугрел;
сульфаниламиды;
тиотепа: отмечалось значительное подавление биоактивации препаратом тиотепа при высокодозовой химиотерапии, если тиотепу применяли за 1 час до введения циклофосфамида.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов, приводящее к росту частоты и тяжести побочных реакций, возможно при применении следующих препаратов:

аллопуринол;
хлоралгидрат;
циметидин;
дисульфирам;
глицеральдегид;
индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например, ферментов цитохрома Р450): могут повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Следует учитывать возможность стимуляции печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов в случае предыдущего или сопутствующего применения веществ, способных приводить к повышению активности этих ферментов, таких как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фени тоин, зверобой и кортикостероиды;
ингибиторы протеазы: сопутствующее применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Применение схем, основанных на использовании ингибиторов протеазы, как установлено, сопровождается более высокой частотой инфекций и нейтропении у пациентов, принимающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид («схема CDE»), по сравнению с теми, кто использует схемы на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ).

Ондансетрон

Сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, приводившем к снижению AUC циклофосфамида.

Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, негативно влияющие на применение циклофосфамида

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других препаратов с аналогичными токсическими эффектами может привести к комбинации (усилению) токсических эффектов.

Повышенная гематотоксичность и/или иммуносупрессия могут возникать при комбинированном действии циклофосфамида и таких препаратов, как:

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): ингибиторы АПФ могут вызывать лейкопению;
натализумаб;
паклитаксел: усиление гематотоксичности наблюдалось при применении циклофосфамида после инфузии паклитаксела;
тиазидные диуретики;
зидовудин.

Повышенная кардиотоксичность может возникать в результате комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов:

антрациклины;
цитарабин;
пентостатин;
лучевая терапия области сердца;
трастузумаб.

Повышенная лёгочная токсичность может возникать при комбинированном действии циклофосфамида и, например, таких препаратов:

амиодарон;
гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ): сообщалось о повышенном риске лёгочной токсичности у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включавшую циклофосфамид и ГКСФ или ГМКСФ.

Повышенная нефротоксичность может возникать в результате комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов:

амфотерицин В;
индометацин: острая водная интоксикация наблюдалась при сопутствующем применении индометацина.

Усиление другого токсического воздействия:

азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени);
бусульфан: сообщалось о повышении частоты веноокклюзионной болезни печени и мукозита;
ингибиторы протеазы: повышение частоты мукозита;
аллопуринол и гидрохлоротиазид: усиленный миелосупрессивный эффект.

Другие взаимодействия

Алкоголь

Сниженная противоопухолевая активность наблюдалась у животных с опухолями при потреблении этанола (алкоголя) и сопутственном пероральном введении малых доз препаратов циклофосфамида.

У некоторых пациентов алкоголь может усиливать вызываемые циклофосфамидом рвоту и тошноту.

Этанерцепт

У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта к стандартной терапии, включая циклофосфамид, сопровождалось более высокой частотой нешкожных солидных злокачественных новообразований.

Метронидазол

Острая энцефалопатия отмечалась у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь не установлена.

В исследовании на животных применение комбинации циклофосфамида с метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамида.

Тамоксифен

Сопутствующее применение тамоксифена и химиотерапии усиливает риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и/или действие других препаратов

Бупропион

Метаболизм циклофосфамида с участием CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона.

Активация бупропиона может снизиться, что приводит к снижению эффективности.

Препараты кумарина

Усиление (повышенный риск кровотечения) и ослабление (сниженная антикоагулянтная активность) действия варфарина наблюдалось у пациентов при применении варфарина с циклофосфамидом.

Циклоспорин

Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, применявших комбинацию циклофосфамида с циклоспорином, по сравнению с пациентами, получавшими только циклоспорин. Такое взаимодействие приводит к увеличению частоты реакции «трансплантат против хозяина».

Деполяризующие миорелаксанты

Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и стойкому ингибированию активности холинэстеразы. Это может удлинять нейромышечную блокаду, вызванную сукцинилхолином. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина) может возникнуть длительная апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней, перед общей анестезией необходимо предупредить анестезиолога.

Дигоксин, β-ацетилдигоксин

Сообщалось, что цитотоксическая терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и β-ацетилдигоксина в таблетированной форме, что приводило к снижению терапевтической эффективности этих препаратов.

Вакцины

Иммуносупрессивное действие циклофосфамида может ослабить иммунный ответ организма на вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к индуцированным вакцинами инфекциям.

Верапамил

Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамила для перорального применения, что может нарушать терапевтическую эффективность верапамила.

Сульфонилмочевина

При одновременном применении может усиливаться глюкозопонижающий эффект сульфонилмочевины.

Особливості застосування

Фактори ризику розвитку токсичного впливу циклофосфаміду та їх пізні наслідки, описані нижче та в інших розділах, можуть бути протипоказанням до застосування, якщо тільки лікарський засіб Циклофосфамід-Мілі не застосовують для лікування стану, що загрожує життю. У таких ситуаціях необхідно проводити індивідуальну оцінку ризику та очікуваної користі.

Як і всі протипухлинні засоби, Циклофосфамід-Мілі слід з обережністю застосовувати слабким пацієнтам та пацієнтам літнього віку, а також пацієнтам, які попередньо пройшли курс радіотерапії. За пацієнтами з ослабленою імунною системою, цукровим діабетом, хронічними хворобами печінки або нирок та вже наявними хворобами серця також слід уважно спостерігати. У хворих на діабет протягом терапії циклофосфамідом також слід здійснювати ретельний моніторинг метаболізму глюкози.

Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів із гострою порфірією у зв’язку із порфірогенною дією циклофосфаміду.

Застереження

Анафілактичні реакції, перехресна чутливість з іншими алкілуючими засобами

При застосуванні циклофосфаміду відзначалися випадки анафілактичних реакцій, у тому числі з летальним наслідком.

Повідомлялося про можливість перехресної чутливості з іншими алкілуючими засобами.

Мієлосупресія, імуносупресія, інфекції

Застосування циклофосфаміду може спричинити мієлосупресію та значно пригнічувати імунну відповідь.

Мієлосупресія, зумовлена застосуванням циклофосфаміду, може призводити до лейкопенії, нейтропенії, тромбоцитопенії (що супроводжується підвищеним ризиком кровотечі) та анемії.

Тяжка імуносупресія призводила до серйозних, інколи летальних інфекцій. Також відзначені випадки сепсису та септичного шоку. До інфекцій, відзначених на тлі застосування циклофосфаміду, належать пневмонія, а також інші бактеріальні, грибкові, вірусні, протозойні та паразитарні інфекції.

Можлива реактивація латентних інфекцій. Повідомлялося про реактивацію різноманітних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних та паразитарних інфекцій.

Інфекції слід лікувати належним чином.

У певних випадках нейтропенії, на розсуд лікаря, може бути призначена антимікробна профілактика.

У випадку нейтропенічної гарячки слід застосовувати антибіотики та/або антимікотичні засоби.

Загалом зниження кількості клітин периферичної крові та кількості тромбоцитів може прискорюватися, а час, необхідний для відновлення їх кількості, може збільшуватися при підвищенні доз циклофосфаміду.

Найменша кількість лейкоцитів та тромбоцитів зазвичай відзначається на 1−2 тижні лікування. Кістковий мозок відновлюється відносно швидко, і рівень клітин периферичної крові нормалізується зазвичай приблизно через 20 днів.

Тяжкої мієлосупресії варто очікувати особливо у пацієнтів, які раніше та/або супутньо проходять хіміотерапію та/або радіотерапію.

Гематологічні параметри всіх пацієнтів протягом періоду лікування слід ретельно контролювати.

Рівень лейкоцитів обов’язково визначати перед кожним введенням препарату та регулярно під час лікування [з інтервалами від 5 до 7 днів на початку лікування та кожні 2 дні, якщо кількість знижується нижче 3000 клітин/мкл (клітин/мм3)]. У разі довготривалого лікування загалом достатньо здійснювати моніторинг з інтервалом приблизно 14 днів.
Кількість тромбоцитів та показник гемоглобіну необхідно визначати перед кожним введенням препарату та через відповідні проміжки часу після введення.

Токсичний вплив на нирки та сечовидільну систему

На тлі застосування циклофосфаміду відзначалися випадки геморагічного циститу, пієліту та уретриту, а також гематурії. Можливий розвиток виразок/некрозу, а також фіброзу/контрактур та вторинного раку сечового міхура.

У випадку уротоксичності може виникнути необхідність перервати терапію.

Потреба у цистектомії може виникнути у випадку фіброзу, кровотечі або появи вторинних злоякісних новоутворень.

Повідомлялося про випадки уротоксичності з летальним наслідком.

Уротоксичний вплив можливий як при короткочасному, так і при довгостроковому застосуванні циклофосфаміду. Зафіксовано геморагічний цистит після застосування разових доз циклофосфаміду.

Попередня або супутня радіотерапія чи терапія бусульфаном підвищують ризик індукованого циклофосфамідом геморагічного циститу.

У цілому цистит спочатку абактеріальний. Можлива вторинна бактеріальна колонізація.

Перед початком терапії слід виключити або вилікувати будь-яку непрохідність сечовивідних шляхів (див. розділ «Протипоказання»).

Необхідно регулярно перевіряти сечовий осад на наявність еритроцитів та інших ознак уро-/нефротоксичності.

Належне застосування «Месни» та/або споживання значної кількості рідини для посилення діурезу можуть значним чином зменшити частоту та тяжкість токсичного впливу на сечовий міхур. Важливо, щоб пацієнт регулярно випорожняв сечовий міхур.

Гематурія зазвичай минає через кілька днів після припинення застосування циклофосфаміду, але може бути стійкою. Якщо на тлі лікування розвивається цистит з мікро- або макрогематурією, лікування препаратом слід призупинити до нормалізації стану.

На тлі застосування циклофосфаміду відзначалися також випадки нефротоксичності, у тому числі некроз ниркових канальців.

При застосуванні циклофосфаміду відзначалася гіпонатріємія, що супроводжувалася збільшенням кількості загальної рідини в організмі, гострою водною інтоксикацією та синдромом, подібним до синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Зафіксовано випадки з летальним наслідком.

Кардіотоксичність: застосування пацієнтам із хворобами серця

На тлі терапії циклофосфамідом відзначалися випадки міокардиту та міоперикардиту, які можуть супроводжуватися значним перикардіальним випотом та тампонадою серця і призводити до тяжкої, інколи летальної застійної серцевої недостатності.

Результати гістопатологічних обстежень свідчили, у першу чергу, про геморагічний міокардит. Гемоперикард виникав на тлі геморагічного міокардиту та некрозу міокарду.

Гостра кардіотоксичність відзначалася після застосування разової дози циклофосфаміду менш ніж 20 мг/кг.

Після проходження схем лікування, що включали застосування циклофосфаміду, у пацієнтів з іншими ознаками кардіотоксичності та без них відзначалися надшлуночкові аритмії (у тому числі фібриляція та тріпотіння передсердь), а також шлуночкові аритмії (у тому числі виражене подовження інтервалу QT, що супроводжувалося шлуночковою тахіаритмією).

Ризик токсичного впливу циклофосфаміду на серце може зростати, наприклад, при застосуванні високих доз препарату, у пацієнтів старшого віку та осіб, які раніше одержували радіотерапію на ділянку серця та/або попереднє чи супутнє лікування іншими кардіотоксичними засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливої обережності слід дотримуватися пацієнтам із факторами ризику кардіотоксичності та пацієнтам з уже наявними хворобами серця.

Легенева токсичність

Під час та після терапії циклофосфамідом відзначалися випадки пневмоніту та легеневого фіброзу. Також зафіксовано випадки венооклюзійної хвороби легень та інші форми легеневої токсичності.

Повідомлялося про випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності.

Хоча частота легеневої токсичності, спричиненої циклофосфамідом, низька, прогноз для уражених пацієнтів несприятливий.

Пізній початок пневмоніту (більш ніж через 6 місяців після початку терапії циклофосфамідом) супроводжується дуже високою летальністю. Пневмоніт може розвинутися навіть через кілька років після лікування циклофосфамідом.

Гостра легенева токсичність відзначалася після разової дози циклофосфаміду.

Вторинні злоякісні новоутворення

Як і у випадку будь-якої цитотоксичної терапії, застосування циклофосфаміду пов’язане із ризиком таких віддалених ускладнень, як утворення вторинних пухлин та їх попередників.

Підвищується ризик раку сечовивідного тракту, а також ризик мієлодиспластичних змін, частина яких прогресує до гострого лейкозу. До інших злоякісних новоутворень, що відзначаються після застосування циклофосфаміду або схем лікування, що передбачають його застосування, належать лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми.

У деяких випадках вторинні злоякісні новоутворення виникають через кілька років після припинення терапії циклофосфамідом. Злоякісні новоутворення також відзначені після експозиції in utero.

Ризик раку сечового міхура можна помітно зменшити шляхом попередження геморагічного циститу.

Венооклюзійна хвороба печінки

Випадки венооклюзійної хвороби печінки (ВОХП) відзначені у пацієнтів, які приймали циклофосфамід.

Встановлено, що циторедуктивна терапія при підготовці пацієнта до трансплантації кісткового мозку, яка передбачає застосування циклофосфаміду у поєднанні з опроміненням усього тіла, бусульфаном або іншими препаратами, є значним фактором ризику розвитку ВОХП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Після циторедуктивної терапії клінічний синдром зазвичай розвивається через 1−2 тижні після трансплантації та характеризується раптовим збільшенням маси тіла, болісною гепатомегалією, асцитом та гіпербілірубінемією/жовтяницею.

Однак також повідомлялося про випадки поступового розвитку ВОХП на тлі довготривалого застосування низьких імуносупресивних доз циклофосфаміду.

Ускладненнями ВОХП можуть бути гепаторенальний синдром та поліорганна недостатність. Повідомлялося про летальний наслідок ВОХП, зумовленої застосуванням циклофосфаміду.

До факторів ризику, що роблять пацієнта схильним до розвитку ВОХП на тлі високодозової циторедуктивної терапії, належать:

вже наявні порушення печінкових функцій;
попередня радіотерапія черевної порожнини;
низький бал загального стану.

Генотоксичність

Циклофосфамід чинить генотоксичну та мутагенну дію на соматичні клітини та чоловічі і жіночі гамети. З цієї причини жінкам слід уникати вагітності, а чоловікам – зачаття дітей протягом терапії циклофосфамідом.

Чоловікам слід зачекати щонайменше 6 місяців після припинення терапії циклофосфамідом, перш ніж розпочинати спроби зачати дитину.

Дані досліджень на тваринах свідчать, що дія препарату на ооцити під час розвитку фолікулів може призвести до зниженої частоти імплантацій та життєздатних вагітностей і підвищеного ризику вад розвитку. Це слід враховувати при плануванні зачаття або вагітності після припинення терапії циклофосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини невідома, але може становити більше 12 місяців.

Статево активним жінкам та чоловікам протягом цього періоду слід користуватися ефективними засобами контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вплив на фертильність

Циклофосфамід перешкоджає оогенезу та сперматогенезу. Він може спричиняти стерильність в осіб обох статей.

Розвиток стерильності залежить від дози циклофосфаміду, тривалості терапії та стану функції гонад на момент лікування.

У деяких пацієнтів стерильність, зумовлена циклофосфамідом, може бути необоротною.

Ембріо та фетотоксичність

Виходячи з механізму дії та опублікованих повідомлень про вплив на вагітних жінок або тварин, циклофосфамід може завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці. Вплив циклофосфаміду під час вагітності може спричинити вроджені вади розвитку, викидень, затримку росту плода та фетотоксичний вплив на новонароджених. Циклофосфамід є тератогенним та ембріо-фетотоксичним для мишей, щурів, кроликів та мавп.

Слід повідомити вагітних жінок та жінок репродуктивного віку про потенційний ризик для плода. Рекомендується жінкам репродуктивного віку використовувати ефективну контрацепцію під час лікування циклофосфамідом та протягом одного місяця після завершення терапії. Рекомендується пацієнтам чоловічої статі, в яких є партнерки репродуктивного віку, використовувати ефективну контрацепцію під час лікування циклофосфамідом та протягом 4 місяців після завершення терапії.

Жінки

Аменорея, тимчасова або постійна, пов’язана зі зниженою секрецією естрогенів та підвищеною секрецією гонадотропіну, розвивається у значної частини жінок, яких лікують циклофосфамідом.

Зокрема, у жінок старшого віку аменорея може бути постійною.

Про розвиток олігоменореї також повідомляли у зв’язку з лікуванням циклофосфамідом.

У дівчаток, які проходять лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, загалом нормально розвиваються вторинні статеві ознаки та регулярні менструації.

Дівчатка, які проходили лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, у майбутньому вагітніли.

Дівчатка, у яких на тлі лікування циклофосфамідом функція яєчників збереглася після завершення лікування, входять до групи підвищеного ризику розвитку передчасної менопаузи (припинення менструацій раніше 40 років).

Чоловіки

Чоловікам, які проходять лікування циклофосфамідом, рекомендується проконсультуватися щодо консервації сперми перед початком терапії.

У чоловіків, яких лікують циклофосфамідом, може розвинутися олігоспермія або азооспермія, які зазвичай пов’язані з підвищеною секрецією гонадотропіну на тлі нормальної секреції тестостерону.

Сексуальна потенція і лібідо, як правило, не страждають у цих пацієнтів.

У хлопчиків, які проходять лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, вторинні статеві ознаки можуть розвиватися нормально, але може виникнути олігоспермія або азооспермія.

Може розвинутися деякий ступінь атрофії яєчок.

Азооспермія, зумовлена циклофосфамідом, у деяких пацієнтів буває оборотною, хоча відновлення може не відбуватися протягом кількох років після завершення терапії.

Чоловіки, які стали тимчасово стерильними через циклофосфамід, згодом зачинали дітей.

Порушення загоєння ран

Циклофосфамід може порушувати нормальне загоєння ран.

Заходи безпеки

Алопеція

Зафіксовано випадки алопеції, її частота може зростати при збільшенні дози.

Алопеція може прогресувати до облисіння.

Волосся може відрости знову після завершення терапії або навіть протягом періоду лікування, однак його текстура або колір можуть змінитися.

Нудота та блювання

Циклофосфамід може спричинити нудоту та блювання.

Слід взяти до уваги сучасні інструкції щодо застосування протиблювотних препаратів для запобігання та полегшення нудоти та блювання.

Вживання алкоголю може посилювати блювання та нудоту, спричинені застосуванням циклофосфаміду.

Стоматит

Циклофосфамід може спричинити стоматит (запалення слизової оболонки ротової порожнини).

Слід взяти до уваги сучасні інструкції щодо запобігання та полегшення стоматиту.

Паравенозне введення

Цитостатичний ефект циклофосфаміду спостерігається після його активації, яка відбувається переважно у печінці. Тому ризик ураження тканин від випадкового паравенозного введення низький.

У випадку ненавмисного паравенозного введення циклофосфаміду інфузію слід негайно припинити, аспірувати екстраваскулярний розчин циклофосфаміду через вже введену голку та вжити інших необхідних заходів.

Застосування пацієнтам після адреналектомії

Пацієнтам із недостатністю кори надниркових залоз може потребуватися більша доза кортикоїдних замінників при стресі від токсичності, зумовленій застосуванням цитостатиків, у тому числі циклофосфаміду.

Для пацієнтів із порушеннями функції печінки або нирок необхідно зменшити дозу циклофосфаміду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування циклофосфаміду у рамках підготовки до трансплантації кісткового мозку потрібно здійснювати виключно в гематолого-онкологічних центрах, в яких є спеціалісти із відповідним досвідом та оснащення для проведення алогенної трансплантації кісткового мозку.

Застосування пацієнтам перед алогенною трансплантацією кісткового мозку

Показання до трансплантації кісткового мозку із застосуванням для підготовчої терапії препарату Циклофосфамід-Мілі залежать від комплексної сукупності факторів і враховуються в індивідуальному порядку. До важливих факторів щодо прийняття рішення на користь трансплантації кісткового мозку належать: стадія хвороби, прогноз (група ризику), характер та успішність попередніх схем лікування основної хвороби, вік пацієнта та його загальний стан, а також наявність відповідного донора кісткового мозку.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Лікування циклофосфамідом може пошкоджувати генетичний матеріал у жінок. У зв’язку із цим циклофосфамід не слід застосовувати у період вагітності.

Якщо лікування показане протягом першого триместру вагітності для захисту життя пацієнтки, обов’язковою є медична консультація щодо потенційної загрози для плода і переривання вагітності.

Після I триместру вагітності, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плода, хіміотерапію можна проводити тільки після повідомлення хворій про ризик тератогенних ефектів, хоча й незначний. Жінкам не можна вагітніти під час лікування препаратом Циклофосфамід-Мілі і 6 місяців після його закінчення. Якщо протягом лікування пацієнтка завагітніє, то слід отримати консультацію у генетика.

Годування груддю

Оскільки циклофосфамід проникає у грудне молоко, жінкам під час лікування слід припинити годування груддю.

Фертильність

Статевозрілим пацієнтам чоловічої і жіночої статі під час лікування і щонайменше 6 місяців після його закінчення необхідно використовувати засоби контрацепції.

Щодо мутагенного впливу і можливих наслідків для фертильності див. у розділі «Особливості застосування».

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У зв’язку з можливим розвитком таких побічних ефектів, як нудота, блювання та асоційована слабкість кровообігу, рішення щодо того, чи пацієнти, яких лікують препаратом Циклофосфамід-Мілі, можуть керувати автотранспортом або працювати з механізмами, має приймати лікар в індивідуальному порядку. Особливо це стосується ситуацій, коли пацієнти вживають алкоголь.

Способ применения и дозы

Дозировку следует подбирать для каждого пациента индивидуально.

Нижеуказанные рекомендации по дозировке относятся как к детям, так и к взрослым.

Индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфобластном лейкозе

Циклофосфамид применяют детям и взрослым в зависимости от различных групп риска в рамках различных схем полихимиотерапии. Типичная дозировка с целью индукции ремиссии и проведения консолидирующей терапии у взрослых составляет 650 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) циклофосфамида внутривенно, например, в комбинации с цитарабином и меркаптопурином.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

600 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в 6-й день в комбинации с винкристином и преднисоном или 400 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в 1-й и 5-й дни, также в комбинации с винкристином и преднисоном, повторять каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина

650 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в 1-й и 8-й дни в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднисоном («COPP-протокол»).

Неходжкинские лимфомы

Циклофосфамид можно применять при неходжкинских лимфомах (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. Ниже приведена стандартная терапия для неходжкинских лимфом с низкой и средней/высокой степенью злокачественности:

НХЛ с низкой степенью злокачественности: 600–900 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в 1-й день в виде монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3–4 недели;

НХЛ со средней или высокой степенью злокачественности: 750 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в 1-й день в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднисоном («CHOP-протокол»); повторять каждые 3–4 недели.

Плазмоцитома

1000 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в 1-й день в комбинации с преднисоном; повторять каждые 3 недели.

Примером полихимиотерапии, эффективность которой доказана для лечения плазмоцитомы, является так называемый «VBMCP-протокол», приведённый ниже:

400 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в 1-й день в комбинации с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднисоном; повторять каждые 5 недель.

Рак молочной железы

Циклофосфамид следует применять для адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы в комбинации с другими цитостатиками. Ниже для примера приведены два протокола, эффективность которых доказана:

«CMF-протокол»: 600 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в 1-й и 8-й дни в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3–4 недели.

«CAF-протокол»: 500 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в 1-й день в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3–4 недели.

Распространённый рак яичников

750 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в 1-й день в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недели.

500–600 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в 1-й день в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.

Мелкоклеточный рак лёгких

Циклофосфамид следует применять в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. В качестве примера эффективной полихимиотерапии ниже приведён так называемый «CAV-протокол»:

1000 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в 1-й день в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.

Саркома Юинга

Примером полихимиотерапии, эффективность которой при саркоме Юинга доказана, является приведённый ниже «VACA-протокол»:

500 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно 1 раз в неделю в комбинации с винкристином, доксорубицином и актиномицином D.

Остеосаркома

Циклофосфамид следует применять в рамках комплексной полихимиотерапии для неоадъювантной (дооперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии. Ниже приведён протокол Многоинституционального исследования остеосаркомы (МИОС) в качестве примера адъювантной терапии: 600 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в сутки в 2-й день на 2-й, 13-й, 26-й, 39-й и 42-й неделе лечения в комбинации с блеомицином, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.

Нейробластома

В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид следует применять в рамках различных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии распространённой нейробластомы является приведённый ниже «OPEC-протокол»:

600 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в 1-й день в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели.

Рабдомиосаркома у детей

Циклофосфамид следует применять в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в различных протоколах комплексной полихимиотерапии. Типичная дозировка для пациентов со стадией III (после операции имеется макроскопический остаток опухоли) и IV (отдалённые метастазы) составляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 3 последовательных дней с многократным повторением в комбинации с винкристином и актиномицином D («VAC-протокол»).

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозах

60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки в течение 2 дней подряд в комбинации с тотальным облучением тела или бусульфаном.

Примечание: правильный выбор компонентов терапии для комбинации с циклофосфамидом требует специальных знаний, поскольку результаты лечения могут существенно различаться при применении различных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелолейкозе

Примечание: при хроническом миелолейкозе обе возможные комбинации компонентов циклофосфамида приводят к схожим результатам терапии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжёлой апластической анемии

Нижеуказанные рекомендации по дозировке применяются для подготовки без тотального облучения тела, от которого обычно отказываются при тяжёлой апластической анемии:

50 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки в течение 4 дней подряд в виде монотерапии или в комбинации с антилимфоцитарным глобулином.

При наличии анемии Фанкони суточную дозу необходимо снизить с 50 до 35 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 4 дней подряд.

Тяжёлые прогрессирующие формы волчаночного нефрита и гранулематоза Вегенера

Начальная доза составляет 500–1000 мг/м² ППТ внутривенно.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, особенно при тяжёлых нарушениях почечной функции, снижение почечной экскреции может приводить к повышению уровней циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может вызывать повышенную токсичность, что следует учитывать при определении дозировки для таких пациентов. При нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы примерно на 50 % при скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся при помощи диализа, хотя может наблюдаться различие в клиренсе в зависимости от используемой системы диализа. Для пациентов, которым требуется диализ, следует согласовать интервал времени между применением лекарственного средства Циклофосфамид-Мили и сеансом диализа (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Тяжёлые нарушения функции печени могут сопровождаться снижением активации циклофосфамида. Это может влиять на эффективность лечения препаратом Циклофосфамид-Мили, что следует учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на выбранную дозу. При нарушении функции печени рекомендуется снижение дозы примерно на 25 % при уровне билирубина сыворотки крови от 3,1 до 5 мг/100 мл.

Рекомендации по снижению дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга

Количество лейкоцитов (мкл)	Количество тромбоцитов (мкл)	Дозировка
> 4000	> 100000	100 % от запланированной дозы
4000−2500	100000−50000	50 % от запланированной дозы
< 2500	< 50000	Подбор дозы до нормализации показателей или принятие отдельного решения

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста лекарственное средство Циклофосфамид-Мили следует применять с особой осторожностью в связи с более высокой частотой ухудшения функции печени, почек, сердца или других органов, а также наличием сопутствующих заболеваний и применения других лекарственных средств у данной группы пациентов. В связи с этим необходим усиленный мониторинг развития токсических эффектов, а также может потребоваться коррекция дозы.

Способ применения

Введение лекарственного средства Циклофосфамид-Мили должно осуществляться только врачами, имеющими опыт в области онкологии/ревматологии, или под их наблюдением.

Дозы, продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от соответствующих терапевтических показаний, применяемой схемы комбинированной терапии, общего состояния здоровья пациента, функции органов, а также лабораторных показателей (особенно анализов крови).

При применении лекарственного средства в комбинации с другими цитотоксическими препаратами с аналогичным уровнем токсичности может потребоваться уменьшение дозы или увеличение интервалов между введениями препарата.

Можно рассмотреть вопрос о назначении средств стимуляции гемопоэза (колониестимулирующих факторов и стимуляторов эритропоэза) для снижения риска возникновения миелосупрессивных осложнений и/или облегчения применения необходимых доз.

Обструкцию мочевыводящих путей, воспаление мочевого пузыря, инфекции и нарушения электролитного баланса необходимо исключить и/или вылечить до начала терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Во время применения лекарственного средства Циклофосфамид-Мили или сразу после его введения пациентам необходимо потреблять или получать инфузии достаточного объема жидкости, чтобы индуцировать диурез и, таким образом, снизить риск токсического воздействия на мочевыводящие пути. В связи с этим препарат следует применять утром (см. раздел «Особенности применения»).

Во время лечения пациентам не следует употреблять грейпфруты или пить грейпфрутовый сок, поскольку это может снизить эффективность циклофосфамида.

Во время применения лекарственного средства Циклофосфамид-Мили следует регулярно проводить анализ крови и осадка мочи (см. раздел «Особенности применения»).

Циклофосфамид-Мили вводят внутривенно в виде болюсной инъекции или короткой инфузии. Препарат предпочтительно вводить внутривенно в виде инфузии.

Чтобы снизить риск развития нежелательных реакций, которые считаются зависимыми от скорости введения лекарственного средства (например, отек лица, головная боль, заложенность носа, ощущение жжения на волосистой части головы), лекарственное средство Циклофосфамид-Мили в виде инъекции или инфузии следует вводить очень медленно.

Продолжительность инфузии также должна соответствовать объему и типу носителя, который планируется вводить. Продолжительность инфузии может составлять от 30 минут до 2 часов.

Для парентерального применения в виде непосредственной болюсной инъекции лекарственное средство Циклофосфамид-Мили следует восстанавливать с помощью физиологического раствора (0,9 % натрия хлорида). При восстановлении лекарственного средства Циклофосфамид-Мили водой образуется гипотонический раствор, который нельзя вводить непосредственно.

Для применения в виде инфузии препарат Циклофосфамид-Мили восстанавливают в стерильной воде или физиологическом растворе и добавляют к рекомендованному инфузионному раствору.

Перед применением лекарственное средство необходимо осмотреть на наличие видимых посторонних частиц и изменения окраски, если это возможно в зависимости от раствора и емкости, в которой он находится. Перед внутривенным введением вещество должно быть полностью растворено.

Приготовление раствора

Для приготовления 2 % изотонического раствора добавляют соответствующий объем физиологического раствора к сухому веществу (25 мл физиологического раствора к лекарственному средству Циклофосфамид-Мили-500 и 50 мл — к лекарственному средству Циклофосфамид-Мили-1000).

Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

При кратковременном внутривенном вливании раствор препарата Циклофосфамид-Мили добавляют к раствору Рингера, физиологическому раствору или раствору глюкозы до общего объема примерно 500 мл.

Срок годности приготовленного раствора

После восстановления и разведения химическая и физическая стабильность была продемонстрирована (в водных растворах, растворах натрия хлорида и глюкозы) в течение 48 часов при температуре 2–8 °C.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если он не используется немедленно, время и условия хранения являются ответственностью пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, если только восстановление/разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети

Рекомендации по подбору дозы и применению препарата для лечения детей и подростков такие же, как и для взрослых пациентов.

Передозировка

К серьезным последствиям передозировки относятся проявления дозозависимого токсического воздействия, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), веноокклюзионная болезнь печени и стоматит (см. раздел «Особенности применения»).

За пациентами, получившими избыточную дозу, следует внимательно наблюдать на предмет развития токсических эффектов, в частности гематотоксичности.

Специфический антидот циклофосфамида неизвестен.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся с помощью диализа. Поэтому для лечения передозировки, вызванной попыткой суицида или непреднамеренной передозировкой, показан быстрый гемодиализ.

В случае передозировки необходимо прекратить применение лекарственного средства Циклофосфамид-Мили и принять поддерживающие меры, включая адекватное лечение любых сопутствующих инфекций, миелосупрессии или других токсических эффектов.

Профилактика цистита с помощью «Месны» может предотвратить или ограничить уротоксические эффекты передозировки циклофосфамидом (см. раздел «Особенности применения»). «Месну» следует применить немедленно после передозировки лекарственного средства Циклофосфамид-Мили. Для профилактики геморрагического цистита «Месну» можно вводить внутривенно в течение 24–48 часов.

Примечание: при непреднамеренном паравенозном введении должным образом разведенного циклофосфамида угроза цитотоксического повреждения тканей, как правило, отсутствует, поскольку цитотоксическая активность в основном проявляется после биоактивации, происходящей преимущественно в печени.

Однако, если произошла экстравазация, следует немедленно прекратить инфузию, аспирировать введенный препарат с помощью иглы, промыть область физиологическим раствором и иммобилизовать конечность.

Побочные реакции

Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены по классам систем органов в соответствии с MedDRA и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Класс системы органов

Побочная реакция

Частота

Инфекции и инвазии

Инфекции1

Пневмония2

Сепсис1

Септический шок

Часто

Нечасто

Очень редко

Новообразования, доброкачественные, злокачественные и неопределенного характера (включая кисты и полипы)

Вторичные опухоли4

Острый лейкоз

Миелодиспластический синдром

Рак мочевого пузыря

Рак мочеточника

Синдром лизиса опухоли

Лимфомы

Прогрессирование основных злокачественных заболеваний

Саркома

Карцинома почки

Переходно-клеточная карцинома лоханки почки

Рак щитовидной железы

Канцерогенные эффекты у потомства

Редко

Очень редко

Частота неизвестна

Со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия

Лейкопения

Нейтропения

Тромбоцитопения

Агранулоцитоз

Анемия

Панцитопения

Снижение уровня гемоглобина

Фебрильная нейтропения

Нейтропеническая лихорадка

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

Гемолитико-уремический синдром

Гранулоцитопения

Лимфопения

Очень часто

Часто

Очень редко

Частота неизвестна

Со стороны иммунной системы

Иммунносупрессия

Реакции гиперчувствительности

Анафилактический шок

Анафилактические/анафилактоидные реакции2

Очень часто

Нечасто

Очень редко

Со стороны эндокринной системы

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

Водная интоксикация

Очень редко

Частота неизвестна

Со стороны метаболизма и питания

Анорексия

Дегидратация

Гипонатриемия

Задержка жидкости

Изменения уровня глюкозы в крови (повышение или снижение)

Часто

Редко

Очень редко

Частота неизвестна

Психические расстройства

Спутанность сознания

Очень редко

Со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия

Полинейропатия

Невралгия

Головокружение

Судороги

Энцефалопатия

Парестезия

Изменения вкусового восприятия

Нейротоксичность

Дисгевзия

Гипогевзия

Печеночная энцефалопатия

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии

Миелопатия

Дизестезия

Гипестезия

Тремор

Паросмия

Нечасто

Редко

Очень редко

Частота неизвестна

Со стороны глаз

Размытость зрения

Нарушение зрения

Конъюнктивит

Отек глаза

Повышенное слезотечение

Редко

Очень редко

Частота неизвестна

Со стороны органов слуха и равновесия

Глухота

Шум в ушах

Нечасто

Частота неизвестна

Со стороны сердца

Кардиомиопатия

Миокардит

Сердечная недостаточность (в том числе отдельные случаи со смертельным исходом)

Тахикардия

Аритмия

Желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия и желудочковая фибрилляция)

Наджелудочковая аритмия

Фибрилляция предсердий

Остановка сердца

Инфаркт миокарда

Перикардит

Кардиогенный шок

Перикардиальный выпот/тампонада сердца

Миокардиальное кровотечение

Левожелудочковая недостаточность

Брадикардия

Сердечные аритмии

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

Снижение фракции выброса

Нечасто

Редко

Очень редко

Частота неизвестна

Со стороны сосудов

Ощущение жара

Низкое артериальное давление

Тромбоэмболия

Артериальная гипертензия

Артериальная гипотензия

Легочная эмболия

Тромбоз вен

Васкулит

Периферическая ишемия

Нечасто

Очень редко

Частота неизвестна

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Пневмонит4

Острый респираторный синдром

Хронический интерстициальный фиброз легких

Отек легких

Легочная гипертензия

Бронхоспазм

Одышка

Гипоксия

Кашель

Неуточненные нарушения функции легких

Заложенность носа

Дискомфорт в носу

Боль в ротоглотке

Ринорея

Чихание

Веноокклюзионное заболевание легких

Облитерирующий бронхиолит

Организующаяся пневмония

Аллергический альвеолит

Плевральный выпот

Редко

Частота неизвестна

Со стороны пищеварительной системы

Стоматит

Диарея

Рвота

Запор

Тошнота

Геморрагический энтероколит

Острый панкреатит

Асцит

Образование язв на слизистой оболочке

Желудочно-кишечное кровотечение

Боль в животе

Воспаление околоушной железы

Колит

Энтерит

Аппендицит

Часто

Очень редко

Частота неизвестна

Со стороны гепатобилиарной системы

Нарушение функции печени

Веноокклюзионное заболевание печени4

Повышение уровня билирубина крови

Повышение уровня печеночных ферментов (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза, щелочная фосфатаза)

Активация вирусного гепатита

Гепатомегалия

Желтуха

Гепатит

Холестатический гепатит

Цитолитический гепатит

Холестаз

Печеночная энцефалопатия

Гепатотоксичность с печеночной недостаточностью

Часто

Редко

Очень редко

Частота неизвестна

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Алопеция

Экзантема

Дерматит

Изменение окраски ладоней, ногтей и подошв стоп

Синдром Стивенса−Джонсона

Токсический эпидермальный некролиз

Многоформная эритема

Радиационные поражения кожи

Радиационный ожог

Зуд (в том числе воспалительный зуд)

Покраснение кожи

Токсическая сыпь

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

Крапивница

Образование пузырей

Покраснение кожи

Отек лица

Гипергидроз

Очень часто

Редко

Очень редко

Частота неизвестна

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Рабдомиолиз

Склеродермия

Мышечные спазмы

Миалгия

Артралгия

Частота неизвестна

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Цистит

Микрогематурия

Геморрагический цистит (в том числе отдельные летальные случаи)

Макрогематурия

Субуротелиальное кровотечение

Отек стенки мочевого пузыря

Интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря

Почечная недостаточность

Повышение уровня креатинина в крови

Некроз канальцев

Поражение почечных канальцев

Токсическая нефропатия

Геморрагический уретрит

Язвенный цистит

Контрактура мочевого пузыря

Нефрогенный несахарный диабет

Атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря

Повышение уровня мочевины крови

Очень часто

Часто

Очень редко

Частота неизвестна

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние

Преждевременные роды

Частота неизвестна

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нарушение сперматогенеза

Расстройства овуляции

Аменорея5

Азооспермия5

Олигоспермия5

Бесплодие

Недостаточность функции яичников

Дискомфорт при овуляции

Олигоменорея

Атрофия яичек

Снижение уровня эстрогена в крови

Повышение уровня гонадотропина в крови

Часто

Нечасто

Редко

Частота неизвестна

Врожденные, семейные и генетические расстройства

Внутриутробная гибель плода

Деформация плода

Замедленный рост плода

Токсическое воздействие на плод (включая миелосупрессию/гастроэнтерит)

Частота неизвестна

Общие расстройства и состояние места введения

Лихорадка

Озноб

Астения

Повышенная утомляемость

Дискомфорт

Воспаление слизистой оболочки

Боль в груди

Головная боль

Боль

Полиорганная недостаточность

Флебит

Реакции в месте инъекции/инфузии (тромбоз, некроз, воспаление, боль, отек, покраснение кожи)

Отек

Гриппоподобное заболевание

Общая физическая нестабильность

Задержка заживления ран

Очень часто

Часто

Редко

Очень редко

Частота неизвестна

Лабораторные анализы

Гиперурикемия вследствие синдрома лизиса опухолей

Повышение уровня лактатдегидрогеназы крови

Повышение уровня С-реактивного белка

Очень редко

Частота неизвестна

1В том числе реактивация других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Каннингема с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том числе случаи с летальным исходом), Pneumocystis jiroveci, опоясывающий герпес, стронгилоидоз, сепсис и септический шок (включая случаи с летальным исходом).

2Включая летальные случаи.

3Включая острый миелолейкоз и острый промиелоцитарный лейкоз.

4При терапии высокими дозами: очень часто.

5Персистирующее явление.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут снижать стабильность циклофосфамида.

Упаковка.

По 500 мг или 1000 мг лиофилизата для раствора для инъекций в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Венус Ремедис Лимитед /Venus Remedies Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЭРИП Фейз-И (Экстн.), Бхатоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия /
Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Заявитель.

Мили Хелскер Лимитед / Milly Healthcare Limited.

Местонахождение заявителя.

2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA1 4AS, Великобритания.