Ciclofosfamide-Mili-1000: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Ciclofosfamide-Mili-500 Ciclofosfamide-Mili-1000 (CYCLOPHOSPHAMIDE-MILI-500 CYCLOPHOSPHAMIDE-MILI-1000)

Composizione:

principio attivo: ciclofosfamide; cyclophosphamide;

1 flaconcino contiene ciclofosfamide 500 mg oppure 1000 mg;

eccipienti: mannite (E 421), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti alchilanti. Analoghi dell'iprite azotata. Ciclofosfamide. Codice ATC L01A A01.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Ciclofosfamide è un agente antineoplastico della classe degli ossafosforini. È strettamente imparentato con l'iprite azotato.

Il ciclofosfamide è inattivo in vitro. La sua attivazione avviene in vivo principalmente tramite enzimi microsomiali nel fegato, dove viene convertito in 4-idrossiciclofosfamide, che si trova in equilibrio con il suo tautero aldofosfamide. Questi tautomeri subiscono una conversione parzialmente spontanea e parzialmente enzimatica in metaboliti attivi e inattivi (in particolare iprite fosforamide e acroleina).

L'azione citotossica del ciclofosfamide si basa sull'interazione tra i suoi metaboliti alchilanti e il DNA. Questa alchilazione porta a rotture e legami incrociati tra i filamenti del DNA e tra DNA e proteine. Nel ciclo cellulare, la fase G2 è rallentata. L'azione citotossica non è specifica per una particolare fase del ciclo cellulare, ma è specifica per l'intero ciclo cellulare. L'acroleina non possiede attività antineoplastica, ma è responsabile dell'effetto collaterale urotossico. Inoltre, si discute dell'azione immunosoppressiva del ciclofosfamide.

Non si può escludere una resistenza crociata, specialmente con citostatici di struttura simile, come l'ifosfamide, così come con altre sostanze alchilanti.

Farmacocinetica

Il livello ematico dopo somministrazione endovenosa e orale è bioequivalente.

Assorbimento

Il ciclofosfamide viene quasi completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Nell'uomo, dopo una singola iniezione endovenosa di ciclofosfamide marcato radioattivamente, si verifica entro 24 ore una significativa riduzione della concentrazione di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti nel plasma, ma livelli misurabili nel plasma persistono fino a 72 ore.

Biococina

In vitro il ciclofosfamide è inattivo. L'attivazione biologica avviene solo nell'organismo.

In pazienti con funzionalità epatica compromessa, la biotrasformazione del ciclofosfamide è rallentata. Di conseguenza, nei casi di attività ridotta della colinesterasi si osserva un prolungamento del tempo di dimezzamento del farmaco nel siero.

Il ciclofosfamide è stato riscontrato nel liquido cerebrospinale e nel latte materno. Il ciclofosfamide e i suoi metaboliti attraversano la barriera placentare.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento del ciclofosfamide dal siero è mediamente di 7 ore negli adulti e di 4 ore nei bambini.

Il ciclofosfamide stesso si lega solo in minima parte alle proteine, mentre i suoi metaboliti si legano alle proteine plasmatiche per circa il 50%.

L'eliminazione del ciclofosfamide e dei suoi metaboliti avviene principalmente per via renale. In caso di insufficienza renale è necessario aggiustare il dosaggio. Una raccomandazione generale è ridurre la dose del 50% quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 10 ml/min.

Si raccomanda di ridurre la dose del 25% in caso di livelli sierici di bilirubina compresi tra 3,1 e 5 mg/100 ml.

Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico

Dopo somministrazione endovenosa ad alte dosi nel contesto di trapianto allogenico di midollo osseo, la concentrazione nel plasma del ciclofosfamide nativo mostra una cinetica lineare di primo ordine. L'aumento della dose in un singolo paziente di 8 volte non ha modificato i parametri farmacocinetici del ciclofosfamide nativo. Meno del 15% della dose somministrata viene escreto nelle urine in forma inalterata. Tuttavia, rispetto alla terapia tradizionale con ciclofosfamide, ciò porta ad un aumento dei metaboliti inattivi, indicando un saturazione dei sistemi enzimatici attivanti, piuttosto che dei percorsi metabolici che portano alla loro inattivazione. Durante terapie prolungate ad alte dosi, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) nel plasma della sostanza iniziale diminuisce, principalmente a causa dell'autoinduzione dell'attività metabolica degli enzimi microsomiali.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Ciclofosfamide-Mili-1000 è indicato per l'uso in chemioterapia delle seguenti neoplasie, in combinazione con altri agenti antineoplastici:

induzione della remissione e terapia di consolidamento nel leucemia linfoblastica acuta;
induzione della remissione nel morbo di Hodgkin;
linfomi non-Hodgkin (a seconda del tipo istologico e dello stadio della malattia, anche come monoterapia);
leucemia linfocitica cronica (LLC) dopo mancata risposta alla terapia standard (cloramubucile/prednisone);
induzione della remissione nel mieloma multiplo (anche in combinazione con prednisone);
terapia adiuvante nel carcinoma mammario dopo resezione del tumore o mastectomia;
terapia palliativa nel carcinoma mammario avanzato;
carcinoma ovarico avanzato;
carcinoma polmonare a piccole cellule;
sarcoma di Ewing;
neuroblastoma;
rabdomiosarcoma nei bambini;
osteosarcoma.

Preparazione pre-trapianto allogenico di midollo osseo in caso di:

anemia aplastica grave – come monoterapia o in combinazione con globulina antitimocitaria;
leucemia mieloide acuta e leucemia linfoblastica acuta – in combinazione con irradiazione corporea totale o busulfano;
leucemia mieloide cronica – in combinazione con irradiazione corporea totale o busulfano.

Malattie autoimmuni progressive: forme gravi e progressive di nefrite lupoide e granulomatosi di Wegener.

Controindicazioni

Il medicinale Ciclofosfamide-Mili-1000 è controindicato in caso di:

ipersensibilità al ciclofosfamide, ai suoi metaboliti o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
gravi alterazioni della funzionalità del midollo osseo (mielosoppressione, in particolare in pazienti precedentemente trattati con agenti citotossici e/o radioterapia);
cistite;
ostruzione delle vie urinarie;
infezioni attive;
gravidanza o allattamento al seno.

Controindicazioni generali per il trapianto allogenico di midollo osseo, come età superiore compresa tra 50 e 60 anni, contaminazione del midollo osseo da metastasi di tumori maligni (epiteliali), nonché mancata identità HLA con il donatore previsto nel caso di leucemia mieloide cronica, che devono essere attentamente valutate prima dell'inizio della terapia preparatoria con Ciclofosfamide-Mili-1000.

Precauzioni particolari

Durante l'uso del medicinale Ciclofosfamide-Mili-1000 e la preparazione della soluzione, è necessario seguire le norme di sicurezza per il lavoro con sostanze citotossiche.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Nel caso di somministrazione concomitante o sequenziale di altre sostanze o terapie che aumentano la probabilità o la gravità degli effetti tossici (a causa di interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche), è necessario valutare attentamente il beneficio atteso e il rischio in ogni singolo caso.

I pazienti sottoposti a terapia combinata devono essere monitorati attentamente per segni di tossicità, al fine di intervenire tempestivamente. I pazienti che ricevono ciclofosfamide e farmaci che ne riducono l'attivazione devono essere attentamente monitorati per un'eventuale riduzione dell'efficacia terapeutica e la necessità di aggiustamento della dose. In generale, i pazienti devono essere monitorati per un'eventuale potenziamento o riduzione dell'efficacia terapeutica e/o un aumento della frequenza e gravità delle reazioni avverse della sostanza interagente. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Interazioni che influenzano negativamente la farmacocinetica del ciclofosfamide e dei suoi metaboliti

Una ridotta attivazione del ciclofosfamide può ridurre l'efficacia della terapia con ciclofosfamide. Tra le sostanze che rallentano l'attivazione del ciclofosfamide e quindi riducono la sua efficacia vi sono:

aprepitant;
bupropione;
busulfano: si è osservato che, oltre alla ridotta attivazione del ciclofosfamide, la clearance del ciclofosfamide diminuiva e la semivita si allungava nei pazienti che avevano ricevuto alte dosi di ciclofosfamide meno di 24 ore dopo l'assunzione di alte dosi di busulfano;
ciprofloxacina: è stato riportato che, oltre alla ridotta attivazione del ciclofosfamide, l'uso di ciprofloxacina prima della terapia con ciclofosfamide (utilizzata per la preparazione al trapianto di midollo osseo) ha causato recidiva della malattia di base;
cloramfenicolo;
fluconazolo;
itraconazolo;
prasugrel;
sulfonamidi;
tio-tepa: è stata osservata una marcata inibizione della bioattivazione da parte del tio-tepa nella chemioterapia ad alto dosaggio, quando il tio-tepa veniva somministrato un'ora prima del ciclofosfamide.

Un aumento della concentrazione dei metaboliti citotossici, con conseguente aumento della frequenza e gravità delle reazioni avverse, può verificarsi con l'uso dei seguenti farmaci:

allopurinolo;
cloralidrato;
cimetidina;
disulfiram;
glicerilaldeide;
induttori degli enzimi microsomiali epatici e non epatici umani (ad esempio, enzimi del citocromo P450): possono aumentare la concentrazione dei metaboliti citotossici. Si deve considerare la possibile stimolazione degli enzimi microsomiali epatici e non epatici in caso di uso precedente o concomitante di sostanze in grado di aumentare l'attività di questi enzimi, come rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni (iperico) e corticosteroidi;
inibitori della proteasi: l'uso concomitante di inibitori della proteasi può aumentare la concentrazione dei metaboliti citotossici. L'uso di schemi terapeutici basati su inibitori della proteasi si è dimostrato associato a una maggiore frequenza di infezioni e neutropenia nei pazienti che assumono ciclofosfamide, doxorubicina ed etoposide (schema «CDE»), rispetto a quelli che usano schemi basati su inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI).

Ondansetron

È stata riportata un'interazione farmacocinetica tra ondansetron e alte dosi di ciclofosfamide, che ha portato a una riduzione dell'AUC del ciclofosfamide.

Interazioni farmacodinamiche e interazioni con meccanismo sconosciuto che influenzano negativamente l'uso del ciclofosfamide

L'uso combinato o sequenziale di ciclofosfamide e altri farmaci con effetti tossici simili può portare a un effetto combinato (potenziamento) degli effetti tossici.

Un'aumentata ematotossicità e/o immunosoppressione possono verificarsi in caso di azione combinata di ciclofosfamide e farmaci come:

inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE): gli inibitori dell'ACE possono causare leucopenia;
natalizumab;
paclitaxel: è stato osservato un potenziamento dell'ematotossicità con l'uso di ciclofosfamide dopo infusione di paclitaxel;
diuretici tiazidici;
zidovudina.

Un'aumentata cardiotoxicità può verificarsi a causa dell'azione combinata di ciclofosfamide e, ad esempio, dei seguenti farmaci:

antracicline;
citarabina;
pentostatina;
radioterapia nell'area del cuore;
trastuzumab.

Un'aumentata tossicità polmonare può verificarsi con l'effetto combinato di ciclofosfamide e, ad esempio, dei seguenti farmaci:

amiodarone;
fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF): è stato riportato un aumento del rischio di tossicità polmonare nei pazienti che hanno ricevuto chemioterapia citotossica comprendente ciclofosfamide e G-CSF o GM-CSF.

Un'aumentata nefrotossicità può verificarsi a causa dell'effetto combinato di ciclofosfamide e, ad esempio, dei seguenti farmaci:

anfotericina B;
indometacina: è stata osservata intossicazione idrica acuta con l'uso concomitante di indometacina.

Potenziamento di altri effetti tossici:

azatioprina: aumento del rischio di epatotossicità (necrosi epatica);
busulfano: è stato riportato un aumento della frequenza di malattia da occlusione venosa epatica e mucosite;
inibitori della proteasi: aumento della frequenza di mucosite;
allopurinolo e idroclorotiazide: potenziamento dell'effetto mielosoppressivo.

Altre interazioni

Alcol

È stata osservata una ridotta attività antitumorale in animali con tumori che assumevano etanolo (alcol) e piccole dosi orali di ciclofosfamide.

In alcuni pazienti, l'alcol può aggravare nausea e vomito indotti dal ciclofosfamide.

Etanercept

Nei pazienti con granulomatosi di Wegener, l'aggiunta di etanercept alla terapia standard, compreso il ciclofosfamide, è stata associata a una maggiore frequenza di neoplasie solide non cutanee.

Metronidazolo

È stata riportata encefalopatia acuta in pazienti che assumevano ciclofosfamide e metronidazolo. Il rapporto causale non è chiaro.

In uno studio sugli animali, l'uso combinato di ciclofosfamide e metronidazolo è stato associato a un aumento della tossicità del ciclofosfamide.

Tamoxifene

L'uso concomitante di tamoxifene e chemioterapia aumenta il rischio di complicanze tromboemboliche.

Interazioni che influenzano la farmacocinetica e/o l'azione di altri farmaci

Bupropione

Il metabolismo del ciclofosfamide mediato dal CYP2B6 può inibire il metabolismo del bupropione.

L'attivazione del bupropione può essere ridotta, portando a una diminuzione dell'efficacia.

Farmaci cumarinici

Sono stati osservati potenziamento (aumentato rischio di emorragia) e riduzione (diminuita attività anticoagulante) dell'effetto della warfarina nei pazienti trattati con warfarina e ciclofosfamide.

Ciclosporina

Una riduzione delle concentrazioni sieriche di ciclosporina è stata osservata nei pazienti che assumevano la combinazione di ciclofosfamide e ciclosporina, rispetto ai pazienti che assumevano solo ciclosporina. Questa interazione porta a un aumento della frequenza della reazione "trapianto contro ospite".

Miorilassanti depolarizzanti

Il trattamento con ciclofosfamide provoca un marcato e prolungato inibizione dell'attività della colinesterasi. Ciò può prolungare il blocco neuromuscolare indotto dal succinilcolina. Con l'uso concomitante di miorilassanti depolarizzanti (ad esempio, succinilcolina) può verificarsi apnea prolungata. Se il paziente ha ricevuto ciclofosfamide negli ultimi 10 giorni, l'anestesista deve essere informato prima dell'anestesia generale.

Digossina, β-acetildigossina

È stato riportato che la terapia citotossica alterava l'assorbimento intestinale di digossina e β-acetildigossina in forma di compresse, portando a una riduzione dell'efficacia terapeutica di questi farmaci.

Vaccini

L'effetto immunosoppressivo del ciclofosfamide può ridurre la risposta dell'organismo alla vaccinazione. L'uso di vaccini vivi può causare infezioni indotte dal vaccino.

Verapamil

È stato riportato che l'uso di farmaci citotossici alterava l'assorbimento intestinale del verapamil per uso orale, il che potrebbe compromettere l'efficacia terapeutica del verapamil.

Sulfoniluree

L'uso concomitante può potenziare l'effetto ipoglicemizzante delle sulfoniluree.

Caratteristiche di impiego

I fattori di rischio per gli effetti tossici del ciclofosfamide e le loro conseguenze tardive descritti di seguito e in altre sezioni possono rappresentare controindicazioni all'uso, a meno che il medicinale Ciclofosfamide-Mili non venga utilizzato per il trattamento di una condizione che minaccia la vita. In tali situazioni, è necessaria una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio atteso.

Come tutti i farmaci antineoplastici, Ciclofosfamide-Mili deve essere utilizzato con cautela in pazienti debilitati, anziani e in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia. È necessario monitorare attentamente i pazienti con sistema immunitario compromesso, diabete mellito, malattie croniche del fegato o dei reni e patologie cardiache preesistenti. Nei pazienti diabetici, durante la terapia con ciclofosfamide, è necessario effettuare un attento monitoraggio del metabolismo del glucosio.

È necessario prestare cautela nel trattamento di pazienti con porfiria acuta a causa dell'effetto porfirinogeno del ciclofosfamide.

Avvertenze

Reazioni anafilattiche, sensibilità crociata con altri agenti alchilanti

Sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche, inclusi esiti letali, con l'uso di ciclofosfamide.

È stata segnalata la possibilità di sensibilità crociata con altri agenti alchilanti.

Mielosoppressione, immunosoppressione, infezioni

L'uso di ciclofosfamide può causare mielosoppressione e una marcata soppressione della risposta immunitaria.

La mielosoppressione indotta da ciclofosfamide può causare leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associata a un aumentato rischio di emorragia) e anemia.

Una grave immunosoppressione può portare a infezioni gravi, talvolta letali. Sono stati riportati casi di sepsi e shock settico. Tra le infezioni osservate durante il trattamento con ciclofosfamide vi sono polmonite, nonché altre infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie.

È possibile la riattivazione di infezioni latenti. Sono stati riportati casi di riattivazione di varie infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie.

Le infezioni devono essere trattate adeguatamente.

In determinati casi di neutropenia, a discrezione del medico, può essere prescritta una profilassi antimicrobica.

In caso di febbre neutropenica, devono essere utilizzati antibiotici e/o agenti antimicotici.

In generale, la riduzione del numero di cellule ematiche periferiche e delle piastrine può accelerarsi e il tempo necessario per il loro recupero può aumentare con dosi elevate di ciclofosfamide.

Il livello minimo di leucociti e piastrine si verifica di solito durante la 1ª-2ª settimana di trattamento. Il midollo osseo si recupera relativamente rapidamente e i livelli ematici periferici tornano alla normalità entro circa 20 giorni.

Una grave mielosoppressione è particolarmente attesa in pazienti precedentemente e/o contemporaneamente sottoposti a chemioterapia e/o radioterapia.

I parametri ematologici di tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati durante il periodo di trattamento.

Il livello dei leucociti deve essere determinato prima di ogni somministrazione e regolarmente durante il trattamento [con intervalli da 5 a 7 giorni all'inizio del trattamento e ogni 2 giorni se il conteggio scende al di sotto di 3000 cellule/µL (cellule/mm³)]. Per un trattamento prolungato, in generale è sufficiente un monitoraggio con intervalli di circa 14 giorni.
Il conteggio delle piastrine e il valore dell'emoglobina devono essere determinati prima di ogni somministrazione e a intervalli appropriati dopo la somministrazione.

Effetti tossici sui reni e sul sistema urinario

Durante il trattamento con ciclofosfamide sono stati riportati casi di cistite emorragica, pieliti, uretriti e ematuria. È possibile lo sviluppo di ulcere/necrosi, nonché fibrosi/contratture e tumori secondari della vescica urinaria.

In caso di urotossicità, potrebbe rendersi necessario interrompere la terapia.

Potrebbe rendersi necessaria una cistectomia in caso di fibrosi, emorragia o sviluppo di neoplasie maligne secondarie.

Sono stati riportati casi di urotossicità con esito letale.

Gli effetti urotossici possono verificarsi sia con un uso a breve termine che a lungo termine del ciclofosfamide. È stata osservata cistite emorragica dopo somministrazione di dosi singole di ciclofosfamide.

La radioterapia precedente o concomitante o il trattamento con busulfano aumentano il rischio di cistite emorragica indotta da ciclofosfamide.

In generale, la cistite è inizialmente abatterica. È possibile una successiva colonizzazione batterica secondaria.

Prima dell'inizio della terapia, è necessario escludere o trattare qualsiasi ostruzione delle vie urinarie (vedi sezione «Controindicazioni»).

È necessario eseguire regolarmente l'analisi del sedimento urinario per la ricerca di eritrociti e altri segni di uro-/nefrotossicità.

Un adeguato uso di «Mesna» e/o un elevato apporto di liquidi per aumentare il diuresi possono ridurre significativamente la frequenza e la gravità degli effetti tossici sulla vescica urinaria. È importante che il paziente svuoti regolarmente la vescica.

L'ematuria di solito scompare entro pochi giorni dopo l'interruzione del ciclofosfamide, ma può essere persistente. Se durante il trattamento si sviluppa una cistite con ematuria microscopica o macroscopica, il trattamento deve essere sospeso fino alla normalizzazione delle condizioni.

Sono stati riportati anche casi di nefrotossicità con ciclofosfamide, inclusa la necrosi dei tubuli renali.

Durante l'uso di ciclofosfamide è stata osservata iponatriemia, associata ad aumento del volume totale di liquidi corporei, intossicazione acuta da acqua e sindrome simile alla sindrome da inadeguata secrezione di ormone antidiuretico. Sono stati riportati casi con esito letale.

Tossicità cardiaca: uso in pazienti con malattie cardiache

Durante la terapia con ciclofosfamide sono stati riportati casi di miocardite e miopericardite, che possono essere associate a un marcato versamento pericardico e tamponamento cardiaco, portando a insufficienza cardiaca congestizia grave, talvolta letale.

Gli esami istopatologici hanno indicato principalmente miocardite emorragica. L'emopericardio si è verificato in seguito a miocardite emorragica e necrosi miocardica.

La tossicità cardiaca acuta è stata osservata dopo somministrazione di una dose singola di ciclofosfamide inferiore a 20 mg/kg.

Dopo schemi terapeutici contenenti ciclofosfamide, sono stati riportati aritmie sopraventricolari (inclusa fibrillazione e flutter atriale) e aritmie ventricolari (incluso marcato allungamento dell'intervallo QT associato a tachiaritmia ventricolare), in pazienti con e senza altri segni di cardiotoxicità.

Il rischio di effetti tossici del ciclofosfamide sul cuore può aumentare, ad esempio, con dosi elevate del farmaco, in pazienti anziani e in soggetti precedentemente sottoposti a radioterapia al torace e/o a trattamento concomitante o precedente con altri agenti cardiotoxici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Particolare cautela è richiesta nei pazienti con fattori di rischio per cardiotoxicità e nei pazienti con malattie cardiache preesistenti.

Tossicità polmonare

Durante e dopo la terapia con ciclofosfamide sono stati riportati casi di pneumonite e fibrosi polmonare. Sono stati anche osservati casi di malattia veno-occlusiva polmonare e altre forme di tossicità polmonare.

Sono stati riportati casi di tossicità polmonare che hanno portato a insufficienza respiratoria.

Sebbene la frequenza di tossicità polmonare indotta da ciclofosfamide sia bassa, la prognosi per i pazienti colpiti è sfavorevole.

L'insorgenza tardiva di pneumonite (più di 6 mesi dopo l'inizio della terapia con ciclofosfamide) è associata a un'elevata mortalità. La pneumonite può svilupparsi anche diversi anni dopo il trattamento con ciclofosfamide.

La tossicità polmonare acuta è stata osservata dopo una dose singola di ciclofosfamide.

Neoplasie secondarie

Come con qualsiasi terapia citotossica, l'uso di ciclofosfamide è associato al rischio di complicanze tardive come lo sviluppo di tumori secondari e loro precursori.

Aumenta il rischio di cancro del tratto urinario, nonché il rischio di alterazioni mielodisplastiche, alcune delle quali progrediscono a leucemia acuta. Altre neoplasie maligne osservate dopo l'uso di ciclofosfamide o schemi terapeutici che lo includono sono linfomi, cancro della tiroide e sarcomi.

In alcuni casi, le neoplasie maligne secondarie si sviluppano diversi anni dopo l'interruzione del trattamento con ciclofosfamide. Neoplasie maligne sono state osservate anche dopo esposizione in utero.

Il rischio di cancro della vescica urinaria può essere notevolmente ridotto prevenendo la cistite emorragica.

Malattia veno-occlusiva epatica (VOD)

Sono stati riportati casi di malattia veno-occlusiva epatica (VOD) in pazienti che assumevano ciclofosfamide.

È stato dimostrato che la terapia citoriduttiva per la preparazione del paziente al trapianto di midollo osseo, che include ciclofosfamide in combinazione con irradiazione corporea totale, busulfano o altri farmaci, rappresenta un fattore di rischio significativo per lo sviluppo di VOD (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Dopo la terapia citoriduttiva, il quadro clinico di solito si sviluppa 1-2 settimane dopo il trapianto ed è caratterizzato da rapido aumento di peso, epatomegalia dolorosa, ascite e iperbilirubinemia/itterizia.

Tuttavia, sono stati riportati anche casi di sviluppo progressivo di VOD con l'uso prolungato di basse dosi immunosoppressive di ciclofosfamide.

Le complicanze della VOD possono includere sindrome epatorenale e insufficienza multiorgano. Sono stati riportati esiti letali di VOD indotta da ciclofosfamide.

I fattori di rischio che predispongono il paziente allo sviluppo di VOD in seguito a terapia citoriduttiva ad alta dose includono:

alterazioni epatiche preesistenti;
radioterapia precedente dell'addome;
stato generale compromesso.

Genotossicità

Il ciclofosfamide esercita effetti genotossici e mutageni sulle cellule somatiche e sui gameti maschili e femminili. Per questo motivo, le donne devono evitare la gravidanza e gli uomini devono evitare la procreazione durante la terapia con ciclofosfamide.

Gli uomini devono attendere almeno 6 mesi dopo l'interruzione della terapia con ciclofosfamide prima di tentare la procreazione.

I dati degli studi sugli animali indicano che l'effetto del farmaco sugli ovociti durante lo sviluppo dei follicoli può portare a una ridotta frequenza di impianto e gravidanze vitali e a un aumentato rischio di malformazioni. Questo deve essere considerato nella pianificazione della procreazione o della gravidanza dopo l'interruzione della terapia con ciclofosfamide. La durata esatta dello sviluppo dei follicoli nell'uomo non è nota, ma può superare i 12 mesi.

Gli uomini e le donne sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante questo periodo (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Effetto sulla fertilità

Il ciclofosfamide interferisce con oogenesi e spermatogenesi. Può causare sterilità in entrambi i sessi.

Lo sviluppo della sterilità dipende dalla dose di ciclofosfamide, dalla durata del trattamento e dallo stato della funzione delle gonadi al momento del trattamento.

In alcuni pazienti, la sterilità indotta da ciclofosfamide può essere irreversibile.

Embrio e fetotossicità

Sulla base del meccanismo d'azione e delle segnalazioni pubblicate sugli effetti in donne in gravidanza o animali, il ciclofosfamide può danneggiare il feto se somministrato a una donna incinta. L'effetto del ciclofosfamide durante la gravidanza può causare malformazioni congenite, aborto spontaneo, ritardo della crescita fetale e effetti fetotossici nei neonati. Il ciclofosfamide è teratogeno ed embrio-fetotossico nei topi, ratti, conigli e scimmie.

Le donne in gravidanza e le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ciclofosfamide e per un mese dopo la fine della terapia. Si raccomanda ai pazienti di sesso maschile con partner in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ciclofosfamide e per 4 mesi dopo la fine della terapia.

Donne

Amenorrea, temporanea o permanente, associata a ridotta secrezione di estrogeni e aumento della secrezione di gonadotropina, si sviluppa in una significativa percentuale di donne trattate con ciclofosfamide.

In particolare, nelle donne di età avanzata, l'amenorrea può essere permanente.

È stata riportata anche oligomenorrea in relazione al trattamento con ciclofosfamide.

In generale, le ragazze trattate con ciclofosfamide nel periodo prepuberale sviluppano normalmente i caratteri sessuali secondari e cicli mestruali regolari.

Le ragazze trattate con ciclofosfamide nel periodo prepuberale hanno successivamente avuto gravidanze.

Le ragazze in cui la funzione ovarica si è conservata dopo il trattamento con ciclofosfamide appartengono a un gruppo a rischio aumentato di menopausa precoce (cessazione delle mestruazioni prima dei 40 anni).

Uomini

Si raccomanda agli uomini in trattamento con ciclofosfamide di consultare un medico sulla conservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Negli uomini trattati con ciclofosfamide può svilupparsi oligospermia o azoospermia, generalmente associate ad aumento della secrezione di gonadotropina con secrezione normale di testosterone.

La potenza sessuale e il desiderio sessuale di solito non sono compromessi in questi pazienti.

Nei ragazzi trattati con ciclofosfamide nel periodo prepuberale, i caratteri sessuali secondari possono svilupparsi normalmente, ma può verificarsi oligospermia o azoospermia.

Può svilupparsi un certo grado di atrofia testicolare.

L'azoospermia indotta da ciclofosfamide può essere reversibile in alcuni pazienti, sebbene il recupero possa non verificarsi per diversi anni dopo la fine del trattamento.

Uomini che sono diventati temporaneamente sterili a causa del ciclofosfamide hanno successivamente concepito figli.

Alterazioni nella guarigione delle ferite

Il ciclofosfamide può interferire con la normale guarigione delle ferite.

Misure di sicurezza

Alopecia

Sono stati riportati casi di alopecia, la cui frequenza può aumentare con dosi più elevate.

L'alopecia può progredire fino alla calvizie.

I capelli possono ricrescere dopo la fine del trattamento o anche durante il trattamento, ma la loro trama o colore possono cambiare.

Nausea e vomito

Il ciclofosfamide può causare nausea e vomito.

Si devono considerare le attuali linee guida per l'uso di farmaci antiemetici per prevenire e alleviare nausea e vomito.

L'assunzione di alcol può aggravare nausea e vomito indotti dal ciclofosfamide.

Stomatite

Il ciclofosfamide può causare stomatite (infiammazione della mucosa orale).

Si devono considerare le attuali linee guida per la prevenzione e l'alleviamento della stomatite.

Somministrazione paravenosa

L'effetto citostatico del ciclofosfamide si verifica dopo la sua attivazione, che avviene principalmente nel fegato. Pertanto, il rischio di lesione tissutale da somministrazione paravenosa accidentale è basso.

In caso di somministrazione paravenosa involontaria di ciclofosfamide, l'infusione deve essere immediatamente interrotta, il farmaco extravascolare deve essere aspirato attraverso l'ago già inserito e devono essere prese altre misure necessarie.

Uso in pazienti dopo adrenalectomia

Nei pazienti con insufficienza surrenale può essere necessaria una dose maggiore di corticosteroidi sostitutivi in caso di stress da tossicità indotta da citostatici, inclusi ciclofosfamide.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale è necessario ridurre la dose di ciclofosfamide (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'uso di ciclofosfamide nel contesto della preparazione al trapianto di midollo osseo deve essere effettuato esclusivamente in centri emato-oncologici con personale specializzato ed attrezzature per il trapianto allogenico di midollo osseo.

Uso in pazienti prima del trapianto allogenico di midollo osseo

Le indicazioni al trapianto di midollo osseo con l'uso di Ciclofosfamide-Mili come terapia di preparazione dipendono da una serie complessa di fattori e devono essere valutate individualmente. Tra i fattori importanti per decidere a favore del trapianto di midollo osseo vi sono: stadio della malattia, prognosi (gruppo di rischio), tipo e successo dei precedenti schemi terapeutici per la malattia di base, età del paziente e stato generale, nonché la disponibilità di un donatore idoneo di midollo osseo.

Uso in gravidanza o allattamento

Gravidanza

Il trattamento con ciclofosfamide può danneggiare il materiale genetico nelle donne. Pertanto, il ciclofosfamide non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Se il trattamento è indicato durante il primo trimestre di gravidanza per salvaguardare la vita della paziente, è obbligatoria una consulenza medica riguardo al potenziale rischio per il feto e all'interruzione della gravidanza.

Dopo il I trimestre di gravidanza, se il trattamento non può essere rimandato e la paziente desidera continuare la gravidanza, la chemioterapia può essere effettuata solo dopo aver informato la paziente del rischio di effetti teratogeni, sebbene minimo. Le donne non devono rimanere incinte durante il trattamento con Ciclofosfamide-Mili e per 6 mesi dopo la sua interruzione. Se una paziente rimane incinta durante il trattamento, deve essere consultato un genetista.

Allattamento

Poiché il ciclofosfamide passa nel latte materno, le donne devono interrompere l'allattamento durante il trattamento.

Fertilità

Ai pazienti adulti di entrambi i sessi è necessario utilizzare metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione.

Per informazioni sugli effetti mutageni e sulle conseguenze sulla fertilità, vedere la sezione «Caratteristiche di impiego».

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

A causa della possibile insorgenza di effetti indesiderati come nausea, vomito e debolezza circolatoria associata, la decisione riguardo alla capacità dei pazienti trattati con Ciclofosfamide-Mili di guidare autoveicoli o operare macchinari deve essere presa dal medico su base individuale. Questo vale in particolare quando i pazienti assumono alcol.

Modalità e dosi di somministrazione

La posologia deve essere scelta individualmente per ogni paziente.

Le raccomandazioni seguenti relative al dosaggio si applicano sia ai bambini che agli adulti.

Induzione della remissione e terapia di consolidamento nel leucemia linfoblastica acuta

Il ciclofosfamide viene somministrato a bambini ed adulti in base al diverso gruppo di rischio, nell’ambito di diversi regimi di chemioterapia combinata. La posologia tipica per l’induzione della remissione e la terapia di consolidamento negli adulti è di 650 mg/m² di superficie corporea (SC) di ciclofosfamide per via endovenosa, ad esempio in combinazione con citarabina e mercaptopurina.

Leucemia linfatica cronica

600 mg/m² SC di ciclofosfamide per via endovenosa al giorno 6 in combinazione con vincristina e prednisone oppure 400 mg/m² SC di ciclofosfamide per via endovenosa ai giorni 1 e 5, anch’essa in combinazione con vincristina e prednisone, da ripetersi ogni 3 settimane.

Morbo di Hodgkin

650 mg/m² SC di ciclofosfamide per via endovenosa ai giorni 1 e 8 in combinazione con vincristina, procarbazine e prednisone (protocollo «COPP»).

Linfomi non-Hodgkin

Il ciclofosfamide può essere utilizzato nei linfomi non-Hodgkin (LNH) in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antineoplastici, a seconda del tipo istologico e dello stadio della malattia. Di seguito sono riportate le terapie standard per i linfomi non-Hodgkin a basso grado e a grado intermedio/alto:

LNH a basso grado di malignità: 600−900 mg/m² SC di ciclofosfamide per via endovenosa al giorno 1 in monoterapia o in combinazione con corticosteroidi; da ripetersi ogni 3−4 settimane;

LNH a grado intermedio o alto di malignità: 750 mg/m² SC di ciclofosfamide per via endovenosa al giorno 1 in combinazione con doxorubicina, vincristina e prednisone (protocollo «CHOP»); da ripetersi ogni 3−4 settimane.

Plasmocitoma

1000 mg/m² SC di ciclofosfamide per via endovenosa al giorno 1 in combinazione con prednisone; da ripetersi ogni 3 settimane.

Un esempio di polichemioterapia con efficacia dimostrata nel trattamento del plasmocitoma è il cosiddetto protocollo «VBMCP», riportato di seguito:

400 mg/m² SC di ciclofosfamide per via endovenosa al giorno 1 in combinazione con melphalan, carmustina, vincristina e prednisone; da ripetersi ogni 5 settimane.

Carcinoma mammario

Il ciclofosfamide deve essere utilizzato nella terapia adiuvante e palliativa del carcinoma mammario in combinazione con altri citostatici. Di seguito sono riportati due protocolli di esempio con efficacia dimostrata:

Protocollo «CMF»: 600 mg/m² SC di ciclofosfamide per via endovenosa ai giorni 1 e 8 in combinazione con metotrexate e 5-fluorouracile; da ripetersi ogni 3−4 settimane.

Protocollo «CAF»: 500 mg/m² SC di ciclofosfamide per via endovenosa al giorno 1 in combinazione con doxorubicina e 5-fluorouracile; da ripetersi ogni 3−4 settimane.

Carcinoma ovarico avanzato

750 mg/m² SC di ciclofosfamide per via endovenosa al giorno 1 in combinazione con cisplatino; da ripetersi ogni 3 settimane.

500−600 mg/m² SC di ciclofosfamide per via endovenosa al giorno 1 in combinazione con carboplatino; da ripetersi ogni 4 settimane.

Carcinoma polmonare a piccole cellule

Il ciclofosfamide deve essere utilizzato in combinazione con altri farmaci antineoplastici. A titolo di esempio di una polichemioterapia efficace, si riporta il cosiddetto protocollo «CAV»:

1000 mg/m² SC di ciclofosfamide per via endovenosa al giorno 1 in combinazione con doxorubicina e vincristina; da ripetersi ogni 3 settimane.

Sarcoma di Ewing

Un esempio di polichemioterapia con efficacia dimostrata nel sarcoma di Ewing è il protocollo «VACA» riportato di seguito:

500 mg/m² SC di ciclofosfamide per via endovenosa una volta alla settimana in combinazione con vincristina, doxorubicina e actinomicina D.

Osteosarcoma

Il ciclofosfamide deve essere utilizzato nell’ambito di una polichemioterapia combinata per la terapia neoadiuvante (pre-operatoria) e adiuvante (post-operatoria). Di seguito è riportato il protocollo dello studio multicentrico sull’osteosarcoma (MIOS) come esempio di terapia adiuvante: 600 mg/m² SC di ciclofosfamide per via endovenosa al giorno nei giorni 2, 13, 26, 39 e 42 della settimana di trattamento in combinazione con bleomicina, actinomicina D, doxorubicina, cisplatino e metotrexate.

Neuroblastoma

In base allo stadio della malattia e all’età del paziente, il ciclofosfamide deve essere utilizzato nell’ambito di diversi protocolli chemioterapici. Un esempio di terapia combinata per neuroblastoma avanzato è il protocollo «OPEC» riportato di seguito:

600 mg/m² SC di ciclofosfamide per via endovenosa al giorno 1 in combinazione con vincristina, cisplatino e teniposide; da ripetersi ogni 3 settimane.

Rabdomyosarcoma nei bambini

Il ciclofosfamide deve essere utilizzato in base allo stadio della malattia e al tipo istologico, all’interno di diversi protocolli di polichemioterapia combinata. La posologia tipica per i pazienti allo stadio III (residuo tumorale macroscopico post-operatorio) e IV (metastasi a distanza) è di 10 mg/kg di peso corporeo di ciclofosfamide per via endovenosa per 3 giorni consecutivi, ripetuto più volte in combinazione con vincristina e actinomicina D (protocollo «VAC»).

Preparazione alla trapianto allogenico di midollo osseo nella leucemia mieloide acuta e nella leucemia linfoblastica acuta

60 mg/kg di peso corporeo di ciclofosfamide per via endovenosa al giorno per 2 giorni consecutivi in combinazione con irradiazione corporea totale o busulfano.

Nota: la scelta appropriata dei componenti terapeutici da associare al ciclofosfamide richiede conoscenze specialistiche, poiché i risultati del trattamento possono differire notevolmente a seconda delle diverse combinazioni utilizzate e in base alla malattia di base e al suo stadio.

Preparazione alla trapianto allogenico di midollo osseo nella leucemia mieloide cronica

60 mg/kg di peso corporeo di ciclofosfamide per via endovenosa al giorno per 2 giorni consecutivi in combinazione con irradiazione corporea totale o busulfano.

Nota: nella leucemia mieloide cronica, entrambe le possibili combinazioni con ciclofosfamide conducono a risultati terapeutici simili.

Preparazione alla trapianto allogenico di midollo osseo nell’anemia aplastica grave

Le raccomandazioni seguenti relative al dosaggio si applicano alla preparazione senza irradiazione corporea totale, che di solito viene evitata nell’anemia aplastica grave:

50 mg/kg di peso corporeo di ciclofosfamide per via endovenosa al giorno per 4 giorni consecutivi in monoterapia o in combinazione con globulina antitimocitaria.

In caso di anemia di Fanconi, la dose giornaliera deve essere ridotta da 50 a 35 mg/kg di peso corporeo di ciclofosfamide per via endovenosa al giorno per 4 giorni consecutivi.

Forme gravi progressive di nefrite lupica e granulomatosi di Wegener

La dose iniziale è di 500−1000 mg/m² SC per via endovenosa.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, specialmente in quelli con grave compromissione renale, la ridotta escrezione renale può determinare un aumento dei livelli plasmatici di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti. Ciò può causare un aumento della tossicità, da considerare nella scelta della posologia per tali pazienti. In caso di compromissione renale, si raccomanda una riduzione della dose di circa il 50% quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 10 ml/min.

Il ciclofosfamide e i suoi metaboliti vengono rimossi mediante dialisi, anche se il clearance può variare in base al tipo di sistema dialitico utilizzato. Per i pazienti sottoposti a dialisi, è necessario coordinare l’intervallo tra la somministrazione del medicinale Ciclofosfamide-Mili e la sessione di dialisi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Gravi alterazioni della funzionalità epatica possono essere associate a una ridotta attivazione del ciclofosfamide. Ciò può influire sull’efficacia del trattamento con Ciclofosfamide-Mili, da considerare nella scelta della dose e nell’interpretazione della risposta alla dose scelta. In caso di compromissione epatica, si raccomanda una riduzione della dose di circa il 25% con livelli sierici di bilirubina compresi tra 3,1 e 5 mg/100 ml.

Raccomandazioni per la riduzione della dose nei pazienti con soppressione della funzionalità del midollo osseo

Numero di leucociti (µl)	Numero di piastrine (µl)	Dosaggio
> 4000	> 100000	100 % della dose pianificata
4000−2500	100000−50000	50 % della dose pianificata
< 2500	< 50000	Adattamento del dosaggio per normalizzare i parametri o decisione individuale

Pazienti di età avanzata

Il medicinale Ciclofosfamide-Mili deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti di età avanzata a causa della maggiore frequenza di deterioramento della funzionalità epatica, renale, cardiaca o di altri organi, della presenza di patologie concomitanti e dell’uso di altri medicinali in questo gruppo di pazienti. Per tale motivo è necessario un monitoraggio più rigoroso per quanto riguarda lo sviluppo di effetti tossici; potrebbe inoltre essere necessaria una correzione della dose.

Modalità di somministrazione

L’amministrazione del medicinale Ciclofosfamide-Mili deve essere effettuata esclusivamente da medici esperti nel campo dell’oncologia/reumatologia o sotto la loro supervisione.

Le dosi, la durata della terapia e gli intervalli tra i cicli dipendono dalle indicazioni terapeutiche specifiche, dal regime terapeutico combinato adottato, dalle condizioni generali di salute del paziente, dalla funzionalità degli organi e dagli esami di laboratorio (in particolare ematici).

Quando il medicinale viene utilizzato in combinazione con altri agenti citotossici con un livello di tossicità simile, potrebbe essere necessario ridurre la dose o allungare gli intervalli tra le somministrazioni.

È possibile prendere in considerazione la somministrazione di agenti stimolanti l’emopoiesi (fattori stimolanti le colonie e stimolanti dell’eritropoiesi) per ridurre il rischio di complicanze mielosoppressive e/o facilitare il mantenimento delle dosi terapeutiche necessarie.

Prima dell’inizio della terapia devono essere esclusi e/o trattati ostruzioni delle vie urinarie, cistite, infezioni e squilibri elettrolitici (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Durante o immediatamente dopo la somministrazione del medicinale Ciclofosfamide-Mili, ai pazienti deve essere somministrata una quantità adeguata di liquidi per via orale o per infusione, al fine di indurre diuresi e ridurre così il rischio di effetti tossici sulle vie urinarie. Per questo motivo il medicinale deve essere somministrato al mattino (vedere se游戏副本

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante la sorveglianza post-marketing. Le reazioni sono elencate per classi di sistemi e organi secondo MedDRA e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Classe del sistema corporeo

Reazione avversa

Frequenza

Infezioni e infestazioni

Infezioni1

Pneumonia2

Setticemia1

Shock settico

Comune

Non comune

Molto raro

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi)

Tumori secondari4

Leucemia acuta

Sindrome mielodisplastica

Carcinoma della vescica

Carcinoma dell'uretere

Sindrome da lisi tumorale

Linfomi

Progressione delle malattie maligne di base

Sarcoma

Carcinoma a cellule renali

Carcinoma a cellule transizionali del bacinetto renale

Carcinoma della tiroide

Effetti cancerogeni nella prole

Raro

Molto raro

Frequenza sconosciuta

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Mielosoppressione

Leucopenia

Neutropenia

Trombocitopenia

Agranulocitosi

Anemia

Pancitopenia

Diminuzione dei livelli di emoglobina

Neutropenia febbrile

Febbre neutropenica

Sindrome da coagulazione intravascolare disseminata

Sindrome emolitico-uremica

Granulocitopenia

Linfopenia

Molto comune

Comune

Molto raro

Frequenza sconosciuta

Patologie del sistema immunitario

Immunosoppressione

Reazioni di ipersensibilità

Shock anafilattico

Reazioni anafilattiche/anafilattoidi2

Molto comune

Non comune

Molto raro

Patologie del sistema endocrino

Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico

Intossicazione da acqua

Molto raro

Frequenza sconosciuta

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Anoressia

Disidratazione

Iponatriemia

Ritenzione idrica

Alterazioni dei livelli di glucosio nel sangue (aumento o diminuzione)

Comune

Raro

Molto raro

Frequenza sconosciuta

Disturbi psichiatrici

Confusione mentale

Molto raro

Patologie del sistema nervoso

Neuropatia periferica

Polineuropatia

Neuralgia

Vertigini

Convulsioni

Encefalopatia

Parestesia

Alterazioni del gusto

Neurotossicità

Disgeusia

Ipageusia

Encefalopatia epatica

Sindrome da leucoencefalopatia reversibile posteriore

Mielopatia

Digestia

Ipestesia

Tremore

Parosmia

Non comune

Raro

Molto raro

Frequenza sconosciuta

Patologie dell'occhio

Offuscamento della vista

Disturbi visivi

Congiuntivite

Edema oculare

Lacrimazione eccessiva

Raro

Molto raro

Frequenza sconosciuta

Patologie dell'orecchio e labirinto

Sordità

Acufene

Non comune

Frequenza sconosciuta

Patologie cardiache

Cardiomiopatia

Miocardite

Insufficienza cardiaca (inclusi singoli casi con esito fatale)

Tachicardia

Aritmia

Aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare)

Aritmia sopraventricolare

Fibrillazione atriale

Arresto cardiaco

Infarto miocardico

Pericardite

Shock cardiogeno

Effusione pericardica/tamponamento cardiaco

Emorragia miocardica

Insufficienza ventricolare sinistra

Bradicardia

Aritmie cardiache

Prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma

Diminuzione della frazione di eiezione

Non comune

Raro

Molto raro

Frequenza sconosciuta

Patologie vascolari

Sensazione di calore

Bassa pressione sanguigna

Tromboembolia

Ipertensione arteriosa

Ipotensione arteriosa

Embolia polmonare

Trombosi venosa

Vasculite

Ischemia periferica

Non comune

Molto raro

Frequenza sconosciuta

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Pneumonite4

Sindrome respiratorio acuto

Fibrosi interstiziale cronica polmonare

Edema polmonare

Ipertensione polmonare

Broncospasmo

Dispnea

Ipossia

Tosse

Disturbi polmonari non specificati

Ostruzione nasale

Disagio nasale

Dolore orofaringeo

Rinorrea

Starnuti

Malattia veno-occlusiva polmonare

Bronchiolite oblitterante

Pneumonia organizzante

Alveolite allergica

Effusione pleurica

Raro

Frequenza sconosciuta

Patologie gastrointestinali

Stomatite

Diarrhea

Vomito

Stitichezza

Nausea

Enterocolite emorragica

Pancreatite acuta

Ascite

Formazione di ulcere sulla mucosa

Emorragia gastrointestinale

Dolore addominale

Infiammazione della ghiandola parotide

Colite

Enterite

Appendicite

Comune

Molto raro

Frequenza sconosciuta

Patologie epatobiliari

Alterazione della funzionalità epatica

Malattia veno-occlusiva epatica4

Aumento dei livelli ematici di bilirubina

Aumento dei livelli ematici degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, gamma-glutamil transferasi, fosfatasi alcalina)

Attivazione dell'epatite virale

Epatomegalia

Ictericia

Epatite

Epatite colestatica

Epatite citolitica

Colestasi

Encefalopatia epatica

Epatotossicità con insufficienza epatica

Comune

Raro

Molto raro

Frequenza sconosciuta

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Alopecia

Esantema

Dermatite

Alterazione del colore di palme, unghie e piante dei piedi

Sindrome di Stevens-Johnson

Necrolisi epidermica tossica

Eritema multiforme

Danni cutanei da radiazioni

Bruciatura da radiazioni

Prurito (incluso prurito infiammatorio)

Arrossamento della pelle

Eruzione tossica

Sindrome da eritrodismestesia palmare-plantare

Orticaria

Formazione di vesciche

Arrossamento della pelle

Edema facciale

Iperidrosi

Molto comune

Raro

Molto raro

Frequenza sconosciuta

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Rabdomiolisi

Sclerodermia

Spasmi muscolari

Mialgia

Artralgia

Frequenza sconosciuta

Patologie renali e urinarie

Cistite

Microematuria

Cistite emorragica (inclusi singoli casi fatali)

Macroematuria

Emorragia suburoteliale

Edema della parete della vescica

Infiammazione interstiziale con fibrosi e sclerosi della vescica

Insufficienza renale

Aumento dei livelli ematici di creatinina

Necrosi tubulare

Danno tubulare renale

Nefropatia tossica

Ureterite emorragica

Cistite ulcerosa

Contrattura della vescica

Diabete insipido nefrogeno

Cellule epiteliali atipiche della vescica

Aumento dei livelli ematici di urea

Molto comune

Comune

Molto raro

Frequenza sconosciuta

Gravidanza, periodo postpartum e condizioni perinatali

Parto prematuro

Frequenza sconosciuta

Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Alterazione della spermatogenesi

Disturbi dell'ovulazione

Amenorrea5

Azoospermia5

Oligospermia5

Infertilità

Insufficienza ovarica

Disagio durante l'ovulazione

Oligomenorrea

Atrofia testicolare

Diminuzione dei livelli ematici di estrogeni

Aumento dei livelli ematici di gonadotropina

Comune

Non comune

Raro

Frequenza sconosciuta

Malformazioni congenite, familiari e genetiche

Morte intrauterina del feto

Malformazione fetale

Ritardo della crescita fetale

Effetto tossico sul feto (inclusa mielosoppressione/gastroenterite)

Frequenza sconosciuta

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Febbre

Brividi

Astenia

Affaticabilità aumentata

Disagio

Infiammazione della mucosa

Dolore al torace

Cefalea

Dolore

Insufficienza multiorgano

Flebite

Reazioni nel sito di iniezione/infusione (trombosi, necrosi, infiammazione, dolore, gonfiore, arrossamento della pelle)

Edema

Malattia simil-influenzale

Instabilità fisica generale

Ritardo nella guarigione delle ferite

Molto comune

Comune

Raro

Molto raro

Frequenza sconosciuta

Esami di laboratorio

Iperuricemia secondaria al sindrome da lisi tumorale

Aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi

Aumento dei livelli di proteina C-reattiva

Molto raro

Frequenza sconosciuta

1Inclusa la riattivazione di altre infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie latenti, comprese epatite virale, tubercolosi, virus di John Cunningham con encefalopatia leucoencefalopatica multifocale progressiva (compresi casi con esito fatale), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongiloidi, sepsi e shock settico (inclusi casi con esito fatale).

2Compresi casi fatali.

3Compresi leucemia mieloide acuta e leucemia promielocitica acuta.

4In caso di terapia con alte dosi: molto frequente.

5Fenomeno persistente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura di 2-8 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Le soluzioni contenenti alcol benzilico possono ridurre la stabilità del ciclofosfamide.

Confezione.

500 mg o 1000 mg di liofilizzato per soluzione iniettabile in un flaconcino; 1 flaconcino per confezione in scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Venus Remedies Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Richiedente.

Mili Healthcare Limited.

Indirizzo del richiedente.

2° piano, ufficio, 4 Chardfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inghilterra, TA1 4AS, Regno Unito.