Цукролит

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЦУКРОЛИТ (CUKROLIT)

Состав:

действующее вещество: метформина гидрохлорид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит метформина гидрохлорида 500 мг или 850 мг, или 1000 мг;

вспомогательные вещества: повидон К90, магния стеарат;

покрытие таблеток: гипромеллоза (Е 464), макрогол 6000 (Е 1521), макрогол 400 (Е 1521).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 500 мг: двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до желтоватого цвета с тиснением MA с одной стороны. Диаметр таблетки: 11,0 ± 0,3 мм. таблетки по 850 мг: двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до желтоватого цвета, с разделительной риской между тиснением М и В с одной стороны и разделительной риской с другой стороны; Размер таблетки: 17,9 х 10,0 мм ± 0,3 мм. таблетки по 1000 мг: двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до желтоватого цвета, с тиснением МС с одной стороны и разделительной риской с другой стороны. Размер таблетки: 19,2 х 9,2 мм ± 0,3 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Антидиабетические препараты. Пероральные гипогликемические средства, за исключением инсулинов. Бигуаниды. Код АТХ А10В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Метформин — бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приёма пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом.

Метформин действует тремя путями:

• приводит к снижению продукции глюкозы в печени за счёт ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• улучшает чувствительность к инсулину в мышцах, что приводит к улучшению периферического захвата и утилизации глюкозы;
• замедляет всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную способность всех известных типов мембранных переносчиков глюкозы.

Независимо от своего действия на гликемию, метформин положительно влияет на метаболизм липидов. Этот эффект был подтверждён при применении в терапевтических дозировках в ходе контролируемых среднесрочных или длительных клинических исследований: метформин снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

В ходе клинических исследований при применении метформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального приёма метформина время достижения максимальной концентрации (Сmax) составляет около 2,5 часов (Тmax). Абсолютная биодоступность метформина в форме таблеток 500 мг или 800 мг составляет приблизительно 50–60 % у здоровых добровольцев. После перорального приёма фракция, не всосавшаяся и выделяющаяся с калом, составляет 20–30 %.

После перорального применения абсорбция метформина является насыщаемой и неполной. Предполагается, что всасывание метформина является нелинейным. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах дозирования стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальные уровни метформина в плазме крови (Сmax) не превышали 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

При одновременном приёме пищи абсорбция метформина снижается и несколько замедляется. После перорального приёма в дозе 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC — на 25 % и увеличение на 35 минут времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение.

Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, тогда как время достижения примерно одинаково. Эритроциты, вероятно, представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Средний объём распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм.

Метформин выводится в неизменённом виде с мочой. Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение.

Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счёт клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приёма период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, и поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

Имеющиеся ограниченные данные по пациентам с умеренной степенью почечной недостаточности, поэтому невозможно точно оценить системную экспозицию метформина в этой группе пациентов по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Поэтому необходимо корректировать дозу в соответствии с клинической эффективностью/переносимостью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети.

В результате проведения исследования однократной дозы 500 мг метформина гидрохлорида фармакокинетический профиль у пациентов педиатрической популяции был аналогичен таковому у здоровых взрослых.

Данные по применению многократных доз ограничены одним исследованием.

После повторного введения 500 мг метформина дважды в сутки в течение 7 дней у пациентов педиатрической популяции пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) и системная экспозиция (AUC0-t) снижались приблизительно на 33 % и 40 % соответственно по сравнению с таковыми у взрослых пациентов, страдающих сахарным диабетом, получавших повторные дозы 500 мг дважды в сутки в течение 14 дней.

Поскольку доза титруется индивидуально на основе гликемического контроля, вышеуказанная информация имеет ограниченное клиническое значение.

Клинические характеристики.

Показания.

Сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у пациентов с избыточной массой тела:

• в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином для лечения взрослых;
• в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с инсулином для лечения детей в возрасте от 10 лет и подростков.

Для снижения осложнений сахарного диабета у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и избыточной массой тела в качестве лекарственного средства первой линии после неэффективной диетотерапии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метформину или к любому другому компоненту лекарственного средства;
• любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
• диабетическая прекома;
• почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как: обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• заболевания, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (особенно острые заболевания или обострение хронического заболевания): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• печеночная недостаточность, острое отравление алкоголем, алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Комбинации, которые не рекомендуется применять.

Алкоголь. Алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно при голодании, недоедании или печеночной недостаточности.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества. Пациентам применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования и только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью. Некоторые лекарственные средства, например, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск возникновения лактоацидоза. В начале лечения вышеуказанными лекарственными средствами или при их применении в комбинации с метформином необходим тщательный контроль функции почек. Лекарственные средства, оказывающие гипергликемическое действие (глюкокортикостероиды системного и местного действия, симпатомиметики). Необходимо чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Во время и после прекращения такой комбинированной терапии необходимо корректировать дозу Цукролита.

Транспортеры органических катионов (OCT)

Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2.

Совместное применение метформина с:

• ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может уменьшить эффективность метформина;
• индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и его эффективность;

− ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может уменьшить почечное выведение метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови;

• ингибиторами как OCT1, так и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечное выведение метформина.

Поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность при совместном применении этих лекарственных средств с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрация метформина в плазме крови может повыситься. При необходимости следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформина.

Особенности применения.

Лактоацидоз является очень редким, но тяжелым метаболическим осложнением, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, сердечно-лёгочных заболеваниях или сепсисе. При остром ухудшении функции почек происходит кумуляция метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза.

При обезвоживании (сильной диарее или рвоте, лихорадке или снижении потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться за медицинской помощью.

Пациентам, получающим метформин, следует с осторожностью начинать лечение препаратами, которые могут остро ухудшить функцию почек (например, антигипертензивными препаратами, диуретиками и НПВС). Другие факторы риска развития лактоацидоза включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть информированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможна кома. При появлении любого симптома лактоацидоза пациент должен прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу.

Лактоацидоз характеризуется диагностическими лабораторными показателями: снижение уровня рН крови (< 7,35), повышение сывороточной концентрации лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и повышение соотношения лактат/пируват.

Пациенты с установленными или подозреваемыми митохондриальными заболеваниями: Применение метформина пациентам с установленными митохондриальными заболеваниями, такими как митохондриальная энцефалопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS) и митохондриальный наследственный диабет и глухота (MIDD), не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений, которые могут привести к ухудшению течения заболевания. При появлении признаков и симптомов, указывающих на синдром MELAS или MIDD после применения метформина, лечение метформином следует немедленно прекратить и провести быструю диагностическую оценку.

Функция почек. СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после его начала (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение метформина противопоказано пациентам с СКФ < 30 мл/мин и должно быть временно прекращено при наличии заболеваний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»). Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Пациентам применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования и только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Хирургические вмешательства. Необходимо прекратить применение метформина во время хирургического вмешательства, проводимого под общей, спинальной или эпидуральной анестезией, и не возобновлять ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания и только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек.

Дети. До начала лечения метформином должен быть подтверждён диагноз сахарного диабета 2 типа. По результатам одногодичных контролируемых клинических исследований не выявлено влияния метформина на рост и половое созревание у детей. Однако отсутствуют данные о влиянии метформина на рост и половое созревание при более длительном применении, поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за этими параметрами у детей, получающих метформин, особенно в период полового созревания.

Дети в возрасте от 10 до 12 лет. По результатам контролируемых клинических исследований с участием 15 детей в возрасте от 10 до 12 лет эффективность и безопасность применения метформина у этой группы пациентов не отличались от таковых у детей старшего возраста и подростков. Препарат следует назначать с особой осторожностью детям в возрасте от 10 до 12 лет. Другие меры предосторожности. Пациентам необходимо соблюдать диету с равномерным приёмом углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету. Необходимо регулярно контролировать показатели углеводного обмена у пациентов.

Метформин может снижать уровень витамина B12 в сыворотке крови. Риск низкого уровня витамина B12 возрастает с увеличением дозы метформина, длительности лечения и/или у пациентов с факторами риска, которые, как известно, вызывают дефицит витамина B12. При подозрении на дефицит витамина B12 (например, анемия или нейропатия) следует контролировать уровень витамина B12 в сыворотке крови. Периодический мониторинг витамина B12 необходимо проводить у пациентов с факторами риска дефицита витамина B12. Лечение метформином следует продолжать до тех пор, пока оно хорошо переносится и не имеется противопоказаний, а также проводить соответствующую корригирующую терапию дефицита витамина B12 в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемии, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении метформина с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины или меглитинидами).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Неконтролируемая гипергликемия в периконцепционный период и во время беременности связана с повышенным риском врождённых аномалий, потери беременности, гипертензии, вызванной беременностью, преэклампсии и перинатальной летальности. Важно поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме на протяжении всей беременности, чтобы снизить риск неблагоприятных последствий, связанных с гипергликемией, для матери и её ребёнка. Метформин проникает через плаценту в концентрациях, которые могут быть такими же высокими, как и у матери.

Большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 наблюдений воздействия) из когортного исследования на основе регистра и опубликованных данных (метаанализы, клинические исследования и регистры) указывает на отсутствие повышенного риска врождённых аномалий или фето/неонатальной токсичности при применении метформина в периконцепционный период и/или во время беременности.

Существуют ограниченные и недостаточно убедительные доказательства внутриутробного влияния метформина на массу тела детей в долгосрочной перспективе. По-видимому, метформин не влияет на двигательное и социальное развитие детей до 4 лет, матери которых получали его во время беременности, хотя данные о отдалённых результатах ограничены.

При клинической необходимости можно рассматривать применение метформина во время беременности и в периконцепционный период как дополнение или альтернативу инсулину. Лактация.

Метформин выделяется в грудное молоко, однако у новорождённых/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, побочные эффекты не наблюдались. Тем не менее, поскольку недостаточно данных о безопасности применения препарата, грудное вскармливание не рекомендуется в период терапии метформином. Решение о прекращении грудного вскармливания должно приниматься с учётом преимуществ грудного вскармливания и потенциального риска побочных эффектов для ребёнка.

Фертильность. Метформин не влиял на фертильность у животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека, рассчитанную по площади поверхности тела.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Монотерапия метформином не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами, поскольку препарат не вызывает гипогликемии. Однако следует соблюдать осторожность при применении метформина в комбинации с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или меглитиниды) из-за риска развития гипогликемии.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин).

Монотерапия или комбинированная терапия с другими пероральными гипогликемическими средствами. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг метформина гидрохлорида 2–3 раза в сутки во время или после приёма пищи.

Через 10–15 дней дозу необходимо скорректировать в зависимости от результатов измерений уровня глюкозы в сыворотке крови.

Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. При лечении высокими дозами (2000–3000 мг в сутки) возможно замещение каждых 2 таблеток лекарственного средства Цукроліт 500 мг на 1 таблетку лекарственного средства Цукроліт 1000 мг.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 3000 мг в сутки в 3 приёма.

В случае перехода с другого противодиабетического средства необходимо прекратить приём этого средства и назначить метформин, как указано выше.

Комбинированная терапия с инсулином.

Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг метформина гидрохлорида 2–3 раза в сутки, а дозу инсулина следует подбирать в зависимости от результатов измерения уровня глюкозы в крови.

У пациентов пожилого возраста возможно снижение функции почек, поэтому дозу метформина необходимо подбирать на основе оценки функции почек, которую следует проводить регулярно (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, и в процессе лечения — не реже одного раза в год. Пациентам с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и пациентам пожилого возраста следует проводить тщательный мониторинг функции почек как можно чаще, например каждые 3–6 месяцев.

Дети.

Монотерапия или комбинированная терапия с инсулином.

Лекарственное средство Цукролит применять детям в возрасте от 10 лет и подросткам. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг лекарственного средства Цукролит 1 раз в сутки во время или после приёма пищи.

Через 10–15 дней дозу необходимо скорректировать в зависимости от результатов измерений уровня глюкозы в сыворотке крови. Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная рекомендуемая доза составляет 2000 мг в сутки в 2–3 приёма.

Передозировка.

Симптомы. При применении лекарственного средства в дозе 85 г развитие гипогликемии не наблюдалось. Однако в этом случае отмечалось развитие лактоацидоза. Значительное превышение дозы метформина или сопутствующие факторы риска могут приводить к развитию лактоацидоза. Лактоацидоз является неотложным состоянием и должен лечиться в стационаре. Лечение. Наиболее эффективной мерой для выведения из организма лактата и метформина является гемодиализ.

Побочные реакции.

Наиболее частыми нежелательными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для предотвращения возникновения указанных побочных явлений рекомендуется медленное увеличение дозировки и применение суточной дозы лекарственного средства в 2–3 приема. Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

В каждом системно-органном классе побочные реакции указаны в порядке уменьшения их клинического значения.

Со стороны обмена веществ, метаболизма. Часто: снижение/дефицит витамина B12 (см. раздел «Особенности применения»). Очень редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Часто: нарушение вкуса.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: расстройства со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Чаще всего эти побочные явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев спонтанно исчезают. Для предотвращения побочных явлений со стороны пищеварительной системы рекомендуется медленное увеличение дозировки и применение суточной дозы лекарственного средства в 2–3 приема во время или после еды.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко: нарушения показателей функции печени или гепатиты, полностью исчезающие после отмены метформина.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень редко: кожные реакции, включающие эритему, зуд, крапивницу.

Дети. В опубликованных и постмаркетинговых данных, а также в контролируемых клинических исследованиях у ограниченной педиатрической популяции в возрасте 10–16 лет, получавших метформин в течение 1 года, сообщения о побочных эффектах у детей были схожи по характеру и тяжести с проявлениями, отмечавшимися у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке или по 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

САГ МАНУФАКТУРИНГ, С.Л.У.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Карретера Насьональ 1 Км 36, Сан Агустин дел Гуадаликс, 28750 Мадрид, Испания.