Цефтриаксон

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЦЕФТРИАКСОН (ЦЕФТРИАКСОН)

Состав:

действующее вещество: цефтриаксон;

1 флакон содержит цефтриаксона натриевой соли стерильной в пересчете на цефтриаксон 0,5 г или 1,0 г.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок почти белого или желтоватого цвета, слабо гигроскопичный.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Другие бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины III поколения. Цефтриаксон.

Код АТХ J01D D04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Цефтриаксон подавляет синтез клеточной стенки бактерий после присоединения к пенициллинсвязывающим белкам. В результате прекращается биосинтез клеточной стенки (пептидогликана), что, в свою очередь, приводит к лизису бактериальной клетки и её гибели.

Резистентность

Бактериальная резистентность к цефтриаксону может развиваться в результате одного или нескольких механизмов:

• Гидролиз бета-лактамазами, включая бета-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы и ферменты Amp C, которые могут быть индуцированы или стойко подавлены у некоторых аэробных грамотрицательных бактерий.
• Снижение аффинности пенициллинсвязывающих белков к цефтриаксону.
• Непроницаемость наружной мембраны у грамотрицательных бактерий.
• Бактериальный эффлюксный насос.

Пороговые значения тестирования чувствительности

Пороговые значения минимальной подавляющей концентрации (МПК), установленные Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), являются следующими:

Патоген	Метод разведения (минимальная ингибирующая концентрация (МИК), мг/л)
	Чувствительный	Резистентный
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a	a
Streptococcus spp. (группы A, B, C и G)	b	b
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c	> 2
Streptococci группы Viridans	≤ 0,5	> 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12c	> 0,12
Не связанные с видом	≤ 1d	> 2

a – вывод о чувствительности сделан на основании чувствительности к цефоксину;

b – вывод о чувствительности сделан на основании чувствительности к пенициллину;

c – редко встречаются изоляты с МПК, превышающими пороговые значения чувствительности; если такая ситуация наблюдается, следует провести повторное тестирование, а при подтверждении — направить образец в референтную лабораторию;

d – пороговые значения относятся к суточной внутривенной дозе 1 г × 1 и высокой дозе не менее 2 г × 1.

Клиническая эффективность в отношении специфических микроорганизмов

Распространённость приобретённой резистентности может варьироваться в зависимости от географического региона и вида микроорганизмов, поэтому желательно учитывать местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться со специалистом, особенно если местная распространённость резистентности такова, что эффективность цефтриаксона, по крайней мере при некоторых типах инфекций, вызывает сомнения.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный)£ Коагулазонегативные стафилококки (метициллинчувствительные)£ Streptococcus pyogenes (группа А) Streptococcus agalactiae (группа В) Streptococcus pneumoniae Streptococci группы Viridans Грамотрицательные аэробы Borrelia burgdorferi Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Providencia spp. Treponema pallidum

Виды, для которых приобретённая резистентность может быть проблемой

Грамположительные аэробы Staphylococcus epidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis+ Грамотрицательные аэробы Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli% Klebsiella pneumoniae% Klebsiella oxytoca% Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia marcescens Анаэробы Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Clostridium perfringens

Естественно резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Грамотрицательные аэробы Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Анаэробы Clostridium difficile Другие: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. Ureaplasma urealyticum

£ Все метициллинрезистентные стафилококки резистентны к цефтриаксону.

• Частота резистентности >50 % по крайней мере в одном регионе.

% Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра, всегда резистентны.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Внутримышечное введение

После внутримышечной инъекции средний максимальный уровень цефтриаксона в плазме крови составляет приблизительно половину уровня, наблюдаемого после внутривенного введения эквивалентной дозы. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного внутримышечного введения 1 г составляет приблизительно 81 мг/л и достигается через 2–3 часа после введения. Площадь под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) после внутримышечного введения эквивалентна площади после внутривенного введения эквивалентной дозы.

Внутривенное введение

После внутривенного болюсного введения цефтриаксона в дозах 500 мг и 1 г средний максимальный уровень цефтриаксона в плазме крови составляет приблизительно 120 и 200 мг/л соответственно. После внутривенной инфузии цефтриаксона в дозах 500 мг, 1 г и 2 г уровень цефтриаксона в плазме крови составляет приблизительно 80, 150 и 250 мг/л соответственно.

Распределение

Объём распределения цефтриаксона составляет 7–12 л. Концентрации, значительно превышающие МИК большинства соответствующих патогенных микроорганизмов, обнаруживаются в тканях, включая лёгкие, сердце, желчевыводящие пути/печень, миндалины, среднее ухо и слизистую оболочку носа, кости, а также в спинномозговой, плевральной, синовиальной жидкостях и секрете простаты. Увеличение средней максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) на 8–15 % наблюдается при повторном введении; равновесное состояние достигается в основном в течение 48–72 часов в зависимости от пути введения.

Проникновение в определённые ткани

Цефтриаксон проникает через мозговые оболочки. Степень проникновения выше при воспалении оболочек мозга. Средняя Cmax цефтриаксона в спинномозговой жидкости у пациентов с бактериальным менингитом составляет до 25 % от уровня в плазме крови по сравнению с 2 % у пациентов без воспаления оболочек головного мозга. Cmax цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигается приблизительно через 4–6 часов после внутривенной инъекции. Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко в низких концентрациях (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Связывание с белками

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 95 % при концентрации в плазме ниже 100 мг/л. Связывание насыщается, и степень связывания снижается с увеличением концентрации (до 85 % при концентрации в плазме 300 мг/л).

Биотрансформация

Цефтриаксон системно не метаболизируется, но превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.

Элиминация

Плазменный клиренс общего цефтриаксона (связанного и несвязанного) составляет 10–22 мл/мин. Почечный клиренс составляет 5–12 мл/мин. 50–60 % цефтриаксона выводится в неизменённом виде с мочой, главным образом путём клубочковой фильтрации, тогда как 40–50 % выводится в неизменённом виде с желчью. Период полувыведения общего цефтриаксона у взрослых составляет приблизительно 8 часов.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется минимально, наблюдается лишь незначительное увеличение периода полувыведения (менее чем в два раза), даже у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек.

Относительно умеренное увеличение периода полувыведения при почечной недостаточности объясняется компенсаторным увеличением внепочечного клиренса вследствие снижения связывания с белками и соответствующего увеличения внепочечного клиренса общего цефтриаксона.

У пациентов с нарушениями функции печени период полувыведения цефтриаксона не увеличивается благодаря компенсаторному увеличению почечного клиренса. Это также связано с увеличением свободной фракции цефтриаксона в плазме крови, что способствует парадоксальному увеличению общего клиренса препарата с параллельным увеличением объёма распределения.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 75 лет средний период полувыведения обычно в 2–3 раза выше, чем у молодых пациентов.

Педиатрическая популяция

Период полувыведения цефтриаксона удлиняется у новорождённых. От рождения до 14-дневного возраста уровень свободного цефтриаксона может дополнительно повышаться из-за таких факторов, как снижение клубочковой фильтрации и изменение связывания с белками. У детей период полувыведения меньше, чем у новорождённых или взрослых.

Плазменный клиренс и объём распределения общего цефтриаксона у новорождённых, младенцев и детей выше, чем у взрослых.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика цефтриаксона является нелинейной. Все основные фармакокинетические параметры, основанные на общих концентрациях препарата (свободный и связанный с белками цефтриаксон), за исключением периода полувыведения, зависят от дозы и увеличиваются менее чем пропорционально дозе. Нелинейность обусловлена насыщением связывания с белками плазмы крови, поэтому она характерна для общего цефтриаксона плазмы крови, но не для свободного (несвязанного) цефтриаксона.

Фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь

Как и для других бета-лактамов, фармакокинетико-фармакодинамический индекс, демонстрирующий наилучшую корреляцию с эффективностью in vivo, — это процент интервала дозирования, в течение которого несвязанная концентрация остаётся выше МИК цефтриаксона для отдельных целевых видов (т.е. %T > MIC).

Клинические характеристики.

Показания.

Цефтриаксон применяют для лечения следующих инфекций у взрослых и детей, включая доношенных новорождённых (от рождения):

• бактериальный менингит;
• внебольничная пневмония;
• госпитальная пневмония;
• острый средний отит;
• внутрибрюшные инфекции;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• инфекции костей и суставов;
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
• гонорея;
• сифилис;
• бактериальный эндокардит.

Цефтриаксон можно применять для:

• лечения обострения хронической обструктивной болезни лёгких у взрослых;
• лечения диссеминированного боррелиоза Лайма (ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)) у взрослых и детей, включая новорождённых в возрасте от 15 дней;
• профилактики инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией;
• ведения пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка с подозрением на бактериальную инфекцию;
• лечения пациентов с бактериемией, возникшей в связи с любой из вышеуказанных инфекций, или при подозрении на любую из них.

Цефтриаксон следует назначать в комбинации с другими антибактериальными препаратами, если возможный спектр бактериальных возбудителей выходит за рамки его действия (см. раздел «Особенности применения»).

Следует учитывать официальные рекомендации по применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефтриаксону или любому другому цефалоспорину. Наличие в анамнезе тяжёлых реакций гиперчувствительности (например, анафилактических реакций) к любому другому типу бета-лактамных антибактериальных средств (пенициллинам, монобактамам и карбапенемам).

Цефтриаксон противопоказан:

недоношенным новорождённым в возрасте ≤ 41 недели с учётом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + возраст после рождения)*;

доношенным новорождённым (возрастом ≤ 28 дней):

• с гипербилирубинемией, желтухой, гипоальбуминемией или ацидозом, поскольку при таких состояниях, вероятно, нарушено связывание билирубина*;
• которым требуется (или ожидается, что потребуется) внутривенное введение препаратов кальция или инфузий кальцийсодержащих растворов, поскольку существует риск образования преципитата кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

* In vitro исследованиями показано, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови, что может привести к риску развития билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов.

Перед внутримышечным введением цефтриаксона необходимо обязательно исключить противопоказания к применению лидокаина, если его используют в качестве растворителя (см. раздел «Особенности применения»). См. инструкцию по медицинскому применению лидокаина, особенно противопоказания.

Растворы цефтриаксона, содержащие лидокаин, ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, нельзя использовать для восстановления цефтриаксона в флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат. Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона также могут образовываться при смешивании цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами в одной инфузионной системе. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, включая кальцийсодержащие растворы для длительных инфузий, такие как растворы для парентерального питания, с помощью Y-образной системы. Однако другим пациентам, кроме новорождённых, цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии тщательной промывки системы совместимой жидкостью между инфузиями. In vitro исследования с использованием плазмы пуповинной крови взрослых и новорождённых показали, что новорождённым угрожает повышенный риск образования преципитата кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Совместное применение препарата с пероральными антикоагулянтами может усиливать эффект против витамина К и риск кровотечения. Рекомендуется часто проверять международное нормализованное отношение и соответствующим образом корректировать дозу антиагреганта, направленного против витамина К, как во время, так и после терапии цефтриаксоном (см. раздел «Побочные реакции»).

Имеются противоречивые данные о потенциальном усилении токсического действия аминогликозидов на почки при их применении вместе с цефалоспоринами. В таких случаях следует тщательно соблюдать рекомендации по мониторингу уровня аминогликозидов (и функции почек) в клинической практике.

In vitro исследования цефтриаксона при применении хлорамфеникола в комбинации с цефтриаксоном выявили антагонистические эффекты. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Случаи взаимодействия между цефтриаксоном и кальцийсодержащими препаратами для перорального применения или между цефтриаксоном для внутримышечного введения и кальцийсодержащими препаратами (для внутривенного или перорального применения) не зарегистрированы.

У пациентов, получающих цефтриаксон, возможны ложноположительные результаты пробы Кумбса.

Цефтриаксон, как и другие антибиотики, может вызывать ложноположительные результаты анализа на галактоземию.

Также при определении глюкозы в моче с помощью неферментных методов результаты могут быть ложноположительными. По этой причине в период применения цефтриаксона уровень глюкозы в моче следует определять с помощью ферментных методов.

Нарушений функции почек не наблюдалось после одновременного применения высоких доз цефтриаксона и мощных диуретиков (например, фуросемида).

Одновременное применение пробенецида не снижает выведение цефтриаксона.

Особенности применения.

Реакции гиперчувствительности

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, сообщалось о случаях серьёзных реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции гиперчувствительности могут также прогрессировать до синдрома Кожни, серьёзной аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). При тяжёлых реакциях гиперчувствительности применение цефтриаксона следует немедленно прекратить и принять соответствующие неотложные меры. Перед началом лечения необходимо выяснить, имеются ли у пациента в анамнезе тяжёлые реакции гиперчувствительности к цефтриаксону, другим цефалоспоринам или другим бета-лактамным препаратам. Цефтриаксон следует применять с осторожностью у пациентов с анамнезом лёгкой гиперчувствительности к другим бета-лактамным препаратам.

Зарегистрированы случаи тяжёлых нежелательных реакций со стороны кожи (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла/токсический эпидермальный некролиз), а также лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS — синдром), которые могут быть опасными для жизни или привести к смерти, однако частота этих явлений неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакция Яриша-Герксгеймера

У некоторых пациентов со спирохетозными инфекциями могут наблюдаться реакции Яриша-Герксгеймера вскоре после начала лечения цефтриаксоном. Реакции Яриша-Герксгеймера обычно преходящие и могут контролироваться симптоматической терапией. Лечение антибиотиками не следует прекращать, если такая реакция возникает.

Взаимодействие с лекарственными средствами, содержащими кальций

У недоношенных и доношенных новорождённых в возрасте до 1 месяца описаны случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в лёгких и почках с летальным исходом. По крайней мере одному из этих пациентов цефтриаксон и кальций вводились в разное время и через разные внутривенные инфузионные системы. Согласно имеющимся научным данным, подтверждённые случаи образования внутрисосудистых преципитатов зарегистрированы только у новорождённых, которым вводили цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы или любые другие кальцийсодержащие препараты. Исследования натриевой соли цефтриаксона in vitro показали, что у новорождённых повышен риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона по сравнению с пациентами других возрастных групп.

При применении цефтриаксона пациентам любого возраста препарат нельзя смешивать или вводить одновременно с любыми растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, даже при использовании разных инфузионных систем или введении препаратов в разные инфузионные участки. Однако пациентам в возрасте от 28 дней цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии введения препаратов через разные инфузионные системы в разные участки тела или замены либо тщательного промывания инфузионной системы физиологическим раствором между введениями этих средств, чтобы предотвратить образование преципитата. Пациентам, которым требуются постоянные инфузии кальцийсодержащих растворов для полного парентерального питания (ППП), медицинские работники могут назначить альтернативные антибактериальные средства, применение которых не связано с подобным риском образования преципитатов. Если применение цефтриаксона пациентам, которым требуется постоянное питание, признано необходимым, растворы для ППП и цефтриаксон можно вводить одновременно, хотя и через разные инфузионные системы и в разные участки тела. Также введение растворов для ППП можно приостановить на время инфузии цефтриаксона и промыть инфузионные системы между введениями (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции» и «Несовместимость»).

Дети

Безопасность и эффективность цефтриаксона у новорождённых, младенцев и детей установлена для доз, описанных в разделе «Способ применения и дозы». Исследованиями показано, что цефтриаксон, как и некоторые другие цефалоспорины, может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови.

Цефтриаксон противопоказан недоношенным и доношенным новорождённым, у которых существует риск развития билирубиновой энцефалопатии (см. раздел «Противопоказания»).

Иммуноопосредованная гемолитическая анемия

Случаи иммуноопосредованной гемолитической анемии наблюдались у пациентов, получавших цефалоспорины, включая цефтриаксон (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжёлые случаи гемолитической анемии, в том числе со смертельным исходом, регистрировались во время лечения цефтриаксоном как у взрослых, так и у детей.

Если у пациента во время применения цефтриаксона развивается анемия, следует рассмотреть диагноз анемии, ассоциированной с применением цефалоспорина, и прекратить применение цефтриаксона до установления этиологии заболевания.

Длительное лечение

При длительном лечении следует регулярно проводить развёрнутый анализ крови.

Колит/избыточный рост нечувствительных микроорганизмов

Случаи колита и псевдомембранозного колита, ассоциированные с применением антибактериальных средств, были зарегистрированы на фоне применения почти всех антибактериальных средств, включая цефтриаксон. Тяжесть этих заболеваний может варьироваться от лёгкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения цефтриаксона развилась диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть возможность прекращения терапии цефтриаксоном и применения соответствующих средств против Clostridium difficile. Лекарственные средства, подавляющие перистальтику, применять не следует.

Как и при применении других антибактериальных средств, могут возникать суперинфекции, вызванные нечувствительными к препарату микроорганизмами.

Тяжёлая почечная и печеночная недостаточность

При тяжёлой почечной и печеночной недостаточности рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на результаты серологических исследований

При применении препарата цефтриаксон тест Кумбса может давать ложноположительные результаты. Также цефтриаксон может вызывать ложноположительные результаты анализа на наличие галактоземии.

При определении глюкозы в моче неферментными методами могут быть получены ложноположительные результаты. В течение применения Цефтриаксона уровень глюкозы в моче следует определять с помощью ферментных методов анализа (см. раздел «Побочные реакции»).

Наличие цефтриаксона может ложно снижать расчётные значения уровня глюкозы в крови, полученные с помощью некоторых систем мониторинга уровня глюкозы в крови. Необходимо обратиться к инструкциям по использованию для каждой системы. При необходимости следует использовать альтернативные методы тестирования.

Спектр антибактериальной активности

Цефтриаксон имеет ограниченный спектр антибактериальной активности и может быть непригоден для применения в качестве монотерапии при лечении определённых типов инфекций, за исключением случаев, когда возбудитель уже подтверждён (см. раздел «Способ применения и дозы»). При полимикробных инфекциях, когда среди подозреваемых возбудителей есть устойчивые к цефтриаксону микроорганизмы, следует рассмотреть возможность применения дополнительных антибиотиков.

Применение лидокаина

Если в качестве растворителя используется раствор лидокаина, цефтриаксон можно вводить только внутримышечно. Перед введением препарата необходимо обязательно учитывать противопоказания к применению лидокаина, предостережения и другую соответствующую информацию, приведённую в инструкции по медицинскому применению лидокаина (см. раздел «Противопоказания»). Раствор лидокаина ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Желчнокаменная болезнь

При наличии на сонограмме теней следует учитывать возможность образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона. Затемнения, ошибочно принимавшиеся за желчные камни, наблюдались на сонограммах желчного пузыря, и частота их возникновения возрастала при применении цефтриаксона в дозе 1 г/сут и выше. Особой осторожности следует придерживаться при применении препарата детям. Такие преципитаты исчезают после прекращения терапии цефтриаксоном. В редких случаях образование преципитатов кальциевой соли цефтриаксона сопровождалось симптоматикой. При наличии симптомов рекомендуется консервативное, нехирургическое лечение, и врач должен принять решение о прекращении применения препарата, основываясь на оценке соотношения пользы и риска в конкретном случае (см. раздел «Побочные реакции»).

Застой желчи

Случаи панкреатита, возможно, вызванного непроходимостью желчных путей, были зарегистрированы у пациентов, получавших Цефтриаксон (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из таких пациентов имели факторы риска развития холестаза и образования билиарного сладжа, такие как предшествующая длительная терапия, тяжёлое заболевание и полное парентеральное питание. Нельзя исключать, что образование в желчных путях преципитатов вследствие применения препарата Цефтриаксон может быть инициирующим или дополнительным фактором развития этого нарушения.

Мочекаменная болезнь

Зарегистрированы случаи образования почечных камней, которые исчезали после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»). При наличии симптомов следует провести ультразвуковое обследование. Решение о применении препарата пациентам с анамнезом почечных камней или гиперкальциурии принимает врач, основываясь на оценке соотношения пользы и риска в конкретном случае.

Утилизация лекарственного средства

Попадание лекарственного средства в окружающую среду следует свести к минимуму. Необходимо предотвращать попадание лекарственного средства в канализационную систему или бытовые отходы. Любой неиспользованный лекарственный препарат после окончания лечения или срока годности следует вернуть в оригинальной упаковке поставщику (врачу или фармацевту) для правильной утилизации.

Энцефалопатия

Сообщалось об энцефалопатии при применении цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пожилых пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») или нарушениями центральной нервной системы. Если подозревается энцефалопатия, связанная с применением цефтриаксона (например, снижение уровня сознания, изменение психического состояния, миоклония, судороги), следует рассмотреть необходимость прекращения применения цефтриаксона.

Натрий

Каждый грамм препарата Цефтриаксон содержит 3,6 ммоль натрия. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Существуют ограниченные данные о применении цефтриаксона у беременных женщин. Исследования на животных не свидетельствуют о прямом или опосредованном вредном воздействии на эмбрион/плод, пери- и постнатальное развитие. Во время беременности, особенно в I триместре, цефтриаксон можно применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Кормление грудью

Цефтриаксон проникает в грудное молоко в низких концентрациях, но при применении препарата в терапевтических дозах не ожидается никакого влияния на младенцев. Однако нельзя исключать риск развития диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от применения цефтриаксона с учётом соотношения пользы/риска.

Фертильность

В исследованиях репродуктивной функции не было выявлено признаков нежелательного влияния цефтриаксона на мужскую или женскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В связи с возможностью возникновения такой побочной реакции, как головокружение, Цефтриаксон может влиять на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны быть осторожны при управлении автомобилем или работе с механизмами в период применения лекарственного средства Цефтриаксон.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Доза препарата зависит от степени тяжести инфекции, чувствительности возбудителя, локализации и типа инфекции, а также от возраста пациента и состояния функций печени и почек пациента.

Ниже приведены общие рекомендуемые дозы для этих показаний. В особенно тяжелых случаях следует применять максимальную дозу из рекомендованного диапазона.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет (≥50 кг)

Доза цефтриаксона*	Частота введения**	Показания
1–2 г	Один раз в сутки	Внебольничная пневмония. Острое осложнение хронической обструктивной болезни легких. Внутрибрюшные инфекции. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит).
2 г	Один раз в сутки	Госпитальная пневмония. Осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Инфекции костей и суставов.
2–4 г	Один раз в сутки	Лечение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозревается бактериальная инфекция. Бактериальный эндокардит. Бактериальный менингит.

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении наиболее высокой дозы из рекомендованного диапазона.

** При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть вопрос о введении препарата дважды в сутки (с интервалом 12 часов).

Показания у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (≥50 кг), которым требуются особые схемы дозирования:

Острый средний отит

Может применяться однократная внутримышечная доза цефтриаксона 1–2 г.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что при тяжелом состоянии пациента или неэффективности предыдущей терапии цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 1–2 г в сутки в течение 3 дней.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией

2 г однократно перед операцией.

Гонорея

Однократная доза 500 мг внутримышечно.

Сифилис

Общие рекомендуемые дозы — 0,5–1 г один раз в сутки, с увеличением дозы до 2 г один раз в сутки при нейросифилисе в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозированию при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный боррелиоз Лайма (ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия))

По 2 г один раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения может варьироваться, также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Детская популяция

Детям с массой тела 50 кг и более следует применять обычные дозы для взрослых.

Новорождённые, младенцы и дети в возрасте от 15 дней до 12 лет (<50 кг)

Доза цефтриаксона*	Частота введения**	Показания
50–80 мг/кг	Один раз в сутки	Внутрибрюшинные инфекции. Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит). Внебольничная пневмония. Госпитальная пневмония.
50–100 мг/кг (максимально 4 г)	Один раз в сутки	Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей. Инфекции костей и суставов. Ведение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка при подозрении на бактериальную инфекцию.
80–100 мг/кг (максимально 4 г)	Один раз в сутки	Бактериальный менингит.
100 мг/кг (максимально 4 г)	Один раз в сутки	Бактериальный эндокардит.

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении наиболее высокой дозы из рекомендованного диапазона.

** При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть вопрос о введении препарата дважды в сутки (с 12-часовым интервалом).

Показания у новорождённых, младенцев и детей в возрасте от 15 дней до 12 лет (<50 кг), которые требуют особых схем дозирования:

Острый средний отит

Для начального лечения острого среднего отита можно применять однократную внутримышечную инъекцию цефтриаксона в дозе 50 мг/кг. Некоторые данные свидетельствуют, что в случае тяжелого состояния ребёнка или неэффективности предыдущей терапии цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 дней.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией

50–80 мг/кг однократно перед операцией.

Сифилис

Общерекомендуемые дозы: 75–100 мг/кг (максимум 4 г) один раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на очень ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный болезнь Лайма (ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия))

50–80 мг/кг один раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения может варьироваться; следует также учитывать национальные или местные рекомендации.

Новорождённые в возрасте 0–14 дней

Цефтриаксон противопоказан к применению у недоношенных новорождённых с постменструальным возрастом менее 41 недели (гестационный + календарный возраст).

Доза цефтриаксона*	Частота введения	Показания
20–50 мг/кг	Один раз в сутки	Внутрибрюшинные инфекции. Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей. Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит). Внебольничная пневмония. Госпитальная пневмония. Инфекции костей и суставов. Ведение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка при подозрении на бактериальную инфекцию.
50 мг/кг	Один раз в сутки	Бактериальный менингит. Бактериальный эндокардит.

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальной дозы из рекомендованного диапазона.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 50 мг/кг.

Показания у новорождённых в возрасте 0–14 дней, требующие особенных схем дозирования:

Острый средний отит

Для начального лечения острого среднего отита можно применять однократную внутримышечную инъекцию цефтриаксона в дозе 50 мг/кг.

Профилактика инфекций в области хирургического вмешательства перед операцией

20–50 мг/кг однократно перед операцией.

Сифилис

Общерекомендуемая доза — 50 мг/кг один раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на очень ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. С учётом общих рекомендаций по антибиотикотерапии применение цефтриаксона следует продолжать в течение
48–72 часов после исчезновения лихорадки или подтверждения эрадикации бактериальной инфекции.

Пациенты пожилого возраста

При удовлетворительной функции почек и печени коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы у пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью при сохранении нормальной функции почек.

Отсутствуют данные исследований у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек нет необходимости снижать дозу цефтриаксона при сохранении нормальной функции печени. Только при почечной недостаточности в предтерминальной стадии (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) суточная доза цефтриаксона не должна превышать 2 г.

Пациентам, находящимся на диализе, не требуется дополнительное введение препарата после диализа. Цефтриаксон не выводится из организма при перитонеальном диализе или гемодиализе. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата.

Пациенты с тяжёлой печеночной и почечной недостаточностью

При одновременном тяжёлом нарушении функции почек и печени рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата.

Способ применения

Внутримышечное введение

Цефтриаксон можно вводить путём глубокой внутримышечной инъекции. Внутримышечные инъекции следует вводить в объём относительно большой мышцы, и в одно место не следует вводить более 1 г.

Поскольку в качестве растворителя используется лидокаин, полученный раствор ни в коем случае нельзя вводить внутривенно (см. раздел «Противопоказания»). Для получения подробной информации рекомендуется ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лидокаина.

Внутривенное введение

Цефтриаксон можно вводить путём внутривенной инфузии в течение не менее 30 минут (предпочтительный путь) или путём медленной внутривенной инъекции в течение 5 минут. Периодические внутривенные инъекции следует проводить в течение 5 минут, предпочтительно в более крупные вены.

Внутривенные дозы 50 мг/кг или более детям в возрасте до 12 лет следует вводить путём инфузии. Новорождённым внутривенные дозы следует вводить в течение 60 минут, чтобы снизить потенциальный риск билирубиновой энцефалопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Внутримышечное введение следует рассматривать, когда внутривенный путь невозможен или менее подходит для пациента. Дозы более 2 г следует вводить внутривенно.

Цефтриаксон противопоказан новорождённым (≤ 28 дней), если им требуется (или ожидается, что потребуется) лечение внутривенными растворами, содержащими кальций, включая непрерывные инфузии, содержащие кальций, такие как парентеральное питание, из-за риска образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (см. раздел «Противопоказания»).

Инфузионные растворы, содержащие кальций (например, раствор Рингера или раствор Хартмана), нельзя использовать в качестве растворителя цефтриаксона или для дальнейшего разведения восстановленного цефтриаксона для внутривенного введения, поскольку может образоваться осадок. Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона также может происходить при смешивании цефтриаксона с растворами, содержащими кальций, в одной инфузионной системе для внутривенного введения. Поэтому цефтриаксон и содержащие кальций растворы нельзя смешивать или вводить одновременно (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Несовместимость»).

Для профилактики инфекций в области хирургического вмешательства перед операцией цефтриаксон следует вводить за 30–90 минут до операции.

Приготовление растворов

Только для однократного использования. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Растворы необходимо готовить непосредственно перед применением.

Свежеприготовленные растворы сохраняют свою физическую и химическую стабильность в течение 6 часов при комнатной температуре (или в течение 24 часов при температуре 2–8 °С). В зависимости от концентрации и продолжительности хранения цвет растворов может варьировать от бледно-жёлтого до янтарного. Это свойство активного вещества не влияет на эффективность или переносимость препарата.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения перед применением несёт потребитель, и они не должны превышать времени, указанного выше для химической и физической стабильности при использовании.

Цефтриаксон нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами, кроме 1 % раствора гидрохлорида лидокаина (только для внутримышечных инъекций).

Инфузионные линии следует промывать после каждого введения.

Цефтриаксон, порошок для раствора для инъекций по 1 г

Внутривенное введение (инъекции или инфузии)

Применение у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг)

Содержимое флакона с 1 г цефтриаксона следует растворить в 10 мл воды для инъекций.

Флакон необходимо аккуратно покатать между ладонями и визуально проверить, чтобы убедиться, что растворение завершено и нет частиц.

Инъекцию вводить в течение 5 минут непосредственно в вену или через трубку для внутривенной инфузии.

В качестве альтернативы, для внутривенной инфузии восстановленный раствор следует перенести в 10 мл одной из следующих инфузионных жидкостей, не содержащих кальций: 0,9 % натрия хлорид, 0,45 % натрия хлорид + 2,5 % глюкоза, 5 % глюкоза, 10 % глюкоза, 6 % декстран в 5 % растворе глюкозы, вода для инъекций. Инфузию следует проводить в течение не менее 30 минут.

Применение в педиатрической популяции

Новорождённые, младенцы и дети в возрасте от 15 дней до 12 лет (<50 кг)

Новорождённым внутривенные дозы следует вводить в течение 60 минут, чтобы уменьшить потенциальный риск билирубиновой энцефалопатии.

Объём вытеснения 1 г цефтриаксона составляет 0,71 мл в воде для инъекций и в 1 % растворе гидрохлорида лидокаина. Это требует компенсации объёма растворителя для облегчения дозирования в зависимости от массы тела (главным образом у детей в возрасте до 12 лет), если отмеряется и вводится только часть общего раствора.

Для приготовления конечной концентрации раствора 100 мг/мл необходимо растворить 1 г цефтриаксона в 9,4 мл воды для инъекций.

Внутримышечная инъекция

Применение взрослым и детям в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг)

Содержимое флакона с 1 г цефтриаксона следует растворить в 3,5 мл 1 % раствора гидрохлорида лидокаина. Флакон необходимо аккуратно покатать между ладонями и визуально проверить, чтобы убедиться, что растворение завершено и нет частиц. Раствор следует вводить путём глубокой внутримышечной инъекции. Дозы, превышающие 1 г, разделить и вводить в несколько мест.

Применение в педиатрической популяции

Новорождённые, младенцы и дети в возрасте от 15 дней до 12 лет (<50 кг)

Объём вытеснения 1 г цефтриаксона составляет 0,71 мл в 1 % растворе гидрохлорида лидокаина. Это требует компенсации объёма растворителя для облегчения дозирования в зависимости от массы тела (главным образом у детей в возрасте до 12 лет), если отмеряется и вводится только часть общего раствора. Чтобы получить конечную концентрацию раствора 285 мг/мл, необходимо растворить 1 г цефтриаксона в 2,9 мл 1 % раствора гидрохлорида лидокаина.

Дети.

Препарат применять детям в соответствии с дозировкой, указанной в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

В случае передозировки гемодиализ или перитонеальный диализ не уменьшат избыточные концентрации препарата в плазме крови. При передозировке могут наблюдаться тошнота, рвота, диарея. Специфического антидота не существует. Лечение передозировки симптоматическое.

Побочные реакции.

Нежелательными реакциями, которые наиболее часто наблюдались при применении цефтриаксона, являются эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сыпь и повышение уровня печеночных ферментов.

По частоте возникновения побочные реакции при применении цефтриаксона классифицированы следующим образом:

Очень часто (≥ 1/10)

Часто (≥ 1/100 < 1/10)

Нечасто (≥ 1/1000 < 1/100)

Редко (≥ 1/10000 < 1/1000)

Частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто: грибковые инфекции половых органов; редко: псевдомембранозный колит; частота неизвестна: суперинфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто: эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто: гранулоцитопения, анемия, нарушения коагуляции; частота неизвестна: гемолитическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны сердца: частота неизвестна: синдром Коуниса.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности, включая отек Квинке, одышку, реакцию Яриша-Герксгеймера.

Со стороны нервной системы: нечасто: головная боль, головокружение; редко: энцефалопатия; частота неизвестна: судороги.

Со стороны органов слуха и равновесия: частота неизвестна: вертиго.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: редко: бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: жидкий стул, диарея; нечасто: тошнота, рвота; частота неизвестна: панкреатит, стоматит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто: повышение уровня печеночных ферментов; частота неизвестна: преципитаты в желчном пузыре, ядерная желтуха, гепатит1, холестатический гепатит1, 2.

1 Обычно имеет обратимый характер при прекращении приема цефтриаксона.

2 См. раздел «Особенности применения».

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: сыпь; нечасто: зуд; редко: крапивница; частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко: гематурия, глюкозурия; частота неизвестна: олигурия, образование преципитатов в почках (обратимые).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: нечасто: флебит, боль в месте инъекции, озноб; редко: отек, озноб.

Данные лабораторных анализов: нечасто: повышение уровня креатинина в крови; частота неизвестна: ложноположительные результаты пробы Кумбса, ложноположительные результаты анализа на галактоземию, ложноположительные результаты неферментных методов определения глюкозы.

Инфекции и инвазии.

Случаи диареи после применения цефтриаксона могут быть связаны с Clostridium difficile. Следует назначить соответствующее количество жидкости и электролитов (см. раздел «Особенности применения»).

Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона.

Редкие случаи тяжелых нежелательных реакций, иногда с летальным исходом, зарегистрированы у недоношенных и доношенных новорожденных (возрастом < 28 дней), которым внутривенно вводили цефтриаксон и препараты кальция. При вскрытии в легких и почках были обнаружены преципитаты кальциевой соли цефтриаксона. Высокий риск образования преципитатов у новорожденных обусловлен их малым объемом крови и более длительным, чем у взрослых, периодом полувыведения цефтриаксона (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов в почках, преимущественно у детей в возрасте от 3 лет, получавших высокие суточные дозы препарата (например, ≥ 80 мг/кг/сут) или общие дозы свыше 10 граммов, а также имевших дополнительные факторы риска (например, ограниченное потребление жидкости или постельный режим). Риск образования преципитатов возрастает у пациентов, лишенных подвижности, или у больных в состоянии обезвоживания. Преципитаты могут сопровождаться симптомами или быть бессимптомными, могут приводить к почечной недостаточности и анурии и исчезают после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре, преимущественно у пациентов, которым препарат вводили в дозах, превышающих стандартную рекомендованную дозу. По данным проспективных исследований, у детей частота образования преципитатов при внутривенном введении препарата была разной — в некоторых исследованиях более 30%. При медленном введении препарата (в течение 20–30 минут) частота образования преципитатов, по-видимому, ниже. Образование преципитатов обычно не сопровождается симптомами, однако в редких случаях наблюдались такие клинические симптомы, как боль, тошнота и рвота. В таких случаях рекомендуется симптоматическое лечение. После прекращения применения цефтриаксона преципитаты, как правило, исчезают (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Цефтриаксон нельзя смешивать с содержащими кальций растворами, такими как раствор Рингера или раствор Хартмана, поскольку возможно образование преципитатов.

Цефтриаксон несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами.

Не следует смешивать или добавлять к другим препаратам, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы». Цефтриаксон нельзя смешивать или вводить одновременно с растворами, содержащими кальций, включая растворы для парентерального питания (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Если предполагается терапия цефтриаксоном в комбинации с другим антибиотиком, эти препараты нельзя смешивать в одном шприце или в одном растворе для инфузий.

Упаковка.

По 0,5 г или 1,0 г во флаконах; 10 флаконов в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ПАО «Киевмедпрепарат».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.