ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРИНОМИЯ® (TRINOMIA®)

Состав:

Действующие вещества:

1 капсула содержит 100 мг ацетилсалициловой кислоты, 40 мг аторвастатина (в виде 43,38 мг аторвастатина кальция тригидрата) и 2,5 мг рамиприла;

1 капсула содержит 100 мг ацетилсалициловой кислоты, 40 мг аторвастатина (в виде 43,38 мг аторвастатина кальция тригидрата) и 5 мг рамиприла;

1 капсула содержит 100 мг ацетилсалициловой кислоты, 40 мг аторвастатина (в виде 43,38 мг аторвастатина кальция тригидрата) и 10 мг рамиприла;

Вспомогательные вещества:

для капсул 100 мг/40 мг/2,5 мг:

для таблеток ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая 101; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry AMB White OY-B-28920;

для таблеток аторвастатина: лактоза моногидрат; крахмаль прежелатинизированный; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; диоксид кремния коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry Pink 06O34427;

для таблеток рамиприла: гипромеллоза 2910; крахмаль прежелатинизированный 1500; целлюлоза микрокристаллическая 200; натрия стеарилфумарат; Opadry AMB Yellow 80W32039;

твердая капсула: желатин; диоксид титана (Е 171);

чернила черные: лак; оксид железа черный (Е 172); пропиленгликоль; раствор аммиака концентрированный; гидроксид калия;

для капсул 100 мг/40 мг/5 мг:

для таблеток ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая 101; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry AMB White OY-B-28920;

для таблеток аторвастатина: лактоза моногидрат; крахмаль прежелатинизированный; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; диоксид кремния коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry Pink 06O34427;

для таблеток рамиприла: гипромеллоза 2910; крахмаль прежелатинизированный 1500; целлюлоза микрокристаллическая 200; натрия стеарилфумарат; Opadry AMB Yellow 80W32656;

твердая капсула: желатин; диоксид титана (Е 171); оксид железа желтый (Е 172); оксид железа красный (Е 172);

чернила черные: лак; оксид железа черный (Е 172); пропиленгликоль; раствор аммиака концентрированный; гидроксид калия;

для капсул 100 мг/40 мг/10 мг:

для таблеток ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая 101; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry AMB White OY-B-28920;

для таблеток аторвастатина: лактоза моногидрат; крахмаль прежелатинизированный; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; диоксид кремния коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry Pink 06O34427;

для таблеток рамиприла: гипромеллоза 2910; крахмаль прежелатинизированный 1500; целлюлоза микрокристаллическая 200; натрия стеарилфумарат; Opadry AMB Yellow 80W32880;

твердая капсула: желатин; диоксид титана (Е 171); оксид железа желтый (Е 172); оксид железа красный (Е 172);

чернила черные: лак; оксид железа черный (Е 172); пропиленгликоль; раствор аммиака концентрированный; гидроксид калия.

Лекарственная форма. Твердые капсулы.

Основные физико-химические свойства:

для капсул 100 мг/40 мг/2,5 мг:

непрозрачные твердые желатиновые капсулы размера 0 с корпусом и колпачком белого цвета с надписью «AAR 100/40/2.5», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «AT» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R2»;

для капсул 100 мг/40 мг/5 мг:

непрозрачные твердые желатиновые капсулы размера 0 с колпачком оранжевого цвета и корпусом белого цвета с надписью «AAR 100/40/5», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «AT» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R5»;

для капсул 100 мг/40 мг/10 мг:

непрозрачные твердые желатиновые капсулы размера 0 с корпусом и колпачком оранжевого цвета с надписью «AAR 100/40/10», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с гравировкой «AT» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R1».

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Препараты, модифицирующие липиды, комбинации. Аторвастатин, ацетилсалициловая кислота и рамиприл.

Код АТХ С10ВХ06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Это действие обусловлено ацетилированием циклооксигеназы. В результате происходит необратимое ингибирование синтеза тромбоксана А2 (вещества, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и обладающего сосудосуживающим эффектом) в тромбоцитах. Указанный эффект является постоянным и обычно сохраняется в течение всего 8-дневного периода жизни тромбоцита.

Ацетилсалициловая кислота также подавляет синтез простациклина (простагландина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, но обладающего сосудорасширяющим действием) в эндотелиальных клетках сосудов. Этот эффект является временным. После выведения ацетилсалициловой кислоты из крови ядросодержащие эндотелиальные клетки вновь начинают синтезировать простациклин. В результате одна низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (< 100 мг/сутки) вызывает ингибирование тромбоксана А2 в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина.

Ацетилсалициловая кислота также относится к группе кислотообразующих нестероидных противовоспалительных средств с обезболивающими, жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Механизм их действия заключается в необратимом ингибировании ферментов циклооксигеназы, участвующих в синтезе простагландинов. Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют для лечения лёгкой и умеренной боли, повышенной температуры тела, а также для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.

Экспериментальные данные показали, что при одновременном применении с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты ибупрофен может подавлять агрегацию тромбоцитов. В исследовании, в котором сравнивалось действие однократной дозы 400 мг ибупрофена, принятой за 8 часов до или за 30 минут до приёма 81 мг ацетилсалициловой кислоты (в виде таблетки с немедленным высвобождением), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако эти данные ограничены, поскольку существует неопределённость относительно экстраполяции таких результатов на клиническую практику. Поэтому нет достаточных выводов относительно регулярного применения ибупрофена, а данные о соответствующем клиническом эффекте, который может быть связан с эпизодическим применением ибупрофена, отсутствуют.

Аторвастатин

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзима А в мевалонат, являющийся предшественником стеролов, включая холестерин. Триглицериды и холестерин в печени включаются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется преимущественно путём взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (рецепторы ЛПНП).

Аторвастатин снижает уровень холестерина в плазме крови и концентрацию липопротеинов в сыворотке крови путём ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, а затем — биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и продолжительное увеличение активности рецептора ЛПНП в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими лекарственными средствами).

Аторвастатин продемонстрировал способность снижать концентрацию общего холестерина (30–46 %), ХС ЛПНП (41–61 %), аполипопротеина В (34–50 %) и триглицеридов (14–33 %), одновременно вызывая переменное увеличение концентраций ХС ЛПВП и аполипопротеина А1 в ходе исследования дозозависимого эффекта. Эти результаты согласуются с данными у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина В уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от этих заболеваний.

Рамиприл

Механизм действия. Рамиприлат — активный метаболит пролекарства рамиприла — ингибирует фермент дипептидил-карбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество — ангиотензин II, а также разрушение активного вазодилататора — брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводят к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения), страдающих артериальной гипертензией (обычно пациенты с гипертензией с низким уровнем ренина), средняя реакция на монотерапию ингибитором АПФ была ниже, чем у пациентов других рас.

Фармакодинамические эффекты

Гипотензивные свойства. Применение рамиприла приводит к заметному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации не изменяются. Применение рамиприла снижает артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией в положении стоя и лёжа без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов начало антигипертензивного эффекта однократной дозы становится очевидным через 1–2 часа после приёма внутрь. Максимальный эффект однократной дозы обычно достигается через 3–6 часов после приёма внутрь. Антигипертензивный эффект однократной дозы обычно сохраняется в течение 24 часов.

При продолжении применения рамиприла максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 3–4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Внезапное прекращение лечения рамиприлом не вызывает быстрого и чрезмерного рикошетного повышения артериального давления.

Сердечная недостаточность. В качестве дополнения к традиционной терапии диуретиками и сердечными гликозидами рамиприл продемонстрировал свою эффективность у пациентов с сердечной недостаточностью функциональных классов II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Препарат оказывает благоприятное влияние на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение общего периферического сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также снижает нейроэндокринную активацию.

Фармакокинетика.

Ацетилсалициловая кислота.

Ацетилсалициловая кислота метаболизируется до своего основного активного метаболита — салициловой кислоты — до, во время и после абсорбции. Метаболиты выводятся преимущественно почками. Помимо салициловой кислоты, основными метаболитами ацетилсалициловой кислоты являются конъюгат глицина салициловой кислоты (салицилуроновая кислота), глюкуронидный эфир и сложный эфир салициловой кислоты (салицилфенол глюкуронид и салицилацетил глюкуронид), а также гентизиновая кислота, образующаяся путём окисления салициловой кислоты и её конъюгата с глицином.

Абсорбция ацетилсалициловой кислоты после перорального приёма является быстрой, полной и зависит от галеновой формы. Гидролиз ацетильной группы ацетилсалициловой кислоты частично происходит при прохождении через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 10–20 минут после приёма (ацетилсалициловая кислота) или через 0,3–2 часа (общий салицилат).

После приёма однократной дозы пища не влияет на общую экспозицию лекарственного средства, но задерживает время достижения максимальной концентрации (tmax) ацетилсалициловой кислоты на 1,1 часа и снижает Cmax примерно на 42 %.

Кинетика выведения салициловой кислоты в значительной степени зависит от дозы, поскольку способность метаболизировать салициловую кислоту ограничена (период полувыведения колеблется от 2 до 30 часов).

Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут; период полувыведения салициловой кислоты составляет 2 часа после приёма дозы 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 часа после приёма 1 г и увеличивается до 20 часов после приёма однократной дозы 5 г.

Связывание с белками плазмы у человека зависит от концентрации; зарегистрированы значения в диапазоне от 49 % до более чем 70 % (ацетилсалициловая кислота) и от 66 % до 98 % (салициловая кислота) соответственно. Салициловая кислота обнаруживается в ликворе и синовиальной жидкости после приёма ацетилсалициловой кислоты. Салициловая кислота проникает через плаценту и проникает в грудное молоко.

Аторвастатин

Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приёма; максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приёма биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет от 95 % до 99 % по сравнению с пероральным раствором. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12 %, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30 %. Низкая системная доступность объясняется пресистемным очищением в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при первом прохождении через печень.

После приёма однократной дозы пища не влияет на общую экспозицию лекарственного средства, но задерживает время достижения максимальной концентрации (tmax) аторвастатина на 1,7 часа и снижает Cmax примерно на 47 %.

Распределение. Средний объём распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98 %.

Биотрансформация. Аторвастатин метаболизируется под действием цитохрома Р450 3А4 до орто- и парагидроксилированных производных и других продуктов бета-окисления. Помимо других путей метаболизма, эти продукты далее подвергаются глюкуронидации. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты вызывают ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное её ингибированию аторвастатином. Ингибирующее действие препарата на ГМГ-КоА-редуктазу почти на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не подвергается значительной печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет около 14 часов. Период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20–30 часов благодаря наличию активных метаболитов.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) эффлюксного транспортера и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать кишечное всасывание и билиарный клиренс аторвастатина.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови выше у здоровых участников пожилого возраста, чем у молодых участников, тогда как гиполипидемические эффекты были сопоставимы с теми, что наблюдались у молодых пациентов.

Дети. В открытом 8-недельном исследовании дети с этапом Таннера 1 (N = 15) и этапом Таннера ≥ 2 (N = 24) в возрасте 6–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным ХС ЛПНП ≥ 4 ммоль/л соответственно получали аторвастатин, жевательные таблетки, по 5 или 10 мг или таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 или 20 мг один раз в сутки. Масса тела была единственной значимой ковариатой в модели ФК группы аторвастатина. После перорального приёма клиренс аторвастатина у детей оказался таким же, как и у взрослых при аллометрическом масштабировании по массе тела. Последовательное снижение уровня ХС ЛПНП и общего ХС наблюдалось в диапазоне влияния аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина.

Пол. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (у женщин приблизительно на 20 % выше показатель Cmax и на 10 % ниже показатель AUC). Эти различия не были клинически значимыми и не приводили к существенным клиническим различиям влияния на липиды у мужчин и женщин.

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови, его липидный эффект и его активные метаболиты.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени концентрация аторвастатина и его активных метаболитов повышается (приблизительно в 16 раз по Cmax и в 11 раз по AUC) у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлда–Пью).

Полиморфизм SLCO1B1. Захват клетками печени ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, осуществляется с помощью транспортного белка OATP1B1. Пациенты с полиморфизмом SLCO1B1 имеют риск усиления экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с 2,4-кратным повышением экспозиции аторвастатина (AUC) по сравнению с пациентами без такого варианта генотипа (c.521TT). У этих пациентов также возможно генетическое нарушение захвата аторвастатина клетками печени. Потенциальное влияние на эффективность неизвестно.

Рамиприл

Абсорбция. После перорального приёма рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение одного часа. С учётом выведения с мочой степень поглощения составляет не менее 56 % и существенно не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приёма 2,5 и 5 мг рамиприла составляет 45 %.

После приёма однократной дозы пища снижает среднюю AUC на 26 % и задерживает время до максимальной концентрации (Тmax) рамиприла на 1,2 часа и снижает Cmax примерно на 69 %. Влияние пищи на AUC и Cmax рамиприла не считается клинически значимым.

Максимальная плазменная концентрация рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 часа после приёма рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается приблизительно через 4 дня лечения.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет приблизительно 73 %, а рамиприлата — около 56 %.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты, а также глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путём почечной экскреции.

Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Благодаря мощному насыщаемому связыванию с АПФ и медленной диссоциации с ферментом рамиприлат демонстрирует пролонгированную терминальную фазу выведения даже при очень низких плазменных концентрациях.

Эффективный период полувыведения рамиприлата после приёма повторных доз 5–10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13–17 часов и является более длительным при применении более низких доз (1,25–2,5 мг). Различие обусловлено тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщаемой.

После перорального приёма однократной дозы ни рамиприл, ни его метаболит не обнаруживались в грудном молоке. Однако неизвестно, какое действие оказывает приём повторных доз.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Выведение рамиприлата почками снижается у пациентов с нарушениями функции почек, а клиренс рамиприлата почками пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышенным плазменным концентрациям рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»)

У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата замедлялся из-за снижения активности печеночных эстераз и повышения уровня рамиприла в плазме крови. Однако пиковые концентрации рамиприлата у этих пациентов не отличались от тех, что наблюдаются у лиц с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых пациентов, когда обеспечивается адекватный контроль при терапии монокомпонентными средствами в эквивалентных терапевтических дозах.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активным веществам или другим компонентам препарата, другим салицилатам, нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или тартразину.
• Повышенная чувствительность к сое или арахису.
• Астма или другие аллергические реакции в анамнезе, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных анальгетиков / противовоспалительных средств.
• Острая или рецидивирующая язва желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе и/или желудочно-кишечные кровотечения или другие виды кровотечений, такие как цереброваскулярные кровоизлияния.
• Гемофилия и другие нарушения свёртывания крови.
• Тяжёлая почечная и печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Находится на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Тяжёлая сердечная недостаточность.
• Совместное применение с метотрексатом в дозе 15 мг или более/неделю (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение препарата Триномия® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).
• Назальные полипы, связанные с астмой, которая вызывается или усугубляется при применении ацетилсалициловой кислоты.
• Заболевания печени или необъяснимое постоянное повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 3 раза по сравнению с нормой (см. раздел «Особенности применения»).
• Период беременности, период грудного вскармливания; противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
• Совместное применение с типранавиром или ритонавиром из-за риска развития рабдомиолиза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Совместное применение с циклоспорином из-за риска развития рабдомиолиза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Ангионевротический отёк в анамнезе (наследственный, идиопатический или вызванный применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).
• Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки.
• Гипотензивные или гемодинамически нестабильные состояния (противопоказания в отношении рамиприла).
• Детский возраст (до 18 лет). У детей до 16 лет при лихорадке, гриппе или ветряной оспе существует риск развития синдрома Рея.
• Лечение гепатита С противовирусными средствами глекапревир/пибрентасвир.
• Совместное применение с сакубитрилом/валсартаном. Препарат Триномия® не следует принимать ранее чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ацетилсалициловая кислота: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия

Влияние на ацетилсалициловую кислоту лекарственных средств, применяемых совместно

Другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как тиклопидин и клопидогрель, могут удлинить время свёртывания крови.

Другие нестероидные анальгетики/противовоспалительные и противоревматические средства. Эти препараты повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений и язв.

Системные глюкокортикоиды (за исключением гидрокортизона как заместительной терапии при болезни Аддисона). Системные глюкокортикоиды повышают риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечений.

Диуретики. НПВС могут вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с дегидратацией. При одновременном применении препарата Триномия® и диуретиков рекомендуется контролировать адекватную гидратацию пациентов.

Алкоголь. Алкоголь повышает риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечений.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС повышают риск развития кровотечений, в частности желудочно-кишечных, в результате синергического эффекта.

Урикозурические средства. Совместное применение с препаратом Триномия® снижает эффект средств, способствующих выведению мочевой кислоты, и повышает плазменные уровни ацетилсалициловой кислоты вследствие снижения её выведения.

Метамизол. При совместном применении метамизол может снижать влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует с осторожностью применять пациентам, принимающим низкие дозы аспирина для кардиопротекции.

Влияние ацетилсалициловой кислоты на лекарственные средства, применяемые одновременно

Антикоагулянтная и тромболитическая терапия. Ацетилсалициловая кислота повышает риск развития кровотечения при применении до или во время антикоагулянтной и тромболитической терапии. Поэтому следует наблюдать за пациентами, которым требуется антикоагулянтное и тромболитическое лечение, на предмет признаков внешнего или внутреннего кровотечения.

Дигоксин. НПВС повышают концентрацию дигоксина в плазме крови. При одновременном применении с препаратом Триномия® или при его отмене рекомендуется проводить мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Совместное применение препарата Триномия® с противодиабетическими средствами, включая инсулин, усиливает гипогликемический эффект этих средств. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови (см. ниже подраздел «Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия. Меры предосторожности при применении»).

Метотрексат. Салицилаты могут вытеснять метотрексат из связей с белками плазмы крови и уменьшать его почечный клиренс, что приводит к токсическим концентрациям метотрексата в плазме. Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг или более/неделю противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При приёме дозы метотрексата ниже 15 мг/неделю следует проводить мониторинг функции почек и клинического анализа крови, особенно в начале лечения.

Вальпроевая кислота. Салицилаты могут вытеснять вальпроевую кислоту из связей с белками плазмы крови и уменьшать её метаболизм вследствие повышения её плазменных концентраций.

Ибупрофен. Данные о возможном взаимодействии при совместном применении ацетилсалициловой кислоты и ибупрофена, принимаемого длительное время, отсутствуют, хотя данные некоторых исследований показали снижение влияния на агрегацию тромбоцитов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Антациды. Антациды могут повысить почечное выведение салицилатов вследствие щелочения мочи.

Ингибиторы АПФ. Хотя были получены сообщения о том, что ацетилсалициловая кислота может уменьшить положительное действие ингибиторов АПФ вследствие снижения синтеза вазодилатирующих простагландинов, некоторые исследования показали, что негативное взаимодействие с ингибиторами АПФ возникает при применении высоких (т.е. ≥ 325 мг), а не низких (т.е. ≤ 100 мг) доз аспирина.

Циклоспорин. НПВС могут повысить нефротоксичность циклоспорина через эффекты, опосредованные почечными простагландинами. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста.

Ванкомицин. Ацетилсалициловая кислота повышает риск возникновения ототоксичности ванкомицина.

Интерферон. Ацетилсалициловая кислота снижает активность интерферона α.

Литий. НПВС снижают выведение лития, повышая его плазменные уровни, которые могут достигнуть токсических значений. Совместное применение лития и НПВС не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать плазменные концентрации лития в начале, при коррекции дозы и при отмене лечения.

Барбитураты. Ацетилсалициловая кислота повышает плазменные уровни барбитуратов.

Зидовудин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни зидовудина вследствие конкурентного ингибирования образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени.

Фенитоин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни фенитоина.

Лабораторные исследования. Ацетилсалициловая кислота может повлиять на результаты следующих анализов:

• Кровь: повышение уровней (биологическое) трансаминаз (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы, аммиака, билирубина, холестерина, креатинкиназы, дигоксина, свободного тироксина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тироксинсвязывающего глобулина, триглицеридов, мочевой кислоты и вальпроевой кислоты; повышение уровней (аналитическое вмешательство) глюкозы, парацетамола и общего количества белка; снижение уровней (биологическое) свободного тироксина, глюкозы, фенитоина, ТТГ, ТТГ-РГ, тироксина, триглицеридов, трийодтиронина, мочевой кислоты и клиренса креатинина; снижение уровней (аналитическое вмешательство) трансаминаз (АЛТ), альбумина, щелочной фосфатазы, холестерина, креатинкиназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и общего количества белка.
• Моча: снижение уровней (биологическое) эстриола; снижение уровней (аналитическое вмешательство) 5-гидроксииндолуксусной кислоты, 4-гидрокси-3-метоксиминдальной кислоты, общего количества эстрогенов и глюкозы.

Аторвастатин: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия

Влияние лекарственных средств на аторвастатин, применяемых совместно

Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать кишечное всасывание и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Совместное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению плазменной концентрации аторвастатина и повышению риска развития миопатии. Риск также повышается при совместном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию, например с производными фиброевой кислоты, фузидовой кислотой и эзетимибом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP3A4. Как отмечалось, мощные ингибиторы CYP3A4 вызывают значительное повышение концентраций аторвастатина (см. таблицу 1 и соответствующую информацию ниже). Если это возможно, следует избегать совместного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирепентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола, некоторых противовирусных препаратов для лечения ВИЧ (в частности, элбасвир/гразопревир) и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). В случае невозможности избежать совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином следует рассмотреть возможность применения более низких начальных и максимальных доз аторвастатина и проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать плазменные концентрации аторвастатина (см. таблицу 1). При совместном применении эритромицина со статинами наблюдался повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия, оценивающие влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. Амиодарон и верапамил, как известно, ингибируют активность CYP3A4, и совместное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Поэтому при совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения более низких максимальных доз аторвастатина и рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Соответствующий клинический мониторинг рекомендуется после начала лечения или коррекции дозы ингибитора.

Индукторы CYP3A4. Совместное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (такими как эфавиренз, рифампицин, зверобой обыкновенный) может вызвать изменчивое снижение плазменных концентраций аторвастатина. Из-за двойного взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирование печеночного транспортера захвата OATP1B1) рекомендуется одновременное начало применения аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный приём аторвастатина после приёма рифампицина ассоциируется со значительным снижением плазменных концентраций аторвастатина. Однако влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, поэтому в тех случаях, когда невозможно избежать совместного применения, рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг эффективности этих препаратов у пациентов.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случае невозможности избежать совместного применения рекомендуется снизить дозу и проводить клинический мониторинг эффективности (см. таблицу 1).

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. Применение фибратов как монотерапии иногда ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. В случае невозможности избежать совместного применения рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Эзетимип. Применение эзетимиба как монотерапии ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Поэтому при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Колестирамин. При одновременном применении колестирамина и аторвастатина плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов снижались (примерно на 25 %). Однако липидные эффекты были больше при совместном приёме аторвастатина и колестирамина, чем при применении любого из них как монотерапии.

Фузидовая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при сопутствующем системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о развитии рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Если возникает необходимость в применении системной фузидовой кислоты, терапию аторвастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. См. также раздел «Особенности применения».

Колхицин. Несмотря на то, что исследования взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводились, были зафиксированы случаи миопатии при применении аторвастатина вместе с колхицином, поэтому назначать эти препараты одновременно необходимо с осторожностью.

Влияние аторвастатина на лекарственные средства, применяемые совместно

Дигоксин. При совместном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина отмечалось небольшое увеличение концентрации дигоксина в равновесном состоянии. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Совместное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводит к повышению плазменных концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола.

Варфарин. Во время клинического исследования у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки и варфарина вызывало незначительное сокращение протромбинового времени почти на 1,7 секунды в первые 4 дня приёма, которое возвращалось к норме в течение 15 дней лечения аторвастатином. Хотя очень редко сообщалось о случаях клинически значимого антикоагулянтного взаимодействия, необходимо определять протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих кумарины, и достаточно часто в начале лечения для обеспечения отсутствия существенных изменений протромбинового времени. После регистрации стабильного протромбинового времени можно проводить его мониторинг с периодичностью, которая обычно рекомендуется для пациентов, получающих кумарины. При прекращении лечения препаратом Триномия® следует повторить ту же процедуру. Терапия аторвастатином не ассоциировалась с возникновением кровотечения или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Таблица 1

Влияние совместного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

Совместное применение лекарственных средств и режим дозирования	Аторвастатин
	Доза (мг)	Изменения AUC&	Клинические рекомендации#
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней (с 14-го по 21-й)	40 мг в 1-й день, 10 мг на 20-й день	↑ в 9,4 раза	Применение препарата Триномия® противопоказано в таких случаях.
Телапревир 750 мг каждые 8 часов в течение 10 дней	20 мг, однократная доза	↑ в 7,9 раза
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	↑ в 8,7 раза
Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ в 5,9 раза	При необходимости совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином рекомендуется применять более низкие поддерживающие дозы. При превышении дозы аторвастатина 20 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	↑ в 4,4 раза
Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки / ритонавир (300 мг 2 раза в сутки с 5-го по 7-й день, повышать до 400 мг 2 раза в сутки на 8-й день), а также с 5-го по 18-й день через 30 минут после введения аторвастатина	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ в 3,9 раза	При необходимости совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином рекомендуется применять более низкие поддерживающие дозы. При превышении дозы аторвастатина 40 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ в 3,3 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	40 мг, однократная доза	↑ в 3,3 раза
Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ в 2,5 раза
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ в 2,3 раза
Нельфинавир 1250 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	↑ в 1,7 раза^	Специальных рекомендаций нет.
Сок грейпфрута 240 мл 1 раз в сутки*	40 мг, однократная доза	↑ на 37 %	Совместное употребление большого количества сока грейпфрута и аторвастатина не рекомендуется.
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	40 мг, однократная доза	↑ на 51 %	После начала приёма или после коррекции дозы дилтиазема рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов.
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней	10 мг, однократная доза	↑ на 33 %^	Рекомендованы более низкие максимальные дозы и клинический мониторинг этих пациентов.
Амлодипин 10 мг, однократная доза	80 мг, однократная доза	↑ на 18 %	Специальных рекомендаций нет.
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки в течение 2 недель	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель	↓ менее чем на 1 %	Специальных рекомендаций нет.
Антацидная суспензия гидроксида магния и гидроксида алюминия 30 мл 4 раза в сутки в течение 2 недель	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель	↓ на 35 %^	Специальных рекомендаций нет.
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней	10 мг в течение 3 дней	↓ на 41 %	Специальных рекомендаций нет.
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (совместное применение)	40 мг, однократная доза	↑ на 30 %	Если избежать совместного применения аторвастатина с рифампицином невозможно, рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациентов.
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (отдельные дозы)	40 мг, однократная доза	↓ на 80 %
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней	40 мг, однократная доза	↑ на 35 %	Рекомендовано более низкую начальную дозу и клинический мониторинг состояния этих пациентов.
Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	40 мг, однократная доза	↑ на 3 %	Рекомендовано более низкую начальную дозу и клинический мониторинг состояния этих пациентов.
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней	40 мг, однократная доза	↑ в 2,3 раза	Рекомендовано более низкую начальную дозу и клинический мониторинг состояния этих пациентов. При совместном применении с боцепревиром доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг.
Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки / пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	↑ в 8,3 раза	Совместное применение с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки / гразопревир 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней	10 мг, однократная доза	↑ в 1,95 раза	При совместном применении с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг.

& Данные, представленные в разах, представляют собой простое соотношение между комбинированным применением и монотерапией аторвастатином (то есть 1 раз = без изменений). Данные, представленные в процентах, отражают процент различий по сравнению с монотерапией аторвастатином (то есть 0 % = без изменений).

См. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» для определения клинической значимости.

* Содержит один или несколько компонентов, ингибирующих CYP3A4 и способных повысить плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4. Прием 1 стакана грейпфрутового сока (240 мл) также вызывал снижение площади под кривой «концентрация–время» активного орто-гидроксиметаболита на 20,4 %. Прием большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивал площадь под кривой «концентрация–время» аторвастатина в 2,5 раза и этот показатель активного вещества (аторвастатина и метаболитов).

^ Полная эквивалентная активность аторвастатина.

Увеличение обозначается как «↑», уменьшение — как «↓».

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику совместно применяемых лекарственных средств

Доза аторвастатина и режим дозирования	Лекарственное средство, применяемое одновременно
	Лекарственное средство/доза (мг)	Изменения AUC&	Клинические рекомендации
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней	Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки в течение 20 дней	↑ 15 %	Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин.
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральный контрацептив 1 раз в сутки в течение 2 месяцев		Специальных рекомендаций нет.
	норэтистерон 1 мг	↑ 28 %
	этинилэстрадиол 35 мкг	↑ 19 %
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Феназон*, 600 мг, однократная доза	↑ 3,0 %	Специальных рекомендаций нет.
10 мг, однократная доза	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней	Без изменений	Специальных рекомендаций нет.
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	↓ 27 %	Специальных рекомендаций нет.
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней	Без изменений	Специальных рекомендаций нет.

& Данные, представленные в процентах, отражают различия по сравнению с монотерапией аторвастатином (то есть 0 % = без изменений).

* Совместное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительное влияние или его отсутствие на клиренс феназона.

Увеличение обозначается как «↑», уменьшение — как «↓».

Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия

Комбинации, противопоказанные к применению

• Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитрильных мембран) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). При необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования другого типа мембраны для диализа или другого класса гипотензивных средств.
• Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отёка: совместное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска возникновения ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Меры предосторожности при применении

Калийсберегающие диуретики, калиевые пищевые добавки или содержащие калий заменители соли. Несмотря на то, что уровень калия в сыворотке крови обычно остаётся в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимающих рамиприл, возможно развитие гиперкалиемии. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), калиевые пищевые добавки или содержащие калий заменители соли могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении рамиприла с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Поэтому комбинации рамиприла с вышеуказанными лекарственными средствами не рекомендуются. В случае необходимости совместного применения следует соблюдать осторожность и проводить частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин. При одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может развиться гиперкалиемия. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Гипотензивные средства (например, диуретики) и другие вещества, которые могут снизить артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь в высоких дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать потенциального риска артериальной гипотензии.

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) при комбинированном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиреном ассоциируется с более высокой частотой возникновения побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, адреналин), которые могут уменьшить гипотензивный эффект рамиприла. Рекомендуется проводить мониторинг артериального давления.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, проокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови. Повышен риск гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Соли лития. Выделение лития может быть уменьшено при применении ингибиторов АПФ, что может привести к повышению токсичности лития. Следует проводить мониторинг уровня лития.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Возможно возникновение гипогликемических реакций. Рекомендовано проводить мониторинг уровня глюкозы в крови.

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отёка. Одновременное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отёка (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. При одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Особенности применения.

Препарат Триномия® следует применять только как заместительную терапию тем пациентам, у которых обеспечивается адекватный контроль факторов риска (гипертонии, дислипидемии и протромботического состояния) при комбинированной терапии монокомпонентными средствами в эквивалентных терапевтических дозах.

Предупреждение для особых групп пациентов

Рекомендуется осуществлять особенно тщательный медицинский контроль в следующих случаях:

• повышенная чувствительность к другим анальгетикам/противовоспалительным/жаропонижающим/противоревматическим средствам или другим аллергенам (см. раздел «Противопоказания»);
• другие известные аллергические реакции (например, кожные реакции, зуд, крапивница), бронхиальная астма, поллиноз, отек слизистой оболочки носа (аденоидные вегетации) или другие хронические заболевания дыхательной системы (см. раздел «Противопоказания»);
• желудочные или кишечные язвы или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»);
• снижение функции печени и/или почек (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• риск развития артериальной гипотензии: у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, транзиторной или персистирующей сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда, у пациентов с риском развития сердечной или церебральной ишемии; при острой артериальной гипотензии необходимо проводить мониторинг артериального давления для снижения риска значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в связи с приемом ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»);
• нарушения кровообращения (вазоренальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, дегидратация, большое хирургическое вмешательство, сепсис или серьезные геморрагические осложнения);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• риск повышения уровня мочевой кислоты;
• злоупотребление алкоголем и/или заболевания печени в анамнезе;
• беременность: следует немедленно прекратить лечение препаратом и при необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас.

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может быть менее эффективным в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы из-за высокого распространения артериальной гипертензии с низким уровнем ренина у представителей этой расы.

Необходим мониторинг состояния пациента во время лечения при:

• одновременном применении с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), кортикостероидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, антиагрегантами, антикоагулянтами;
• одновременном применении с ибупрофеном;
• развитии признаков или симптомов поражения печени.

Хирургическое вмешательство

Лечение препаратом Триномия® следует временно приостановить за несколько дней до планового крупного хирургического вмешательства или в случае возникновения серьезного медицинского или хирургического состояния. При незначительных вмешательствах, таких как удаление зуба, прием препарата может повлиять на продолжительность кровотечения.

Необходимо проводить особенно тщательный мониторинг состояния пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует риск развития нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

Уровень калия в сыворотке крови

Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек и/или у пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или антагонисты рецепторов ангиотензина, может развиться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики и антагонисты рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью пациентам, принимающим ингибиторы АПФ; рекомендуется проводить регулярный мониторинг уровня калия в сыворотке и функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Другие ситуации, которые могут увеличить риск гиперкалиемии: возраст > 70 лет, неконтролируемый сахарный диабет, дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз.

Предупреждение о специфических побочных эффектах

Со стороны печени

Необходимо проводить функциональные пробы печени до начала и периодически во время лечения аторвастатином. Пациентам, у которых развиваются симптомы или признаки поражения печени, следует провести функциональные пробы печени. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, у которых выявлено повышение уровней трансаминаз, до нормализации показателей. Если уровни трансаминаз превышают верхнюю границу нормы в 3 раза, следует снизить дозу или отменить применение препарата Триномия® (см. раздел «Побочные реакции»).

Препарат Триномия® следует с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют заболевания печени в анамнезе.

Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина (SPARCL)

При анализе post-hoc подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), частота геморрагического инсульта была выше у пациентов, которые изначально получали 80 мг аторвастатина, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Повышенный риск был отмечен, в частности, у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе на момент включения в исследование. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе соотношение польза/риск 80 мг аторвастатина является неопределенным, и потенциальный риск развития геморрагического инсульта следует тщательно рассмотреть до начала лечения.

Со стороны скелетных мышц

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза — потенциально опасного для жизни состояния, характеризующегося значительным повышением уровня креатинкиназы (КК) (> 10 раз от верхней границы нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к развитию почечной недостаточности.

Со стороны нервной системы и органов зрения

В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или усугубляют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата Триномия® следует прекратить при усилении симптомов. Сообщалось о рецидивах при повторном введении того же или другого статина.

До начала лечения

Следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. Перед назначением статинов следует определить уровень КК в следующих ситуациях:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наследственные мышечные заболевания в личном или семейном анамнезе;
• мышечная токсичность на фоне применения статинов или фибратов в анамнезе;
• злоупотребление алкоголем и/или заболевания печени в анамнез游戏副本

Способ применения и дозы.

Способ применения

Препарат Триномия®, капсулы твёрдые, предназначен для перорального применения.

Препарат следует принимать 1 раз в сутки, желательно после приёма пищи.

Капсулу следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Капсулу нельзя жевать или измельчать. Капсулу нельзя открывать. Система герметизации капсулы обеспечивает сохранение фармакологических свойств активных веществ.

Во время лечения препаратом Триномия® не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

Пациенты, у которых обеспечивается адекватный контроль при терапии ацетилсалициловой кислотой, аторвастатином и рамиприлом в эквивалентных терапевтических дозах, могут перейти на терапию препаратом Триномия®, капсулами твёрдыми.

Начинать лечение следует под наблюдением врача (см. раздел «Особенности применения»).

Для профилактики осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы поддерживающая доза рамиприла должна составлять 10 мг 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Следует учитывать показатель клиренса креатинина при определении суточной дозы препарата для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»):

• если клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 10 мг;
• если клиренс креатинина 30–60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 5 мг.

Препарат Триномия® противопоказано применять пациентам, находящимся на гемодиализе, и/или пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Триномия® следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Необходимо проводить функциональные пробы печени до начала и периодически во время лечения препаратом. Пациентам, у которых развиваются симптомы или признаки поражения печени, следует провести функциональные пробы печени. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, у которых выявлено повышение уровней трансаминаз, до устранения отклонений. Если уровни трансаминаз превышают верхнюю границу нормы в 3 раза, следует отменить применение препарата Триномия® (см. раздел «Побочные реакции»).

Кроме того, максимальная суточная доза рамиприла для этой категории пациентов должна составлять 2,5 мг, и лечение следует начинать только под тщательным наблюдением врача.

Препарат Триномия® противопоказано применять пациентам с тяжёлой или острой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Из-за высокого риска развития побочных реакций следует с осторожностью начинать лечение пациентов пожилого возраста и очень слабых пациентов.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Для пациентов, которые одновременно принимают аторвастатин и противовирусные средства для лечения гепатита С, такие как элбасвир/гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Препарат Триномия® противопоказано применять детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

Ацетилсалициловая кислота

При хронической передозировке ацетилсалициловой кислотой наиболее характерными нарушениями со стороны центральной нервной системы являются сонливость, головокружение, спутанность сознания или тошнота (салицилизм). Острой интоксикации ацетилсалициловой кислотой свидетельствует выраженное нарушение кислотно-щелочного баланса. Даже при приёме в пределах терапевтических доз частое дыхание приводит к развитию респираторного алкалоза, который компенсируется увеличением почечной экскреции гидрокарбоната для поддержания нормального уровня рН крови. При применении токсических доз компенсация уже не является достаточной, и уровень рН крови, а также концентрация гидрокарбоната снижаются. Парциальное давление углекислого газа (рСО2) в плазме крови может быть периодически в пределах нормы. Такое состояние — это метаболический ацидоз, хотя оно представляет собой комбинацию респираторного и метаболического ацидоза. Оно обусловлено угнетением дыхания вследствие приёма токсических доз; накоплением кислоты, частично из-за её сниженного выведения почками (серная и фосфорная кислоты, а также салициловая кислота, молочная кислота, ацетоуксусная кислота и другие), а также в результате тяжёлых нарушений углеводного обмена. Кроме того, наблюдаются электролитный дисбаланс и значительные потери калия.

Симптомы острой интоксикации

Помимо нарушения кислотно-щелочного баланса, нарушения электролитного обмена (например, потеря калия), гипогликемии, кожных высыпаний и желудочно-кишечного кровотечения, проявляется ряд других симптомов, а именно гипервентиляция, шум в ушах, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, головные боли, головокружение и дезориентация. При значительной передозировке (свыше 400 мкг/мл) развиваются делирии, тремор, респираторный дистресс-синдром, потоотделение, обезвоживание, гипертермия и кома. В случае летальной интоксикации смерть обычно обусловлена отсутствием функции дыхательного центра.

Лечение интоксикации

Лечение интоксикации, вызванной отравлением ацетилсалициловой кислотой, определяется степенью тяжести, стадией и клиническими симптомами интоксикации. Проводят общепринятые мероприятия для уменьшения всасывания активного вещества, восстановления водного и электролитного баланса, а также восстановления регуляции температуры тела и дыхания. Наиболее характерными являются мероприятия, ускоряющие выведение активного вещества и нормализующие кислотно-щелочной и электролитный баланс. Вместе с введением растворов натрия гидрокарбоната и калия хлорида также назначают диуретики. Уровень рН мочи должен быть щелочным для повышения степени ионизации салициловой кислоты, что снижает канальцевую реабсорбцию. Настоятельно рекомендуется проводить контроль биохимии крови (уровень рН, рСО2, бикарбоната, калия и т.д.). В тяжёлых случаях проводят гемодиализ.

При подозрении на передозировку следует наблюдать за состоянием пациента в течение 24 часов, поскольку появление симптомов передозировки и салицилатов в плазме крови занимает несколько часов.

Аторвастатин

Специфического лечения передозировки аторвастатина не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и, при необходимости, проводить поддерживающие мероприятия. Необходимо провести функциональные пробы печени и мониторинг уровней КК в сыворотке крови. Из-за высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Рамиприл

Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать чрезмерное расширение периферических сосудов (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс и почечную недостаточность. За состоянием пациента необходимо установить тщательное наблюдение. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Поддерживающие мероприятия включают первичную детоксикацию (промывание желудка, приём адсорбентов) и мероприятия по восстановлению гемодинамической стабильности, в частности применение агонистов α1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамид). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, в незначительной степени выводится из общего кровообращения путём гемодиализа.

Побочные реакции.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (≥ 1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Ацетилсалициловая кислота

Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с лечением ацетилсалициловой кислотой, являются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Пептические язвы, желудочно-кишечные кровотечения являются нечастыми (менее 1 случая на 100). Перфорация желудочно-кишечного тракта возникает очень редко (менее 1 случая на 10 000). Следует немедленно сообщить врачу в случае появления испражнений черного цвета или рвоты с кровью (признаки сильного желудочного кровотечения).

Расстройства со стороны кровеносной и лимфатической систем

Редко: сообщалось о сильных кровотечениях, которые в некоторых случаях могут быть опасными для жизни, например, кровоизлияние в мозг, особенно у пациентов с неконтролируемой гипертензией и/или при совместной терапии антикоагулянтами.

Наблюдались такие виды кровотечений с возможным удлинением времени свертывания крови: носовые, кожные кровотечения, кровотечения десен, кровотечения мочеполового тракта (см. раздел «Особенности применения»). Этот эффект может сохраняться от 4 до 8 дней после приема.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как изжога, тошнота, рвота, боль в желудке и диарея.

Незначительная кровопотеря в желудочно-кишечном тракте (микрокровотечения).

Нечасто: образование язв в желудочно-кишечном тракте; желудочно-кишечные кровотечения; железодефицитная анемия вследствие скрытой кровопотери в желудочно-кишечном тракте после длительного приема.

Очень редко: перфорация желудочно-кишечной язвы. Следует немедленно сообщить врачу в случае появления испражнений черного цвета или рвоты с кровью (признаки сильного желудочного кровотечения).

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: пароксизмальный бронхоспазм, сильная одышка, ринит, заложенность носа.

Неизвестно (могут быть симптомами передозировки. См. раздел «Передозировка»): головная боль, головокружение, нарушения слуха или шум в ушах (тиннитус) и спутанность сознания.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: кожные реакции.

Очень редко: полиморфная эритема.

Расстройства со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов с астмой (с такими возможными симптомами: снижение артериального давления, одышка, ринит, заложенность носа, анафилактический шок, отек Квинке).

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: повышение показателей функциональных проб печени.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень редко: нарушение функции почек.

Метаболизм и нарушения питания

Очень редко: гипогликемия. Ацетилсалициловая кислота в низких дозах снижает выведение мочевой кислоты. У чувствительных пациентов это может вызвать приступы подагры.

Аторвастатин

Миалгия (боль в мышцах, мышечные спазмы, отеки суставов) является общим побочным эффектом при лечении статинами. Миопатия и рабдомиолиз встречаются редко (менее 1 случая на 1000). Мониторинг КК следует рассматривать как часть оценки состояния пациентов с существенно повышенным уровнем КК на начальном уровне (в 5 раз выше нижней границы нормы).

В базе данных плацебо-контролируемого клинического исследования аторвастатина с участием 16066 пациентов (8755 принимали аторвастатин, 7311 – плацебо), которые лечились в среднем в течение 53 недель, 5,2 % пациентов, принимавших аторвастатин, прекратили лечение из-за развития побочных реакций по сравнению с 4 % пациентов плацебо-группы.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщалось о повышении уровня трансаминаз сыворотки крови у пациентов, принимавших аторвастатин. Эти изменения были преимущественно легкими, кратковременными и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое повышение уровня трансаминаз сыворотки (в 3 раза выше верхней границы нормы) возникало у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Такое повышение было дозозависимым и обратимым у всех пациентов.

Повышение уровня креатинкиназы (КК) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы обычно наблюдалось у 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы во время клинических исследований. Уровень, превышающий верхнюю границу нормы в 10 раз, наблюдался у 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Особенности применения»).

При применении некоторых статинов сообщалось о развитии таких побочных реакций:

• сексуальная дисфункция;
• депрессия;
• исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»);
• сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Расстройства со стороны кровеносной и лимфатической систем

Редко: тромбоцитопения.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диспепсия, тошнота, диарея; запор; метеоризм.

Нечасто: боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: фаринголарингеальная боль, эпистаксис.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: назофарингит.

Расстройства со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезия, дисгевзия, гипостезия, амнезия.

Редко: периферическая нейропатия.

Неизвестно: миастения.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: крапивница, сыпь, зуд, алопеция.

Редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Расстройства со стороны иммунной системы

Часто: аллергические реакции.

Очень редко: анафилаксия.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: гепатит.

Редко: холестаз.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Метаболизм и нарушения питания

Часто: гипергликемия.

Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Расстройства со стороны психики

Нечасто: кошмарные сновидения, бессонница.

Расстройства со стороны органов зрения

Нечасто: помутнение зрения.

Редко: нарушения зрения.

Неизвестно: глазная миастения.

Расстройства со стороны органов слуха

Нечасто: шум в ушах.

Очень редко: потеря слуха.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: миалгия, мышечные спазмы; боль в конечностях, отек суставов, боль в спине; артралгия.

Нечасто: боль в шее, мышечная утомляемость.

Редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышц, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).

Очень редко: волчаночный синдром.

Неизвестно: иммунноопосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте применения

Нечасто: боль в груди, утомляемость; лихорадка; недомогание, периферические отеки; астения.

Лабораторные показатели

Часто: отклонения функциональных проб печени, повышение уровня креатинкиназы в крови.

Нечасто: наличие лейкоцитов в моче.

Рамиприл

Известными побочными эффектами терапии рамиприлом являются постоянный сухой кашель и реакции, связанные с артериальной гипотензией. Нечастые (менее 1 случая на 100) побочные эффекты, связанные с терапией рамиприлом, включали ангионевротический отек, нарушение функции почек и печени. Нейтропения, агранулоцитоз возникают редко (менее 1 случая на 1000).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диспепсия, тошнота, диарея; рвота; расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в животе; желудочно-кишечное воспаление.

Нечасто: запор; панкреатит (в исключительных случаях при применении ингибиторов АПФ сообщалось о летальных исходах), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхней части живота, включая гастрит, сухость во рту.

Редко: глоссит.

Неизвестно: афтозный стоматит.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка.

Нечасто: бронхоспазм, включая обострение астмы, заложенность носа.

Расстройства со стороны нервной системы

Часто: головная боль; головокружение.

Нечасто: вертиго, агевзия; парестезия, дисгевзия.

Редко: тремор, нарушение равновесия.

Неизвестно: ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку, нарушение психомоторных навыков, ощущение жжения, паросмия.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: высыпания, в частности макуло-папулезные.

Нечасто: ангионевротический отек; в исключительных случаях в результате обструкции дыхательных путей наблюдались летальные исходы; зуд, гипергидроз.

Редко: экссудативный дерматит, крапивница, онихолизис.

Очень редко: реакция фоточувствительности.

Неизвестно: полиморфная эритема; токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона; пузырчатка, псориаз с осложнениями, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Расстройства со стороны иммунной системы

Неизвестно: анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: рост количества печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина.

Редко: холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные нарушения.

Неизвестно: острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях наблюдались летальные исходы).

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто: нарушения со стороны почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение продукции мочи, усиление имеющейся протеинурии, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови.

Метаболизм и нарушения питания

Часто: повышение уровня калия в крови.

Нечасто: анорексия; снижение аппетита.

Неизвестно: снижение уровня натрия в крови.

Расстройства со стороны психики

Нечасто: депрессивное настроение, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушения сна, включая бессонницу.

Редко: состояние спутанной сознания.

Неизвестно: нарушения внимания.

Расстройства со стороны органов зрения

Нечасто: помутнение зрения, нарушения зрения.

Редко: конъюнктивит.

Расстройства со стороны органов слуха

Редко: шум в ушах, нарушения слуха.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: миалгия, мышечные спазмы.

Нечасто: артралгия.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: временная эректильная импотенция, снижение либидо.

Неизвестно: гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте применения

Часто: боль в груди, утомляемость.

Нечасто: лихорадка.

Редко: астения.

Расстройства со стороны сердечной системы

Нечасто: ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, учащенное сердцебиение, периферические отеки.

Расстройства со стороны сосудистой системы

Часто: артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, обморок.

Нечасто: гиперемия.

Редко: васкулярный стеноз, гипоперфузия, васкулит.

Неизвестно: синдром Рейно.

Сообщение о нежелательных побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Феррер Интернасьональ, С.А., Испания / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хоан Бускалья, 1-9, САНТ-КУГАТ-ДЕЛЬ-ВАЛЬЕС, 08173 Барселона, Испания / Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, Spain.