INSTRUKCJA stosowania leku do użytku medycznego TRINOMIA® (TRINOMIA®)

Skład:

substancje czynne:

1 kapsułka zawiera 100 mg kwasu acetylosalicylowego, 40 mg atorwastatyny (w postaci 43,38 mg wapnia atorwastatyny trihydrażu) oraz 2,5 mg ramiprilu;

1 kapsułka zawiera 100 mg kwasu acetylosalicylowego, 40 mg atorwastatyny (w postaci 43,38 mg wapnia atorwastatyny trihydrażu) oraz 5 mg ramiprilu;

1 kapsułka zawiera 100 mg kwasu acetylosalicylowego, 40 mg atorwastatyny (w postaci 43,38 mg wapnia atorwastatyny trihydrażu) oraz 10 mg ramiprilu;

substancje pomocnicze:

dla kapsułek 100 mg/40 mg/2,5 mg:

dla tabletek kwasu acetylosalicylowego: celuloza mikrokryształowa 101; skrobia glikolian sodu (typ A); talk; Opadry AMB White OY-B-28920;

dla tabletek atorwastatyny: laktoza jednowodna; skrobia żelatynowana; węglan wapnia; hydroksypropyloceluloza; polisorbat 80; crospovidon typ A; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu; Opadry Pink 06O34427;

dla tabletek ramiprilu: hipromeloza 2910; skrobia żelatynowana 1500; celuloza mikrokryształowa 200; stearylofumarynian sodu; Opadry AMB Yellow 80W32039;

kapsułka twarda: żelatyna; dwutlenek tytanu (E 171);

farba czarna: lak; tlenek żelaza czarny (E 172); glikol propylenowy; roztwór amoniaku stężony; wodorotlenek potasu;

dla kapsułek 100 mg/40 mg/5 mg:

dla tabletek kwasu acetylosalicylowego: celuloza mikrokryształowa 101; skrobia glikolian sodu (typ A); talk; Opadry AMB White OY-B-28920;

dla tabletek atorwastatyny: laktoza jednowodna; skrobia żelatynowana; węglan wapnia; hydroksypropyloceluloza; polisorbat 80; crospovidon typ A; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu; Opadry Pink 06O34427;

dla tabletek ramiprilu: hipromeloza 2910; skrobia żelatynowana 1500; celuloza mikrokryształowa 200; stearylofumarynian sodu; Opadry AMB Yellow 80W32656;

kapsułka twarda: żelatyna; dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza żółty (E 172); tlenek żelaza czerwony (E 172);

farba czarna: lak; tlenek żelaza czarny (E 172); glikol propylenowy; roztwór amoniaku stężony; wodorotlenek potasu;

dla kapsułek 100 mg/40 mg/10 mg:

dla tabletek kwasu acetylosalicylowego: celuloza mikrokryształowa 101; skrobia glikolian sodu (typ A); talk; Opadry AMB White OY-B-28920;

dla tabletek atorwastatyny: laktoza jednowodna; skrobia żelatynowana; węglan wapnia; hydroksypropyloceluloza; polisorbat 80; crospovidon typ A; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu; Opadry Pink 06O34427;

dla tabletek ramiprilu: hipromeloza 2910; skrobia żelatynowana 1500; celuloza mikrokryształowa 200; stearylofumarynian sodu; Opadry AMB Yellow 80W32880;

kapsułka twarda: żelatyna; dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza żółty (E 172); tlenek żelaza czerwony (E 172);

farba czarna: lak; tlenek żelaza czarny (E 172); glikol propylenowy; roztwór amoniaku stężony; wodorotlenek potasu.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dla kapsułek 100 mg/40 mg/2,5 mg:

nieprzezroczyste, twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze 0 z białym korpuskiem i białym kapturkiem z napisem „AAR 100/40/2,5”, zawierające dwie tabletki kwasu acetylosalicylowego pokryte powłoką filmową, białe lub prawie białe z wygrawerowanym „AS”, dwie tabletki atorwastatyny pokryte powłoką filmową, różowe z wygrawerowanym „AT” oraz jedną tabletkę ramiprilu pokrytą powłoką filmową, bladożółtą z wygrawerowanym „R2”;

dla kapsułek 100 mg/40 mg/5 mg:

nieprzezroczyste, twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze 0 z białym korpuskiem i pomarańczowym kapturkiem z napisem „AAR 100/40/5”, zawierające dwie tabletki kwasu acetylosalicylowego pokryte powłoką filmową, białe lub prawie białe z wygrawerowanym „AS”, dwie tabletki atorwastatyny pokryte powłoką filmową, różowe z wygrawerowanym „AT” oraz jedną tabletkę ramiprilu pokrytą powłoką filmową, bladożółtą z wygrawerowanym „R5”;

dla kapsułek 100 mg/40 mg/10 mg:

nieprzezroczyste, twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze 0 z pomarańczowym korpuskiem i pomarańczowym kapturkiem z napisem „AAR 100/40/10”, zawierające dwie tabletki kwasu acetylosalicylowego pokryte powłoką filmową, białe lub prawie białe z wygrawerowanym „AS”, dwie tabletki atorwastatyny pokryte powłoką filmową, różowe z wygrawerowanym „AT” oraz jedną tabletkę ramiprilu pokrytą powłoką filmową, bladożółtą z wygrawerowanym „R1”.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na układ sercowo-naczyniowy. Leki modyfikujące lipidy, kombinacje. Atorwastatyna, kwas acetylosalicylowy i ramipril.

Kod ATC C10BX06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Acetylosalicylan kwasu

Kwas acetylosalicylowy nieodwracalnie hamuje agregację płytek krwi. Ten wpływ na płytki krwi wynika z acetylowania cyklooksygenazy. Powoduje to nieodwracalne hamowanie syntezy tromboksanu A2 (który stymuluje agregację płytek krwi i wywiera działanie zwężające naczynia) w płytkach krwi. Ten efekt jest trwały i zazwyczaj trwa przez cały 8-dniowy okres życia płytek krwi.

Kwas acetylosalicylowy hamuje również syntezę prostacykliny (prostaglandyny hamującej agregację płytek krwi, ale wywierającej działanie rozszerzające naczynia) w komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych. Ten efekt ma charakter tymczasowy. Gdy kwas acetylosalicylowy zostaje usunięty z krwi, jądrowe komórki śródbłonka ponownie zaczynają syntezować prostacyklinę. W rezultacie jedna niska dawka dobową kwasu acetylosalicylowego (< 100 mg/dobę) powoduje hamowanie tromboksanu A2 w płytkach krwi bez istotnego wpływu na syntezę prostacykliny.

Kwas acetylosalicylowy należy również do grupy kwasowych niesteroidowych leków przeciwzapalnych o działaniu przeciwbólowym, przeciwgorączkowym i przeciwzapalnym. Mechanizm ich działania polega na nieodwracalnym hamowaniu enzymów cyklooksygenazy, które uczestniczą w syntezie prostaglandyn. Wyższe dawki kwasu acetylosalicylowego stosuje się w leczeniu bólu lekkiego i umiarkowanego, podwyższonej temperatury ciała, a także w leczeniu chorób zapalnych ostrych i przewlekłych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów.

Dane eksperymentalne wykazały, że przy jednoczesnym stosowaniu z niskimi dawkami kwasu acetylosalicylowego ibuprofen może hamować agregację płytek krwi. W badaniu, w którym porównywano efekt przyjmowania jednorazowej dawki 400 mg ibuprofenu 8 godzin przed lub 30 minut przed przyjęciem 81 mg kwasu acetylosalicylowego (w postaci tabletek o uwalnianiu natychmiastowym), zaobserwowano zmniejszenie wpływu kwasu acetylosalicylowego na tworzenie się tromboksanu lub agregację płytek krwi. Jednak te dane są ograniczone, ponieważ istnieje niepewność co do ekstrapolacji tych danych na praktykę kliniczną. Dlatego nie ma odpowiedniego wniosku dotyczącej regularnego stosowania ibuprofenu, a dane dotyczące odpowiedniego efektu klinicznego, który może być związany z okazjonalnym stosowaniem ibuprofenu, są nieobecne.

Atorwastatyna

Atorwastatyna jest selektywnym konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA-reduktazy – enzymu decydującego o szybkości przekształcania 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A w mevalonian, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol w wątrobie są wbudowywane w cząsteczki lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), docierają do osocza krwi i są transportowane do tkanek obwodowych. Lipoproteina o niskiej gęstości (LDL) powstaje z VLDL i ulega katabolizmowi głównie poprzez oddziaływanie z wysokoaftywnymi receptorami LDL (receptorami LDL).

Atorwastatyna obniża poziom cholesterolu w osoczu krwi i stężenie lipoprotein w surowicy krwi poprzez hamowanie HMG-CoA-reduktazy, a następnie biosyntezę cholesterolu w wątrobie, a także zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL.

Atorwastatyna zmniejsza powstawanie LDL i liczbę cząsteczek LDL. Atorwastatyna wywołuje wyraźne i długotrwałe zwiększenie aktywności receptora LDL w połączeniu ze sprzyjającą zmianą jakości krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie obniża poziom cholesterolu (Ch) LDL u pacjentów z homozgotyczną hipercholesterolemią rodzinną (grupa, która nie zawsze reagowała na terapię lekami hipolipidemicznymi).

Atorwastatyna wykazała zdolność obniżania stężenia całkowitego cholesterolu (30–46%), Ch LDL (41–61%), apolipoproteiny B (34–50%) i triglicerydów (14–33%), powodując jednocześnie zmienną koncentrację stężenia Ch HDL i apolipoproteiny A1 w badaniu zależności dawka-efekt. Te wyniki są zgodne z danymi dotyczącymi chorych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, nierysowymi formami hipercholesterolemii i hiperlipidemią mieszaną, w tym pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny.

Wykazano, że obniżenie poziomów całkowitego cholesterolu, Ch LDL i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i śmierci z ich powodu.

Ramipryl

Mechanizm działania. Ramiprylat, aktywny metabolit proleków ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylocarboksypeptydazę I (synonimy: enzym konwertujący angiotensynę; kinaza II). W osoczu krwi i tkankach ten enzym katalizuje przekształcenie angiotensyny I w aktywną substancję działającą zwężająco na naczynia – angiotensynę II, a także rozpad aktywnego wazodylatacyjnego bradykininy. Obniżenie powstawania angiotensyny II oraz hamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń.

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje obniżenie sekrecji aldosteronu. U pacjentów nieczarnoskórych (pochodzenia afro-karaibskiego), chorych na nadciśnienie tętnicze (zazwyczaj pacjentów z nadciśnieniem o niskim poziomie reniny), średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE była niższa niż u pacjentów innych ras.

Efekty farmakodynamiczne

Właściwości hipotensyjne. Stosowanie ramiprylu powoduje istotne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj przepływ osocza nerkowego i szybkość filtracji kłębuszkowej nie ulegają zmianie. Stosowanie ramiprylu obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w pozycji stojącej i leżącej bez kompensacyjnego wzrostu częstości skurczów serca.

U większości pacjentów początek działania antyhipertensyjnego pojedynczej dawki staje się widoczny po 1–2 godzinach od przyjęcia doustnego. Maksymalny efekt pojedynczej dawki zazwyczaj osiągany jest po 3–6 godzinach od przyjęcia doustnego. Działanie antyhipertensyjne pojedynczej dawki zazwyczaj trwa przez 24 godziny.

Przy kontynuowaniu stosowania ramiprylu maksymalny efekt antyhipertensyjny zazwyczaj osiągany jest po 3–4 tygodniach. Wykazano, że przy długoterapii działanie antyhipertensyjne utrzymuje się przez 2 lata. Nagłe przerwanie leczenia ramiprylem nie powoduje szybkiego i nadmiernego odbicia wzrostu ciśnienia tętniczego.

Niewydolność serca. Jako dodatek do tradycyjnej terapii diuretykami i wspomagającymi glikozydami serca ramipryl wykazał skuteczność u pacjentów z niewydolnością serca w klasach czynnościowych II–IV zgodnie z klasyfikacją New York Heart Association. Lek wywierał korzystny wpływ na hemodynamikę serca (obniżenie ciśnienia napełnienia lewej i prawej komory serca, obniżenie ogólnego obwodowego oporu naczyniowego, zwiększenie wyrzutu serca i poprawę indeksu serca). Obniżał również aktywację neuroendokrynną.

Farmakokinetyka.

Kwas acetylosalicylowy.

Kwas acetylosalicylowy ulega metabolizmowi do swojego głównego aktywnego metabolitu – kwasu salicylowego – przed, podczas i po wchłanianiu. Metabolity są wydalane głównie przez nerki. Oprócz kwasu salicylowego, głównymi metabolitami kwasu acetylosalicylowego są koniugat glicyny kwasu salicylowego (kwas salicylosiarkowy), eter glukuronidowy i ester kwasu salicylowego (salicylofenolowy glukuronid i salicyloacetylowy glukuronid), a także kwas gentyzynowy, powstający w wyniku utleniania kwasu salicylowego i jego koniugatu z glicyną.

Wchłanianie kwasu acetylosalicylowego po doustnym przyjęciu jest szybkie, pełne i zależy od postaci leku. Hydroliza reszty acetylowej kwasu acetylosalicylowego zachodzi częściowo podczas przechodzenia przez błonę śluzową przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po 10–20 minutach po przyjęciu (kwas acetylosalicylowy) lub po 0,3–2 godzinach (ogólny salicylan).

Po przyjęciu pojedynczej dawki pokarm nie wpływa na całkowite narażenie na lek, ale opóźnia czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) kwasu acetylosalicylowego o 1,1 godziny i obniża Cmax o około 42%.

Kinetyka wydalania kwasu salicylowego w znacznym stopniu zależy od dawki, ponieważ zdolność metabolizowania kwasu salicylowego jest ograniczona (okres półtrwania waha się od 2 do 30 godzin).

Okres półtrwania kwasu acetylosalicylowego wynosi zaledwie kilka minut; okres półtrwania kwasu salicylowego wynosi 2 godziny po przyjęciu dawki 0,5 g kwasu acetylosalicylowego, 4 godziny po przyjęciu 1 g i wzrasta do 20 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki 5 g.

Łączenie z białkami osocza u ludzi zależy od stężenia; zarejestrowano wartości w zakresie od 49% do ponad 70% (kwas acetylosalicylowy) i od 66% do 98% (kwas salicylowy) odpowiednio. Kwas salicylowy występuje w płynie mózgowo-rdzeniowym i płynie stawowym po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego. Kwas salicylowy przechodzi przez łożysko i przenika do mleka matki.

Atorwastatyna

Wchłanianie. Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po doustnym przyjęciu; maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) osiągane są w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Po doustnym przyjęciu biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek pokrytych powłoką filmową wynosi od 95% do 99% w porównaniu z roztworem doustnym. Bezpośrednia biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólna dostępność działania hamującego względem HMG-CoA-reduktazy – około 30%. Niska dostępność ogólna wyjaśniana jest oczyszczaniem przedsystemowym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub metabolizmem pierwszego przejścia przez wątrobę.

Po przyjęciu pojedynczej dawki pokarm nie wpływa na całkowite narażenie na lek, ale opóźnia czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) atorwastatyny o 1,7 godziny i obniża Cmax o około 47%.

Rozkład. Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 l. Łączenie z białkami osocza krwi wynosi ≥ 98%.

Biortransformacja. Atorwastatyna ulega metabolizmowi pod wpływem cytochromu P450 3A4 do orto- i parahydroksylowanych pochodnych oraz innych produktów beta-utleniania. Oprócz innych szlaków metabolizmu, te produkty podlegają dalszej glukuronidacji. W warunkach in vitro orto- i parahydroksylowane metabolity powodują hamowanie HMG-CoA-reduktazy, równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Wpływ hamujący leku na HMG-CoA-reduktazę w około 70% zależy od aktywności krążących metabolitów.

Wydalanie. Atorwastatyna jest wydalana głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie. Jednakże atorwastatyna nie podlega istotnej wątrobowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny w osoczu krwi człowieka wynosi około 14 godzin. Półokres aktywności hamującej względem HMG-CoA-reduktazy wynosi około 20–30 godzin dzięki obecności aktywnych metabolitów.

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów organicznego anionowego polipeptydu 1B1 (OATP1B1) i transportera 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) transportera efliuksowego i białka oporności na raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Osoby szczególne

Pacjenci starsi. Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu krwi jest wyższe u zdrowych uczestników starszych niż u młodszych uczestników, podczas gdy efekty hipolipidemiczne są porównywalne z tymi obserwowanymi u młodszych pacjentów.

Dzieci. W otwartym 8-tygodniowym badaniu dzieci w stadium Tannera 1 (N = 15) i stadium Tannera ≥ 2 (N = 24) w wieku 6–17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym Ch LDL ≥ 4 mmol/l otrzymywały atorwastatynę, tabletki żuwane, po 5 lub 10 mg lub tabletki pokryte powłoką filmową, po 10 lub 20 mg raz dziennie. Masa ciała była jedyną istotną kowariancją w modelu PK grupy atorwastatyny. Po doustnym przyjęciu klirens atorwastatyny u dzieci okazał się taki sam jak u dorosłych przy skalowaniu alometrycznym według masy ciała. Obserwowano sekwencyjne obniżenie poziomu Ch LDL i całkowitego Ch w zakresie wpływu atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.

<Płeć.

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (u kobiet około 20% wyższe Cmax i o 10% niższe AUC). Te różnice nie były klinicznie istotne i nie prowadziły do istotnych różnic klinicznych wpływu na lipidy u mężczyzn i kobiet.

<Niewydolność nerek.

Upośledzenie funkcji nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, jej efekt lipidowy i aktywne metabolity.

<Niewydolność wątroby.

U pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów wzrasta (około 16-krotnie wyższe Cmax i 11-krotnie wyższe AUC) u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby alkoholowej (klasa B według skali Childa-Pugha).

<Polimorfizm SLCO1B1.

Wychwyt komórek wątrobowych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w tym atorwastatyny, odbywa się za pomocą białka transportowego OATP1B1. Pacjenci z polimorfizmem SLCO1B1 mają ryzyko zwiększenia narażenia na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju rabdomiolizy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest skojarzony z 2,4-krotnym wzrostem narażenia na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z pacjentami bez takiego wariantu genotypu (c.521TT). U tych pacjentów możliwe jest również genetyczne zaburzenie wychwytu atorwastatyny przez komórki wątrobowe. Potencjalny wpływ na skuteczność jest nieznany.

Ramipryl

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego: maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu krwi osiągane jest w ciągu jednej godziny. Biorąc pod uwagę wydalanie z moczem, stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zależy istotnie od obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylatu po doustnym przyjęciu 2,5 i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.

Po przyjęciu pojedynczej dawki pokarm zmniejsza średnią AUC o 26% i opóźnia czas do maksymalnego stężenia (Tmax) ramiprylu o 1,2 godziny oraz zmniejsza Cmax o około 69%. Wpływ pokarmu na AUC i Cmax ramiprylu nie jest uważany za klinicznie istotny.

Maksymalne stężenie w osoczu ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu, osiągane jest po 2–4 godzinach po przyjęciu ramiprylu. Po zastosowaniu zwykłych dawek ramiprylu raz dziennie stężenie równowagowe ramiprylatu w osoczu krwi osiągane jest po około 4 dniach leczenia.

Rozkład. Łączenie z białkami osocza krwi ramiprylu wynosi około 73%, a ramiprylatu – około 56%.

Metabolizm. Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu i dikeciopiperazynowego etery, dikeciopiperazynowego kwasu, a także glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Wydalanie. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie drogą nerkową.

Obniżenie stężenia ramiprylatu w osoczu krwi ma charakter wielofazowy. Ze względu na silne nasycane wiązanie z ACE i powolną dysocjację z enzymem ramiprylat wykazuje przedłużoną terminalną fazę wydalania nawet przy bardzo niskich stężeniach w osoczu.

Efektywny okres półtrwania ramiprylatu po wielokrotnym przyjmowaniu dawek 5–10 mg ramiprylu raz dziennie wynosi 13–17 godzin i jest dłuższy przy stosowaniu niższych dawek (1,25–2,5 mg). Różnica wynika z faktu, że zdolność enzymu do wiązania się z ramiprylatem jest nasycalna.

Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki ani ramipryl, ani jego metabolit nie występowały w mleku matki. Jednak nie wiadomo, jaki jest efekt przyjmowania wielokrotnych dawek.

<Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)

Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek, a klirens ramiprylatu przez nerki jest proporcjonalnie związany z klirensiem kreatyniny. Powoduje to podwyższone stężenia ramiprylatu w osoczu krwi, które obniżają się wolniej niż u osób z normalną funkcją nerek.

<Pacjenci z niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)

U pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu był opóźniony z powodu zmniejszonej aktywności wątrobowych esteraz i podwyższonego poziomu ramiprylu w osoczu krwi. Jednak maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różniły się od tych obserwowanych u osób z normalną funkcją wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego u dorosłych pacjentów, u których zapewniono adekwatną kontrolę leczeniem lekami jednoskładnikowymi w równoważnych dawkach terapeutycznych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub inne składniki leku, inne salicylany, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), inne inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub tartrazynę.
• Nadwrażliwość na soję lub orzechy ziemne.
• Astma lub inne reakcje alergiczne w wywiadzie wywołane stosowaniem kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwbólowych / przeciwzapalnych.
• Aktywna lub nawracająca przewlekła choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy w wywiadzie i/lub krwawienia żołądkowo-jelitowe lub inne rodzaje krwawień, takie jak krwotoki mózgowe.
• Hemofilia i inne zaburzenia krzepnięcia krwi.
• Ciężka niewydolność nerek lub wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• Hemodializa (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).
• Ciężka niewydolność serca.
• Stosowanie łącznie z metotreksatem w dawce 15 mg lub więcej/tydzień (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie leku Trinomia® z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).
• Polipy nosa związane z astmą, które są wywoływane lub nasilane przez stosowanie kwasu acetylosalicylowego.
• Choroby wątroby lub nieuzasadnione, trwałe podwyższenie poziomu transaminaz surowicy ponad 3-krotnie w porównaniu z normą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Okres ciąży, okres karmienia piersią; przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Stosowanie łącznie z tipranawirem lub rytonawirem ze względu na ryzyko rozwoju rabdomiolizy (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Stosowanie łącznie z cyklosporyną ze względu na ryzyko rozwoju rabdomiolizy (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Angioedema w wywiadzie (dziedziczne, idiopatyczne lub wywołane przez stosowanie inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów angiotensyny II).
• Metody leczenia pozajądrzowego, prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Wyrażone obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jednej czynnej nerki.
• Stan hipotensyjny lub hemodynamicznie niestabilny (przeciwwskazanie dotyczące ramiprilu).
• Wiek dziecięcy (do 18 lat). U dzieci do 16 lat w przypadku gorączki, grypy lub ospy wietrznej istnieje ryzyko rozwoju zespołu Reye’a.
• Leczenie przeciwwirusowe wirusa zapalenia wątroby C lekami glekaprevir/pibrentasvir.
• Stosowanie łącznie z sacubitrilem/valsartanem. Lek Trinomia® nie powinien być przyjmowany wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu (patrz również sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Kwas acetylosalicylowy: interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne

Wpływ leków stosowanych łącznie na kwas acetylosalicylowy

Inhibitory agregacji płytek krwi. Inhibitory agregacji płytek krwi, takie jak tiklopidyna i klopidogrel, mogą wydłużyć czas krzepnięcia krwi.

Inne niesteroidowe leki przeciwbólowe/przeciwzapalne i przeciwreumatyczne. Te leki zwiększają ryzyko krwawień żołądkowo-jelitowych i powstawania wrzodów.

Glikokortykosteroidy systemowe (z wyjątkiem hydrokortyzonu stosowanego jako terapia zastępcza w chorobie Addisona). Glikokortykosteroidy systemowe zwiększają ryzyko powstawania wrzodów żołądkowo-jelitowych i krwawień.

Diuretyki. NSAID mogą wywołać ostre niewydolność nerek, szczególnie u pacjentów z odwodnieniem. W przypadku jednoczesnego stosowania leku Trinomia® i diuretyków zaleca się kontrolowanie odpowiedniego nawodnienia pacjentów.

Alkohol. Alkohol zwiększa ryzyko powstawania wrzodów i krwawień żołądkowo-jelitowych.

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). SSRI zwiększają ryzyko krwawień, w tym żołądkowo-jelitowych, w wyniku działania synergistycznego.

Leki moczopędne moczowe. Stosowanie łącznie z lekiem Trinomia® zmniejsza działanie leków sprzyjających wydalaniu kwasu moczowego i zwiększa stężenia kwasu acetylosalicylowego we krwi w wyniku zmniejszenia jego wydalania.

Metamizol. W przypadku stosowania łącznie metamizol może zmniejszać wpływ kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Dlatego tej kombinacji należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących niskie dawki aspiryny w celu kardioprotekcji.

Wpływ kwasu acetylosalicylowego na leki stosowane jednocześnie

Terapia przeciwkrzepnąca i trombolityczna. Kwas acetylosalicylowy zwiększa ryzyko krwawienia w przypadku stosowania przed lub podczas terapii przeciwkrzepnej i trombolitycznej. Dlatego należy monitorować pacjentów wymagających leczenia przeciwkrzepnego i trombolitycznego pod kątem objawów krwawień zewnętrznych lub wewnętrznych.

Digoksyna. NSAID zwiększają stężenie digoksyny w osoczu krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania z lekiem Trinomia® lub jego odstawienia zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny we krwi.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina. Stosowanie łącznie leku Trinomia® z lekami przeciwcukrzycowymi, w tym insulina, zwiększa działanie hipoglikemizujące tych leków. Zaleca się monitorowanie poziomu glukozy we krwi (patrz poniższy podrozdział „Ramipril: interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. Środki ostrożności”).

Metotreksat. Salicylany mogą wypierać metotreksat z wiązania z białkami osocza krwi i zmniejszać jego klirens nerkowy, co prowadzi do toksycznych stężeń metotreksatu we krwi. Jednoczesne stosowanie z metotreksatem w dawce 15 mg lub więcej/tydzień jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku przyjmowania dawki metotreksatu poniżej 15 mg/tydzień należy monitorować funkcję nerek i morfologię krwi, szczególnie na początku leczenia.

Kwas walproinowy. Salicylany mogą wypierać kwas walproinowy z wiązania z białkami osocza krwi i zmniejszać jego metabolizm, co prowadzi do zwiększenia jego stężeń we krwi.

Ibuprofen. Brak danych dotyczących możliwej interakcji przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego i ibuprofenu przyjmowanego przez dłuższy czas, choć dane z niektórych badań wskazują na zmniejszenie wpływu na agregację płytek krwi (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Antacida. Antacida mogą zwiększać wydalanie salicylanów z moczem poprzez alkalinizację moczu.

Inhibitory ACE. Chociaż istnieją doniesienia, że kwas acetylosalicylowy może zmniejszać pozytywny wpływ inhibitorów ACE poprzez zmniejszenie syntezy prostaglandyn rozszerzających naczynia, niektóre badania wykazały, że negatywna interakcja z inhibitorami ACE występuje przy stosowaniu wysokich (czyli ≥ 325 mg), a nie niskich (czyli ≤ 100 mg) dawek aspiryny.

Cyklosporyna. NSAID mogą zwiększać nefrotoksyczność cyklosporyny poprzez działanie pośrednictwem prostaglandyn nerkowych. Zaleca się dokładne monitorowanie funkcji nerek, szczególnie u pacjentów starszych.

Wankomycyna. Kwas acetylosalicylowy zwiększa ryzyko ototoksyczności wankomycyny.

Interferon. Kwas acetylosalicylowy zmniejsza aktywność interferonu α.

Lit. NSAID zmniejszają wydalanie litu, zwiększając jego stężenia we krwi, które mogą osiągnąć wartości toksyczne. Stosowanie łącznie litu i NSAID nie jest zalecane. Jeśli konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, należy dokładnie monitorować stężenia litu we krwi na początku, podczas dostosowywania dawki oraz po odstawieniu leczenia.

Barbiturany. Kwas acetylosalicylowy zwiększa stężenia barbituranów we krwi.

Zidowudyna. Kwas acetylosalicylowy może zwiększać stężenia zidowudyny we krwi w wyniku konkurencyjnego hamowania tworzenia jej glukuronidu lub bezpośredniego hamowania metabolizmu zidowudyny przez mikrosomalne enzymy wątroby.

Fenytoina. Kwas acetylosalicylowy może zwiększać stężenia fenytoiny we krwi.

Badania laboratoryjne. Kwas acetylosalicylowy może wpływać na wyniki następujących badań:

• Krew: podwyższenie poziomów (biologiczne) transaminaz (ALT i AST), fosfatazy alkalicznej, amoniaku, bilirubiny, cholesterolu, kinazy kreatynowej, digoksyny, wolnego tyroksyny, dehydrogenazy mlekowej (LDH), globuliny wiążącej tyroksynę, trójglicerydów, kwasu moczowego i kwasu walproinowego; podwyższenie poziomów (interferencja analityczna) glukozy, paracetamolu i całkowitej zawartości białka; obniżenie poziomów (biologiczne) wolnego tyroksyny, glukozy, fenytoiny, TSH, TSH-RG, tyroksyny, trójglicerydów, trójjodotyroniny, kwasu moczowego i klirensu kreatyniny; obniżenie poziomów (interferencja analityczna) transaminaz (ALT), albuminy, fosfatazy alkalicznej, cholesterolu, kinazy kreatynowej, dehydrogenazy mlekowej (LDH) i całkowitej zawartości białka.
• Mocz: obniżenie poziomów (biologiczne) estradiolu; obniżenie poziomów (interferencja analityczna) kwasu 5-hydroksyindolooctowego, kwasu 4-hydroksy-3-metoksymigdałowego, całkowitej ilości estrogenów i glukozy.

Atorwastatyna: interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne

Wpływ leków stosowanych łącznie na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) oraz transportera 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Stosowanie łącznie leków, które są inhibitorami CYP3A4 lub białkami transporterowymi, może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny we krwi i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko również wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi lekami, które mogą wywołać miopatię, np. pochodnymi kwasu fibrowego, kwasem fusydowym i ezetymibem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory CYP3A4. Jak wspomniano, silne inhibitory CYP3A4 powodują istotne zwiększenie stężeń atorwastatyny (patrz tabela 1 i odpowiednia informacja poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania łącznie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klaritromycyny, delawiryny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV (w tym elbaswiru/grazoprewiru) oraz inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.). W przypadku niemożności uniknięcia stosowania łącznie tych leków z atorwastatyną należy rozważyć zastosowanie niższych dawek początkowych i maksymalnych atorwastatyny oraz odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjenta (patrz tabela 1).

Średnie inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, dyltiazem, werapamil i fluconazol) mogą zwiększać stężenia atorwastatyny we krwi (patrz tabela 1). Przy stosowaniu łącznie erytromycyny ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Badania interakcji oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę nie były prowadzone. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a ich jednoczesne stosowanie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć możliwość zastosowania niższych maksymalnych dawek atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4. Stosowanie łącznie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele świętojańskie) może powodować zmienną redukcję stężeń atorwastatyny we krwi. Ze względu na podwójne działanie ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie wątrobowego transportera wychwytu OATP1B1) zaleca się jednoczesne rozpoczęcie stosowania atorwastatyny i ryfampicyny, ponieważ opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po ryfampicynie wiąże się ze znacznym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny we krwi. Jednak wpływ ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest nieznany, dlatego w przypadkach, gdy nie można uniknąć stosowania łącznie, zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne skuteczności tych leków u pacjentów.

Inhibitory białek transporterowych. Inhibitory białek transporterowych (np. cyklosporyna) mogą zwiększać ekspozycję systemową na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania wątrobowych transporterów wychwytu na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest nieznany. W przypadku niemożności uniknięcia stosowania łącznie zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie skuteczności (patrz tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrowego. Stosowanie fibratów jako monoterapii bywa czasem związane z wystąpieniem reakcji ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. Przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrowego i atorwastatyny ryzyko wystąpienia takich zjawisk wzrasta. W przypadku niemożności uniknięcia stosowania łącznie zaleca się monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ezetymib. Stosowanie ezetymibu jako monoterapii wiąże się z wystąpieniem reakcji ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu i atorwastatyny ryzyko wystąpienia takich zjawisk wzrasta. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne tych pacjentów.

Kolestypol. Przy jednoczesnym stosowaniu kolestypolu i atorwastatyny stężenia atorwastatyny i jego aktywnych metabolitów we krwi były obniżone (około 25%). Jednak efekty lipidowe były większe przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu niż przy stosowaniu któregoś z nich jako monoterapii.

Kwas fusydowy. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć w wyniku jednoczesnego stosowania systemowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) jest obecnie nieznany. Były doniesienia o rozwoju rabdomiolizy (w tym zakończonej śmiercią) u pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Jeśli konieczne jest zastosowanie kwasu fusydowego systemowego, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Kolchicyna. Pomimo że nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną a kolchicyną, odnotowano przypadki miopatii przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i kolchicyny, dlatego przepisywanie tych leków jednocześnie należy prowadzić z ostrożnością.

Wpływ atorwastatyny na leki stosowane łącznie

Digoksyna. Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny obserwowano niewielki wzrost stężenia digoksyny w stanie równowagi. Należy dokładnie monitorować pacjentów przyjmujących digoksynę.

Antykoncepcja doustna. Stosowanie łącznie atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi prowadzi do zwiększenia stężeń norétynodronu i etynylöstradiolu we krwi.

Warfaryna. W trakcie badania klinicznego u pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię warfaryną, jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg dziennie i warfaryny spowodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w pierwszych 4 dniach przyjmowania, które wróciło do normy w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż bardzo rzadko pojawiały się doniesienia o klinicznie istotnej interakcji przeciwkrzepnej, należy określić czas protrombinowy przed rozpoczęciem terapii atorwastatyną u pacjentów przyjmujących przeciwkrzepne kumaryny i często monitorować na początku leczenia, aby zapewnić brak istotnych zmian czasu protrombinowego. Po ustaleniu stabilnego czasu protrombinowego można prowadzić jego monitorowanie z częstotliwością zalecaną dla pacjentów przyjmujących przeciwkrzepne kumaryny. Po odstawieniu leku Trinomia® należy powtórzyć tę samą procedurę. Leczenie atorwastatyną nie było związane z wystąpieniem krwawień lub zmian czasu protrombinowego u pacjentów nie przyjmujących przeciwkrzepnych.

Tabela 1

Wpływ jednoczesnego stosowania leków na farmakokinetykę atorwastatyny

& Dane podane w przypadkach przedstawiają prosty stosunek między stosowaniem łącznym a monoterapią atorwastatyną (tj. 1 raz = bez zmian). Dane podane w procentach przedstawiają procentową różnicę w stosunku do monoterapii atorwastatyną (tj. 0 % = bez zmian).

Zobacz sekcje «Przeciwwskazania», «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania» i «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji» w celu określenia istotności klinicznej.

* Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP3A4 i mogących zwiększyć stężenia leków metabolizowanych przez CYP3A4 we krwi. Spożycie 1 szklanki soku grejpfrutowego (240 ml) powodowało również zmniejszenie pola pod krzywą „stężenie–czas” aktywnego ortohydroksymetabolitu o 20,4 %. Spożycie dużej ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększało pole pod krzywą „stężenie–czas” atorwastatyny 2,5-krotnie oraz ten parametr aktywnej substancji (atorwastatyny i jej metabolitów).

^ Pełna równoważna aktywność atorwastatyny.

Zwiększenie oznaczone jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę leków stosowanych łącznie

& Dane podane w procentach oznaczają różnice w stosunku do monoterapii atorwastatyną (tzn. 0 % = bez zmian).

* Współdziałanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenydazonu wykazało niewielki wpływ lub jego brak na klirens fenydazonu.

Zwiększenie oznaczone jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”.

Ramipryl: interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne

Kombinacje przeciwwskazane

• Metody leczenia pozajelitowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. membrany poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranu siarczanego, ze względu na zwiększony ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznopodobnych (patrz dział „Przeciwwskazania”). W przypadku konieczności takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia innego typu membrany do dializy lub innego leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.
• Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego: jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz dział „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Środki ostrożności stosowania

Diuretyki zwiększające stężenie potasu, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas. Choć poziom potasu w surowicy krwi zwykle pozostaje w normie, u niektórych pacjentów przyjmujących ramipryl może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zwiększające stężenie potasu (takie jak spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ramiprylu z innymi lekami, które zwiększają stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprim i ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ znane jest działanie trimetoprimu jako diuretyku zwiększającego stężenie potasu, podobnie jak amilorid. W związku z tym kombinacje ramiprylu z powyższym lekami nie są zalecane. W razie konieczności współdziałania należy zachować ostrożność i często monitorować stężenie potasu w surowicy krwi.

Heparyna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z heparyną może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Leki obniżające ciśnienie tętnicze (np. diuretyki) oraz inne substancje, które mogą obniżyć ciśnienie tętnicze (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, środki znieczulające, alkohol w wysokich dawkach, baklofen, alfuzozyna, doksazozyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna). Należy się spodziewać potencjalnego ryzyka hipotensji tętniczej.

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenem wiąże się z wyższą częstością występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku działającego na RAAS (patrz dział „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Farmakodynamika”).

Wazopresyjne sympatomietyki oraz inne substancje (np. izoprenalina, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszyć hipotensyjny efekt ramiprylu. Zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytotoksyczne oraz inne substancje, które mogą zmieniać liczbę komórek krwi. Zwiększona częstość reakcji hematologicznych (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Sole litu. Wydalanie litu może być zmniejszone podczas stosowania inhibitorów ACE, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności litu. Należy monitorować stężenie litu.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina. Możliwe wystąpienie reakcji hipoglikemicznych. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi.

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) lub wyldaglitypinem może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z cyklosporyną może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Lek Trinomia® należy stosować wyłącznie jako terapię zastępczą u pacjentów, u których zapewniono odpowiednią kontrolę czynników ryzyka (nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i stanu protrombotycznego) w ramach terapii lekami jednoskładnikowymi w dawkach terapeutycznie równoważnych.

Ostrzeżenia dla szczególnych grup pacjentów

Zaleca się szczególne ostrożne monitorowanie lekarzom w następujących przypadkach:

• nadwrażliwość na inne leki przeciwbólowe/przeciwwirusowe/przeciwhistaminowe/leki przeciwreumatyczne lub inne alergeny (patrz sekcja „Przeciwwskazania”);
• inne znane reakcje alergiczne (np. reakcje skórne, swędzenie, pokrzywka), astma oskrzelowa, polinoza, obrzęk błony śluzowej nosa (wzrost gruczołów) lub inne przewlekłe choroby układu oddechowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”);
• wrzody żołądka lub jelitowe oraz krwawienia z przewodu pokarmowego w wywiadzie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”);
• zaburzona funkcja wątroby i/lub nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”);
• ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej: u pacjentów z podwyższoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron, przejściową lub utrzymującą się niewydolnością serca po zawałach mięśnia sercowego, u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu, w przypadku ostrej hipotensji tętniczej należy monitorować ciśnienie tętnicze w celu zmniejszenia ryzyka istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia funkcji nerek w związku z przyjmowaniem inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”);
• zaburzenia krążenia (hipertensja wazorenalna, niewydolność serca zastoinowa, odwodnienie, duże zabiegi operacyjne, sepsa lub poważne komplikacje krwotoczne);
• niedobór glukozo-6-fosfodehydrogenazy;
• ryzyko podwyższenia poziomu kwasu moczowego;
• nadużywanie alkoholu i/lub choroby wątroby w wywiadzie;
• ciąża: należy natychmiast przerwać leczenie lekiem Trinomia® i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
• inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnoskórej niż u pacjentów innych ras.

Tak jak inne inhibitory ACE, ramipril może mieć mniejszą skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnoskórej z powodu wysokiego występowania nadciśnienia tętniczego z niskim poziomem reniny u przedstawicieli tej rasy.

Wymagane monitorowanie stanu pacjenta podczas leczenia w przypadku:

• jednoczesnego stosowania z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID), kortykosteroidami, selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny, lekami przeciwpłytkowymi, lekami przeciwkrzepliwymi;
• jednoczesnego stosowania z ibuprofenem;
• rozwoju objawów lub objawów uszkodzenia wątroby.

Zabiegi operacyjne

Leczenie lekiem Trinomia® należy tymczasowo przerwać kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem operacyjnym lub w przypadku wystąpienia poważnego stanu medycznego lub chirurgicznego. W przypadku niewielkich zabiegów, takich jak usunięcie zęba, przyjmowanie leku może wpływać na przedłużenie czasu krwawienia.

Należy prowadzić szczególne ostrożne monitorowanie pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Istnieje ryzyko rozwoju zaburzeń funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca zastoinowej lub po przeszczepie nerek.

Poziom potasu w surowicy

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Ten efekt jest zazwyczaj niewielki u pacjentów z normalną funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy diety zawierające potas (w tym substytuty soli), diuretyki zatrzymujące potas, trimetoprym lub ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol, a szczególnie antagoniści aldosteronu lub antagoniści receptorów angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas i antagoniści receptorów angiotensyny należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE; zaleca się regularne monitorowanie poziomu potasu w surowicy i funkcji nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Inne sytuacje, które mogą zwiększyć ryzyko hiperkaliemii: wiek > 70 lat, niekontrolowana cukrzyca, odwodnienie, ostra dekompensacja serca lub kwasica metaboliczna.

Ostrzeżenia dotyczące szczególnych działań niepożądanych

Ze strony wątroby

Należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem i okresowo podczas leczenia atorwastatyną. Pacjentom, u których rozwijają się objawy lub objawy uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Należy obserwować stan pacjentów, u których stwierdzono podwyższenie poziomu transaminaz, do normalizacji wskaźników. W przypadku, gdy poziom transaminaz przekracza trzykrotnie górną granicę normy, należy zmniejszyć dawkę lub odstawić lek Trinomia® (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Lek Trinomia® należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, którzy nadużywają alkoholu i/lub mają choroby wątroby w wywiadzie.

Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne obniżenie poziomu cholesterolu (SPARCL)

W analizie post-hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwotnej serca (CHD), którzy niedawno przebyli udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA), częstotliwość udaru mózgu krwotocznego była wyższa u pacjentów, którzy początkowo otrzymywali 80 mg atorwastatyny, w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali placebo. Zwiększony ryzyko było zauważalne, w szczególności u pacjentów z udarem mózgu krwotocznym lub infarktem lakunarnym w wywiadzie w momencie włączenia do badania. Dla pacjentów z udarem mózgu krwotocznym lub infarktem lakunarnym w wywiadzie stosunek korzyści do ryzyka 80 mg atorwastatyny jest nieokreślony, a potencjalne ryzyko wystąpienia udaru mózgu krwotocznego należy dokładnie rozważyć przed rozpoczęciem leczenia.

Ze strony mięśni szkieletowych

Atorwastatyna, tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, w rzadkich przypadkach może wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować mięsaki, mięsaczkę i miopatię, które mogą postępować do rozpadu mięśni szkieletowych, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznie podwyższonym poziomem kinazy kreatynowej (CK) (> 10 razy powyżej górnej granicy normy), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do rozwoju niewydolności nerek.

Ze strony układu nerwowego i narządów wzroku

W kilku przypadkach donoszono, że statyny powodują de novo lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie leku Trinomia® należy przerwać w przypadku nasilenia objawów. Donoszono o nawrotach, gdy (ponownie) podawano ten sam lub inny statyn.

Przed rozpoczęciem leczenia

Należy ostrożnie przepisywać atorwastatynę pacjentom z predyspozycją do rozwoju rozpadu mięśni szkieletowych. Przed przepisaniem statyn należy określić poziom CK w następujących sytuacjach:

• zaburzona funkcja nerek;
• hipotyreozę;
• dziedziczne choroby mięśni w wywiadzie osobistym lub rodzinnym;
• toksyczność mięśni na tle stosowania statyn lub fibratów w wywiadzie;
• nadużywanie alkoholu i/lub choroby wątroby w wywiadzie;
• u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) konieczność takich pomiarów określa się z uwagi na obecność czynników predysponujących do rozpadu mięśni szkieletowych;
• sytuacje, w których możliwe jest podwyższenie stężenia leku w osoczu krwi, np. w wyniku interakcji z innymi lekami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) i w określonych populacjach, w tym pacjentach z podgrup genetycznych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko leczenia w stosunku do oczekiwanej korzyści i prowadzić monitorowanie kliniczne.

Jeśli na początku leczenia poziom CK jest znacznie podwyższony (> 5 razy powyżej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar kinazy kreatynowej

Kinazę kreatynową (CK) nie należy mierzyć po wysiłku fizycznym lub w obecności jakiegokolwiek prawdopodobnego alternatywnego powodu wzrostu poziomu CK, ponieważ utrudnia to interpretację wyników. Jeśli na początku leczenia poziom CK jest znacznie podwyższony (> 5 razy powyżej górnej granicy normy), należy przeprowadzić jego ponowne oznaczenie w ciągu 5–7 dni w celu potwierdzenia wyników.

W trakcie leczenia:

• pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania bólu mięśni, skurczów lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedobitność lub gorączka;
• jeśli takie objawy pojawiają się w trakcie leczenia atorwastatyną, należy zmierzyć poziom CK. Jeśli poziom okaże się znacznie podwyższony (> 5 razy powyżej górnej granicy normy), należy przerwać leczenie;
• jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia, nawet przy wzroście poziomu CK do 5 razy powyżej górnej granicy normy;
• jeśli objawy ustępują, a poziom CK wraca do normy, należy rozważyć możliwość ponownego zastosowania atorwastatyny lub przyjęcia alternatywnego statyny z dokładnym monitorowaniem;
• stosowanie leku Trinomia® należy przerwać w przypadku klinicznie istotnego wzrostu poziomu CK (> 10 razy powyżej górnej granicy normy) lub rozpoznania lub podejrzenia rozpadu mięśni szkieletowych.

Podczas lub po stosowaniu statyn, w tym atorwastatyny, donoszono o rzadkich przypadkach miopatii nekrotycznej pośredniczonej przez układ odpornościowy (IMNM). Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem surowiczego poziomu kinazy kreatynowej, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.

Stosowanie łącznie z innymi lekami

Ryzyko rozpadu mięśni szkieletowych wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu krwi (np. silne inhibitory CYP3A4 lub białka transportowe (w szczególności cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawiryna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, tipranawir/rytonawir itp.)). Ryzyko rozwoju miopatii może również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych do leczenia zapalenia wątroby C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy przepisać leki alternatywne (nie wchodzące w interakcje).

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko takiego leczenia. Gdy pacjenci otrzymują leki, które podwyższają stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się przepisanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć niższą dawkę początkową atorwastatyny i zalecić odpowiednie monitorowanie kliniczne tych pacjentów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Leku Trinomia® nie można stosować jednocześnie z lekami kwasu fuzydowego o działaniu ogólnoustrojowym ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fuzydowym. Pacjentom, u których stosowanie kwasu fuzydowego o działaniu ogólnoustrojowym uznaje się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres stosowania kwasu fuzydowego. Zarejestrowano przypadki (w tym śmiertelne) rozpadu mięśni szkieletowych u pacjentów, którzy otrzymywali kombinację kwasu fuzydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe poszukanie pomocy medycznej w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fuzydowego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fuzydowego o działaniu ogólnoustrojowym, np. do leczenia ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego leczenia lekiem Trinomia® i kwasem fuzydowym należy rozważyć wyłącznie indywidualnie i prowadzić pod ścisłym nadzorem medycznym. Choroby śródmiążowe płuc

W wyjątkowych przypadkach przy stosowaniu statyn, szczególnie przy długotrwałej terapii, donoszono o rozwoju chorób śródmiążowych płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”), których objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia rozwoju u pacjenta choroby śródmiążowej płuc należy przerwać terapię statynami.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków podnoszą poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować poziom hiperglikemii, który wymaga leczenia jak przy cukrzycy. Jednak zmniejszenie ryzyka naczyniowego w wyniku stosowania statyn przeważa to ryzyko, dlatego nie stanowi ono podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne i biochemiczne pacjentów z ryzykiem rozwoju cukrzycy (poziom glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks masy ciała > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) zgodnie z zaleceniami.

Obrzęk naczynioruchowy

Donoszono o rozwoju obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipril (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy przerwać stosowanie leku Trinomia® i natychmiast rozpocząć leczenie nagłe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12–24 godziny lub do całkowitego ustąpienia objawów.

Donoszono o rozwoju obrzęku jelit u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipril (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami, wymiotami lub bez nich).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sacubitrilem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Sacubitril/walsartan nie należy przyjmować wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce leku Trinomia®. Leku Trinomia® nie należy przyjmować wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sacubitrilu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami celu rapamycyny ssaków (mTOR) (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) lub wylaglitypinem może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka z zaburzeniem funkcji oddechowej i bez niego) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, ewerolimusu, temsirolimusu) i wylaglitypinu pacjentom, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dane wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskiren zwiększa ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Farmakodynamika”).

Jeśli podwójna blokada jest uważana za absolutnie konieczna, tę terapię należy prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym dokładnym pomiarze wskaźników funkcji nerek, elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Inhibitory ACE i antagoniści receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji

Prawdopodobieństwo wystąpienia i ciężkość reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidealnych spowodowanych jadem owadów i innymi alergenami zwiększa się przy hamowaniu ACE. Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania leczenia lekiem Trinomia® przed przeprowadzeniem desensytyzacji.

Neutropenia/agranulocytoza

Rzadko obserwowano rozwój neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii oraz donoszono o rozwoju zahamowania czynności szpiku kostnego. Zaleca się monitorowanie liczby leukocytów. Częstsze kontrole należy przeprowadzać na początku leczenia u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, współistniejącym kolagenozą (np. toczeniem rumieniowym lub twardziną) i pacjentów przyjmujących inne leki, które mogą wpływać na stan hematologiczny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Kaszel

Przy stosowaniu inhibitorów ACE donoszono o wystąpieniu kaszlu. Zazwyczaj kaszel ma charakter nieproduktywny i trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel spowodowany leczeniem inhibitorem ACE należy uwzględnić przy różnicowaniu diagnostycznym kaszlu.

Lek Trinomia® zawiera laktozę. Dlatego nie należy go przepisywać pacjentom z takimi rzadkimi dziedzicznymi chorobami, jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy/galaktozy.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ciąża

Stosowanie leku Trinomia® jest przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po ekspozycji na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są przekonujące, ale nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Jeśli kontynuacja terapii inhibitorami ACE nie jest uważana za konieczną, pacjentki planujące ciążę powinny zostać przekwalifikowane na alternatywne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego, które mają ustalony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną.

Wiadomo, że ekspozycja na antagoniści receptorów angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje u człowieka toksyczność płodową (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja, hiperkaliemia). Jeśli ekspozycja na inhibitory ACE miała miejsce od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i czaszki. Należy dokładnie obserwować stan noworodków matek, które przyjmowały inhibitory ACE, pod kątem wystąpienia hipotensji, oligurii i hiperkaliemii (patrz również sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

W pierwszym i drugim trymestrze ciąży kwas acetylosalicylowy należy przyjmować wyłącznie w razie nagłej potrzeby.

Hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na ciążę i/lub rozwój embrionalny/wewnątrzmaciczny. Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko śmierci płodu i wad serca oraz gastroschizy po stosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn w wczesnych stadiach ciąży. Przewiduje się, że ryzyko rośnie wraz z dawką i długością leczenia.

Wcześniejsze doświadczenia z zastosowaniem dawek dobowych 50–150 mg kwasu acetylosalicylowego u ciężarnych w drugim i trzecim trymestrze nie wykazały hamowania porodów, zwiększonej skłonności do krwawień ani przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego.

Nie ma wystarczającej ilości danych, które mogłyby potwierdzić lub obalić związek stosowania kwasu acetylosalicylowego z zwiększone ryzyko poronienia. Ponadto, nie ma danych wskazujących na związek stosowania kwasu acetylosalicylowego z wadami rozwojowymi, choć nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka gastroschizy.

W metaanalizie obejmującej 6 badań kohortowych, 1 kontrolowane badanie randomizowane i 15 badań przypadków-kontrol (Kozer et al., 2002), poświęconych związku między wadami rozwojowymi a leczeniem kwasem acetylosalicylowym w pierwszym trymestrze ciąży, nie stwierdzono istotnego wzrostu ryzyka wad rozwojowych (stosunek szans 1,33 OR 95% CI: 0,94–1,89). Najważniejsze badanie kohortowe obejmowało około 15000 ciężarnych kobiet przyjmujących kwas acetylosalicylowy w pierwszym trymestrze ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną substancji czynnych kwasu acetylosalicylowego, atorwastatyny i ramiprilu.

W przypadku, gdy kobiety planują zajść w ciążę lub gdy ciężarne kobiety w pierwszym lub drugim trymestrze przyjmują kwas acetylosalicylowy, czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy.

W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą wpływać na płód w następujący sposób:

• toksyczność sercowo-płucna (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym);
• zaburzenia funkcji nerek z możliwym dalszym rozwojem niewydolności nerek z oligohydramnios.

Pod koniec ciąży matka i płód mogą doświadczyć następujących skutków:

• możliwość przedłużenia czasu krwawienia, efekt przeciwpłytkowy, który może wystąpić nawet po bardzo niskich dawkach;
• hamowanie skurczów macicy, co może prowadzić do opóźnienia lub przedłużenia czasu trwania porodu.

Bezpieczeństwo atorwastatyny dla ciężarnych kobiet nie jest ustalone. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych stosowania atorwastatyny z udziałem ciężarnych kobiet. Napływają pojedyncze doniesienia o wadach wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory HMG-CoA reduktazy. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Stosowanie atorwastatyny przez matkę może zmniejszyć u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Ateroskleroza jest procesem przewlekłym, a zazwyczaj przerwanie stosowania leków obniżających poziom lipidów w okresie ciąży ma niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Z tych powodów lek Trinomia® nie powinien być stosowany przez ciężarne kobiety, a także przez kobiety, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają ciążę. Należy przerwać stosowanie leku na cały okres ciąży lub do czasu potwierdzenia braku ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią

Niewielka ilość kwasu acetylosalicylowego i jego metabolitów przenika do mleka matki. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do ludzkiego mleka matki. U szczurów stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu krwi są podobne do stężeń atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w mleku. Ponadto, nie ma wystarczającej informacji dotyczącej stosowania ramiprilu podczas karmienia piersią (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Ze względu na możliwość rozwoju poważnych działań niepożądanych, kobietom przyjmującym lek Trinomia® nie należy karmić niemowlęcia piersią. Stosowanie leku Trinomia® jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Płodność

W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność samców ani samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Kwas acetylosalicylowy i atorwastatyna nie wpływają lub mają nieznaczny wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów i obsługi urządzeń.

Ze względu na zawartość ramiprilu niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność pacjenta do koncentracji uwagi i szybkość reakcji, co stanowi ryzyko w sytuacjach, gdy te cechy mają szczególne znaczenie (np. przy prowadzeniu pojazdów i obsługi urządzeń). Może to być możliwe, w szczególności przy zmianie z leczenia innymi lekami lub przy zwiększeniu dawki. Dlatego w ciągu kilku godzin po zastosowaniu leku Trinomia® nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługi urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Lek Trinomia®, kapsułki twarde, przeznaczony jest do doustnego stosowania.

Lek należy przyjmować 1 raz dziennie, najlepiej po posiłku.

Kapsułkę należy połknąć całą, popijając wystarczającą ilością płynu. Kapsułki nie wolno żuć ani rozdrabniać. Nie wolno otwierać kapsułki. System zamknięcia kapsułki zapewnia zachowanie właściwości farmakologicznych substancji czynnych.

W trakcie leczenia lekiem Trinomia® nie zaleca się spożywania soku grejpfrutowego.

Pacjenci, u których osiągnięto odpowiednią kontrolę leczeniem kwasem acetylosalicylowym, atorvastatyną i ramiprylem w równoważnych dawkach terapeutycznych, mogą przejść na leczenie lekiem Trinomia®, kapsułkami twardymi.

Rozpoczęcie leczenia należy prowadzić pod kontrolą lekarza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W celu zapobiegania powikłaniom ze strony układu sercowo-naczyniowego dawka utrzymawcza ramiprylu powinna wynosić 10 mg 1 raz dziennie.

Grupy pacjentów szczególnych

Pacjenci z niewydolnością nerek

Należy uwzględnić wartość klirensu kreatyniny przy ustalaniu dobowej dawki leku u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Farmakokinetyka”):

• jeśli klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min, maksymalna dobową dawką ramiprylu powinna być 10 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, maksymalna dobową dawką ramiprylu powinna być 5 mg.

Leku Trinomia® nie wolno stosować pacjentom poddawanym hemodializie i/lub pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Lek Trinomia® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Farmakokinetyka”). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie terapii należy wykonywać testy funkcji wątroby. Pacjentom, u których wystąpią objawy lub oznaki uszkodzenia wątroby, należy wykonać testy funkcji wątroby. Należy obserwować stan pacjentów, u których stwierdzono podwyższenie stężenia transaminaz, aż do usunięcia odchyleń. Jeśli stężenie transaminaz przekracza trzykrotnie górny limit normy, należy przerwać stosowanie leku Trinomia® (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Dodatkowo, maksymalna dobową dawką ramiprylu dla tej grupy pacjentów powinna wynosić 2,5 mg, a leczenie należy rozpoczynać wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarza.

Leku Trinomia® nie wolno stosować pacjentom z ciężką lub ostrą niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Z uwagi na wysokie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych należy z ostrożnością rozpoczynać leczenie u pacjentów w wieku podeszłym i bardzo osłabionych pacjentów.

Stosowanie jednoczesne z innymi lekami

U pacjentów stosujących jednocześnie atorwastatynę i leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zapalenia wątroby typu C, takie jak elbasvir/grazoprevir, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Dzieci.

Leku Trinomia® nie wolno stosować dzieciom i osobom poniżej 18. roku życia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przedawkowanie.

Kwas acetylosalicylowy

Przy przewlekłym przedawkowaniu kwasem acetylosalicylowym najczęściej występującymi zaburzeniami ze strony ośrodkowego układu nerwowego są senność, zawroty głowy, dezorientacja lub nudności (salicylizm). O ostrych zatruciu kwasem acetylosalicylowym świadczy wyraźna zmiana równowagi kwasowo-zasadowej. Nawet w zakresie dawek terapeutycznych częste oddychanie prowadzi do rozwoju alkalozu oddechowego, który kompensowany jest zwiększoną wydzielaniem nerkowym wodorowęglanu w celu utrzymania normalnego poziomu pH krwi. Przy stosowaniu dawek toksycznych kompensacja ta nie jest już wystarczająca i poziom pH krwi oraz stężenie wodorowęglanu obniżają się. Ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla (pCO₂) we krwi może okresowo być w normie. Stan ten to acydoza metaboliczna, choć jest kombinacją acydózy oddechowej i metabolicznej. Powstaje ona na skutek ucisku ośrodka oddechowego po przyjęciu dawek toksycznych; gromadzenia się kwasów, częściowo z powodu ich obniżonego wydalania przez nerki (kwas siarkowy, fosforowy, salicylowy, mlekowy, acetytooctowy i inne) oraz w wyniku ciężkich zaburzeń przemian węglowodanów. Ponadto występuje dysbalans elektrolitowy i znaczne utraty potasu.

Objawy ostrego zatrucia

Oprócz zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej, zaburzeń elektrolitowych (np. utrata potasu), hipoglikemii, wysypek skórnych i krwawienia z przewodu pokarmowego, występuje szereg innych objawów, takich jak nadmierne oddychanie, szumy w uszach, nudności, wymioty, zaburzenia wzroku i słuchu, bóle głowy, zawroty głowy i dezorientacja. Przy znacznym przedawkowaniu (powyżej 400 μg/ml) rozwijają się delirium, drżenie, zespół ostrej niewydolności oddechowej, nadmierne pocenie się, odwodnienie, hipertermia i śpiączka. W przypadku śmiertelnego zatrucia śmierć jest zazwyczaj spowodowana brakiem funkcji ośrodka oddechowego.

Leczenie zatrucia

Leczenie zatrucia spowodowanego zatruciem kwasem acetylosalicylowym zależy od stopnia ciężkości, etapu i objawów klinicznych zatrucia. Należy podejmować ogólnie przyjęte działania mające na celu zmniejszenie wchłaniania substancji czynnej, przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej oraz regulację temperatury ciała i oddychania. Najbardziej charakterystycznymi działaniami są te, które przyspieszają wydalanie substancji czynnej i normalizują równowagę kwasowo-zasadową i elektrolitową. Razem z podawaniem roztworów wodorowęglanu sodu i chlorku potasu należy również stosować diuretyki. Poziom pH moczu powinien być zasadowy, aby zwiększyć stopień jonizacji kwasu salicylowego, co zmniejsza jego resorpcję kanalikową. Zdecydowanie zaleca się kontrolę biochemii krwi (poziom pH, pCO₂, wodorowęglanu, potasu itp.). W ciężkich przypadkach stosuje się hemodializę.

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy obserwować stan pacjenta przez 24 godziny, ponieważ pojawienie się objawów przedawkowania i salicylanów we krwi może trwać kilka godzin.

Atorwastatyna

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo oraz, jeśli to konieczne, podejmować działania wspomagające. Należy wykonać testy funkcji wątroby i monitorować poziomy CK w surowicy krwi. Z uwagi na wysoki stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza krwi nie należy oczekiwać istotnego zwiększenia klirensu atorwastatyny w wyniku hemodializy.

Ramipryl

Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z wyraźną hipotensją tętniczą, wstrząsem), bradykardię, dysbalans elektrolitowy i niewydolność nerek. Stan pacjenta wymaga ścisłej kontroli. Leczenie powinno być objawowe i wspierające. Działania wspierające obejmują detoksykację pierwotną (przemywanie żołądka, przyjmowanie sorbentów) oraz działania mające na celu przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym stosowanie agonistów α1-adrenoreceptorów lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, w niewielkim stopniu usuwany jest z krążenia ogólnego w trakcie hemodializy.

Niepożądane reakcje.

Niepożądane efekty według częstości występowania klasyfikuje się w następujących kategoriach: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezbyt często (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (≥ 1/10000); nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Kwas acetylosalicylowy

Najczęstsze reakcje niepożądane związane z leczeniem kwasem acetylosalicylowym to reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Ulceroza żołądka i dwunastnicy oraz krwawienia przewodu pokarmowego występują rzadko (mniej niż 1 przypadek na 100). Przebicie przewodu pokarmowego występuje bardzo rzadko (mniej niż 1 przypadek na 10 000). Należy natychmiast powiadomić lekarza w przypadku wypróżnień czarnego koloru lub wymiotów z krwią (objawy silnego krwawienia żołądkowego).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego

Rzadko: zgłaszano silne krwawienia, które w niektórych przypadkach mogą stanowić zagrożenie dla życia, np. krwawienie do mózgu, szczególnie u pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym i/lub przy jednoczesnej terapii lekami przeciwkrzepliwymi.

Obserwowano następujące rodzaje krwawień, które mogą być związane z przedłużonym czasem krzepnięcia krwi: krwawienia z nosa, z dróg pokarmowych, z dziąseł, z dróg moczowo-płciowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Ten efekt może trwać od 4 do 8 dni po przyjęciu leku.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak zgaga, nudności, wymioty, ból w żołądku i biegunka.

Niewielka utrata krwi w przewodzie pokarmowym (mikrokrewienie).

Rzadko: powstawanie owrzodzeń w przewodzie pokarmowym; krwawienia przewodu pokarmowego; niedokrwistość z niedoboru żelaza w wyniku utajonej utraty krwi w przewodzie pokarmowym po długotrwałym przyjmowaniu.

Bardzo rzadko: przebicie owrzodzenia przewodu pokarmowego. Należy natychmiast powiadomić lekarza w przypadku wypróżnień czarnego koloru lub wymiotów z krwią (objawy silnego krwawienia żołądkowego).

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia

Często: napadowy skurcz oskrzeli, silny duszność, katar, zatkany nos.

Nieznane (mogą być objawami przedawkowania. Patrz sekcja „Przedawkowanie”): ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia słuchu lub szum w uszach (tinnitus) oraz dezorientacja.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych

Rzadko: reakcje skórne.

Bardzo rzadko: zakaźna rumieńnica.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Rzadko: reakcje nadwrażliwości skóry, dróg oddechowych, przewodu pokarmowego i układu sercowo-naczyniowego, szczególnie u pacjentów z astmą (z możliwymi objawami: obniżenie ciśnienia tętniczego, duszność, katar, zatkany nos, szok anafilaktyczny, obrzęk Quinckego).

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko: podwyższenie wskaźników czynności wątroby.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego

Bardzo rzadko: zaburzenia czynności nerek.

Metabolizm i zaburzenia odżywiania

Bardzo rzadko: hipoglikemia. Kwas acetylosalicylowy w małych dawkach obniża wydalanie kwasu moczowego. U wrażliwych pacjentów może to wywołać napady podagry.

Atorwastatyna

Mialgia (ból mięśni, skurcze mięśni, obrzęki stawów) jest powszechnym niepożądanym skutkiem leczenia statynami. Miopatia i rabdomioliza występują rzadko (mniej niż 1 przypadek na 1000). Monitorowanie CK należy rozważać jako część oceny pacjentów z istotnie podwyższonym poziomem CK na początku leczenia (5 razy wyższym od dolnej granicy normy).

W bazie danych z randomizowanego badania klinicznego z udziałem 16066 pacjentów (8755 przyjmowało atorwastatynę, 7311 – placebo), którzy leczono średnio przez 53 tygodnie, 5,2 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę przerwało leczenie z powodu wystąpienia niepożądanych reakcji w porównaniu do 4 % pacjentów z grupy placebo.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, zgłaszano podwyższenie poziomu transaminaz w surowicy krwi u pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Zmiany te były głównie łagodne, krótkotrwałe i nie wymagały przerwania leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie poziomu transaminaz surowicy (3 razy wyższe od górnej granicy normy) występowało u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Takie podwyższenie zależało od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

Podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej (CK) ponad 3 razy wyższe od górnej granicy normy obserwowano zazwyczaj u 2,5 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę, podobnie jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. Poziom 10 razy wyższy od górnej granicy normy obserwowano u 0,4 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące niepożądane reakcje:

• zaburzenia seksualne;
• depresja;
• rzadkie przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• cukrzyca: częstość występowania zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego

Rzadko: trombocytopenia.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Często: niestrawność, nudności, biegunka; zaparcie; wzdęcia.

Rzadko: ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie, zapalenie trzustki.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia

Często: ból gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zakażenia i choroby pasożytnicze

Często: zapalenie nosa i gardła.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy.

Rzadko: zawroty głowy, parestezje, dysgezja, hipostezja, amnezja.

Bardzo rzadko: neuropatia obwodowa.

Nieznane: miastenia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych

Rzadko: pokrzywka, wysyp, swędzenie, łysienie.

Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy, zapalenie pęcherzykowe, w tym rumieńnica wielopostaciowa, zespół Stevensa – Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Często: reakcje alergiczne.

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zapalenie wątroby.

Bardzo rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Metabolizm i zaburzenia odżywiania

Często: hiperglikemia.

Rzadko: hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: koszmary, bezsenność.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Rzadko: zamazanie widzenia.

Bardzo rzadko: zaburzenia widzenia.

Nieznane: miastenia oczu.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu

Rzadko: szum w uszach.

Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: mialgia, skurcze mięśni; ból kończyn, obrzęk stawów, ból pleców; artalgia.

Rzadko: ból szyi, zmęczenie mięśni.

Bardzo rzadko: miopatia, miozyc, rabdomioliza, pęknięcie mięśni, tendynopatia (czasem komplikowana pęknięciem ścięgna).

Bardzo rzadko: zespół toczeń.

Nieznane: immunoo pośredniczona miopatia nekrotyzująca (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania

Rzadko: ból w klatce piersiowej, zmęczenie; gorączka; niedyspozycja, obrzęki obwodowe; osłabienie.

Wskaźniki laboratoryjne

Często: odchylenia badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej we krwi.

Rzadko: obecność leukocytów w moczu.

Ramipryl

Znanymi niepożądanymi skutkami terapii ramiprylem są trwały suchy kaszel oraz reakcje związane z hipotensją tętniczą. Rzadkie (mniej niż 1 przypadek na 100) niepożądane efekty związane z terapią ramiprylem obejmują obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia czynności nerek i wątroby. Neutropenia i agranulocytoza występują rzadko (mniej niż 1 przypadek na 1000).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Często: niestrawność, nudności, biegunka; wymioty; zaburzenia trawienia, uczucie dyskomfortu w brzuchu; zapalenie przewodu pokarmowego.

Rzadko: zaparcie; zapalenie trzustki (w wyjątkowych przypadkach przy stosowaniu inhibitorów ACE zgłaszano skutki śmiertelne), podwyższenie poziomu enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w górnej części brzucha, w tym zapalenie żołądka, suchość w ustach.

Bardzo rzadko: glosyt.

Nieznane: aftowy zapalenie jamy ustnej.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia

Często: niemucowy, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność.

Rzadko: skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy, zatkany nos.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy; zawroty głowy.

Rzadko: zawroty głowy, agewzja; parestezje, dysgezja.

Bardzo rzadko: drżenie, zaburzenia równowagi.

Nieznane: niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przejściowy zespół niedokrwienny, zaburzenia umiejętności psychomotorycznych, uczucie pieczenia, parosmia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych

Często: wysyp, w tym makulo-papularny.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy; w wyjątkowych przypadkach w wyniku obturacji dróg oddechowych obserwowano skutki śmiertelne; swędzenie, hiperhidroza.

Bardzo rzadko: zapalenie naczynioruchowe, pokrzywka, onycholiza.

Bardzo rzadko: reakcja na światło.

Nieznane: rumieńnica wielopostaciowa; toksyczna epidermalna nekrolioza, zespół Stevensa – Johnsona; pęcherzyca, łuszczycy z powikłaniami, rumieńnica łuszczycopodobna, wykwity egzantematyczne lub enantematyczne typu pęcherykowego lub likhenoidalne, łysienie.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Nieznane: reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidealne, podwyższenie poziomu przeciwciał antyjądrowych.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: wzrost liczby enzymów wątrobowych i/lub bilirubiny sprzężonej.

Bardzo rzadko: żółtaczka cholestaryczna, zaburzenia hepatocelularne.

Nieznane: ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby cholestaryczne lub cytolityczne (w wyjątkowych przypadkach obserwowano skutki śmiertelne).

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego

Rzadko: zaburzenia ze strony nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększenie produkcji moczu, nasilenie istniejącej białkomoczności, wzrost poziomu mocznika we krwi, wzrost poziomu kreatyniny we krwi.

Metabolizm i zaburzenia odżywiania

Często: podwyższenie poziomu potasu we krwi.

Rzadko: anoreksja; zmniejszenie apetytu.

Nieznane: obniżenie poziomu sodu we krwi.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: depresyjny nastrój, niepokój, pobudzenie, bezsenność.

Bardzo rzadko: stan dezorientacji.

Nieznane: zaburzenia uwagi.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Rzadko: zamazanie widzenia, zaburzenia widzenia.

Bardzo rzadko: zapalenie spojówek.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu

Rzadko: szum w uszach, zaburzenia słuchu.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: mialgia, skurcze mięśni.

Rzadko: artalgia.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Rzadko: tymczasowa impotencja, zmniejszenie pożądania seksualnego.

Nieznane: ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania

Często: ból w klatce piersiowej, zmęczenie.

Rzadko: gorączka.

Bardzo rzadko: osłabienie.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego

Rzadko: niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, arytmia, przyspieszone bicie serca, obrzęki obwodowe.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego

Często: hipotensja tętnicza, ortostatyczne obniżenie ciśnienia tętniczego, omdlenia.

Rzadko: zaczerwienienie.

Bardzo rzadko: zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń.

Nieznane: zespół Raynauda.

Zgłaszanie podejrzanych niepożądanych reakcji.

Zgłaszanie podejrzanych niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych niepożądanych reakcji oraz brak skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 kapsułek w blisterze; po 4 blistry w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Ferrer Internacional, S.A., Hiszpania / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, Hiszpania / Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, Spain.