Триномия®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТРИНОМИЯ® (TRINOMIA®)

Состав:

действующие вещества:

1 капсула содержит 100 мг кислоты ацетилсалициловой, 20 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция тригидрата) и 2,5 мг рамиприла;

1 капсула содержит 100 мг кислоты ацетилсалициловой, 20 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция тригидрата) и 5 мг рамиприла;

1 капсула содержит 100 мг кислоты ацетилсалициловой, 20 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция тригидрата) и 10 мг рамиприла;

вспомогательные вещества:

для капсул 100 мг/20 мг/2,5 мг:

для таблеток кислоты ацетилсалициловой: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry AMB белый OY-B-28920;

для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмаль прежелатинизированный 1500; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; диоксид кремния коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry зеленый 06О21881;

для таблеток рамиприла: гипромеллоза 2910; целлюлоза микрокристаллическая, крахмаль прежелатинизированный 1500; натрия стеарилфумарат; Opadry AMB желтый 80W32039;

желатиновая капсула: желатин; диоксид титана (Е 171); оксид железа, черный (Е 172); чернила черные;

для капсул 100 мг/20 мг/5 мг:

для таблеток кислоты ацетилсалициловой: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry AMB белый OY-B-28920;

для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмаль прежелатинизированный 1500; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; диоксид кремния коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry зеленый 06О21881;

для таблеток рамиприла: гипромеллоза 2910; целлюлоза микрокристаллическая, крахмаль прежелатинизированный 1500; натрия стеарилфумарат; Opadry AMB желтый 80W32656;

желатиновая капсула: желатин; диоксид титана (Е 171); оксид железа, черный (Е 172); оксид железа, красный (Е 172); чернила черные;

для капсул 100 мг/20 мг/10 мг:

для таблеток кислоты ацетилсалициловой: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип A); тальк; Opadry AMB белый OY-B-28920;

для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмаль прежелатинизированный 1500; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; диоксид кремния коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry зеленый 06О21881;

для таблеток рамиприла: гипромеллоза 2910; целлюлоза микрокристаллическая, крахмаль прежелатинизированный 1500; натрия стеарилфумарат; Opadry AMB желтый 80W32880;

желатиновая капсула: желатин; диоксид титана (Е 171); оксид железа, красный (Е 172); чернила черные.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

для капсул 100 мг/20 мг/2,5 мг:

непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размером номер 0, с корпусом и колпачком светло-серого цвета, с надписью «AAR 100/20/2.5», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, зеленовато-бурого цвета с гравировкой «AT» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R2»;

для капсул 100 мг/20 мг/5 мг:

непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размером номер 0, с колпачком бледно-розового цвета и корпусом светло-серого цвета, с надписью «AAR 100/20/5», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, зеленовато-бурого цвета с гравировкой «AT» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R5».

для капсул 100 мг/20 мг/10 мг:

непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размером номер 0, с корпусом и колпачком бледно-розового цвета, с надписью «AAR 100/20/10», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «AS», две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, зеленовато-бурого цвета с гравировкой «AT» и одну таблетку рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с гравировкой «R1».

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Препараты, модифицирующие липиды, комбинации. Аторвастатин, ацетилсалициловая кислота и рамиприл. Код АТС C10BX06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Это действие обусловлено ацетилированием циклооксигеназы. В результате необратимо подавляется синтез тромбоксана А2 (вещества, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и обладающего сосудосуживающим эффектом) в тромбоцитах. Этот эффект является постоянным и обычно сохраняется в течение всего 8-дневного периода жизни тромбоцита. Ацетилсалициловая кислота также подавляет синтез простациклина (простагландина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, но обладающего сосудорасширяющим действием) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Однако этот эффект носит временный характер. После выведения ацетилсалициловой кислоты из крови ядросодержащие эндотелиальные клетки вновь начинают синтезировать простациклин. В результате однократная низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (< 100 мг/сутки) приводит к ингибированию синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина. Ацетилсалициловая кислота относится к группе кислотообразующих нестероидных противовоспалительных средств с анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Механизм их действия заключается в необратимом ингибировании ферментов циклооксигеназы, участвующих в синтезе простагландинов. Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют для лечения лёгкой и умеренной боли, повышенной температуры тела, а также при лечении острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Экспериментальные данные показали, что при одновременном применении с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты ибупрофен может подавлять агрегацию тромбоцитов. В исследовании, в котором сравнивался эффект однократного приёма ибупрофена в дозе 400 мг за 8 часов или за 30 минут до приёма 81 мг ацетилсалициловой кислоты (в форме таблетки с немедленным высвобождением), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако эти данные ограничены, поскольку существует неопределённость относительно экстраполяции этих результатов на клиническую практику. Поэтому не сделано соответствующего вывода о регулярном применении ибупрофена, а данные о возможном клиническом эффекте, связанном с эпизодическим применением ибупрофена, отсутствуют.

Аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзима А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин. Триглицериды и холестерин в печени включаются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и катаболизируются преимущественно путём взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (рецепторы ЛПНП). Аторвастатин снижает уровень холестерина в плазме крови и концентрации липопротеинов в сыворотке крови путём подавления ГМГ-КоА-редуктазы, а затем — биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и продолжительное увеличение активности рецептора ЛПНП в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими лекарственными средствами). Аторвастатин продемонстрировал способность снижать концентрацию общего холестерина (30–46 %), ХС ЛПНП (41–61 %), аполипопротеина В (34–50 %) и триглицеридов (14–33 %), одновременно вызывая переменное увеличение концентраций ХС ЛПВП и аполипопротеина А1 в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость этого эффекта. Эти результаты согласуются с данными у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина В уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них.

Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, ингибирует фермент дипептидил-карбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество — ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора — брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения), страдающих артериальной гипертензией (обычно пациенты с гипертензией с низким уровнем ренина), средняя эффективность монотерапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) была ниже, чем у пациентов другой расовой принадлежности.

Гипотензивные свойства. Применение рамиприла приводит к заметному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации не изменяются. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления в положении стоя и лёжа без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов после перорального приёма однократной дозы антигипертензивное действие проявляется через 1–2 часа, максимальный эффект достигается через 3–6 часов и обычно сохраняется в течение 24 часов. При продолжении применения рамиприла максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 3–4 недели. Установлено, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Внезапное прекращение лечения рамиприлом не вызывает быстрого и чрезмерного рикошетного повышения артериального давления.

Сердечная недостаточность. В качестве дополнения к терапии диуретиками и сердечными гликозидами рамиприл продемонстрировал свою эффективность у пациентов с сердечной недостаточностью функциональных классов II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Препарат оказывает благоприятное влияние на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение общего периферического сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также снижает нейроэндокринную активацию.

Фармакокинетика.

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота метаболизируется до своего основного активного метаболита — салициловой кислоты — до, во время и после абсорбции. Метаболиты выводятся преимущественно почками. Помимо салициловой кислоты, основными метаболитами ацетилсалициловой кислоты являются конъюгат глицина салициловой кислоты (салицилуроновая кислота), глюкуронидовый эфир и сложный эфир салициловой кислоты (салицилфенил глюкуронид и салицилацетил глюкуронид), а также гентизиновая кислота, образующаяся в результате окисления салициловой кислоты и её конъюгата с глицином. Абсорбция ацетилсалициловой кислоты после перорального приёма является быстрой, полной и зависит от лекарственной формы. Гидролиз ацетильной группы ацетилсалициловой кислоты частично происходит при прохождении через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 10–20 минут после приёма (ацетилсалициловая кислота) или через 0,3–2 часа (общий салицилат).

Кинетика выведения салициловой кислоты в значительной степени зависит от дозы, поскольку способность к её метаболизму ограничена (период полувыведения колеблется от 2 до 30 часов).

Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут; период полувыведения салициловой кислоты составляет 2 часа после приёма дозы 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 часа после приёма 1 г и увеличивается до 20 часов после приёма однократной дозы 5 г.

Связывание с белками плазмы у человека зависит от концентрации; зарегистрированы значения в диапазоне от 49 % до более чем 70 % (ацетилсалициловая кислота) и от 66 % до 98 % (салициловая кислота). Салициловая кислота обнаруживается в ликворе и синовиальной жидкости после приёма ацетилсалициловой кислоты. Салициловая кислота проникает через плаценту и проникает в грудное молоко.

Аторвастатин.

Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приёма; максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приёма биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых оболочкой, и в форме перорального раствора составляет 95 % и 99 % соответственно.

Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12 %, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30 %. Низкая системная доступность объясняется пресистемным очищением в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при первом прохождении через печень.

Распределение. Средний объём распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98 %.

Биотрансформация. Аторвастатин метаболизируется под действием цитохрома Р450 3А4 до орто- и парагидроксилированных производных и других продуктов бета-окисления. Помимо других путей метаболизма, эти продукты далее подвергаются глюкуронидации. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты вызывают ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное её ингибированию аторвастатином. Ингибирующее действие препарата на ГМГ-КоА-редуктазу почти на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не подвергается значительной печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет около 14 часов. Период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20–30 часов благодаря наличию активных метаболитов.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров — органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксных транспортеров — белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения пика концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови больше у здоровых добровольцев пожилого возраста, чем у здоровых взрослых добровольцев молодшего возраста.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (показатель Cmax приблизительно на 20 % выше, а показатель AUC — на 10 % ниже). Эти различия не были клинически значимыми и не приводили к существенным клиническим различиям в липидном эффекте у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови, его липидный эффект и концентрацию его активных метаболитов.

Нарушение функции печени. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов повышается (Cmax — приблизительно в 16 раз, AUC — в 11 раз) у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлда–Пью).

Полиморфизм SLCO1B1. Захват клетками печени ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, осуществляется с помощью транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что, в свою очередь, может привести к повышению риска развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Наличие у пациента полиморфизма гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с 2,4-кратным повышением экспозиции аторвастатина (AUC) по сравнению с таковой у пациентов без этого варианта генотипа (c.521TT). У этих пациентов также возможно генетическое нарушение захвата аторвастатина клетками печени. Потенциальное влияние на эффективность неизвестно.

Рамиприл.

Абсорбция. После перорального приёма рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: максимальные концентрации рамиприла в плазме крови достигаются в течение 1 часа. С учётом выведения с мочой степень абсорбции составляет не менее 56 % и существенно не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приёма 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45 %.

После приёма однократной дозы пища снижает среднюю AUC на 26 %, задерживает время достижения максимальной концентрации (Tmax) рамиприла на 1,2 часа и снижает Cmax приблизительно на 69 %. Влияние пищи на AUC и Cmax рамиприла не считается клинически значимым. Максимальная плазменная концентрация рамиприлата — единственного активного метаболита рамиприла — достигается через 2–4 часа после приёма рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается приблизительно через 4 дня лечения.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет приблизительно 73 %, а рамиприлата — около 56 %.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты, а также глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путём почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови имеет многофазный характер. Благодаря сильному насыщаемому связыванию с АПФ и медленной диссоциации с ферментом рамиприлат демонстрирует пролонгированную терминальную фазу выведения даже при очень низких плазменных концентрациях.

Эффективный период полувыведения рамиприлата после приёма повторных доз 5–10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13–17 часов и является более длительным при применении более низких доз (1,25–2,5 мг). Различие обусловлено тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщаемой.

После перорального приёма однократной дозы ни рамиприл, ни его метаболиты не обнаруживались в грудном молоке. Однако неизвестно, какое влияние оказывает приём повторных доз.

Нарушение функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Выведение рамиприлата почками снижается у пациентов с нарушением функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально зависит от клиренса креатинина. Это приводит к повышенным плазменным концентрациям рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата замедляется из-за снижения активности печеночных эстераз и повышения уровня рамиприла в плазме крови этих пациентов. Однако пиковые концентрации рамиприлата у этих пациентов не отличаются от тех, что наблюдаются у лиц с нормальной печеночной функцией.

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых пациентов в качестве заместительной терапии, когда обеспечивается адекватный контроль при лечении монокомпонентными средствами в эквивалентных терапевтических дозах.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активным веществам или другим компонентам препарата, другим салицилатам, нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или тартразину.
• Повышенная чувствительность к сое или арахису.
• Бронхиальная астма в анамнезе или другие аллергические реакции, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных анальгетиков / противовоспалительных средств.
• Острая или рецидивирующая язва желудка и/или желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, а также другие виды кровотечений, такие как цереброваскулярные кровоизлияния (см. раздел «Особенности применения»).
• Гемофилия и другие нарушения свёртывания крови (тромбоцитопения, геморрагический диатез).
• Тяжёлая почечная и печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Противопоказан пациентам, находящимся на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Тяжёлая сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, гемодинамически нестабильные состояния.
• Совместное применение с метотрексатом в дозе 15 мг/неделю или более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• Назальные полипы, ассоциированные с астмой, вызванной или усугубляющейся при применении ацетилсалициловой кислоты.
• Заболевания печени или постоянное повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 3 раза по сравнению с нормой без объяснения причин (см. раздел «Особенности применения»).
• Период беременности, период грудного вскармливания. Противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не применяющим эффективные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
• Совместное применение с типранавиром или ритонавиром, или циклоспорином (из-за риска развития рабдомиолиза) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Ангионевротический отёк в анамнезе (наследственный, идиопатический или вызванный применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).
• Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечных артерий при одной функционирующей почке.
• Рамиприл не следует применять пациентам с гипотензивными или гемодинамически нестабильными состояниями.
• Детский возраст (до 18 лет). У детей в возрасте до 16 лет при лихорадке, гриппе или ветряной оспе существует риск развития синдрома Рея.
• Противопоказан пациентам, получавшим противовирусные препараты от гепатита С — глекапревир/пибрентасвир.
• Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Приём препарата Триномия**®** не следует начинать ранее чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ацетилсалициловая кислота: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.

Влияние на ацетилсалициловую кислоту лекарственных средств, применяемых одновременно.

Другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как тиклопидин и клопидогрел, могут удлинить время свёртывания крови.

Другие нестероидные анальгетики / противовоспалительные и противоревматические средства. Эти препараты повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений и язв.

Системные глюкокортикостероиды (за исключением гидрокортизона как заместительной терапии при болезни Аддисона). Системные глюкокортикостероиды повышают риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечений.

Диуретики. НПВС могут вызывать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с дегидратацией. При одновременном применении препарата Триномия**®** и диуретиков рекомендуется контролировать адекватную гидратацию пациентов.

Алкоголь. Алкоголь повышает риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечений.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС повышают риск развития кровотечений, включая желудочно-кишечные, вследствие синергического эффекта.

Урикозурические средства. Совместное применение с препаратом Триномия**®** снижает эффект средств, способствующих выведению мочевой кислоты, и повышает плазменные уровни ацетилсалициловой кислоты вследствие снижения её выведения.

Метамизол. При одновременном приёме метамизол может уменьшить влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы аспирина.

Влияние ацетилсалициловой кислоты на лекарственные средства, применяемые одновременно.

Антикоагулянтная и тромболитическая терапия. Ацетилсалициловая кислота повышает риск развития кровотечений при применении до или во время антикоагулянтной и тромболитической терапии. Поэтому необходимо наблюдать за пациентами, нуждающимися в антикоагулянтном и тромболитическом лечении, на предмет признаков внешних или внутренних кровотечений.

Дигоксин. НПВС повышают концентрацию дигоксина в плазме крови. При одновременном применении с препаратом Триномия**®** или при его отмене рекомендуется проводить мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Совместное применение препарата Триномия**®** с противодиабетическими средствами, включая инсулин, усиливает гипогликемический эффект этих средств. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови (см. ниже подраздел «Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия. Меры предосторожности при применении»).

Метотрексат. Салицилаты могут вытеснять метотрексат из связей с белками плазмы крови и снижать его почечный клиренс, что приводит к токсическим концентрациям метотрексата в плазме. Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг или более в неделю противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При приёме дозы метотрексата ниже 15 мг в неделю следует проводить мониторинг функции почек и клинического анализа крови, особенно в начале лечения.

Вальпроевая кислота. Салицилаты могут вытеснять вальпроевую кислоту из связей с белками плазмы крови и снижать её метаболизм, повышая её плазменные концентрации.

Ибупрофен. Данные о возможном взаимодействии при совместном применении ацетилсалициловой кислоты и длительно применяемого ибупрофена отсутствуют, хотя некоторые исследования показали снижение влияния на агрегацию тромбоцитов.

Антациды. Антациды могут повысить почечное выведение салицилатов вследствие щелочения мочи.

Ингибиторы АПФ. Хотя были сообщения о том, что ацетилсалициловая кислота может уменьшить положительное действие ингибиторов АПФ за счёт снижения синтеза вазодилатирующих простагландинов, некоторые исследования показали, что негативное взаимодействие с ингибиторами АПФ возникает при применении высоких (т.е. ≥ 325 мг), а не низких (т.е. ≤ 100 мг) доз ацетилсалициловой кислоты.

Циклоспорин. НПВС могут повысить нефротоксичность циклоспорина за счёт эффектов, опосредованных почечными простагландинами. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, особенно у пожилых пациентов.

Ванкомицин. Ацетилсалициловая кислота повышает риск развития ототоксичности ванкомицина.
Интерферон α. Ацетилсалициловая кислота снижает активность интерферона α.
Литий. НПВС снижают выведение лития, повышая его плазменные уровни, которые могут достигать токсических значений. Совместное применение лития и НПВС не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать плазменные концентрации лития в начале, при коррекции дозы и при отмене лечения.
Барбитураты. Ацетилсалициловая кислота повышает плазменные уровни барбитуратов.
Зидовудин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни зидовудина за счёт конкурентного ингибирования образования его глюкуронида или прямого подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени.
Фенилтоин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни фенилтоина.
Лабораторные исследования. Ацетилсалициловая кислота может повлиять на результаты следующих анализов:

• Кровь: повышение уровней (биологическое) трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы, аммиака, билирубина, холестерина, креатинкиназы, дигоксина, свободного тироксина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тироксинсвязывающего глобулина, триглицеридов, мочевой кислоты и вальпроевой кислоты; повышение уровней (аналитическое вмешательство) глюкозы, парацетамола и общего количества белка; снижение уровней (биологическое) свободного тироксина, глюкозы, фенилтоина, тиреотропного гормона (ТТГ), тиреотропин-рилизинг-гормона (ТТГ-РГ), тироксина, триглицеридов, трийодтиронина, мочевой кислоты и клиренса креатинина; снижение уровней (аналитическое вмешательство) трансаминаз (АЛТ), альбумина, щелочной фосфатазы, холестерина, креатинкиназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и общего количества белка.
• Моча: снижение уровней (биологическое) эстриола; снижение уровней (аналитическое вмешательство) 5-гидроксииндолуксусной кислоты, 4-гидрокси-3-метоксимандалевой кислоты, общего количества эстрогенов и глюкозы.

Аторвастатин: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.

Влияние на аторвастатин лекарственных средств, применяемых одновременно.

Аторвастатин метаболизируется с участием цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров — органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать кишечное всасывание и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Совместное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, может привести к повышению плазменной концентрации аторвастатина и увеличению риска развития миопатии.

Риск также возрастает при совместном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать миопатию, например с производными фиброевой кислоты и эзетимибом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP3A4. Как указано, мощные ингибиторы CYP3A4 вызывают значительное повышение концентраций аторвастатина (см. таблицу 1 и соответствующую информацию ниже). По возможности следует избегать совместного применения сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирепентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола, некоторых противовирусных препаратов для лечения ВИЧ (например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если невозможно избежать совместного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть возможность снижения начальной и максимальной дозы аторвастатина; также рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать плазменные концентрации аторвастатина (см. таблицу 1). При совместном применении эритромицина со статинами наблюдался повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия, оценивающие влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4, и их совместное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Поэтому при совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Соответствующий клинический мониторинг рекомендуется после начала лечения или коррекции дозы ингибитора.

Индукторы CYP3A4. Совместное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (такими как эфавиренз, рифампицин, зверобой обыкновенный) может вызвать изменчивое снижение плазменных концентраций аторвастатина. Из-за двойного взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирование печеночного транспортера захвата OATP1B1) рекомендуется одновременное начало применения аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный приём аторвастатина после приёма рифампицина ассоциируется со значительным снижением плазменных концентраций аторвастатина. Однако влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, поэтому в случае, когда невозможно избежать совместного применения, рекомендуется тщательный клинический мониторинг эффективности у пациентов.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если невозможно избежать совместного применения, рекомендуется клинический мониторинг эффективности (см. таблицу 1).

Гемфиброзил / производные фиброевой кислоты. Применение фибратов в качестве монотерапии иногда ассоциируется с развитием реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. Если совместное применение невозможно избежать, рекомендуется клинический мониторинг состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Эзетимиб.

Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциируется с развитием реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. Рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Колестирамин. При одновременном применении колестирамина и аторвастатина плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов снижались (примерно на 25 %). Однако липидные эффекты были выше при совместном приёме аторвастатина и колестирамина, чем при применении любого из препаратов в качестве монотерапии.

Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли он фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоими одновременно) до сих пор неизвестен. У пациентов, получавших эту комбинацию препаратов, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (включая летальные исходы). Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицин. Несмотря на то, что исследования взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводились, были зафиксированы случаи миопатии при применении аторвастатина вместе с колхицином, поэтому одновременное назначение этих препаратов необходимо с осторожностью.

Влияние аторвастатина на лекарственные средства, применяемые одновременно.

Дигоксин. При совместном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина отмечалось незначительное увеличение концентрации дигоксина в равновесном состоянии. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Совместное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводит к повышению плазменных концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола.

Варфарин. В ходе клинического исследования у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки и варфарина вызывало незначительное сокращение протромбинового времени почти на 1,7 секунды в первые 4 дня приёма, которое возвращалось к норме в течение 15 дней лечения аторвастатином. Хотя крайне редко сообщалось о случаях клинически значимого антикоагулянтного взаимодействия, необходимо определять протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих кумарины, и достаточно часто в начале лечения для проверки отсутствия существенных изменений протромбинового времени. После регистрации стабильного протромбинового времени можно проводить его мониторинг с периодичностью, обычно рекомендуемой для пациентов, получающих кумарины. При прекращении лечения препаратом Триномия**®** следует повторить ту же процедуру. Терапия аторвастатином не ассоциировалась с развитием кровотечений или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Таблица 1. Влияние совместного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

Совместное применение лекарственных средств и режим дозирования	Аторвастатин
	Доза (мг)	Изменения AUC&	Клинические рекомендации#
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней (с 14-го по 21-й)	40 мг в 1-й день, 10 мг на 20-й день	↑ 9,4 раза	Применение препарата Триномия® противопоказано в таких случаях.
Телапревир 750 мг каждые 8 часов в течение 10 дней	20 мг однократно	↑ 7,9
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	↑ 8,7 раза
Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 5,9 раза	В случае необходимости одновременного применения с аторвастатином рекомендуется уменьшить поддерживающие дозы аторвастатина. При превышении дозы аторвастатина 20 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	↑ 4,4 раза
Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки / ритонавир (300 мг 2 раза в сутки с 5-го по 7-й день, повышение до 400 мг 2 раза в сутки на 8-й день) в течение 5–18 дней через 30 минут после введения аторвастатина	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 3,9 раза	В случае необходимости одновременного применения с аторвастатином рекомендуется уменьшить поддерживающие дозы аторвастатина. При превышении дозы аторвастатина 40 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 3,3 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	40 мг, однократная доза	↑ 3,3 раза
Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней	↑ 2,5 раза
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	↑ 2,3 раза
Нельфинавир 1250 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	↑ 1,7 раза^	Специальных рекомендаций нет.
Сок грейпфрута 240 мл 1 раз в сутки*	40 мг, однократная доза	↑ 37 %	Употребление большого количества грейпфрутового сока одновременно с приемом аторвастатина не рекомендуется.
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	40 мг, однократная доза	↑ 51 %	После начала приема или после коррекции дозы дилтиазема рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов.
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней	10 мг, однократная доза	↑ 33 %^	Рекомендуется меньшая максимальная доза и соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов.
Амлодипин 10 мг, однократная доза	80 мг, однократная доза	↑ 18 %	Специальных рекомендаций нет.
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки в течение 2 недель	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель	↓ менее 1 %	Специальных рекомендаций нет.
Антацидная суспензия гидроксида магния и алюминия 30 мл 4 раза в сутки в течение 2 недель	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель	↓ 35 %^	Специальных рекомендаций нет.
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней	10 мг в течение 3 дней	↓ 41 %	Специальных рекомендаций нет.
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (совместное применение)	40 мг, однократная доза	↑ 30 %	В случае, когда совместное применение аторвастатина с рифампицином избежать невозможно, рекомендуется проводить клинический мониторинг пациентов.
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (отдельные дозы)	40 мг, однократная доза	↓ 80 %
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней	40 мг, однократная доза	↑ 35 %	Рекомендуется меньшая начальная доза и соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов.
Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	40 мг, однократная доза	↑ 3 %	Рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.
Боцепревир 800 мг три раза в сутки в течение 7 дней	40 мг однократно	↑ 2,3 раза	Рекомендованы более низкие начальные дозы и клинический мониторинг пациентов. При одновременном применении с боцепревиром доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг.
Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки / пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	↑ 8,3 раза	Одновременный прием с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки / гразопревир 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней	10 мг однократно	↑ 1,95 раза	При одновременном применении с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

&Данные, представленные в разах, представляют собой простое соотношение между комбинированным применением и монотерапией аторвастатином (то есть 1 раз = без изменений). Данные, представленные в процентах, отражают различия по сравнению с монотерапией аторвастатином (то есть 0 % = без изменений).

#См. разделы «Противопоказания», «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» для определения клинической значимости.

*Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4. Прием 1 стакана грейпфрутового сока (240 мл) также приводит к снижению площади под кривой «концентрация–время» активного орто-гидроксиметаболита на 20,4 %.

Большое количество грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивало площадь под кривой «концентрация–время» аторвастатина в 2,5 раза и площадь его активного метаболита.

^Полная эквивалентная активность аторвастатина.

Увеличение обозначается как «↑», уменьшение — как «↓».

Таблица 2. Влияние аторвастатина на фармакокинетику совместно применяемых лекарственных средств

Доза аторвастатина и режим дозирования	Лекарственные средства, применяемые одновременно
	Лекарственное средство/доза (мг)	Изменения AUC&	Клинические рекомендации
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней	Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки в течение 20 дней	↑ 15 %	Необходимо проводить соответствующий мониторинг пациентов, принимающих дигоксин.
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральный контрацептив 1 раз в сутки в течение 2 месяцев: норэтистерон 1 мг; этинилэстрадиол 35 мкг;	↑ 28 % ↑ 19 %	Специальных рекомендаций нет.
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	*Феназон, 600 мг, однократная доза	↑ 3,0 %	Специальных рекомендаций нет.
10 мг однократно	Типранавир 500 мг дважды в сутки, ритонавир 200 мг дважды в сутки в течение 7 дней	Без изменений	Специальных рекомендаций нет.
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг дважды в сутки в течение 14 дней	↓ 27 %	Специальных рекомендаций нет.
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг дважды в сутки, ритонавир 100 мг дважды в сутки в течение 14 дней	Без изменений	Специальных рекомендаций нет.

&Данные, представленные в процентах, отражают различия по сравнению с монотерапией аторвастатином (то есть 0 % = без изменений).

*Совместное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительное влияние или его отсутствие на клиренс феназона.

Увеличение обозначается как «↑», уменьшение как – «↓».

Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.

Комбинации, противопоказанные к применению.

• Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитрильных мембран) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если существует необходимость в таком лечении, следует рассмотреть возможность использования другого типа мембраны для диализа или другого класса гипотензивных средств.
• Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отёка. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это увеличивает риск возникновения ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Меры предосторожности при применении.

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки или заменители соли, содержащие калий.

Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Также необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с другими лекарственными средствами, которые повышают уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду.

Поэтому не рекомендуется сочетание препарата Триномия**®** с вышеуказанными лекарственными средствами.

Если показано одновременное применение таких препаратов, лечение следует проводить с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Гепарин. При одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контроль содержания калия в сыворотке крови.

Гипотензивные средства (например, диуретики) и другие вещества, которые могут снизить артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь в высоких дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать повышения риска развития гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, адреналин), которые могут уменьшить гипотензивный эффект рамиприла. Рекомендуется проводить мониторинг артериального давления.

Данные исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирина ассоциируется с повышенной частотой таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла. Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови. Повышенная вероятность гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Соли лития. Экскреция лития может быть уменьшена при применении ингибиторов АПФ, что может привести к повышению токсичности лития. Следует проводить мониторинг уровня лития.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Возможны гипогликемические реакции. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови.

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отёка. Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отёка (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. При одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контроль содержания калия в сыворотке крови.

Особенности применения.

Препарат Триномия**®** следует применять только в качестве заместительной терапии пациентам, состояние которых адекватно контролируется с помощью монокомпонентов, применяемых одновременно в эквивалентных терапевтических дозах.

Предупреждения для особых групп пациентов.

Рекомендуется осуществлять особенно тщательное медицинское наблюдение в следующих случаях:

• повышенная чувствительность к другим анальгетикам/противовоспалительным/жаропонижающим/противоревматическим средствам или другим аллергенам (см. раздел «Противопоказания»);
• аллергические реакции (например, кожные реакции, зуд, крапивница), бронхиальная астма, поллиноз, отек слизистой оболочки носа (аденоидные вегетации) или другие хронические заболевания дыхательной системы (см. раздел «Противопоказания»);
• язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»);
• снижение функции печени и/или почек (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• риск развития артериальной гипотензии: у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, транзиторной или персистирующей сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда, у пациентов с риском развития ишемии сердца или мозга; при острой артериальной гипотензии необходимо проводить мониторинг артериального давления с целью снижения риска развития остро выраженного снижения артериального давления и ухудшения функции почек, связанного с приемом ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»);
• нарушения кровообращения (вазоренальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, дегидратация, большое хирургическое вмешательство, сепсис или серьезные геморрагические осложнения);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• риск повышения уровня мочевой кислоты;
• употребление алкоголя в больших дозах и/или заболевания печени в анамнезе;
• беременность: необходимо немедленно прекратить лечение препаратом и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас.

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может быть менее эффективен в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы из-за высокого распространения артериальной гипертензии с низким уровнем ренина у представителей этой расы.

Необходим мониторинг состояния пациента во время лечения при:

• одновременном применении с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), кортикостероидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, антиагрегантами, антикоагулянтами;
• одновременном применении с ибупрофеном;
• развитии признаков или симптомов поражения печени.

Хирургические вмешательства. Лечение препаратом Триномия**®** следует временно прекратить за несколько дней до крупного хирургического вмешательства или при возникновении серьезного медицинского или хирургического состояния. При незначительных вмешательствах, таких как удаление зуба, прием препарата может повлиять на удлинение времени кровотечения.

Необходимо проводить особенно тщательный мониторинг пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует риск развития нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек и/или у пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, другие препараты, повышающие уровень калия в сыворотке крови (например, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонисты альдостерона или антагонисты рецепторов ангиотензина, может развиться гиперкалиемия. Необходимо соблюдать осторожность при применении калийсберегающих диуретиков и антагонистов рецепторов ангиотензина пациентам, принимающим ингибиторы АПФ. У таких пациентов следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты с нарушением функции почек, пациенты в возрасте старше 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты с гипоальдостеронизмом или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз.

Предупреждения о возможных особых побочных эффектах

Со стороны печени.

Перед началом лечения аторвастатином и периодически после этого необходимо проводить функциональные пробы печени. Также функциональные пробы печени следует проводить у пациентов, у которых появляются какие-либо признаки или симптомы, указывающие на поражение печени. При повышении уровней трансаминаз необходим мониторинг до исчезновения этих отклонений. Если повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и сохраняется, рекомендуется уменьшить дозу или прекратить лечение. Препарат Триномия**®** следует применять с осторожностью у пациентов, употребляющих значительные количества алкоголя, у пациентов с нарушением функции печени и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина (SPARCL).

При пост-хок анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, частота геморрагического инсульта была выше у пациентов, получавших изначально 80 мг аторвастатина, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Повышенный риск отмечался, в частности, у пациентов с анамнезом геморрагического инсульта или лакунарного инфаркта на момент включения в исследование. У пациентов с анамнезом геморрагического инсульта или лакунарного инфаркта баланс риска и пользы от лечения аторвастатином в дозе 80 мг не установлен четко, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск развития геморрагического инсульта.

Со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, редко может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза — потенциально опасного для жизни состояния, характеризующегося значительным повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) (> 10-кратное превышение верхней границы нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к развитию почечной недостаточности.

Со стороны нервной системы и органов зрения.

В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или обостряют уже существующую миастению, включая миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата Триномия® следует прекратить при усилении симптомов. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Перед лечением.

Аторвастатин следует назначать с осторожностью пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. Перед началом лечения статинами уровень креатинфосфокиназы (КФК) необходимо измерить в следующих ситуациях:

• при нарушении функции почек;
• при гипотиреозе;
• при наследственных мышечных заболеваниях в анамнезе пациента или семьи;
• при мышечной токсичности на фоне применения статинов или фибратов в анамнезе;
• при заболеваниях печени в анамнезе и/или при употреблении значительного количества алкоголя;
• у пожилых пациентов (> 70 лет) необходимость таких измерений определяется с учетом наличия факторов предрасположенности к рабдомиолизу;
• при возможном повышении концентрации препарата в плазме крови, например, вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и у определенных популяций, включая пациентов из генетических субпопуляций (см. раздел «Фармакокинетика»).

В таких ситуациях необходимо сопоставить риск, связанный с лечением, с ожидаемой пользой, и рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. Если на начальном этапе уровни КФК значительно повышены (>5-кратное превышение верхней границы нормы), начинать лечение не следует.

Измерение креатинфосфокиназы.

Креатинфосфокиназу (КФК) не следует измерять после физических нагрузок или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения уровня КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию результатов. Если на начальном этапе лечения уровень КФК значительно повышен (> 5-кратное превышение верхней границы нормы), необходимо провести его повторное измерение в течение 5–7 дней для подтверждения результатов.

Во время лечения.

• Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать о боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
• Если такие симптомы возникают во время лечения аторвастатином, необходимо измерить уровни КФК. Если эти уровни значительно повышены (> 5-кратное превышение верхней границы нормы), лечение следует прекратить.
• Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, следует рассмотреть возможность прекращения лечения, даже если уровни КФК не превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз.
• Если симптомы исчезают, а уровни КФК возвращаются к норме, следует рассмотреть возможность повторного применения аторвастатина или приема альтернативного статина с тщательным мониторингом.
• Применение препарата Триномия**®** следует прекратить при клинически значимом повышении уровней КФК (> 10-кратное превышение верхней границы нормы) или при диагностике или подозрении на рабдомиолиз.

Существуют очень редкие сообщения о развитии иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая аторвастатин. Клинически ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Как и при применении других препаратов класса статинов, риск рабдомиолиза возрастает, если аторвастатин применяется одновременно с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать его концентрацию в плазме крови (такими как мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирепентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовир и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др.)).

Риск развития миопатии также может повышаться при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита С (ВГС) (боцепревир, телапревир, элбасвир/гразопревир), эритромицина, ниацина, эзетимиба. Если возможно, следует рассмотреть альтернативные (не вызывающие взаимодействия) схемы лечения. Если необходимо одновременное применение этих лекарственных средств с аторвастатином, следует тщательно взвесить пользу и риски комбинированного лечения. При одновременном применении лекарственных средств, повышающих плазменную концентрацию аторвастатина, рекомендуется меньшая максимальная доза аторвастатина. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть более низкую начальную дозу аторвастатина и рекомендовать соответствующее клиническое наблюдение за этими пациентами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат Триномия**®** нельзя применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Лечение статинами пациентов, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Лечение статинами можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Триномия**®** и фузидовой кислоты следует рассматривать только индивидуально и под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальные заболевания легких.

В редких случаях при применении статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких (см. раздел «Побочные реакции»). Особенности проявлений могут включать одышку, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и повышение температуры). При подозрении на развитие у пациента интерстициального заболевания легких лечение статинами необходимо прекратить.

Сахарный диабет.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать гипергликемию, требующую лечения как при сахарном диабете. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска вследствие применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами.

Следует проводить клинический и биохимический мониторинг пациентов с риском развития сахарного диабета (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) в соответствии с рекомендациями.

Ангионевротический отек.

Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении ангионевротического отека следует прекратить применение препарата Триномия**®**.

Необходимо немедленно назначить экстренную терапию. Пациент должен находиться под наблюдением не менее 12–24 часов или до полного исчезновения симптомов.

Сообщалось о развитии кишечного отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов возникала боль в животе (с тошнотой, рвотой или без них).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это увеличивает риск развития отека Квинке. Прием препарата Триномия**®** не следует начинать ранее чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или нарушения речи с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует соблюдать осторожность при применении ракекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Было отмечено, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапия в виде такой двойной блокады считается абсолютно необходимой, ее следует применять только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Анафилактические реакции при десенсибилизации.

Вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций, вызванных укусами насекомых и другими аллергенами, увеличивается при ингибировании АПФ. Следует рассмотреть целесообразность временного прекращения лечения препаратом Триномия**®** до проведения десенсибилизации.

Нейтропения/агранулоцитоз.

Редко наблюдалось развитие нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. Сообщалось о развитии угнетения функции костного мозга. Рекомендуется проводить мониторинг количества лейкоцитов. Более частый контроль следует проводить в начале лечения у пациентов с нарушением функции печени, сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) и пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые могут влиять на гематологический статус (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Кашель.

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о развитии кашля. Обычно кашель имеет непродуктивный, стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель, вызванный лечением ингибитором АПФ, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Препарат Триномия**®** содержит лактозу. Поэтому его нельзя назначать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие контрацептивные средства во время лечения (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность.

Препарат Триномия**®** противопоказан к применению у беременных женщин.

Не рекомендуется применять ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во втором и третьем триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные о риске развития тератогенного эффекта при приеме ингибиторов АПФ в I триместре беременности не являются окончательными, поэтому незначительное повышение риска исключить нельзя.

Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативную антигипертензивную терапию, имеющую установленный профиль безопасности при применении во время беременности. После подтверждения беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Известно, что воздействие терапии ингибитором АПФ / антагонистом рецепторов ангиотензина II (АИИРА) во II и III триместрах беременности приводит к фетотоксичности и неонатальной токсичности.

Если женщина принимала ингибитор АПФ во II триместре беременности, ребенку рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа.

Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможного развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. В течение первого и второго триместров беременности ацетилсалициловую кислоту следует принимать только в случае, если это строго необходимо. Подавление синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или эмбриональное/внутриутробное развитие. Имеющиеся данные эпидемиологических исследований указывают на риск выкидыша и врожденных пороков сердца плода и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов в начале беременности. Риск повышается с увеличением дозы и продолжительности терапии.

Предыдущий опыт применения ацетилсалициловой кислоты в дозах 50–150 мг/сут беременными женщинами во II и III триместрах не выявил угнетения родовой деятельности, повышенной склонности к кровотечениям или преждевременного закрытия артериального протока.

Имеющиеся эпидемиологические данные о выкидыше не являются последовательными, однако повышенный риск гастрошизиса при применении ацетилсалициловой кислоты исключить нельзя.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность действующих веществ ацетилсалициловой кислоты, аторвастатина и рамиприла.

Для женщин, планирующих беременность, или беременных в I и II триместрах доза препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, должна быть как можно ниже, а продолжительность лечения — как можно короче.

Во III триместре беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут влиять на плод следующим образом:

• сердечно-легочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией);
• нарушение функции почек с возможным последующим развитием почечной недостаточности с олигогидрамнионом.

На женщину и плод в конце беременности ингибиторы синтеза простагландинов могут влиять следующим образом:

• возможное удлинение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может проявиться даже после очень низких доз;
• угнетение сокращений матки, что может привести к задержке или удлинению продолжительности родов.

Контролируемых клинических исследований применения аторвастатина с участием беременных женщин не проводилось. Поступали единичные сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата.

Применение аторвастатина беременной может снизить уровень мевалоната у плода, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз — хронический процесс, и, как правило, прекращение применения липидснижающих лекарственных средств во время беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

По этим причинам препарат Триномия**®** не следует применять беременным, а также женщинам, пытающимся забеременеть, или подозревающим беременность. Следует прекратить применение препарата на весь срок беременности или пока не будет подтверждено ее отсутствие (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Кормление грудью.

Небольшое количество ацетилсалициловой кислоты и ее метаболитов проникает в грудное молоко.

Неизвестно, проникает ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко человека. Кроме того, недостаточно информации о применении рамиприла во время кормления грудью.

В связи с тем, что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко человека и возможны серьезные побочные реакции, женщинам, принимающим препарат Триномия**®**, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность.

В исследованиях на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ацетилсалициловая кислота и аторвастатин не оказывают или оказывают незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с содержанием рамиприла некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость реакции, что является рискованным в ситуациях, когда эти качества имеют особо большое значение (например, при управлении автотранспортом или другими механизмами). Это возможно особенно при переходе с лечения другими препаратами или при повышении дозы. Поэтому в течение нескольких часов после применения препарата Триномия**®** не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Триномия**®**, капсулы твёрдые, предназначен для перорального применения. Препарат следует принимать 1 раз в сутки, желательно после приёма пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая достаточным количеством воды. Капсулу нельзя жевать, измельчать и вскрывать. Система запечатывания капсулы обеспечивает сохранение фармакологических свойств активных веществ.

Во время лечения препаратом Триномия**®** не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

Взрослые.

Пациенты, у которых обеспечивается адекватный контроль при терапии ацетилсалициловой кислотой, аторвастатином и рамиприлом в эквивалентных терапевтических дозах, могут перейти на терапию препаратом Триномия**®**, капсулами твёрдыми.

Начинать лечение следует под наблюдением врача (см. раздел «Особенности применения»).

Для профилактики осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы поддерживающая доза рамиприла должна составлять 10 мг 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью. Следует учитывать показатель клиренса креатинина при определении суточной дозы препарата для пациентов с почечной недостаточностью:

• если клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 10 мг;
• если клиренс креатинина 30–60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 5 мг.

Препарат Триномия**®** противопоказан к применению пациентам, находящимся на гемодиализе, и/или с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Триномия**®** пациентам с печеночной недостаточностью. Необходимо проводить функциональные пробы печени до начала и периодически во время лечения препаратом. Пациентам, у которых развиваются симптомы или признаки поражения печени, следует провести функциональные пробы печени. Необходимо наблюдать за пациентами, у которых выявлено повышение уровней трансаминаз, до устранения отклонений. Если уровни трансаминаз превышают верхнюю границу нормы в 3 раза, следует отменить применение препарата Триномия**®** (см. раздел «Побочные реакции»).

Кроме того, максимальная суточная доза рамиприла для этой категории пациентов должна составлять 2,5 мг, и лечение следует начинать только под тщательным наблюдением врача.

Препарат Триномия**®** противопоказан к применению пациентам с тяжёлой или острой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста. Из-за высокого риска развития побочных реакций следует с осторожностью начинать лечение пациентов пожилого возраста и очень слабых пациентов.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Для пациентов, которые одновременно с аторвастатином принимают противовирусные препараты для лечения гепатита С, такие как элбасвир/гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Препарат Триномия**®** противопоказан к применению детям (в возрасте до 18 лет) (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

Ацетилсалициловая кислота.

При хронической передозировке ацетилсалициловой кислотой наиболее характерными нарушениями со стороны центральной нервной системы (ЦНС) являются сонливость, головокружение, спутанность сознания или тошнота (салицилизм). Острой интоксикации ацетилсалициловой кислотой свидетельствует выраженное нарушение кислотно-щелочного баланса. Даже в пределах терапевтических доз увеличение частоты дыхания приводит к развитию дыхательного алкалоза, который компенсируется увеличением почечной экскреции гидрокарбоната для поддержания нормального уровня рН крови. При применении токсических доз компенсация является недостаточной, и уровень рН крови, а также концентрация гидрокарбоната снижаются. Парциальное давление углекислого газа (рСО₂) в плазме крови может быть периодически в пределах нормы. Такое состояние — это метаболический ацидоз, хотя оно представляет собой комбинацию респираторного и метаболического ацидоза и обусловлено угнетением дыхания вследствие приёма токсических доз, накоплением кислот, в частности вследствие снижения их выведения почками (серная и фосфорная кислоты, а также салициловая, молочная, ацетоуксусная кислоты и другие), и является результатом тяжёлых нарушений углеводного обмена. Кроме того, наблюдаются электролитный дисбаланс и значительные потери калия.

Симптомы острой интоксикации.

Помимо нарушения кислотно-щелочного баланса и обмена электролитов (например, потеря калия), гипогликемии, кожной сыпи и желудочно-кишечного кровотечения, выявляется ряд других симптомов, а именно гипервентиляция, шум в ушах, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, головная боль, головокружение и дезориентация. При значительной передозировке (свыше 400 мкг/мл) развиваются делирий, тремор, респираторный дистресс-синдром, потливость, обезвоживание, гипертермия и кома. В случае летальной интоксикации смерть обычно обусловлена отсутствием функции дыхательного центра.

Лечение интоксикации.

Лечение острой интоксикации, вызванной передозировкой ацетилсалициловой кислоты, определяется степенью тяжести и клиническими симптомами интоксикации. Принимаются общепринятые меры с целью уменьшения всасывания активного вещества, восстановления водного и электролитного баланса, а также восстановления регуляции температуры тела и дыхания. Меры должны быть направлены на выведение активного вещества и нормализацию кислотно-щелочного и электролитного баланса. Вместе с введением растворов натрия гидрокарбоната и калия хлорида назначаются диуретики. Уровень рН мочи должен быть в норме для повышения степени ионизации салициловой кислоты, что снижает канальцевую реабсорбцию. Рекомендуется проводить контроль показателей крови (уровень рН, рСО₂, бикарбоната, калия). В тяжёлых случаях проводят гемодиализ.

При подозрении на передозировку следует наблюдать за пациентом в течение 24 часов, поскольку появление симптомов передозировки и салицилатов в плазме крови занимает несколько часов.

Аторвастатин.

Специфического лечения передозировки аторвастатином не существует. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Необходимо проводить функциональные пробы печени и мониторинг уровней креатинкиназы в сыворотке крови. Из-за высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Рамиприл.

Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать чрезмерное расширение периферических сосудов (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс и почечную недостаточность. За пациентом необходимо установить тщательное наблюдение. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Поддерживающие меры включают первичную детоксикацию (промывание желудка, приём абсорбентов) и меры по восстановлению гемодинамической стабильности, включая применение агонистов α₁-адренорецепторов или ангиотензина II (ангитензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, в незначительной степени выводится из системного кровообращения путём гемодиализа.

Побочные реакции.

Препарат Триномия**®** следует применять только как заместительную терапию пациентам, у которых достигается адекватный контроль при одновременном введении монокомпонентов в эквивалентных терапевтических дозах.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не определена по имеющимся данным).

Ниже приведены побочные эффекты, которые могут возникать в результате монотерапии одним из активных веществ.

Ацетилсалициловая кислота.

Наиболее распространенными нежелательными эффектами, связанными с лечением аспирином, являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Язвы и кровотечения являются редкими по частоте возникновения. Перфорация желудочно-кишечного тракта возникает очень редко.

Необходимо срочно сообщить врачу в случае появления рвоты с примесью крови или испражнений черного цвета (признаки сильного желудочного кровотечения).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: сообщалось о сильных кровотечениях, которые в некоторых случаях могут быть опасными для жизни, например, кровоизлияние в мозг, особенно у пациентов с неконтролируемой гипертензией и/или при сопутствующей терапии антикоагулянтами.

Наблюдались такие виды кровотечений с возможным удлинением времени свертывания крови: носовые, кожные кровотечения, кровотечения из десен, кровотечения мочеполового тракта (см. раздел «Особенности применения»). Этот эффект может сохраняться от 4 до 8 дней после приема.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как изжога, тошнота, рвота, боль в желудке и диарея. Незначительные кровопотери в желудочно-кишечном тракте (микрокровотечение).

Нечасто: пептические язвы, желудочно-кишечные кровотечения, железодефицитная анемия в связи со скрытым кровотечением в желудочно-кишечном тракте после длительного приема, воспалительные процессы желудочно-кишечного тракта.

Очень редко: перфорация пептической язвы. Следует немедленно сообщить врачу в случае мелены или рвоты кровью (признаки сильного желудочного кровотечения).

Со стороны дыхательных органов.

Часто: пароксизмальный бронхоспазм, сильная одышка, ринит, заложенность носа.

Со стороны нервной системы. Головная боль, головокружение, нарушение слуха или шум в ушах (тиннитус) и спутанность сознания могут быть симптомами передозировки (см. раздел «Передозировка»).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: кожные реакции.

Очень редко: мультиформная эритема.

Со стороны иммунной системы.

Редко: реакции гиперчувствительности кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов с астмой (с такими возможными симптомами: снижение артериального давления, одышка, ринит, заложенность носа, анафилактический шок, отек Квинке).

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Очень редко: повышение показателей функциональных проб печени.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко: почечная недостаточность.

Метаболизм и нарушения питания.

Очень редко: гипогликемия. Ацетилсалициловая кислота в низких дозах снижает выведение мочевой кислоты. У чувствительных пациентов это может вызвать приступы подагры.

Аторвастатин.

Миалгия (боль в мышцах, мышечные спазмы, отеки суставов) является общим побочным эффектом при лечении статинами. Миопатия и рабдомиолиз наблюдаются редко (менее 1 случая на 1000). Мониторинг КК следует рассматривать как часть оценки состояния пациентов с существенно повышенным уровнем КК на исходном уровне (> 5 раз выше нормы). В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований с применением аторвастатина с участием 16066 пациентов (8755 принимали аторвастатин, 7311 – плацебо), которые лечились в среднем в течение 53 недель, 5,2 % пациентов, принимавших аторвастатин, прекратили лечение из-за развития побочных реакций по сравнению с 4 % пациентов плацебо-группы. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщалось о повышении уровня трансаминаз сыворотки крови у пациентов, принимавших аторвастатин. Эти изменения были преимущественно легкими, кратковременными и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое повышение уровня трансаминаз сыворотки (> 3 раза выше верхней границы нормы) возникало у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Такое повышение было дозозависимым и обратимым у всех пациентов. Повышение уровней креатинкиназы более чем в 3 раза выше верхней границы нормы обычно наблюдалось у 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. Повышение уровней более чем в 10 раз выше верхней границы нормы наблюдалось у 0,4 % пациентов, принимавших аторвастатин (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о развитии таких побочных реакций при применении некоторых статинов:

• сексуальная дисфункция;
• депрессия;
• исключительные случаи развития интерстициальных заболеваний легких, особенно при длительном лечении (см. раздел «Особенности применения»);
• сахарный диабет: частота побочной реакции зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: аллергические реакции.

Очень редко: анафилаксия.

Метаболизм и нарушения питания.

Часто: гипергликемия.

Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны психики.

Нечасто: кошмарные сновидения, бессонница.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия.

Редко: периферическая нейропатия.

Неизвестно: миастения.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: помутнение зрения.

Редко: нарушения зрения.

Неизвестно: офтальмомиастения.

Со стороны органов слуха.

Нечасто: шум в ушах.

Очень редко: потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.

Нечасто: рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: гепатит.

Редко: холестаз.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: крапивница, сыпь, зуд, алопеция.

Редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боль в спине.

Нечасто: боль в шее, мышечная утомляемость.

Редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия (иногда осложняется разрывом сухожилия).

Очень редко: волчаночный синдром.

Неизвестно: иммунноопосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства.

Нечасто: недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, пирексия.

Лабораторные показатели.

Часто: отклонения функциональных проб печени, повышение уровня креатинкиназы в крови.

Нечасто: наличие лейкоцитов в моче.

Рамиприл.

При применении рамиприла могут возникать постоянный сухой кашель и побочные реакции, связанные с артериальной гипотензией. К серьезным побочным реакциям относятся: ангионевротический отек, гиперкалиемия, почечная или печеночная недостаточность, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропения/агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, учащенное сердцебиение, периферические отеки.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: эозинофилия.

Редко: снижение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), снижение количества эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов (тромбоцитопения).

Неизвестно: поражение костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия.

Редко: тремор, нарушение равновесия.

Неизвестно: церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторные ишемические атаки, ухудшение психомоторных навыков, ощущение жжения, паросмия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: нарушения зрения, включая помутнение зрения.

Редко: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха.

Редко: ухудшение слуха, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка.

Нечасто: бронхоспазм, включая обострение астмы, заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: воспаление желудочно-кишечного тракта, нарушения пищеварения, ощущение дискомфорта в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: панкреатит (в исключительных случаях при применении ингибиторов АПФ сообщалось о летальных исходах), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту. Редко: глоссит.

Неизвестно: афтозный стоматит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: нарушения со стороны почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение продукции мочи, усиление имеющейся протеинурии, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: высыпания, в частности макуло-папулезные.

Нечасто: ангионевротический отек; в исключительных случаях в результате обструкции дыхательных путей наблюдались летальные исходы; зуд, гипергидроз.

Редко: экссудативный дерматит, крапивница, онихолизис.

Очень редко: реакции фотосенсибилизации.

Неизвестно: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, буллезный пемфигус, псориаз с осложнениями, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: мышечные спазмы, миалгия.

Нечасто: артралгия.

Метаболизм и нарушения питания.

Часто: повышение уровня калия в крови.

Нечасто: анорексия, снижение аппетита.

Неизвестно: снижение уровня натрия в крови.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, обморок. Нечасто: приливы.

Редко: васкулярный стеноз, гипоперфузия, васкулит.

Неизвестно: синдром Рейно.

Общие расстройства.

Часто: боль в груди, утомляемость.

Нечасто: пирексия.

Редко: астения.

Со стороны иммунной системы.

Неизвестно: анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: рост количества печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина.

Редко: холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные нарушения.

Неизвестно: острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях наблюдались летальные исходы).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: временная эректильная импотенция, снижение либидо.

Неизвестно: гинекомастия.

Со стороны психики.

Нечасто: депрессивное настроение, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушения сна, включая бессонницу.

Редко: спутанность сознания.

Неизвестно: нарушения внимания.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка. По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Феррер Интернасьональ, С.А., Испания / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Хоан Бускалья, 1-9, САНТ-КУГАТ-ДЕЛЬ-ВАЛЬЕС, 08173 Барселона, Испания / Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, Spain.