Trinomia®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale TRINOMIA® (TRINOMIA®)

Composizione:

principi attivi:

1 capsula contiene 100 mg di acido acetilsalicilico, 20 mg di atorvastatina (sotto forma di atorvastatina calcio triidrato) e 2,5 mg di ramipril;

1 capsula contiene 100 mg di acido acetilsalicilico, 20 mg di atorvastatina (sotto forma di atorvastatina calcio triidrato) e 5 mg di ramipril;

1 capsula contiene 100 mg di acido acetilsalicilico, 20 mg di atorvastatina (sotto forma di atorvastatina calcio triidrato) e 10 mg di ramipril;

eccipienti:

per capsule 100 mg/20 mg/2,5 mg:

per compresse di acido acetilsalicilico: cellulosa microcristallina; sodio amido glicolato (tipo A); talco; Opadry AMB bianco OY-B-28920;

per compresse di atorvastatina: lattosio monoidrato; amido pregelatinizzato 1500; carbonato di calcio; idrossipropilcellulosa; polisorbato 80; crospovidone tipo A; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; Opadry verde 06O21881;

per compresse di ramipril: ipromellosa 2910; cellulosa microcristallina; amido pregelatinizzato 1500; stearilfumarato di sodio; Opadry AMB giallo 80W32039;

capsula rigida: gelatina; biossido di titanio (E 171); ossido di ferro nero (E 172); inchiostro nero;

per capsule 100 mg/20 mg/5 mg:

per compresse di acido acetilsalicilico: cellulosa microcristallina; sodio amido glicolato (tipo A); talco; Opadry AMB bianco OY-B-28920;

per compresse di atorvastatina: lattosio monoidrato; amido pregelatinizzato 1500; carbonato di calcio; idrossipropilcellulosa; polisorbato 80; crospovidone tipo A; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; Opadry verde 06O21881;

per compresse di ramipril: ipromellosa 2910; cellulosa microcristallina; amido pregelatinizzato 1500; stearilfumarato di sodio; Opadry AMB giallo 80W32656;

capsula rigida: gelatina; biossido di titanio (E 171); ossido di ferro nero (E 172); ossido di ferro rosso (E 172); inchiostro nero;

per capsule 100 mg/20 mg/10 mg:

per compresse di acido acetilsalicilico: cellulosa microcristallina; sodio amido glicolato (tipo A); talco; Opadry AMB bianco OY-B-28920;

per compresse di atorvastatina: lattosio monoidrato; amido pregelatinizzato 1500; carbonato di calcio; idrossipropilcellulosa; polisorbato 80; crospovidone tipo A; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio; Opadry verde 06O21881;

per compresse di ramipril: ipromellosa 2910; cellulosa microcristallina; amido pregelatinizzato 1500; stearilfumarato di sodio; Opadry AMB giallo 80W32880;

capsula rigida: gelatina; biossido di titanio (E 171); ossido di ferro rosso (E 172); inchiostro nero.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

per capsule 100 mg/20 mg/2,5 mg:

capsule rigide gelatinose opache di dimensione numero 0, con corpo e cappuccio di colore grigio chiaro, con la scritta «AAR 100/20/2.5», contenenti due compresse di acido acetilsalicilico rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con incisione «AS», due compresse di atorvastatina rivestite con film, di colore marrone verdastro, con incisione «AT» e una compressa di ramipril rivestita con film, di colore giallo pallido, con incisione «R2»;

per capsule 100 mg/20 mg/5 mg:

capsule rigide gelatinose opache di dimensione numero 0, con cappuccio di colore rosa pallido e corpo di colore grigio chiaro, con la scritta «AAR 100/20/5», contenenti due compresse di acido acetilsalicilico rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con incisione «AS», due compresse di atorvastatina rivestite con film, di colore marrone verdastro, con incisione «AT» e una compressa di ramipril rivestita con film, di colore giallo pallido, con incisione «R5».

per capsule 100 mg/20 mg/10 mg:

capsule rigide gelatinose opache di dimensione numero 0, con corpo e cappuccio di colore rosa pallido, con la scritta «AAR 100/20/10», contenenti due compresse di acido acetilsalicilico rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con incisione «AS», due compresse di atorvastatina rivestite con film, di colore marrone verdastro, con incisione «AT» e una compressa di ramipril rivestita con film, di colore giallo pallido, con incisione «R1».

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci che agiscono sul sistema cardiocircolatorio. Farmaci modificatori dei lipidi, combinazioni. Atorvastatina, acido acetilsalicilico e ramipril. Codice ATC C10BX06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Acido acetilsalicilico. L’acido acetilsalicilico inibisce irreversibilmente l’aggregazione piastrinica. Questo effetto sulle piastrine è dovuto all’acetilazione della cicloossigenasi, che inibisce irreversibilmente la sintesi del trombossano A2 (un mediatore che stimola l’aggregazione piastrinica e ha effetto vasocostrittore) nelle piastrine. Questo effetto è permanente e dura generalmente per tutta la durata di vita delle piastrine, pari a 8 giorni. L’acido acetilsalicilico inoltre inibisce la sintesi del prostaciclina (un prostaglandina che inibisce l’aggregazione piastrinica ma ha effetto vasodilatatore) nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni. Questo effetto è di natura transitoria. Dopo l’eliminazione dell’acido acetilsalicilico dal sangue, le cellule endoteliali nucleate riprendono la sintesi della prostaciclina. Di conseguenza, una singola dose giornaliera bassa di acido acetilsalicilico (< 100 mg/giorno) inibisce la sintesi del trombossano A2 nelle piastrine senza influire significativamente sulla sintesi della prostaciclina. L’acido acetilsalicilico appartiene al gruppo dei farmaci antinfiammatori non steroidei acidi, con proprietà analgesiche, antipiretiche e antinfiammatorie. Il meccanismo d’azione consiste nell’inibizione irreversibile degli enzimi cicloossigenasi, coinvolti nella sintesi delle prostaglandine. Dosi più elevate di acido acetilsalicilico sono utilizzate per il trattamento del dolore lieve o moderato, della febbre e di condizioni infiammatorie acute e croniche, come l’artrite reumatoide. Dati sperimentali hanno mostrato che, in caso di somministrazione concomitante con basse dosi di acido acetilsalicilico, l’ibuprofene può inibire l’aggregazione piastrinica. In uno studio in cui è stato confrontato l’effetto dell’assunzione di una dose singola di ibuprofene 400 mg assunta 8 ore o 30 minuti prima di 81 mg di acido acetilsalicilico (in forma di compressa a rilascio immediato), si è osservata una riduzione dell’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione del trombossano e sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, questi dati sono limitati, poiché sussiste incertezza riguardo all’estrapolazione di tali risultati alla pratica clinica. Pertanto, non è possibile trarre conclusioni definitive sull’uso regolare di ibuprofene, e non sono disponibili dati sul possibile effetto clinico correlato all’uso occasionale di ibuprofene.

Atorvastatina. L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che catalizza la trasformazione dell’HMG-CoA in mevalonato, precursore degli steroli, tra cui il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo nel fegato vengono incorporati nelle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), rilasciate nel plasma e trasportate ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) si formano dalle VLDL e sono metabolizzate principalmente attraverso l’interazione con recettori specifici per le LDL (recettori LDL) ad alta affinità. L’atorvastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo e le concentrazioni sieriche di lipoproteine inibendo l’HMG-CoA reduttasi e, di conseguenza, la biosintesi epatica del colesterolo, e aumenta il numero di recettori epatici per le LDL sulla superficie cellulare, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL. L’atorvastatina riduce la formazione delle LDL e il numero di particelle LDL. L’atorvastatina induce un marcato e prolungato aumento dell’attività del recettore LDL, in combinazione con un favorevole cambiamento nella qualità delle particelle circolanti di LDL. L’atorvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (un gruppo che non sempre risponde alla terapia ipolipemizzante). L’atorvastatina ha dimostrato la capacità di ridurre la concentrazione di colesterolo totale (30‒46 %), colesterolo LDL (41‒61 %), apolipoproteina B (34‒50 %) e trigliceridi (14‒33 %), con un aumento variabile dei livelli di colesterolo HDL e apolipoproteina A1, in uno studio sulla dipendenza dose-risposta. Questi risultati sono coerenti con quelli osservati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e iperlipidemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente. È stato dimostrato che la riduzione dei livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B riduce il rischio di malattie cardiovascolari e la mortalità associata.

Ramipril. Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidil-carbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell’angiotensina; chinasi II). Nel plasma e nei tessuti, questo enzima catalizza la trasformazione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, sostanza attiva con effetto vasocostrittore, e la degradazione del bradichinina, un vasodilatatore attivo. La riduzione della formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione del bradichinina portano a una vasodilatazione. Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. Nei pazienti di razza non caucasica (di origine afro-caraibica), affetti da ipertensione arteriosa (generalmente pazienti con ipertensione a basso livello di renina), la risposta media alla monoterapia con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) è risultata inferiore rispetto a quella dei pazienti di altra origine razziale.

Proprietà ipotensive. L’uso di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Generalmente, il flusso plasmatico renale e la velocità di filtrazione glomerulare non subiscono variazioni. L’assunzione di ramipril nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta che supina, senza un aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione orale di una dose singola, l’effetto antipertensivo si manifesta entro 1–2 ore, con un effetto massimo raggiunto entro 3–6 ore e che generalmente persiste per 24 ore. Con un trattamento prolungato, l’effetto antipertensivo massimo viene generalmente raggiunto entro 3–4 settimane. È stato dimostrato che, con terapia a lungo termine, l’effetto antipertensivo si mantiene per almeno 2 anni. L’interruzione improvvisa del trattamento con ramipril non provoca un rapido e eccessivo rimbalzo della pressione arteriosa.

Scompenso cardiaco. Come terapia aggiuntiva a diuretici e glicosidi cardiaci, il ramipril ha dimostrato efficacia in pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale II–IV secondo la classificazione della New York Heart Association. Il farmaco esercita un effetto favorevole sulla emodinamica cardiaca (riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, riduzione della resistenza vascolare periferica totale, aumento della gittata cardiaca e miglioramento dell’indice cardiaco). Inoltre, riduce l’attivazione neuroendocrina.

Farmacocinetica.

Acido acetilsalicilico. L’acido acetilsalicilico viene metabolizzato nel suo principale metabolita attivo, l’acido salicilico, prima, durante e dopo l’assorbimento. I metaboliti sono escreti principalmente attraverso i reni. Oltre all’acido salicilico, i principali metaboliti dell’acido acetilsalicilico sono il coniugato glicinico dell’acido salicilico (acido salicilurico), l’etere glucuronico e gli esteri complessi dell’acido salicilico (salicilfenolo glucuronide e salicilacil glucuronide), nonché l’acido gentisico, prodotto dall’ossidazione dell’acido salicilico e del suo coniugato glicinico. L’assorbimento dell’acido acetilsalicilico dopo somministrazione orale è rapido, completo e dipendente dalla formulazione galenica. L’idrolisi del residuo acetilico dell’acido acetilsalicilico avviene in parte durante il passaggio attraverso la mucosa gastrointestinale. Le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 10–20 minuti (acido acetilsalicilico) o entro 0,3–2 ore (salicilati totali).

La cinetica di eliminazione dell’acido salicilico dipende fortemente dalla dose, poiché la capacità di metabolizzare l’acido salicilico è limitata (l’emivita varia da 2 a 30 ore).

L’emivita dell’acido acetilsalicilico è di soli pochi minuti; l’emivita dell’acido salicilico è di 2 ore dopo una dose di 0,5 g di acido acetilsalicilico, di 4 ore dopo 1 g e aumenta fino a 20 ore dopo una dose singola di 5 g.

Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo dipende dalla concentrazione; sono stati registrati valori compresi tra il 49 % e oltre il 70 % (acido acetilsalicilico) e tra il 66 % e il 98 % (acido salicilico). L’acido salicilico è rinvenibile nel liquido cerebrospinale e nel liquido sinoviale dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico. L’acido salicilico attraversa la placenta e penetra nel latte materno.

Atorvastatina.

Assorbimento. L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale; la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 1–2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità dell’atorvastatina in compresse rivestite e in soluzione orale è rispettivamente del 95 % e del 99 %.

La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è di circa il 12 %, mentre la disponibilità sistemica dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è di circa il 30 %. La bassa disponibilità sistemica è spiegata dal chiarimento presistemico nella mucosa gastrointestinale e/o dal metabolismo di primo passaggio epatico.

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è di circa 381 l. Il legame alle proteine plasmatiche è ≥ 98 %.

Biotrasformazione. L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 in derivati orto- e para-idrossilati e in altri prodotti di ossidazione beta. Oltre ad altri percorsi metabolici, questi prodotti subiscono successivamente glucuronidazione. In vitro, i metaboliti orto- e para-idrossilati inibiscono l’HMG-CoA reduttasi in modo equivalente all’atorvastatina. L’effetto inibitorio del farmaco sull’HMG-CoA reduttasi è dovuto per circa il 70 % all’attività dei metaboliti circolanti.

Eliminazione. L’atorvastatina viene eliminata principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, l’atorvastatina non subisce una significativa ricircolazione epatica. L’emivita media dell’atorvastatina nel plasma umano è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibitoria nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi è di circa 20–30 ore, grazie alla presenza di metaboliti attivi.

L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, il peptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e il trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati dell’OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato dei trasportatori di efflusso proteina di resistenza multipla ai farmaci 1 (MDR1) e proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che possono limitare l’assorbimento intestinale e il chiarimento biliare dell’atorvastatina.

Pazienti anziani. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nel plasma è maggiore nei volontari sani anziani rispetto ai volontari adulti sani più giovani.

Sesso. La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne differisce da quella negli uomini (il valore Cmax è circa il 20 % più alto e l’AUC è il 10 % più basso). Queste differenze non sono clinicamente significative e non determinano differenze cliniche rilevanti nell’effetto lipidico tra uomini e donne.

Alterazioni della funzionalità renale. Le alterazioni della funzionalità renale non hanno un effetto significativo sulla concentrazione plasmatica di atorvastatina, sul suo effetto lipidico o sui suoi metaboliti attivi.

Alterazioni della funzionalità epatica. La concentrazione di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi aumenta (Cmax circa 16 volte e AUC 11 volte) nei pazienti con malattia epatica cronica alcolica (classe B secondo la scala di Child-Pugh).

Polimorfismo SLCO1B1. L’assorbimento epatico degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, avviene tramite il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 esiste un rischio di maggiore esposizione all’atorvastatina, che può aumentare il rischio di rabdomiolisi (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). La presenza nel paziente del polimorfismo genetico che codifica per OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associata a un aumento di 2,4 volte dell’esposizione all’atorvastatina (AUC) rispetto ai pazienti senza tale variante genotipica (c.521TT). In questi pazienti può verificarsi un’alterazione genetica nell’assorbimento epatico dell’atorvastatina. L’impatto potenziale sull’efficacia non è noto.

Ramipril.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale: le concentrazioni massime plasmatiche di ramipril vengono raggiunte entro 1 ora. Considerando l’escrezione urinaria, il grado di assorbimento è almeno del 56 % e non dipende significativamente dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril è del 45 %.

Dopo una dose singola, il cibo riduce l’AUC media del 26 %, ritarda il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) del ramipril di 1,2 ore e riduce il Cmax di circa il 69 %. L’effetto del cibo su AUC e Cmax di ramipril non è considerato clinicamente significativo. La concentrazione plasmatica massima del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, viene raggiunta 2–4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Dopo somministrazione di dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di ramiprilato a stato stazionario viene raggiunta dopo circa 4 giorni di trattamento.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche di ramipril è di circa il 73 %, mentre quello del ramiprilato è di circa il 56 %.

Metabolismo. Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato in ramiprilato, estere di dicetopiperazina, acido dicetopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L’eliminazione dei metaboliti avviene principalmente per via renale. La riduzione della concentrazione plasmatica di ramiprilato è multifasica. A causa del forte legame saturo all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata anche a concentrazioni plasmatiche molto basse.

L’emivita efficace del ramiprilato dopo somministrazione ripetuta di dosi di 5–10 mg di ramipril una volta al giorno è di 13–17 ore ed è più lunga con dosi più basse (1,25–2,5 mg). Questa differenza è dovuta al fatto che la capacità di legame dell’enzima al ramiprilato è saturabile.

Dopo una singola dose orale, né il ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, non è noto l’effetto dell’assunzione di dosi ripetute.

Alterazioni della funzionalità renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). L’eliminazione renale del ramiprilato è ridotta nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, e il chiarimento renale del ramiprilato è proporzionale al chiarimento della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche più elevate di ramiprilato, che si riducono più lentamente rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

Alterazioni della funzionalità epatica (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, il metabolismo del ramipril in ramiprilato è ritardato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche e del conseguente aumento dei livelli plasmatici di ramipril. Tuttavia, le concentrazioni massime di ramiprilato in questi pazienti non differiscono da quelle osservate in soggetti con funzionalità epatica normale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria delle complicanze cardiovascolari negli adulti come terapia sostitutiva, quando è garantito un adeguato controllo con terapie monocomponente in dosi terapeutiche equivalenti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alle sostanze attive o ad altri componenti del medicinale, ad altri salicilati, ai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), agli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) o alla tartrazina.
• Ipersensibilità alla soia o alle arachidi.
• Asma in anamnesi o altre reazioni allergiche indotte dall’acido acetilsalicilico o da altri analgesici/antiinfiammatori non steroidei.
• Ulcera gastrica o duodenale acuta o recidivante e/o emorragia gastrointestinale in anamnesi, o altri tipi di emorragia, come emorragia cerebrovascolare (vedi sezione «Speciali avvertenze nell’uso»).
• Emofilia e altri disturbi della coagulazione (trombocitopenia, diatesi emorragica).
• Insufficienza renale o epatica grave (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
• Controindicato nei pazienti sottoposti a emodialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
• Insufficienza cardiaca grave, ipotensione arteriosa, stati emodinamicamente instabili.
• Associazione con metotrexato a dosi di 15 mg/settimana o superiori (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete o compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze nell’uso»).
• Polipi nasali associati ad asma indotta o aggravata dall’acido acetilsalicilico.
• Malattia epatica o aumento persistente dei livelli sierici delle transaminasi più di 3 volte il valore normale senza spiegazione (vedi sezione «Speciali avvertenze nell’uso»).
• Periodo di gravidanza e allattamento. Controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
• Associazione con tipranavir o ritonavir, o ciclosporina (per il rischio di rabdomiolisi) (vedi sezioni «Speciali avvertenze nell’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Angioedema in anamnesi (ereditario, idiopatico o indotto da inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II).
• Metodi terapeutici extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Stenosi renale bilaterale marcata o stenosi dell’arteria renale in un unico rene funzionante.
• Il ramipril non deve essere somministrato a pazienti con ipotensione o stati emodinamicamente instabili.
• Età pediatrica (fino a 18 anni). Nei bambini fino a 16 anni di età, in caso di febbre, influenza o varicella, esiste il rischio di sviluppare la sindrome di Reye.
• Controindicato nei pazienti che hanno ricevuto farmaci antivirali per l’epatite C glecaprevir/pibrentasvir.
• Associazione con sacubitril/valsartan. Il trattamento con Trinomia® non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Speciali avvertenze nell’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Acido acetilsalicilico: interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche.

Effetto di altri medicinali sull’acido acetilsalicilico quando somministrati contemporaneamente.

Altri inibitori dell’aggregazione piastrinica. Gli inibitori dell’aggregazione piastrinica, come ticlopidina e clopidogrel, possono prolungare il tempo di coagulazione del sangue.

Altri analgesici/antiinfiammatori non steroidei e farmaci antireumatici. Questi farmaci aumentano il rischio di emorragia gastrointestinale e di ulcere.

Corticosteroidi sistemici (escluso l’idrocortisone come terapia sostitutiva nella malattia di Addison). I corticosteroidi sistemici aumentano il rischio di ulcere e sanguinamenti gastrointestiniali.

Diuretici. I FANS possono causare insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti disidratati. In caso di somministrazione contemporanea di Trinomia® e diuretici, si raccomanda di controllare l’idratazione adeguata del paziente.

Alcol. L’alcol aumenta il rischio di sviluppare ulcere e sanguinamenti gastrointestiniali.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Gli SSRI aumentano il rischio di emorragia, in particolare gastrointestinale, per effetto sinergico.

Farmaci uricosurici. L’associazione con Trinomia® riduce l’effetto dei farmaci che favoriscono l’eliminazione dell’acido urico e aumenta i livelli plasmatici dell’acido acetilsalicilico a causa della ridotta escrezione.

Metamizolo. L’assunzione contemporanea di metamizolo può ridurre l’effetto dell’acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica. Pertanto, questa combinazione deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono basse dosi di aspirina.

Effetto dell’acido acetilsalicilico su medicinali somministrati contemporaneamente.

Terapia anticoagulante e trombolitica. L’acido acetilsalicilico aumenta il rischio di emorragia quando somministrato prima o durante una terapia anticoagulante o trombolitica. Pertanto, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che richiedono trattamento anticoagulante o trombolitico per segni di emorragia esterna o interna.

Digossina. I FANS aumentano la concentrazione plasmatica di digossina. In caso di somministrazione contemporanea o sospensione di Trinomia®, si raccomanda il monitoraggio del livello plasmatico di digossina.

Farmaci antidiabetici, compresa l’insulina. L’associazione di Trinomia® con farmaci antidiabetici, compresa l’insulina, aumenta l’effetto ipoglicemizzante di questi farmaci. Si raccomanda il monitoraggio del livello di glucosio nel sangue (vedi sotto il sottosezione «Ramipril: interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Precauzioni nell’uso»).

Metotrexato. I salicilati possono spiazzare il metotrexato dai legami con le proteine plasmatiche e ridurre il suo clearnace renale, portando a concentrazioni tossiche di metotrexato nel plasma. L’associazione con metotrexato a dosi pari o superiori a 15 mg/settimana è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di dosi inferiori a 15 mg/settimana, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e dell’esame emocromocitometrico, specialmente all’inizio del trattamento.

Acido valproico. I salicilati possono spiazzare l’acido valproico dai legami con le proteine plasmatiche e ridurre il suo metabolismo, aumentandone le concentrazioni plasmatiche.

Fenoprofene. Non ci sono dati sufficienti sull’eventuale interazione con l’acido acetilsalicilico quando assunto contemporaneamente a lungo termine, anche se alcuni studi hanno mostrato una riduzione dell’effetto sull’aggregazione piastrinica.

Antiacidi. Gli antiacidi possono aumentare l’escrezione renale dei salicilati alcalinizzando l’urina.

Inibitori dell’ACE. Sebbene siano stati riportati casi in cui l’acido acetilsalicilico riduce l’effetto positivo degli inibitori dell’ACE a causa della riduzione della sintesi di prostaglandine vasodilatatorie, alcuni studi hanno dimostrato che l’interazione negativa con gli inibitori dell’ACE si verifica con dosi elevate (≥ 325 mg), ma non con dosi basse (≤ 100 mg) di acido acetilsalicilico.

Ciclosporina. I FANS possono aumentare la nefrotossicità della ciclosporina attraverso effetti mediati dalle prostaglandine renali. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale, specialmente negli anziani.

Vancomicina. L’acido acetilsalicilico aumenta il rischio di ototossicità della vancomicina.

Interferone α. L’acido acetilsalicilico riduce l’attività dell’interferone α.

Litio. I FANS riducono l’escrezione del litio, aumentandone i livelli plasmatici fino a valori tossici. L’associazione di litio e FANS non è raccomandata. Se l’uso di questa combinazione è necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio all’inizio, durante l’aggiustamento della dose e alla sospensione del trattamento.

Barbiturici. L’acido acetilsalicilico aumenta i livelli plasmatici dei barbiturici.

Zidovudina. L’acido acetilsalicilico può aumentare i livelli plasmatici di zidovudina inibendo competitivamente la formazione del suo glucuronide o direttamente inibendo il metabolismo della zidovudina da parte degli enzimi microsomiali epatici.

Fenitoina. L’acido acetilsalicilico può aumentare i livelli plasmatici di fenitoina.

Esami di laboratorio. L’acido acetilsalicilico può influenzare i risultati dei seguenti esami:

• Sangue: aumento (biologico) di transaminasi (alanina aminotransferasi [ALT] e aspartato aminotransferasi [AST]), fosfatasi alcalina, ammoniaca, bilirubina, colesterolo, creatina chinasi, digossina, tiroxina libera, lattato deidrogenasi (LDH), globulina legante la tiroxina, trigliceridi, acido urico e acido valproico; aumento (interferenza analitica) di glucosio, paracetamolo e proteine totali; diminuzione (biologica) di tiroxina libera, glucosio, fenitoina, ormone tireotropo (TSH), ormone di rilascio della tireotropina (TRH), tiroxina, trigliceridi, triiodotironina, acido urico e clearnace della creatinina; diminuzione (interferenza analitica) di transaminasi (ALT), albumina, fosfatasi alcalina, colesterolo, creatina chinasi, lattato deidrogenasi (LDH) e proteine totali.

• Urine: diminuzione (biologica) di estriolo; diminuzione (interferenza analitica) di acido 5-idrossiindolacetico, acido 4-idrossi-3-metossimandelico, estrogeni totali e glucosio.

Atorvastatina: interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche.

Effetto di altri medicinali sull’atorvastatina quando somministrati contemporaneamente.

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, polipeptide organico anionico 1B1 (OATP1B1) e trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è inoltre identificata come substrato della proteina di resistenza multipla ai farmaci 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e il clearnace biliare dell’atorvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). L’associazione con medicinali che sono inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori proteici può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e al rischio di miopatia.

Il rischio aumenta anche con l’associazione di atorvastatina ad altri medicinali che possono causare miopatia, come derivati dell’acido fibrico ed ezetimiba (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze nell’uso»).

Inibitori del CYP3A4. Come indicato, potenti inibitori del CYP3A4 causano un significativo aumento delle concentrazioni di atorvastatina (vedi tabella 1 e informazioni corrispondenti sotto). Ove possibile, si deve evitare l’associazione con inibitori potenti del CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stirepento, chetocanazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali per l’HIV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.). Quando non è possibile evitare l’associazione, si deve considerare la riduzione della dose iniziale e massima di atorvastatina; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedi tabella 1).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedi tabella 1). L’associazione di eritromicina con statine è stata associata a un aumento del rischio di miopatia. Studi sull’interazione tra amiodarone o verapamil e atorvastatina non sono stati condotti. Tuttavia, amiodarone e verapamil sono noti inibitori del CYP3A4 e la loro associazione con atorvastatina può portare ad un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto, quando somministrati con inibitori moderati del CYP3A4, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato all’inizio del trattamento o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore.

Induttori del CYP3A4. L’associazione di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può causare una riduzione variabile delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa della doppia interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore epatico di uptake OATP1B1), si raccomanda di iniziare contemporaneamente atorvastatina e rifampicina, poiché un’assunzione ritardata di atorvastatina dopo la rifampicina è associata a una marcata riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Tuttavia, l’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è sconosciuto; pertanto, quando non è possibile evitare l’associazione, si raccomanda un attento monitoraggio clinico dell’efficacia nei pazienti.

Inibitori dei trasportatori proteici. Gli inibitori dei trasportatori proteici (ad es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedi tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori epatici di uptake sulla concentrazione di atorvastatina negli epatociti è sconosciuto. Se non è possibile evitare l’associazione, si raccomanda un monitoraggio clinico dell’efficacia (vedi tabella 1).

Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico. L’uso di fibrati come monoterapia è talvolta associato a reazioni muscolari, inclusa rabdomiolisi. L’associazione di derivati dell’acido fibrico con atorvastatina aumenta il rischio di tali eventi. Se non è possibile evitare l’associazione, si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente (vedi sezione «Speciali avvertenze nell’uso»).

Ezetimiba.

L’uso di ezetimiba come monoterapia è associato a reazioni muscolari, inclusa rabdomiolisi. L’associazione con atorvastatina aumenta il rischio di tali eventi. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di tali pazienti.

Colestipolo. L’associazione di colestipolo con atorvastatina riduce le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi (circa del 25%). Tuttavia, gli effetti lipidici sono maggiori quando i due farmaci sono assunti insieme rispetto a ciascuno come monoterapia.

Acido fusidico. L’associazione sistemica di acido fusidico con statine può aumentare il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi esiti letali) in pazienti che hanno ricevuto questa combinazione. Se necessario l’uso sistemico di acido fusidico, si deve sospendere l’atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedi sezione «Speciali avvertenze nell’uso»).

Colchicina. Nonostante non siano stati condotti studi sull’interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati riportati casi di miopatia con l’uso combinato di atorvastatina e colchicina; pertanto, questi farmaci devono essere prescritti insieme con cautela.

Effetto dell’atorvastatina su medicinali somministrati contemporaneamente.

Digossina. Con l’associazione di dosi multiple di digossina e 10 mg di atorvastatina, si è osservato un lieve aumento della concentrazione di digossina allo stato stazionario. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali. L’associazione di atorvastatina con contraccettivi orali aumenta le concentrazioni plasmatiche di noretisterone ed etinilestradiolo.

Warfarin. In uno studio clinico su pazienti in terapia prolungata con warfarin, l’associazione di atorvastatina (80 mg/die) e warfarin ha causato una lieve riduzione del tempo di protrombina di circa 1,7 secondi nei primi 4 giorni di trattamento, con successivo ritorno alla normalità entro 15 giorni. Sebbene siano stati riportati molto raramente casi di interazione anticoagulante clinicamente significativa, è necessario determinare il tempo di protrombina prima dell’inizio della terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e monitorarlo frequentemente all’inizio del trattamento per verificare l’assenza di variazioni significative. Dopo la stabilizzazione del tempo di protrombina, il monitoraggio può proseguire con la frequenza raccomandata per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Alla sospensione del trattamento con Trinomia®, si deve ripetere la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è associata a emorragie o variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti.

Tabella 1. Effetto dell’associazione con altri medicinali sulla farmacocinetica dell’atorvastatina

Associazione di medicinali e regime di dosaggio	Atorvastatina
	Dose (mg)	Variazioni AUC&	Raccomandazioni cliniche#
Tipranavir 500 mg 2 volte al giorno / ritonavir 200 mg 2 volte al giorno per 8 giorni (dal 14° al 21°)	40 mg al 1° giorno, 10 mg al 20° giorno	↑ 9,4 volte	L'uso del medicinale Trinomia® è controindicato in questi casi.
Teleprevir 750 mg ogni 8 ore per 10 giorni	20 mg singola dose	↑ 7,9
Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	↑ 8,7 volte
Lopinavir 400 mg 2 volte al giorno / ritonavir 100 mg 2 volte al giorno per 14 giorni	20 mg una volta al giorno per 4 giorni	↑ 5,9 volte	Quando l'associazione con atorvastatina è necessaria, si raccomanda di ridurre le dosi di mantenimento di atorvastatina. In caso di superamento della dose di atorvastatina di 20 mg, si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente.
Claritromicina 500 mg 2 volte al giorno per 9 giorni	80 mg una volta al giorno per 8 giorni	↑ 4,4 volte
Saquinavir 400 mg 2 volte al giorno / ritonavir (300 mg 2 volte al giorno dal 5° al 7° giorno, aumento a 400 mg 2 volte al giorno all'8° giorno) per 5–18 giorni, assunto 30 minuti dopo l'atorvastatina	40 mg una volta al giorno per 4 giorni	↑ 3,9 volte	Quando l'associazione con atorvastatina è necessaria, si raccomanda di ridurre le dosi di mantenimento di atorvastatina. In caso di superamento della dose di atorvastatina di 40 mg, si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente.
Darunavir 300 mg 2 volte al giorno / ritonavir 100 mg 2 volte al giorno per 9 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	↑ 3,3 volte
Itraconazolo 200 mg una volta al giorno per 4 giorni	40 mg, dose singola	↑ 3,3 volte
Fosamprenavir 700 mg 2 volte al giorno / ritonavir 100 mg 2 volte al giorno per 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 14 giorni	↑ 2,5 volte
Fosamprenavir 1400 mg 2 volte al giorno per 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 4 giorni	↑ 2,3 volte
Nelfinavir 1250 mg 2 volte al giorno per 14 giorni	10 mg una volta al giorno per 28 giorni	↑ 1,7 volte^	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
Succo di pompelmo 240 ml una volta al giorno*	40 mg, dose singola	↑ 37 %	Non è raccomandato il consumo di grandi quantità di succo di pompelmo in concomitanza con l'assunzione di atorvastatina.
Diltiazem 240 mg una volta al giorno per 28 giorni	40 mg, dose singola	↑ 51 %	Dopo l'inizio dell'assunzione o l'aggiustamento della dose di diltiazem, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente.
Eritromicina 500 mg 4 volte al giorno per 7 giorni	10 mg, dose singola	↑ 33 %^	Si raccomanda una dose massima inferiore e un adeguato monitoraggio clinico del paziente.
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg, dose singola	↑ 18 %	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
Cimetidina 300 mg 4 volte al giorno per 2 settimane	10 mg una volta al giorno per 4 settimane	↓ meno dell'1 %	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
Sospensione antiacida di idrossido di magnesio e alluminio 30 ml 4 volte al giorno per 2 settimane	10 mg una volta al giorno per 4 settimane	↓ 35 %^	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
Efavirenz 600 mg una volta al giorno per 14 giorni	10 mg per 3 giorni	↓ 41 %	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
Rifampicina 600 mg una volta al giorno per 7 giorni (somministrazione concomitante)	40 mg, dose singola	↑ 30 %	Quando l'associazione di atorvastatina con rifampicina non può essere evitata, si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente.
Rifampicina 600 mg una volta al giorno per 5 giorni (dosi separate)	40 mg, dose singola	↓ 80 %
Genfibrozil 600 mg 2 volte al giorno per 7 giorni	40 mg, dose singola	↑ 35 %	Si raccomanda una dose iniziale più bassa e un adeguato monitoraggio clinico del paziente.
Fenofibrato 160 mg una volta al giorno per 7 giorni	40 mg, dose singola	↑ 3 %	Si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno per 7 giorni	40 mg singola dose	↑ 2,3 volte	Si raccomandano dosi iniziali più basse e monitoraggio clinico del paziente. Durante l'assunzione concomitante con boceprevir, la dose di atorvastatina non deve superare 20 mg al giorno.
Glecaprevir 400 mg una volta al giorno / pibrentasvir 120 mg una volta al giorno per 7 giorni	10 mg una volta al giorno per 7 giorni	↑ 8,3 volte	L'assunzione concomitante con medicinali contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).
Elbasvir 50 mg una volta al giorno / grazoprevir 200 mg una volta al giorno per 13 giorni	10 mg singola dose	↑ 1,95 volte	Quando si assume in concomitanza con medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno.

&I dati espressi in volte rappresentano un semplice rapporto tra la somministrazione concomitante e la monoterapia con atorvastatina (ovvero 1 volta = senza variazioni). I dati espressi in percentuale rappresentano differenze rispetto alla monoterapia con atorvastatina (ovvero 0% = senza variazioni).

#Vedere le sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» per determinare la rilevanza clinica.

*Contiene uno o più componenti in grado di inibire il CYP3A4 e potenzialmente aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4. Il consumo di 1 bicchiere di succo di pompelmo (240 ml) determina inoltre una riduzione dell’area sotto la curva concentrazione-tempo del metabolita orto-idrossi attivo del 20,4%.

Un’elevata assunzione di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno per 5 giorni) aumenta l’area sotto la curva concentrazione-tempo dell’atorvastatina di 2,5 volte e quella del suo metabolita attivo.

^Attività equivalente completa di atorvastatina.

L’aumento è indicato con «↑», la riduzione con «↓».

Tabella 2. Influenza dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati in concomitanza

Dose di atorvastatina e regime di somministrazione	Medicinali co-somministrati
	Medicinale/dose (mg)	Variazioni AUC&	Raccomandazioni cliniche
80 mg una volta al giorno per 10 giorni	Digossina 0,25 mg una volta al giorno per 20 giorni	↑ 15 %	È necessario monitorare adeguatamente i pazienti che assumono digossina.
40 mg una volta al giorno per 22 giorni	Contraccettivo orale una volta al giorno per 2 mesi: noretisterone 1 mg; etinilestradiolo 35 mcg;	↑ 28 % ↑ 19 %	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
80 mg una volta al giorno per 15 giorni	*Fenazone, 600 mg, dose singola	↑ 3,0 %	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
10 mg singola dose	Tipranavir 500 mg due volte al giorno, ritonavir 200 mg due volte al giorno per 7 giorni	Senza variazioni	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprénavir 1400 mg due volte al giorno per 14 giorni	↓ 27 %	Non ci sono raccomandazioni specifiche.
10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Fosamprénavir 700 mg due volte al giorno, ritonavir 100 mg due volte al giorno per 14 giorni	Senza variazioni	Non ci sono raccomandazioni specifiche.

&Dati espressi in percentuale rappresentano differenze rispetto alla monoterapia con atorvastatina (cioè 0 % = senza variazioni).

*La somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto trascurabile o nullo sul clearance del fenazone.

Un aumento è indicato con «↑», una diminuzione con «↓».

Ramipril: interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche.

Combinazioni controindicate.

• Procedure extracorporee che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con l’uso di specifiche membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere la sezione «Controindicazioni»). Se necessario un tale trattamento, si deve valutare la possibilità di utilizzare un tipo diverso di membrana per la dialisi o un diverso farmaco antipertensivo.
• Farmaci che aumentano il rischio di angioedema. L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di sviluppare angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Precauzioni durante l’uso.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio.

I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori alimentari contenenti potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo dei livelli sierici di potassio. Si deve inoltre prestare cautela quando si somministrano contemporaneamente altri farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio, come trimetoprim o co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim è noto per avere un effetto simile a quello dei diuretici risparmiatori di potassio, come l’amiloride.

Pertanto, non è raccomandata la combinazione del medicinale Trinomia® con i farmaci sopra elencati.

Se l’uso concomitante di tali farmaci è indicato, il trattamento deve essere effettuato con cautela e con un frequente monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Eparina. La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol in alte dosi, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Si deve prevedere un aumento del rischio di ipotensione.

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoprenalina, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l’effetto ipotensivo del ramipril. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

I dati degli studi hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema RAAS mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren è associata a una maggiore incidenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo agente che agisce sul sistema RAAS (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoprenalina, dobutamina, dopamina, epinefrina) che possono ridurre l’effetto antiipertensivo del ramipril. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare il numero delle cellule ematiche. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Sali di litio. L’escrezione del litio può essere ridotta con l’uso di inibitori dell’ACE, il che può portare ad un aumento della tossicità del litio. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina. Possibile insorgenza di reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia.

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema. L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Ciclosporina. La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Caratteristiche d'uso.

Il medicinale Trinomia® deve essere utilizzato solo come terapia sostitutiva in pazienti il cui stato è adeguatamente controllato con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente in dosi terapeutiche equivalenti.

Avvertenze per gruppi di pazienti particolari.

Si raccomanda un monitoraggio medico particolarmente accurato nei seguenti casi:

• ipersensibilità ad altri analgesici/antinfiammatori/antipiretici/antireumatici o ad altri allergeni (vedi sezione «Controindicazioni»);
• reazioni allergiche (ad esempio reazioni cutanee, prurito, orticaria), asma bronchiale, pollinosi, edema della mucosa nasale (vegetazioni adenoidi) o altre malattie croniche dell'apparato respiratorio (vedi sezione «Controindicazioni»);
• ulcere peptiche o emorragia gastrointestinale in anamnesi (vedi sezione «Controindicazioni»);
• funzionalità epatica e/o renale ridotta (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»);
• rischio di sviluppo di ipotensione arteriosa: in pazienti con iperattività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto miocardico, in pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale; in caso di ipotensione arteriosa acuta è necessario monitorare la pressione arteriosa per ridurre il rischio di un marcato calo della pressione arteriosa e il peggioramento della funzionalità renale legato all'assunzione di inibitori dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»);
• alterazioni della circolazione (ipertensione vasorenale, insufficienza cardiaca congestizia, disidratazione, intervento chirurgico maggiore, sepsi o gravi complicanze emorragiche);
• deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi;
• rischio di aumento dei livelli di acido urico;
• consumo eccessivo di alcol e/o malattie epatiche in anamnesi;
• gravidanza: il trattamento con Trinomia® deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

Come altri inibitori dell'ACE, il ramipril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera a causa dell'elevata prevalenza di ipertensione arteriosa con bassi livelli di renina in questa popolazione.

È necessario monitorare lo stato del paziente durante il trattamento nei seguenti casi:

• somministrazione concomitante con farmaci antiinfiammatori non steroidei (NSAID), corticosteroidi, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, agenti antiaggreganti, anticoagulanti;
• somministrazione concomitante con ibuprofene;
• comparsa di segni o sintomi di danni epatici.

Intervento chirurgico. Il trattamento con Trinomia® deve essere temporaneamente interrotto alcuni giorni prima di un intervento chirurgico maggiore o in caso di gravi condizioni mediche o chirurgiche. In interventi minori, come l'estrazione dentale, l'assunzione del medicinale può influenzare la durata del sanguinamento.

È necessario monitorare attentamente i pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Esiste un rischio di alterazione della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale.

Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Questo effetto è generalmente lieve nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o nei pazienti che assumono integratori alimentari contenenti potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, altri farmaci che aumentano i livelli di potassio nel siero (ad esempio trimetoprim o co-trimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), e in particolare antagonisti dell'aldosterone o antagonisti dei recettori dell'angiotensina, può svilupparsi iperkaliemia. Si deve prestare cautela nell'uso di diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti dei recettori dell'angiotensina in pazienti che assumono inibitori dell'ACE. In questi pazienti si deve monitorare il livello di potassio nel siero e la funzionalità renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti di età superiore ai 70 anni, pazienti con diabete mellito non controllato, pazienti con ipoaldosteronismo o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica.

Avvertenze riguardo effetti indesiderati particolari

Epatici.

Prima di iniziare il trattamento con atorvastatina e periodicamente successivamente, è necessario eseguire test funzionali epatici. I test funzionali epatici devono essere effettuati anche nei pazienti che sviluppano segni o sintomi indicativi di danno epatico. In caso di aumento dei livelli delle transaminasi è necessario un monitoraggio fino alla scomparsa di tali alterazioni. Se l'aumento supera di oltre 3 volte il limite superiore della norma per ALT o AST, si raccomanda una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. Trinomia® deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono grandi quantità di alcol, ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o con malattie epatiche in anamnesi.

Prevenzione dell'ictus mediante abbattimento aggressivo del colesterolo (SPARCL).

L'analisi post-hoc dei sottotipi di ictus in pazienti senza malattia coronarica che avevano recentemente subito un ictus o un attacco ischemico transitorio ha mostrato una maggiore incidenza di ictus emorragico nei pazienti inizialmente trattati con 80 mg di atorvastatina rispetto a quelli trattati con placebo. Un rischio aumentato è stato osservato in particolare nei pazienti con anamnesi di ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell'inclusione nello studio. Per i pazienti con anamnesi di ictus emorragico o infarto lacunare, il bilancio rischio/beneficio del trattamento con atorvastatina alla dose di 80 mg non è chiaramente definito; pertanto, prima di iniziare il trattamento, è necessario analizzare attentamente il potenziale rischio di sviluppo di ictus emorragico.

Muscoloscheletrici.

L'atorvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, può raramente influire sui muscoli scheletrici causando mialgia, miosite e miopatia, che possono progredire a rabdomiolisi, uno stato potenzialmente letale caratterizzato da un marcato aumento della creatinchinasi (CK) (>10 volte il limite superiore della norma), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare allo sviluppo di insufficienza renale.

Sistema nervoso e organi della vista.

In alcuni casi sono stati segnalati casi di miastenia grave de novo o peggioramento di miastenia grave preesistente o miastenia oculare indotta da statine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso di Trinomia® deve essere interrotto in caso di peggioramento dei sintomi. Sono stati riportati ricadute quando (ri)si assumeva la stessa o un'altra statina.

Prima del trattamento.

L'atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti predisposti alla rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine, il livello di creatinchinasi deve essere misurato nelle seguenti situazioni:

• compromissione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• malattie muscolari ereditarie nell'anamnesi personale o familiare;
• tossicità muscolare in seguito all'uso di statine o fibrati in anamnesi;
• malattia epatica in anamnesi e/o consumo significativo di alcol;
• nei pazienti anziani (>70 anni), la necessità di tali misurazioni è determinata in base alla presenza di fattori di predisposizione alla rabdomiolisi;
• quando è possibile un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco, ad esempio a causa di interazioni con altri medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e in determinate popolazioni, inclusi pazienti di sottopopolazioni genetiche (vedi sezione «Farmacocinetica»).

In tali situazioni è necessario confrontare il rischio associato al trattamento con il beneficio atteso e si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente. Se all'inizio del trattamento i livelli di creatinchinasi sono marcatamente elevati (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinchinasi.

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo sforzi fisici o in presenza di qualsiasi altra causa probabile di aumento dei livelli di CK, poiché ciò complica l'interpretazione dei risultati. Se all'inizio del trattamento i livelli di CK sono marcatamente elevati (>5 volte il limite superiore della norma), è necessario ripetere la misurazione entro 5-7 giorni per confermare i risultati.

Durante il trattamento.

• I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.
• Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento con atorvastatina, è necessario misurare i livelli di CK. Se questi risultano marcatamente elevati (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.
• Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, si deve considerare l'interruzione del trattamento, anche se i livelli di CK non superano di oltre 5 volte il limite superiore della norma.
• Se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla norma, si può considerare la ripresa dell'atorvastatina o l'assunzione di un'altra statina con un attento monitoraggio.
• L'uso di Trinomia® deve essere interrotto in caso di aumento clinicamente significativo dei livelli di CK (>10 volte il limite superiore della norma) o in caso di diagnosi o sospetto di rabdomiolisi.

Sono state riportate molto raramente segnalazioni di miopatia necrotizzante immune-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa l'atorvastatina. Clinicamente, l'IMNM si caratterizza per debolezza muscolare prossimale e aumento dei livelli di creatinchinasi nel siero, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Somministrazione concomitante con altri medicinali.

Come con altri farmaci della classe delle statine, il rischio di rabdomiolisi aumenta se l'atorvastatina viene somministrata contemporaneamente ad alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (come potenti inibitori del CYP3A4 o di proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, lettermovir e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.)).

Il rischio di miopatia può aumentare anche con la somministrazione concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, farmaci antivirali per il trattamento dell'epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina, ezetimiba. Se possibile, si devono considerare schemi terapeutici alternativi (non interagenti). Se è necessario somministrare questi medicinali contemporaneamente all'atorvastatina, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento concomitante. Nei pazienti che assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda una dose massima inferiore di atorvastatina. Inoltre, in caso di somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Trinomia® non deve essere somministrato contemporaneamente all'acido fusidico per via sistemica né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Il trattamento con statine in pazienti per i quali l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Al paziente deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare. Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, quando è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare contemporaneamente Trinomia® e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuata sotto stretta supervisione medica.

Malattie interstiziali polmonari.

In rari casi, con l'uso di statine, specialmente con terapie prolungate, sono stati riportati casi di malattie interstiziali polmonari (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi possono includere dispnea, tosse secca e peggioramento dello stato generale di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando una malattia interstiziale polmonare, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Diabete mellito.

Alcuni dati indicano che le statine come classe aumentano i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito possono indurre un livello di iperglicemia che richiede trattamento come nel diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio cardiovascolare derivante dall'uso delle statine e pertanto non costituisce motivo per interrompere il trattamento con statine.

Si raccomanda un monitoraggio clinico e biochimico dei pazienti a rischio di sviluppare diabete mellito (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, indice di massa corporea >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) secondo le raccomandazioni.

Angioedema.

Sono stati riportati casi di angioedema in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE, inclusi il ramipril (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di angioedema, l'uso di Trinomia® deve essere interrotto.

È necessario iniziare immediatamente un trattamento d'emergenza. Il paziente deve essere monitorato per almeno 12-24 ore o fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Sono stati riportati casi di edema intestinale in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE, inclusi il ramipril (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si è manifestato dolore addominale (con o senza nausea e vomito).

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di edema di Quincke. L'assunzione di Trinomia® non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con racécadotril, inibitori della mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptin può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o disturbi del linguaggio con o senza difficoltà respiratorie) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve prestare cautela nell'uso di racécadotril, inibitori della mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti che assumono già inibitori dell'ACE.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

È stato osservato che la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Pertanto, il doppio blocco del RAAS mediante somministrazione combinata di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se una terapia con tale doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere applicata solo sotto supervisione specialistica e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere somministrati contemporaneamente a pazienti con nefropatia diabetica.

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione.

L'inibizione dell'ACE aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi indotte dal veleno di insetti e da altri allergeni. Si deve considerare l'opportunità di interrompere temporaneamente il trattamento con Trinomia® prima della desensibilizzazione.

Neutropenia/agranulocitosi.

Raramente si è osservata neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Sono stati riportati casi di soppressione dell'attività del midollo osseo. Si raccomanda il monitoraggio del numero di leucociti. Un controllo più frequente deve essere effettuato all'inizio del trattamento in pazienti con compromissione della funzionalità epatica, collageneosi concomitante (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) e pazienti che assumono altri medicinali che possono influire sullo stato ematologico (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Tosse.

Con l'uso di inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di tosse. La tosse è generalmente non produttiva e persistente e si interrompe dopo la sospensione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell'ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Trinomia® contiene lattosio. Pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rare malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante il trattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Gravidanza.

Trinomia® è controindicato in donne in gravidanza.

Non è raccomandato l'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). L'uso di inibitori dell'ACE è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

I dati epidemiologici sul rischio di effetto teratogeno associato all'assunzione di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi, pertanto un lieve aumento del rischio non può essere escluso.

Se il proseguimento della terapia con inibitori dell'ACE non è considerato necessario, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere proposta una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza stabilito per l'uso in gravidanza. Una volta confermata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che l'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (AIIRA) durante il II e III trimestre di gravidanza provoca tossicità fetale e neonatale.

Se una donna ha assunto un inibitore dell'ACE durante il II trimestre di gravidanza, al bambino è raccomandato un'ecografia per valutare la funzionalità renale e le ossa del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere monitorati attentamente per possibili ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia. Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, l'acido acetilsalicilico deve essere assunto solo se strettamente necessario. L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrionale/fetale. I dati epidemiologici disponibili indicano un rischio di aborto spontaneo e malformazioni cardiache fetali e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine all'inizio della gravidanza. Il rischio aumenta con l'aumento della dose e della durata del trattamento.

L'esperienza precedente con dosi giornaliere di 50-150 mg di acido acetilsalicilico in donne incinte durante il secondo e terzo trimestre non ha evidenziato inibizione del travaglio, aumento della tendenza all'emorragia o prematura chiusura del dotto arterioso.

I dati epidemiologici disponibili sull'aborto spontaneo non sono coerenti, ma un aumento del rischio di gastroschisi non può essere escluso con l'uso di acido acetilsalicilico.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva per i principi attivi acido acetilsalicilico, atorvastatina e ramipril.

Per le donne che pianificano una gravidanza o sono incinte nel primo o secondo trimestre, la dose di farmaci contenenti acido acetilsalicilico deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.

Durante il III trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono influire sul feto come segue:

• tossicità cardio-polmonare (con prematura chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• alterazione della funzionalità renale con possibile sviluppo di insufficienza renale con oligoidramnios.

Sulla donna e sul feto alla fine della gravidanza, gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono avere i seguenti effetti:

• possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine, che può portare a ritardo o prolungamento della durata del travaglio.

Non sono stati condotti studi clinici controllati sull'uso di atorvastatina in donne incinte. Sono state riportate segnalazioni isolate di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva del farmaco.

L'uso di atorvastatina in donne incinte può ridurre nei feti il livello di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico e di solito l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza ha un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria.

Per queste ragioni, Trinomia® non deve essere usato in donne incinte, né in donne che cercano di rimanere incinte o che sospettano una gravidanza. L'uso del medicinale deve essere interrotto per tutta la durata della gravidanza o finché non ne è confermata l'assenza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Allattamento.

Una piccola quantità di acido acetilsalicilico e dei suoi metaboliti passa nel latte materno.

Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. Inoltre, non ci sono informazioni sufficienti sull'uso di ramipril durante l'allattamento.

Poiché molti farmaci passano nel latte materno umano e può svilupparsi un rischio di gravi reazioni avverse, le donne che assumono Trinomia® non devono allattare al seno (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità.

Negli studi sugli animali, l'atorvastatina non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

L'acido acetilsalicilico e l'atorvastatina non hanno o hanno un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

A causa della presenza di ramipril, alcuni effetti indesiderati (ad esempio sintomi di abbassamento della pressione arteriosa, come vertigini) possono alterare la capacità del paziente di concentrazione e la velocità di reazione, il che rappresenta un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (ad esempio durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari). Questo è particolarmente possibile durante il passaggio da altri trattamenti o con l'aumento della dose. Pertanto, nelle ore successive all'assunzione di Trinomia® non è raccomandato guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale Trinomia® , capsule rigide, è destinato all'assunzione orale. Il medicinale deve essere assunto una volta al giorno, preferibilmente dopo i pasti. La capsula deve essere deglutita intera, con un quantitativo sufficiente di acqua. Non masticare, frantumare né aprire la capsula. Il sistema di chiusura della capsula garantisce il mantenimento delle proprietà farmacologiche delle sostanze attive.

Durante il trattamento con Trinomia® non è raccomandato il consumo di succo di pompelmo.

Adulti.

I pazienti in cui è garantito un controllo adeguato con acido acetilsalicilico, atorvastatina e ramipril in dosi terapeutiche equivalenti possono passare alla terapia con Trinomia® , capsule rigide.

L'inizio del trattamento deve avvenire sotto la supervisione di un medico (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l'uso»).

Per prevenire complicazioni a carico del sistema cardiovascolare, la dose di mantenimento di ramipril deve essere di 10 mg una volta al giorno.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con insufficienza renale. È necessario considerare il valore del clearance della creatinina nel determinare la dose giornaliera del medicinale nei pazienti con insufficienza renale:

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, la dose giornaliera massima di ramipril deve essere di 10 mg;
• se il clearance della creatinina è compreso tra 30 e 60 ml/min, la dose giornaliera massima di ramipril deve essere di 5 mg.

Trinomia® è controindicato nei pazienti sottoposti a emodialisi e/o con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con insufficienza epatica. Trinomia® deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica. Prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento con il medicinale è necessario effettuare test funzionali epatici. Nei pazienti che sviluppano sintomi o segni di danno epatico, devono essere effettuati test funzionali epatici. Nei pazienti in cui si osserva un aumento dei livelli delle transaminasi è necessario un monitoraggio fino alla risoluzione delle alterazioni. Se i livelli delle transaminasi superano di tre volte il limite superiore della norma, il trattamento con Trinomia® deve essere interrotto (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Inoltre, la dose giornaliera massima di ramipril per questa categoria di pazienti deve essere di 2,5 mg e il trattamento deve essere iniziato esclusivamente sotto stretta supervisione medica.

Trinomia® è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica o insufficienza epatica acuta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani. A causa dell'elevato rischio di sviluppare effetti indesiderati, il trattamento deve essere iniziato con cautela nei pazienti anziani e in quelli molto debilitati.

Associazione con altri medicinali.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente all'atorvastatina farmaci antivirali per il trattamento dell'epatite C, come elbasvir/grazoprevir, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/giorno (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini. Trinomia® è controindicato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Acido acetilsalicilico.

Nel sovradosaggio cronico con acido acetilsalicilico, i disturbi più caratteristici a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sono sonnolenza, vertigini, confusione mentale o nausea (salicilismo). Un'intossicazione acuta da acido acetilsalicilico si manifesta con un marcato squilibrio acido-base. Anche entro i limiti delle dosi terapeutiche, l'aumento della frequenza respiratoria porta a un alcalosi respiratoria, compensata dall'aumento dell'escrezione renale di bicarbonato per mantenere un pH ematico normale. Con dosi tossiche, la compensazione non è sufficiente e il pH ematico e la concentrazione di bicarbonato diminuiscono. La pressione parziale di anidride carbonica (pCO2) nel plasma può occasionalmente risultare normale. Questo stato corrisponde a un acidosi metabolica, sebbene sia in realtà una combinazione di acidosi respiratoria e metabolica, causata dall'inibizione della respirazione dovuta all'assunzione di dosi tossiche, dall'accumulo di acidi (in particolare a causa della ridotta escrezione renale di acido solforico, acido fosforico, acido salicilico, acido lattico, acido acetacetico e altri) e da gravi alterazioni del metabolismo dei carboidrati. Inoltre, si osservano squilibrio elettrolitico e significative perdite di potassio.

Sintomi di intossicazione acuta.

Oltre allo squilibrio acido-base e al disturbo dell'equilibrio elettrolitico (ad es. perdita di potassio), ipoglicemia, eruzioni cutanee e sanguinamento gastrointestinale, si manifestano altri sintomi come iperventilazione, tinnito, nausea, vomito, disturbi visivi e udittivi, cefalea, vertigini e disorientamento. In caso di sovradosaggio significativo (oltre 400 mcg/ml) si possono sviluppare delirio, tremore, sindrome da distress respiratorio, sudorazione, disidratazione, ipertermia e coma. In caso di intossicazione letale, la morte è generalmente causata dall'arresto della funzione del centro respiratorio.

Trattamento dell'intossicazione.

Il trattamento dell'intossicazione acuta causata da sovradosaggio di acido acetilsalicilico dipende dal grado di gravità e dai sintomi clinici presenti. Si adottano misure generali per ridurre l'assorbimento della sostanza attiva, ripristinare l'equilibrio idrico ed elettrolitico e normalizzare la regolazione della temperatura corporea e della funzione respiratoria. Le misure devono essere orientate all'eliminazione della sostanza attiva e al ripristino dell'equilibrio acido-base ed elettrolitico. Vengono somministrati diuretici insieme a soluzioni di sodio bicarbonato e cloruro di potassio. Il pH urinario deve essere mantenuto normale per aumentare il grado di ionizzazione dell'acido salicilico, riducendo così il riassorbimento tubulare. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri ematici (pH, pCO2, bicarbonato, potassio). Nei casi gravi è indicata l'emodialisi.

In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere osservato per 24 ore, poiché l'insorgenza dei sintomi e la comparsa di salicilati nel plasma possono richiedere diverse ore.

Atorvastatina.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario effettuare test funzionali epatici e monitorare i livelli sierici di creatinchinasi. A causa dell'elevato grado di legame dell'atorvastatina alle proteine plasmatiche, non ci si aspetta un significativo aumento della clearance dell'atorvastatina mediante emodialisi.

Ramipril.

I sintomi legati al sovradosaggio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione arteriosa e shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. È necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure di supporto comprendono la detossificazione iniziale (lavanda gastrica, assunzione di assorbenti) e interventi per ripristinare la stabilità emodinamica, compresa l'applicazione di agonisti α1-adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, viene rimosso in misura minima dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il medicinale TRINOMIA® deve essere utilizzato solo come terapia sostitutiva in pazienti nei quali si ottiene un controllo adeguato con la somministrazione concomitante dei singoli componenti in dosi terapeutiche equivalenti.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che possono verificarsi con la monoterapia di una delle sostanze attive.

Acido acetilsalicilico.

Gli effetti indesiderati più comuni associati al trattamento con aspirina sono disturbi a carico del tratto gastrointestinale. Ulcere e sanguinamenti sono rari. La perforazione del tratto gastrointestinale si verifica molto raramente.

È necessario informare immediatamente il medico in caso di comparsa di vomito con sangue o di evacuazioni di colore nero (segni di emorragia gastrica grave).

Dal sistema emolinfopoietico.

Raro: sono stati riportati sanguinamenti gravi, talvolta potenzialmente letali, come emorragia cerebrale, specialmente in pazienti con ipertensione non controllata e/o in terapia concomitante con anticoagulanti.

Sono stati osservati sanguinamenti come epistassi, emorragie cutanee, emorragie gengivali, emorragie del tratto genito-urinario (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), con possibile prolungamento del tempo di coagulazione del sangue. Questo effetto può persistere da 4 a 8 giorni dopo l’assunzione.

Dal tratto gastrointestinale.

Molto comune: disturbi gastrointestinali come pirosi, nausea, vomito, dolore addominale e diarrea. Perdite ematiche minime a livello gastrointestinale (microemorragia).

Non comune: ulcere peptiche, emorragie gastrointestinali, anemia sideropenica dovuta a emorragia occultata nel tratto gastrointestinale dopo un uso prolungato, infiammazioni del tratto gastrointestinale.

Molto raro: perforazione dell’ulcera peptica. È necessario informare immediatamente il medico in caso di melena o vomito con sangue (segni di emorragia gastrica grave).

Dal sistema respiratorio.

Comune: broncospasmo parossistico, dispnea grave, rinite, congestione nasale.

Dal sistema nervoso.

Cefalea, capogiri, disturbi dell’udito o acufeni e confusione mentale possono essere sintomi di sovradosaggio (vedere sezione «Sovradosaggio»).

Da cute e tessuti sottocutanei.

Non comune: reazioni cutanee.

Molto raro: eritema multiforme.

Dal sistema immunitario.

Raro: reazioni di ipersensibilità a livello della cute, delle vie respiratorie, del tratto gastrointestinale e del sistema cardiovascolare, specialmente in pazienti con asma (con sintomi quali: calo della pressione arteriosa, dispnea, rinite, congestione nasale, shock anafilattico, edema di Quincke).

Dal fegato e dalle vie biliari.

Molto raro: aumento dei valori dei test di funzionalità epatica.

Da reni e sistema urinario.

Molto raro: insufficienza renale.

Metabolismo e disturbi nutrizionali.

Molto raro: ipoglicemia. L’acido acetilsalicilico in dosi basse riduce l’escrezione di acido urico. In pazienti suscettibili ciò può indurre crisi di gotta.

Atorvastatina.

La mialgia (dolore muscolare, crampi muscolari, gonfiore articolare) è un effetto indesiderato comune nel trattamento con le statine. Miotopia e rabdomiolisi si verificano raramente (meno di 1 caso su 1000). Il monitoraggio della CPK deve essere considerato parte della valutazione dei pazienti con livelli basali significativamente elevati di CPK (> 5 volte il limite superiore della norma). Negli studi clinici controllati con placebo in cui sono stati coinvolti 16.066 pazienti (8.755 hanno assunto atorvastatina, 7.311 placebo), con una durata media del trattamento di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti che assumevano atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse, rispetto al 4% del gruppo placebo. Come per altre inibitori della HMG-CoA reduttasi, sono stati riportati aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche nei pazienti trattati con atorvastatina. Tali alterazioni sono state prevalentemente lievi, transitorie e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. Aumenti clinicamente significativi dei livelli delle transaminasi sieriche (> 3 volte il limite superiore della norma) si sono verificati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti erano dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti. Aumenti dei livelli di creatinchinasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma sono stati generalmente osservati nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, come per altre inibitori della HMG-CoA reduttasi negli studi clinici. Aumenti superiori a 10 volte il limite superiore della norma sono stati osservati nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati con l’uso di alcune statine:

• disfunzione sessuale;
• depressione;
• casi eccezionali di malattie interstiziali polmonari, specialmente con trattamento prolungato (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»);
• diabete mellito: la frequenza di questo effetto indesiderato dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione anamnestica).

Infezioni e infestazioni.

Comune: nasofaringite.

Dal sistema emolinfopoietico.

Raro: trombocitopenia.

Dal sistema immunitario.

Comune: reazioni allergiche.

Molto raro: anafilassi.

Metabolismo e disturbi nutrizionali.

Comune: iperglicemia.

Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Dal sistema psichico.

Non comune: incubi, insonnia.

Dal sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia.

Raro: neuropatia periferica.

Non noto: miastenia.

Da organi della vista.

Non comune: offuscamento della vista.

Raro: disturbi visivi.

Non noto: miastenia oculare.

Da organi dell’udito.

Non comune: acufeni.

Molto raro: perdita dell’udito.

Dal sistema respiratorio.

Comune: dolore faringolaringeo, epistassi.

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: stitichezza, meteorismo, dispepsia, nausea, diarrea.

Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite.

Dal fegato e dalle vie biliari.

Non comune: epatite.

Raro: colestasi.

Molto raro: insufficienza epatica.

Da cute e tessuti sottocutanei.

Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia.

Raro: edema angioneurotico, dermatite bollosa, inclusa eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Dal sistema osteomuscolare e del tessuto connettivo.

Comune: mialgia, artralgia, dolore agli arti, crampi muscolari, gonfiore articolare, dolore alla schiena.

Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare.

Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine).

Molto raro: sindrome del lupus.

Non noto: miopatia necrotizzante mediata da immunizzazione (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie.

Molto raro: ginecomastia.

Disturbi generali.

Non comune: malessere, astenia, dolore toracico, edemi periferici, affaticamento, piressia.

Esami di laboratorio.

Comune: alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento della creatinchinasi nel sangue.

Non comune: leucocituria.

Ramipril.

Nel corso del trattamento con ramipril possono verificarsi tosse secca persistente ed effetti indesiderati correlati all’ipotensione arteriosa. Tra gli effetti indesiderati gravi vi sono: edema angioneurotico, iperkaliemia, insufficienza renale o epatica, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

Dal sistema cardiaco.

Non comune: ischemia miocardica, inclusa angina o infarto miocardico, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico.

Dal sistema emolinfopoietico.

Non comune: eosinofilia.

Raro: riduzione del numero di leucociti (inclusa neutropenia o agranulocitosi), riduzione del numero di eritrociti, emoglobina, piastrine (trombocitopenia).

Non noto: alterazioni del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica.

Dal sistema nervoso.

Comune: cefalea, capogiri.

Non comune: vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia.

Raro: tremore, alterazioni dell’equilibrio.

Non noto: ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacchi ischemici transitori, peggioramento delle abilità psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia.

Da organi della vista.

Non comune: disturbi visivi, inclusa offuscamento della vista.

Raro: congiuntivite.

Da organi dell’udito.

Raro: peggioramento dell’udito, acufeni.

Dal sistema respiratorio.

Comune: tosse non produttiva e irritativa, bronchite, sinusite, dispnea.

Non comune: broncospasmo, inclusa esacerbazione dell’asma, congestione nasale.

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: infiammazione gastrointestinale, disturbi digestivi, sensazione di disagio addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito.

Non comune: pancreatite (in casi eccezionali con inibitori dell’ACE sono stati riportati esiti letali), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, edema angioneurotico dell’intestino tenue, dolore addominale superiore, inclusa gastrite, stitichezza, secchezza orale. Raro: glossite.

Non noto: stomatite aftosa.

Da reni e sistema urinario.

Non comune: alterazioni renali, inclusa insufficienza renale acuta, aumento della diuresi, peggioramento della proteinuria preesistente, aumento dell’urea nel sangue, aumento della creatinina nel sangue.

Da cute e tessuti sottocutanei.

Comune: eruzioni cutanee, in particolare maculo-papulose.

Non comune: edema angioneurotico; in casi eccezionali, a causa di ostruzione delle vie respiratorie, sono stati osservati esiti letali; prurito, iperidrosi.

Raro: dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi.

Molto raro: reazioni di fotosensibilizzazione.

Non noto: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, psoriasi con complicanze, dermatite psoriasiforme, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia.

Dal sistema osteomuscolare e del tessuto connettivo.

Comune: crampi muscolari, mialgia.

Non comune: artralgia.

Metabolismo e disturbi nutrizionali.

Comune: aumento del livello di potassio nel sangue.

Non comune: anoressia, riduzione dell’appetito.

Non noto: riduzione del livello di sodio nel sangue.

Dal sistema vascolare.

Comune: ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, svenimento. Non comune: vampate.

Raro: stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite.

Non noto: sindrome di Raynaud.

Disturbi generali.

Comune: dolore toracico, affaticamento.

Non comune: piressia.

Raro: astenia.

Dal sistema immunitario.

Non noto: reazioni anafilattiche o anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleari.

Dal fegato e dalle vie biliari.

Non comune: aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata.

Raro: ittero colestatico, alterazioni epatocellulari.

Non noto: insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (in casi eccezionali sono stati osservati esiti letali).

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie.

Non comune: impotenza erettile temporanea, riduzione del libido.

Non noto: ginecomastia.

Dal sistema psichico.

Non comune: umore depressivo, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno, inclusa insonnia.

Raro: confusione mentale.

Non noto: disturbi dell’attenzione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini!

Confezione. 7 capsule in blister; 4 blister in confezione cartonata.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ferrer Internacional, S.A., Spagna / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcellona, Spagna / Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, Spain.