Трелептал

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТРИЛЕПТАЛ (TRILEPTAL®)

Состав:

действующее вещество: oxcarbazepine;

1 таблетка содержит 300 мг или 600 мг окскарбазепина;

вспомогательные вещества: диоксид кремния коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, кросповидон, стеарат магния, тальк, диоксид титана (Е 171); для таблеток по 300 мг: макрогол 8000, оксид железа желтый (Е 172); для таблеток по 600 мг: макрогол 4000, оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

300 мг: овальные, слегка двояковыпуклые таблетки желтого цвета с рисками с обеих сторон и маркировкой: с одной стороны «TE», риска, перевернутое «TE», с другой стороны – «CG», риска, перевернутое «CG».

600 мг: овальные, слегка двояковыпуклые таблетки светло-розового цвета с рисками с обеих сторон и маркировкой: с одной стороны «TF», риска, перевернутое «TF», с другой стороны – «CG», риска, перевернутое «CG».

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, действующие на нервную систему. Противоэпилептические препараты. Производные карбоксамида. Код АТХ N03A F02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена, прежде всего, действием его метаболита (моногидроксильное производное, МГП). Механизм действия окскарбазепина и МГП связан, главным образом, с блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации чрезмерно возбуждённых мембран нейронов, подавлению повторяющихся нейрональных разрядов и уменьшению распространения синаптических импульсов. Кроме того, увеличилась проводимость ионов калия и модуляция высокопороговых активируемых кальциевых каналов, что также может способствовать противосудорожному эффекту. Не было выявлено значимых взаимодействий с нейромедиаторами мозга или центрами модуляторов рецепторов.

Исследования на животных показали, что окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) являются высокоэффективными и сильнодействующими противосудорожными средствами. Они защищали животных от генерализованных тонико-клонических и в меньшей степени — от клонических эпилептических приступов, а также прекращали или уменьшали частоту хронических рецидивирующих парциальных приступов у животных с алюминиевыми имплантатами. При ежедневном лечении животных в течение 5 дней или 4 недель окскарбазепином или МГП соответственно, устойчивости (то есть ослабления противосудорожной активности) в отношении тонико-клонических приступов не наблюдалось.

Клиническая эффективность

Трелептал применяется как противосудорожный препарат как в монотерапии, так и в комбинированной терапии и может заменить другие противосудорожные препараты, которые не обеспечивают достаточного контроля приступов.

Фармакокинетика.

Всасывание

Окскарбазепин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. По меньшей мере 95 % всасывается после приёма в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. После перорального применения Трелептала окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется до его фармакологически активного метаболита (МГП).

После однократного приёма дозы 600 мг Трелептала здоровыми добровольцами мужского пола натощак среднее значение Cmax МГП составляло 31,5 мкмоль/л с соответствующей медианой tmax 5 часов.

В ходе исследования баланса массы у людей только 2 % общей радиоактивности в плазме обусловлено неизменённым окскарбазепином, около 70 % — МГП, а остальное — незначительными второстепенными метаболитами, которые быстро выводятся.

Пища не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина. Следовательно, Трелептал можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Ожидаемый объём распределения МГП составляет 49 литров.

Приблизительно 40 % МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтически значимом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.

Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае концентрации МГП были одинаковыми в плазме новорождённого и матери.

Биотрансформация

Окскарбазепин с помощью цитозольных ферментов быстро превращается в печени до МГП, который несёт основную ответственность за фармакологический эффект Трелептала. Далее МГП метаболизируется путём конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества (4 % от дозы) окисляются до фармакологически неактивного метаболита (10,11-дигидроксильное производное, ДГП).

Выведение

Окскарбазепин выводится из организма в основном в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95 % дозы выводится с мочой, причём менее 1 % — в неизменённом виде. Выведение с калом составляет менее 4 % принятой дозы. Приблизительно 80 % дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49 %) или неизменённого МГП (27 %), тогда как количество неактивного ДГП составляет около 3 %, а конъюгаты окскарбазепина — 13 % дозы.

Период полувыведения окскарбазепина составляет 1,3–2,3 часа, тогда как кажущийся период полувыведения МГП в плазме составлял в среднем 9,3±1,8 часа.

Пропорциональность дозы

Постоянные плазменные концентрации МГП у пациентов достигаются в течение 2–3 дней при приёме Трелептала дважды в день. В состоянии равновесия фармакокинетика МГП является линейной и демонстрирует пропорциональность дозы в диапазоне доз 300–2400 мг/сут.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократного перорального приёма дозы 900 мг препарата оценивались у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени. Нарушения функции печени лёгкой и умеренной степени не влияют на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Трелептал не изучался у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Существует линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. При однократном приёме 300 мг Трелептала у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) период полувыведения МГП увеличивается на 60–90 % (16–19 часов), а AUC увеличивается в 2 раза по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек.

Дети

Фармакокинетику Трелептала оценивали в ходе клинических исследований с участием пациентов детского возраста, принимавших Трелептал в диапазоне доз 10–60 мг/кг/сут. Клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается по мере увеличения возраста и массы, приближаясь к показателям у взрослых пациентов. Средний клиренс у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет на 93 % выше, чем у взрослых. Таким образом, экспозиция МГП у этих детей ожидается примерно вдвое выше, чем у взрослых, получающих аналогичную дозу с поправкой на массу тела. Клиренс с поправкой на среднюю массу тела у детей в возрасте от 4 до 12 лет примерно на 43 % выше, чем у взрослых пациентов. Следовательно, воздействие МГП у этих детей при лечении аналогичными дозами с поправкой на массу тела ожидается примерно на 2/3 выше, чем у взрослых. По мере увеличения массы тела ожидается, что у пациентов в возрасте от 13 лет клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет показателей у взрослых пациентов.

Беременность

Данные, полученные у ограниченного числа женщин, указывают на постепенное снижение плазменных уровней МГП в течение беременности.

Пациенты пожилого возраста

После однократного (в дозе 300 мг) и повторного (в дозе 600 мг/сут) приёма Трелептала у добровольцев пожилого возраста (60–82 лет) максимальные плазменные концентрации и значения AUC для МГП были на 30–60 % выше, чем у добровольцев более молодого возраста (18–32 лет). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев молодого и пожилого возраста указывает на то, что это различие связано с возрастным снижением клиренса креатинина. Не требуется специальных рекомендаций по дозированию, поскольку терапевтические дозы подбираются индивидуально.

Пол

Не наблюдалось каких-либо фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или лиц пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение парциальных приступов с вторично генерализованными тонико-клоническими приступами или без них в качестве монотерапии или дополнительной терапии у взрослых и детей в возрасте от 6 лет.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к окскарбазепину, эслицарбазепину или любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Индукция синтеза ферментов

Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит (моногидроксипроизводное, МГП) являются слабыми индукторами in vitro и in vivo ферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитохрома P450, ответственных за метаболизм очень большого количества препаратов, включая дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (например, фелодипин), иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус), пероральные контрацептивы (см. ниже) и некоторые другие противосудорожные средства (например, карбамазепин), что приводит к снижению плазменных концентраций этих препаратов (в таблице 1 приведены результаты по другим противосудорожным препаратам).

Окскарбазепин и МГП in vitro являются слабыми индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз (влияние на конкретные ферменты в этом классе неизвестно). Следовательно, окскарбазепин и МГП in vivo могут незначительно индуцировать метаболизм лекарственных средств, выводящихся преимущественно путем конъюгации с участием УДФ-глюкуронилтрансфераз. При начале лечения Трилепталом или изменении дозы для достижения нового уровня индукции может потребоваться 2–3 недели.

При отмене терапии Трилепталом может возникнуть необходимость снижения дозы сопутствующих препаратов, решение о котором следует принимать на основании клинического наблюдения и/или показателей плазменного уровня препарата. Индукция, вероятно, постепенно снижается в течение 2–3 недель после отмены терапии.

Гормональные контрацептивы. Установлено, что Трилептал влияет на два компонента пероральных контрацептивов — этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48–52 % и 32–52 % соответственно. Другие гормональные контрацептивы не изучались. Следовательно, одновременный прием Трилептала с гормональными контрацептивами может привести к снижению их эффективности. Необходимо применять другой надежный метод контрацепции.

Подавление синтеза ферментов

Окскарбазепин и МГП подавляют CYP2C19. Следовательно, при совместном применении Трилептала в высоких дозах с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются с помощью CYP2C19 (например, фенитоин), может возникнуть взаимодействие. Плазменные уровни фенитоина повышались на 40 % при назначении доз Трилептала, превышающих 1200 мг/сут (в таблице 1 приведены результаты по другим противосудорожным препаратам). В таком случае может потребоваться снижение дозы сопутствующего фенитоина.

Противосудорожные лекарственные средства

Потенциальные взаимодействия между Трилепталом и другими противосудорожными препаратами оценивались в ходе клинических исследований. Информация о влиянии этих взаимодействий на средние значения AUC и Cmin приведена в таблице 1.

Таблица 1

Информация о взаимодействии противосудорожных препаратов с Трилепталом

* Не влияет на Cmin, AUC или Cmax)

** МГП: моногидрокси производное (фармакологически активный метаболит окскарбазепина)

Было показано, что у взрослых сильнодействующие индукторы синтеза ферментов цитохрома P450 (т.е. карбамазепин, рифампицин, фенитоин и фенобарбитал) снижают уровни МГП в плазме крови на 29–40 %. Поэтому необходим мониторинг уровней плазмы и/или коррекция дозы, если один или несколько этих лекарственных средств применяются одновременно с окскарбазепином. У детей в возрасте 6–12 лет клиренс МГП увеличивался примерно на 35 % при приеме одного из трех противосудорожных препаратов, индуцирующих синтез ферментов, по сравнению с монотерапией. Комбинированная терапия Трилепталом и ламотриджином приводила к повышению риска возникновения нежелательных явлений (тошнота, сонливость, головокружение и головная боль). При одновременном приеме с Трилепталом одного или нескольких противосудорожных препаратов можно рассмотреть в индивидуальном порядке возможность коррекции дозы противосудорожных препаратов и/или коррекции дозы Трилептала. Это особенно касается пациентов детского возраста, которые одновременно получали ламотриджин.

При приеме Трилептала самондукция ферментов не наблюдалась.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Циметидин, эритромицин, вилоксазин, варфарин и декстропропоксифен не влияли на фармакокинетику МГП.

Взаимодействие между окскарбазепином и препаратами ИМАО теоретически возможно с учетом структурной связи окскарбазепина с трициклическими антидепрессантами.

Трициклические антидепрессанты

Клинически значимых взаимодействий при проведении клинических исследований не наблюдалось.

Фармакодинамические взаимодействия

Комбинированная терапия препаратами лития и окскарбазепином может повышать нейротоксичность.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность

Реакции гиперчувствительности, включая реакции I типа и другие реакции повышенной чувствительности, регистрировались во время лечения окскарбазепином. При развитии таких симптомов прием Трилептала следует прекратить и перейти на лечение другим противосудорожным препаратом.

В пострегистрационный период поступали сообщения о реакциях повышенной чувствительности I типа (немедленные), включавшие сыпь, отек, зуд, крапивницу, одышку, бронхоспазм, ангионевротический отек вплоть до анафилаксии. Случаи анафилактического и ангионевротического отека, затрагивавшие гортань, голосовую щель, губы и веки, регистрировались у пациентов после приема первой дозы или последующих доз Трилептала. Если у пациента развиваются такие реакции после лечения Трилепталом, препарат следует отменить и начать альтернативную терапию.

Пациентов, у которых ранее наблюдались реакции повышенной чувствительности на карбамазепин, необходимо информировать о том, что примерно у 25–30 % таких пациентов возможно развитие реакции повышенной чувствительности (например, тяжелые кожные реакции) при приеме Трилептала. По этой причине перед началом терапии Трилепталом пациентов необходимо опросить о предыдущем лечении карбамазепином. Пациенты с анамнезом реакции гиперчувствительности на карбамазепин, как правило, могут применять Трилептал только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Реакции повышенной чувствительности, включая мультиорганные реакции гиперчувствительности, наблюдались как у взрослых, так и у детей в близкой временной связи (преимущественно в первые 3 недели, возможно и позже) с началом лечения; они также возможны у пациентов без анамнеза повышенной чувствительности к карбамазепину. Симптомы сильно варьировались. Подобные реакции могут проявляться не только лихорадкой и сыпью, но и поражением кожи, печени, кровеносной и лимфатической систем, а также других органов — как отдельно, так и в виде системной реакции. При появлении симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, Трилептал следует немедленно отменить.

Сообщалось о случаях астении, зуда, артралгии, отеке суставов, лимфаденопатии, спленомегалии, гематологических отклонениях (например, эозинофилии, тромбоцитопении, нейтропении), отеке легких, интерстициальных изменениях легких, аномальных печеночных тестах, гепатитах, протеинурии, олигурии, интерстициальном нефрите, почечной недостаточности и гепаторенальном синдроме. Симптомы могут возникать и в других органах. Некоторые случаи привели к госпитализации, отдельные из них считаются опасными для жизни.

Кожные эффекты

Очень редко сообщалось о серьезных кожных реакциях, включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и мультиформную эритему, связанные с применением Трилептала. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку они могут угрожать жизни и в крайне редких случаях могут быть летальными. Указанные выше случаи, связанные с применением Трилептала, наблюдались как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до появления реакции составляла 19 дней. Сообщалось о нескольких отдельных случаях рецидива серьезной кожной реакции при повторном назначении Трилептала. Пациентов, у которых развивается кожная реакция на лечение Трилепталом, необходимо оперативно обследовать, а сам Трилептал немедленно отменить, за исключением случаев, когда явно отсутствует связь между сыпью и приемом препарата. При отмене лечения необходимо уделить внимание замене Трилептала другой противосудорожной медикаментозной терапией для предотвращения приступов в результате отмены препарата. Трилептал не следует назначать повторно пациентам, у которых терапию было отменено из-за реакций повышенной чувствительности.

Существует все больше доказательств того, что различные HLA-аллели играют определенную роль в развитии неблагоприятных иммунных и кожных реакций у предрасположенных пациентов.

Ассоциация с аллелем HLA-B*1502

Ретроспективные исследования с участием пациентов китайского или тайского происхождения свидетельствуют о сильной корреляции между кожными реакциями SJS/TEN, связанными с применением карбамазепина, и наличием аллеля человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-B*1502. Поскольку химическая структура окскарбазепина схожа с карбамазепином, у пациентов с аллелем HLA-B*1502 также повышен риск кожных реакций SJS/TEN на окскарбазепине. Некоторые данные также описывают такую ассоциацию с окскарбазепином.

Распространенность носителей этого аллеля составляет около 20% на Филиппинах, 13,5% во Вьетнаме, 2–12% китайского населения Хань, по крайней мере 8% в Таиланде и 2–6% в Корее и Индии. В отличие от этого, распространенность аллеля HLA-B*1502 незначительна (<1%) у кавказской, африканской, японской, коренных американских и латиноамериканских популяций.

Указанные здесь значения относятся к распространенности гомозиготных носителей аллелей. Доля гетерозигот (и, следовательно, людей с потенциально повышенным риском кожных реакций) почти вдвое выше.

Пациентов с повышенным риском побочных реакций из-за их происхождения необходимо обследовать перед началом лечения Трилепталом, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля HLA-B*1502. Трилептал не следует применять пациентам, у которых при обследовании получен положительный результат, за исключением случаев, когда преимущества явно превышают риски. При принятии решения о терапии необходимо учитывать, что HLA-B*1502 также является фактором риска для других противосудорожных препаратов. Скрининг на HLA-B*1502 не требуется в группах населения с низкой распространенностью аллеля. Аналогично скрининг не подходит для пациентов, которые уже длительное время использовали Трилептал, поскольку SJS/TEN, как правило, наблюдаются только в первые несколько месяцев терапии.

Ассоциация с аллелем HLA-A*3101

Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-A*3101 может быть фактором риска развития таких неблагоприятных кожных реакций, как SJS/TEN, сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и макулопапулезная сыпь. В частности, имеются данные, свидетельствующие о том, что аллель HLA-A*3101 ассоциируется с повышенным риском кожных реакций, вызванных карбамазепином (SJS/TEN, DRESS, AGEP), и макулопапулезной сыпи.

Распространенность этого аллеля сильно различается в разных этнических популяциях. Распространенность среди европейского населения составляет приблизительно 2–5% и около 10% среди населения Японии. По оценкам, распространенность этого аллеля составляет менее 5% у большинства населения Австралии, Азии, Африки и Северной Америки.

Указанные здесь значения относятся к распространенности гомозиготных носителей аллелей. Доля гетерозигот (и, следовательно, людей с потенциально повышенным риском кожных реакций) почти вдвое выше.

Скрининг на HLA-A*3101 не рекомендуется в группах населения с низким уровнем распространенности. Аналогично скрининг не подходит для пациентов, которые уже длительное время использовали Трилептал, поскольку SJS/TEN, DRESS, AGEP и макулопапулезная сыпь, как правило, наблюдаются только в первые несколько месяцев терапии.

Пациентов европейского или японского происхождения, являющихся носителями аллеля HLA-A*3101, можно лечить Трилепталом при условии, что польза превышает риски.

Результаты генетического скрининга не заменяют надлежащий мониторинг состояния пациента, особенно если риск серьезных кожных реакций может повышаться под влиянием других факторов (например, сопутствующих заболеваний).

Риск обострения приступов

Сообщалось о риске обострения приступов при применении Трилептала. Риск обострения заболевания в основном существует у детей, но возможен и у взрослых. При обострении приступов прием Трилептала следует прекратить.

Гипонатриемия

У 2,7 % пациентов, получавших Трилептал, наблюдалось снижение уровня натрия в сыворотке крови ниже 125 ммоль/л, которое, как правило, было бессимптомным и не требовало коррекции лечения. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что уровни сывороточного натрия возвращаются к норме после снижения дозы Трилептала, отмены препарата или консервативного лечения пациента (например, ограничение потребления жидкости). У пациентов с предшествующими заболеваниями почек, связанными с низким уровнем натрия (например, синдром неадекватной секреции АДГ), или у пациентов, одновременно получавших препараты, снижающие уровень натрия (например, диуретики, десмопрессин), а также НПВП (например, индометацин), перед началом терапии Трилепталом следует измерить сывороточные уровни натрия. В дальнейшем уровни натрия в сыворотке необходимо измерить примерно через две недели, а затем один раз в месяц в течение первых трех месяцев терапии или по клиническим показаниям. Эти факторы риска особенно могут касаться пожилых пациентов. При начале приема средств, снижающих уровень натрия, у пациентов, получающих Трилептал, следует соблюдать такой же подход к оценке уровня натрия. Если клинические симптомы, указывающие на развитие гипонатриемии, наблюдаются на фоне терапии Трилепталом, можно рассмотреть возможность измерения уровня натрия в сыворотке крови. У других пациентов оценку сывороточного натрия можно проводить как часть их стандартных лабораторных исследований.

Очень редко при терапии Трилепталом может развиться клинически значимая гипонатриемия (Na <125 ммоль/л). Это, как правило, происходило в первые 3 месяца лечения, хотя были пациенты, у которых уровень натрия в сыворотке впервые достиг уровня <125 ммоль/л через год после начала терапии. Также были выявлены случаи судорожных приступов, дезориентации, депрессии сознания, энцефалопатии, нарушений зрения (например, нечеткости зрения), рвоты, тошноты и дефицита фолиевой кислоты.

В отдельных случаях при терапии Трилепталом может возникнуть синдром неадекватной секреции АДГ (SIADH).

Существующая сердечная недостаточность

Всех пациентов с сердечной недостаточностью и вторичной сердечной недостаточностью необходимо регулярно взвешивать для определения наличия задержки жидкости. При задержке жидкости или ухудшении состояния сердца следует проверить сывороточный уровень натрия. При гипонатриемии ограничение количества воды является важным мероприятием лечения. Поскольку в крайне редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению сердечной проводимости, необходимо очень внимательно наблюдать за пациентами с предшествующим нарушением проводимости (например, с атриовентрикулярной блокадой, аритмией).

Гипотиреоз

Гипотиреоз — очень редкое побочное действие при применении окскарбазепина. Учитывая важность гормонов щитовидной железы для развития ребенка после рождения, целесообразно проводить тест на функцию щитовидной железы перед началом терапии Трилепталом у педиатрической возрастной группы, особенно у детей в возрасте от 2 лет. В детской возрастной группе также рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы во время терапии Трилепталом. У пациентов с гипотиреозом рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии.

Функция печени

Сообщалось о крайне редких случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на заболевание печени следует оценить функцию печени и рассмотреть возможность отмены Трилептала.

Гематологические эффекты

В пострегистрационный период в крайне редких случаях сообщалось об агранулоцитозе, апластической анемии и панцитопении у пациентов, получавших лечение Трилепталом. При развитии любого признака выраженного угнетения костного мозга следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства.

Суицидальное поведение

Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших лечение противосудорожными средствами по различным показаниям. Существует небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не исключают возможность повышения риска при приеме окскарбазепина.

Поэтому пациентов необходимо обследовать на наличие суицидальных мыслей и поведения и рассмотреть возможность назначения соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, которые о них заботятся) следует рекомендовать обращаться за медицинской помощью при появлении суицидальных мыслей или поведения.

Функция почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) терапию Трилепталом рекомендуется проводить с осторожностью, особенно в отношении начальной дозы и увеличения титрации дозы.

Поступали сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани до явного остеопороза с возникновением переломов при длительном применении Трилептала. Точный механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, на сегодня не изучен.

Гормональные контрацептивы

Пациенток репродуктивного возраста следует предупредить, что одновременный прием Трилептала с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности такого типа контрацепции. При применении Трилептала рекомендованы другие виды контрацепции.

Необходимо исключить или лечить дефицит витамина В12.

Алкоголь

Употребление алкогольных напитков на фоне терапии Трилепталом может вызвать кумулятивный седативный эффект.

Отмена терапии

Как и при применении всех противосудорожных лекарственных средств, Трилептал следует отменять постепенно, чтобы минимизировать потенциальное увеличение частоты приступов или эпилептического статуса. Если резкая отмена Трилептала неизбежна, особенно из-за тяжелых неблагоприятных эффектов, подходящее лекарственное средство необходимо вводить (например, внутривенно или ректально диазепам, фенилтоин) в течение периода перехода на другой противосудорожный препарат; состояние пациента при этом следует тщательно контролировать.

Окскарбазепин обладает более слабым фермент-индуцирующим эффектом, чем карбамазепин. Доза других комбинированных противосудорожных препаратов может быть снижена.

Фертильность

Нет данных о влиянии на фертильность у людей. Исследования на животных не выявили нарушения фертильности, но показали негативное влияние на параметры репродуктивной функции женщин, поэтому нельзя исключить риск ухудшения женской фертильности.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Общий риск, связанный с эпилепсией и противосудорожными лекарственными средствами

У детей, рожденных женщинами с эпилепсией, распространенность врожденных пороков в 2–3 раза выше, чем в общей группе пациентов, где она составляет приблизительно 3 %. В группе пациентов, получавших лечение, увеличение частоты пороков наблюдалось при политерапии, однако в какой степени это зависит от медикаментозной терапии и/или заболевания, еще не выяснено.

Более того, нельзя прекращать эффективную противосудорожную терапию, поскольку обострение заболевания очень вредно как для беременной, так и для плода.

Риск, связанный с окскарбазепином

Количество клинических данных о приеме препарата во время беременности остается недостаточным для оценки тератогенного потенциала окскарбазепина. Наиболее частыми врожденными пороками развития, возникающими при терапии окскарбазепином, были дефект межжелудочковой перегородки, дефект атриовентрикулярной перегородки, расщепление губы и неба, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (односторонняя или двусторонняя), туберкулез и врожденная аномалия уха. Согласно данным Североамериканского регистра беременности, частота серьезных врожденных пороков развития, определяемых как структурные аномалии, требующие хирургического, медицинского или косметического вмешательства, диагностированные в течение 12 недель после рождения, составила 2,0% (95% ДИ, от 0,6 до 5,1%), если женщина получала монотерапию окскарбазепином в первом триместре. По сравнению с женщинами, которые не получали противосудорожные препараты во время беременности, относительный риск (ОР) врожденной аномалии при применении окскарбазепина беременными составил 1,6 (95% ДИ, от 0,46 до 5,7). В исследованиях на животных при уровнях доз, токсичных для организма самки, наблюдали повышение числа случаев гибели эмбрионов, задержки развития и пороков развития.

С учетом вышесказанного необходимо учитывать:

• если женщина, получающая Трилептал, забеременела или планирует беременность, необходимо тщательно повторно оценить применение этого препарата. Следует назначать минимальные эффективные дозы и по возможности отдавать предпочтение монотерапии, по крайней мере, в течение первых трех месяцев беременности;
• пациенток необходимо проконсультировать относительно возможного повышения риска пороков развития и предоставить возможность проведения пренатального скрининга;
• во время беременности нельзя прекращать эффективное противосудорожное лечение окскарбазепином, поскольку обострение заболевания очень вредно как для беременной, так и для плода.

Мониторинг и профилактика

Противосудорожные лекарственные средства могут вызывать дефицит фолиевой кислоты, что, возможно, влияет на развитие аномалий плода. Рекомендован прием добавок с фолиевой кислотой до и во время беременности. Поскольку эффективность приема таких добавок не доказана, можно предложить специальную пренатальную диагностику даже тем женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту.

Данные, полученные у ограниченного числа женщин, указывают на то, что плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина, 10-моногидроксипроизводного (МГП), во время беременности могут постепенно снижаться. Рекомендуется тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию Трилепталом, в течение беременности для обеспечения адекватного контроля приступов. Следует рассмотреть необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если дозы препарата повышались во время беременности, необходимо также рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовой период.

Новорожденные

Сообщалось о нарушениях свертывания крови у новорожденных, вызванных противосудорожными средствами. В качестве профилактической меры следует применять витамин K1 в течение последних нескольких недель беременности и новорожденному.

Редкие случаи гипокальциемии наблюдались у новорожденных, матери которых во время беременности лечились противосудорожными препаратами. Эти случаи были обусловлены нарушениями метаболизма фосфата кальция и минерализации костей.

Женщины репродуктивного возраста и противозачаточные меры

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять высокоэффективные методы контрацепции во время терапии Трилепталом (желательно негормональные, например, внутриматочные имплантанты). Трилептал может привести к недостаточности терапевтического эффекта контрацептивов, содержащих пероральный этинилэстрадиол (ЭЭ) и левоноргестрел (ЛНГ).

Период лактации

Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) проникают в грудное молоко. Для обоих соединений соотношение концентрации в грудном молоке к концентрации в плазме составляет 0,5. Влияние Трилептала на новорожденного через грудное молоко неизвестно. Следовательно, при необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Применение Трилептала было связано с нежелательными реакциями, такими как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нечеткость зрения, нарушения зрения, гипонатриемия и снижение сознания; особенно в начале терапии или в связи с коррекцией дозы (чаще в фазе титрации). Следовательно, пациентов необходимо предупредить о возможном нарушении их физической и/или психической способности работать с механизмами или управлять транспортными средствами.

Способ применения и дозы.

При монотерапии и дополнительной терапии лечение Трилепталом начинается с клинически эффективной дозы, разделённой на два приёма. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинической реакции пациента. При замене других противосудорожных лекарственных средств на Трилептал следует постепенно снижать дозу сопутствующего противосудорожного препарата(-ов) в начале применения Трилептала. Поскольку общая нагрузка пациента противосудорожными лекарственными средствами возрастает, возможно, потребуется снижение дозы сопутствующих противосудорожных препаратов и/или более медленное увеличение дозы Трилептала.

Трилептал можно применять независимо от приёма пищи.

Нижеуказанные рекомендации по дозировке относятся ко всем пациентам при отсутствии у них нарушений функции почек. Нет необходимости контролировать уровень препарата в плазме крови с целью оптимизации терапии Трилепталом.

Однако мониторинг концентрации МГД в плазме следует проводить во время лечения Трилепталом, чтобы исключить несоответствие режиму лечения или в ситуациях, когда ожидается изменение клиренса МГД, таких как:

• нарушения функции почек (см. «Пациенты с нарушением функции почек» ниже);
• беременность (см. «Применение в период беременности или лактации» и «Фармакологические свойства»);
• одновременное применение препаратов, стимулирующих печеночные ферменты (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Доза Трилептала может быть скорректирована в ситуациях, указанных выше (в зависимости от концентрации в плазме, измеренной через 2–4 часа после приёма), с целью поддержания максимальной концентрации МГД в плазме <35 мг/л. Клиренс МГД, зависимый от массы тела (л/ч/кг), у детей значительно выше, чем у взрослых.

Таблетки имеют риск-линию и могут быть разделены на две половины для облегчения проглатывания. Однако таблетку нельзя делить на две равные дозы.
Взрослые

Монотерапия

Лечение Трилепталом следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделённой на два приёма. При наличии клинических показаний дозу можно увеличивать с интервалами примерно в неделю, не более чем на 600 мг в день от начальной дозы, до достижения желаемого клинического эффекта. Терапевтический эффект наблюдается в диапазоне доз от 600 до 2400 мг в сутки.

Контролируемые исследования монотерапии у пациентов, не получающих в настоящее время противосудорожные препараты, показали, что эффективной дозой является 1200 мг в сутки. Однако выявлено, что доза 2400 мг в сутки эффективна у более резистентных к лечению пациентов, переводимых на монотерапию Трилепталом с других противосудорожных средств.

В контролируемых условиях стационара повышение дозы до 2400 мг в сутки достигалось в течение 48 часов.

Дополнительная терапия

Лечение Трилепталом следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделённой на два приёма. При наличии клинических показаний дозу можно увеличивать с интервалами примерно в неделю, не более чем на 600 мг в день от начальной дозы, до достижения желаемого клинического эффекта. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз от 600 до 2400 мг в сутки.

Контролируемое исследование дополнительной терапии показало, что эффективными являются суточные дозы от 600 до 2400 мг/сут, причём большинство пациентов реагируют на дозу 900 мг в сутки.

Контролируемые исследования монотерапии у пациентов, ранее не получавших противосудорожные препараты, показали эффективность суточной дозы 1200 мг.

Большинство пациентов не могли переносить дозу 2400 мг/сут без снижения дозы сопутствующих противосудорожных препаратов, в основном из-за нежелательных явлений со стороны ЦНС. В ходе клинических исследований систематически не изучалось применение суточных доз выше 2400 мг.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Нецелесообразно корректировать дозу в зависимости от возраста, поскольку терапевтическая доза окскарабазепина определяется индивидуально.

Коррекция дозы рекомендуется пожилым пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Дети

Рекомендуется применять Трилептал детям в возрасте от 6 лет.

При монотерапии и дополнительной терапии лечение Трилепталом следует начинать с дозы 8–10 мг/кг/сут, разделённой на два приёма. При дополнительной терапии терапевтические эффекты наблюдаются при средней поддерживающей дозе около 30 мг/кг/сут. При наличии клинических показаний дозу можно увеличивать с интервалами примерно в неделю, не более чем на 10 мг/кг/сут от начальной дозы, до максимальной дозы 46 мг/кг/сут, чтобы достичь желаемого клинического эффекта, и её следует достигнуть в течение двух недель.

В исследовании комбинированной терапии у детей и подростков в возрасте от 3 до 17 лет, целью лечения которых было достижение суточной целевой дозы 46 мг/кг/сут, средняя суточная доза составляла 31 мг/кг/сут (диапазон: от 6 до 51 мг/кг/сут).

Максимальная рекомендуемая доза

Если клинически показано, суточную дозу можно увеличивать с интервалом один раз в неделю с шагом, не превышающим 10 мг/кг/сут, до максимальной дозы 60 мг/кг/сут для достижения желаемого эффекта.

Влияние массо-зависимого клиренса МГД на педиатрическую дозу

При комбинированной терапии и монотерапии клиренс МГД (активного метаболита окскарбазепина), зависимый от массы тела (л/ч/кг), значительно выше у детей (особенно в возрасте от 1 месяца до 4 лет), чем у взрослых. Поэтому детям в возрасте от 4 до 12 лет может потребоваться доза окскарбазепина на 50% выше на 1 кг массы тела.

Влияние одновременно применяемых ферментостимулирующих противосудорожных препаратов на педиатрическую дозу

Старшие дети (≥4 лет), получающие ферментостимулирующие противосудорожные препараты, могут нуждаться лишь в незначительно более высокой дозе на 1 кг массы тела по сравнению с получающими монотерапию.

Для детей, которые не могут проглатывать таблетки, или в случае невозможности получения необходимой дозы препарата в таблетированной форме, следует применять окскарбазепин, суспензию для орального приёма.

Все вышеуказанные рекомендации по дозировке (для взрослых, пожилых пациентов и детей) основаны на дозах, изученных в ходе клинических исследований для всех возрастных групп. Однако можно рассмотреть возможность начала лечения с более низких доз, когда это возможно.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция режима дозирования не требуется у пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью. Применение Трилептала не изучалось у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью. Следовательно, при лечении пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию Трилепталом следует начинать с половины обычной начальной дозы (300 мг/сут), которую повышают не менее чем с недельными интервалами до достижения желаемого клинического эффекта.

При повышении дозы у пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться более тщательное наблюдение.

Пациенты, страдающие гипонатриемией, нуждаются в тщательном мониторинге уровня натрия.

Дети.

Трилептал не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не были должным образом подтверждены.

Передозировка.

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки. Максимальная принятая доза составляла приблизительно 48000 мг. Все пациенты выздоровели после симптоматического лечения. Симптомы передозировки включают сонливость, головокружение, тошноту, рвоту, гиперкинезию, утомляемость, гипонатриемию, угнетение дыхания, удлинение интервала QT, диплопию, миоз, нечёткость зрения, атаксию, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головную боль, кому, потерю сознания, дискенезию, агрессию, возбуждение, спутанность сознания, гипотензию и одышку. Специфического антидота не существует. Следует назначать симптоматическое и поддерживающее лечение. Следует рассмотреть возможность удаления препарата промыванием желудка и/или его инактивации приёмом активированного угля.

Рекомендуется мониторинг жизненно важных функций с особым вниманием к нарушениям электролитного баланса, проводимости сердца и дыхания.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях, как сонливость, головная боль, головокружение, двоение в глазах, тошнота, рвота и утомление, которые возникали более чем у 10 % пациентов.

Категория частоты определяется следующим образом: очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100, < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000, < 1/100; редко: ≥ 1/10000, < 1/1000; очень редко: < 1/10000; неизвестно: невозможно установить по имеющимся данным.

В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 2

* Согласно классификации частоты по CIOMS III (Совета международных медицинских организаций).

†Очень редко при применении Трилептала может развиться клинически значимая гипонатриемия (Na+ <125 ммоль/л). Обычно она возникает в течение первых 3 месяцев лечения Трилепталом, хотя были случаи, когда уровень натрия в сыворотке впервые снижался до показателя <125 ммоль/л более чем через 1 год после начала терапии.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.