Trileptal

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TRILEPTAL (TRILEPTAL®)

Composizione:

Principio attivo: oxcarbazepina;

Ogni compressa contiene 300 mg o 600 mg di oxcarbazepina;

Eccipienti: biossido di silicio colloidale anidro, cellulosa microcristallina, ipromellosa, crospovidone, stearato di magnesio, talco, biossido di titanio (E 171); per le compresse da 300 mg: macrogol 8000, ossido di ferro giallo (E 172); per le compresse da 600 mg: macrogol 4000, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

300 mg: compresse ovaleggianti, leggermente biconvesse, di colore giallo, con righe su entrambi i lati e impressione: da un lato «TE», riga, «TE» capovolto, dall'altro lato «CG», riga, «CG» capovolto.

600 mg: compresse ovaleggianti, leggermente biconvesse, di colore rosa chiaro, con righe su entrambi i lati e impressione: da un lato «TF», riga, «TF» capovolto, dall'altro lato «CG», riga, «CG» capovolto.

Gruppo farmacoterapeutico.

Medicinali che agiscono sul sistema nervoso. Antiepilettici. Derivati del carbossamide. Codice ATC N03A F02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'attività farmacologica dell'ossicarbazepina è dovuta principalmente all'azione del suo metabolita (monoidrossiderivato, MHD). Il meccanismo d'azione dell'ossicarbazepina e del MHD è principalmente legato al blocco dei canali del sodio dipendenti dal potenziale, che porta alla stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitate, all'inibizione dei ripetuti scarichi neuronali e alla riduzione della propagazione degli impulsi sinaptici. Inoltre, si osserva un aumento della conduttanza degli ioni potassio e una modulazione dei canali del calcio ad alto potenziale attivati, che potrebbero contribuire ulteriormente all'effetto anticonvulsivante. Non sono state riscontrate interazioni significative con i neurotrasmettitori cerebrali o con i recettori modulatori centrali.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'ossicarbazepina e il suo metabolita attivo (MHD) sono farmaci anticonvulsivanti potenti ed efficaci. Hanno protetto gli animali da crisi tonico-cloniche generalizzate e, in misura minore, da crisi cloniche epilettiche, interrompendo o riducendo la frequenza delle crisi parziali croniche ricorrenti negli animali con impianti di alluminio. Non è stata osservata tolleranza (ossia riduzione dell'effetto anticonvulsivante) nei confronti delle crisi tonico-cloniche dopo trattamento giornaliero con ossicarbazepina o MHD per 5 giorni o 4 settimane.

Efficacia clinica

Trileptal è utilizzato come farmaco antiepilettico sia in monoterapia che in terapia combinata e può sostituire altri farmaci antiepilettici che non garantiscono un controllo adeguato delle crisi.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'ossicarbazepina viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Almeno il 95% della dose viene assorbito dopo somministrazione sotto forma di compresse rivestite con film. Dopo somministrazione orale di Trileptal, l'ossicarbazepina viene completamente assorbita e ampiamente metabolizzata nel suo metabolita farmacologicamente attivo (MHD).

Dopo una dose singola di 600 mg di Trileptal somministrata a volontari sani di sesso maschile a digiuno, il valore medio di Cmax del MHD è stato di 31,5 µmol/l con una mediana di tmax pari a 5 ore.

In uno studio di bilancio di massa nell'uomo, solo il 2% della radioattività totale nel plasma era attribuibile all'ossicarbazepina invariata, circa il 70% al MHD e il resto a metaboliti secondari trascurabili, eliminati rapidamente.

L'assunzione di cibo non influenza la velocità né il grado di assorbimento dell'ossicarbazepina. Pertanto, Trileptal può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione atteso per il MHD è di 49 litri.

Circa il 40% del MHD è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Nell'intervallo terapeuticamente rilevante, il grado di legame non dipende dalla concentrazione del farmaco nel plasma. L'ossicarbazepina e il MHD non si legano all'alfa-1-glicoproteina acida.

L'ossicarbazepina e il MHD attraversano la placenta. In un caso, le concentrazioni di MHD nel plasma del neonato e della madre sono risultate uguali.

Biotrasformazione

L'ossicarbazepina viene rapidamente trasformata nel fegato, tramite enzimi citosolici, nel MHD, responsabile dell'effetto farmacologico di Trileptal. Successivamente, il MHD viene metabolizzato per coniugazione con acido glucuronico. Piccole quantità (4% della dose) vengono ossidate al metabolita farmacologicamente inattivo (10,11-diidrossiderivato, DHD).

Eliminazione

L'ossicarbazepina viene eliminata principalmente sotto forma di metaboliti, prevalentemente attraverso i reni. Oltre il 95% della dose viene eliminato con le urine, di cui meno dell'1% come ossicarbazepina invariata. L'eliminazione fecale rappresenta meno del 4% della dose assunta. Circa l'80% della dose viene eliminato con le urine come glucuronidi del MHD (49%) o come MHD invariato (27%), mentre la quantità di DHD inattivo è di circa il 3% e i coniugati dell'ossicarbazepina rappresentano il 13% della dose.

Il tempo di dimezzamento dell'ossicarbazepina è di 1,3–2,3 ore, mentre il tempo di dimezzamento apparente del MHD nel plasma è mediamente di 9,3±1,8 ore.

Proporzionalità della dose

Le concentrazioni plasmatiche stazionarie del MHD nei pazienti vengono raggiunte entro 2–3 giorni con l'assunzione di Trileptal due volte al giorno. A stato stazionario, la farmacocinetica del MHD è lineare e mostra proporzionalità della dose nell'intervallo di 300–2400 mg/giorno.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione della funzione epatica

La farmacocinetica e il metabolismo dell'ossicarbazepina e del MHD dopo una dose orale singola di 900 mg sono stati valutati in volontari sani e in pazienti con compromissione della funzione epatica. Alterazioni epatiche di grado lieve e moderato non influenzano la farmacocinetica dell'ossicarbazepina e del MHD. Trileptal non è stato studiato in pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

Pazienti con compromissione della funzione renale

Esiste una relazione lineare tra la clearance della creatinina e la clearance renale del MHD. Dopo una dose singola di 300 mg di Trileptal in pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), il tempo di dimezzamento del MHD aumenta del 60–90% (16–19 ore) e l'AUC raddoppia rispetto a pazienti adulti con funzione renale normale.

Pediatria

La farmacocinetica di Trileptal è stata valutata in studi clinici su pazienti pediatrici che assumevano Trileptal in un intervallo di dosi da 10 a 60 mg/kg/giorno. La clearance del MHD corretta per il peso corporeo diminuisce all'aumentare dell'età e del peso, avvicinandosi ai valori dei pazienti adulti. La clearance media nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni è superiore del 93% rispetto agli adulti. Di conseguenza, l'esposizione al MHD in questi bambini è prevista circa due volte maggiore rispetto agli adulti che ricevono una dose simile corretta per peso corporeo. La clearance corretta per il peso medio nei bambini di età compresa tra 4 e 12 anni è circa il 43% superiore rispetto ai pazienti adulti. Pertanto, l'esposizione al MHD in questi bambini, con dosi simili corrette per peso corporeo, è prevista pari a circa i 2/3 di quella negli adulti. All'aumentare del peso corporeo, si prevede che nei pazienti di età pari o superiore a 13 anni la clearance del MHD corretta per peso corporeo raggiunga i valori degli adulti.

Gravidanza

Dati ottenuti da un numero limitato di donne indicano una graduale riduzione dei livelli plasmatici di MHD durante la gravidanza.

Pazienti anziani

Dopo somministrazione singola (300 mg) e ripetuta (600 mg/giorno) di Trileptal in volontari anziani (60–82 anni), le concentrazioni plasmatiche massime e i valori di AUC per il MHD sono risultati dal 30 al 60% più elevati rispetto a volontari più giovani (18–32 anni). Il confronto tra i valori di clearance della creatinina nei volontari più giovani e quelli anziani indica che tale differenza è correlata alla riduzione dell'clearance della creatinina legata all'età. Non sono necessarie raccomandazioni particolari per il dosaggio, poiché le dosi terapeutiche vengono adattate individualmente.

Sesso

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche in base al sesso nei bambini, negli adulti o negli anziani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria in crisi tonico-cloniche, come monoterapia o terapia aggiuntiva negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ossicarbazepina, all'eslicarbazepina o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Induzione della sintesi enzimatica

L'ossicarbazepina e il suo metabolita farmacologicamente attivo (il derivato monoidrossi, DMO) sono deboli induttori in vitro e in vivo degli enzimi CYP3A4 e CYP3A5 del citocromo P450, responsabili del metabolismo di un numero molto elevato di farmaci, tra cui gli antagonisti del calcio diidropiridinici (ad esempio felodipina), gli immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, tacrolimus), i contraccettivi orali (vedi sotto) e alcuni altri farmaci antiepilettici (ad esempio carbamazepina), con conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci (nella tabella 1 sono riportati i risultati relativi ad altri farmaci antiepilettici).

L'ossicarbazepina e il DMO sono in vitro deboli induttori delle UDP-glucuroniltransferasi (l'effetto su enzimi specifici di questa classe non è noto). Pertanto, l'ossicarbazepina e il DMO in vivo potrebbero indurre in modo lieve il metabolismo di farmaci eliminati principalmente tramite coniugazione mediata da UDP-glucuroniltransferasi. All'inizio del trattamento con Trileptal o in seguito a modifiche della dose per raggiungere un nuovo livello di induzione, possono essere necessarie da 2 a 3 settimane.

In caso di sospensione del trattamento con Trileptal, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose dei farmaci concomitanti, decisione da prendere sulla base del monitoraggio clinico e/o dei livelli plasmatici del farmaco. L'induzione probabilmente diminuisce gradualmente entro 2-3 settimane dalla sospensione del trattamento.

Contraccettivi ormonali. È stato dimostrato che Trileptal influenza i due componenti dei contraccettivi orali: etinilestradiolo e levonorgestrel. I valori medi dell'AUC di etinilestradiolo e levonorgestrel sono diminuiti rispettivamente del 48–52% e del 32–52%. Altri contraccettivi ormonali non sono stati studiati. Pertanto, l'assunzione concomitante di Trileptal con contraccettivi ormonali può portare all'inefficacia di tali contraccettivi. È necessario utilizzare un altro metodo contraccettivo affidabile.

Inibizione della sintesi enzimatica

L'ossicarbazepina e il DMO inibiscono il CYP2C19. Di conseguenza, l'uso concomitante di Trileptal a dosi elevate con farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP2C19 (ad esempio fenitoina) può determinare un'interazione. I livelli plasmatici di fenitoina sono aumentati del 40% con dosi di Trileptal superiori a 1200 mg/die (nella tabella 1 sono riportati i risultati relativi ad altri farmaci anticonvulsivanti). In tal caso, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di fenitoina somministrata concomitantemente.

Medicinali antiepilettici

Le potenziali interazioni tra Trileptal e altri farmaci antiepilettici sono state valutate durante studi clinici. Le informazioni sull'effetto di tali interazioni sui valori medi di AUC e Cmin sono riportate nella tabella 1.

Tabella 1

Informazioni sulle interazioni tra farmaci antiepilettici e Trileptal

* Non influisce su Cmin, AUC o Cmax)

** MHD: monoidrossi derivato (metabolita farmacologicamente attivo dell'ossicarbazepina)

Negli adulti è stato dimostrato che potenti induttori enzimatici del citocromo P450 (cioè carbamazepina, rifampicina, fenitoina e fenobarbital) riducono i livelli plasmatici di MHD del 29–40%. Pertanto, è necessario monitorare i livelli plasmatici e/o aggiustare la dose quando uno o più di questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente all'ossicarbazepina. Nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, la clearance di MHD aumentava di circa il 35% quando veniva assunto uno dei tre farmaci antiepilettici induttori enzimatici, rispetto alla monoterapia. La terapia combinata con Trileptal e lamotrigina ha determinato un aumento del rischio di effetti indesiderati (nausea, sonnolenza, capogiri e cefalea). Quando Trileptal viene assunto contemporaneamente a uno o più farmaci antiepilettici, si può prendere in considerazione, caso per caso, la possibilità di aggiustare la dose dei farmaci antiepilettici e/o la dose di Trileptal. Ciò vale in particolare per i pazienti pediatrici che ricevono contemporaneamente lamotrigina.

Con l'assunzione di Trileptal non è stata osservata autoinduzione enzimatica.

Interazioni con altri farmaci

Cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarin e destropropoxifene non hanno influenzato la farmacocinetica di MHD.

Teoricamente è possibile un'interazione tra ossicarbazepina e inibitori delle monoamminoossidasi (IMAO), a causa della relazione strutturale dell'ossicarbazepina con gli antidepressivi triciclici.

Antidepressivi triciclici

Negli studi clinici non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

Interazioni farmacodinamiche

La terapia combinata con sali di litio e ossicarbazepina può aumentare la neurotossicità.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sensibilità aumentata

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni di classe I e altre reazioni di ipersensibilità, durante il trattamento con osscarbazepina. Se si sviluppano tali sintomi, l'assunzione di Trileptal deve essere interrotta e si deve passare al trattamento con un altro farmaco antiepilettico.

Durante il periodo post-commercializzazione sono state segnalate reazioni di ipersensibilità di classe I (immediate), che includevano eruzioni cutanee, edema, prurito, orticaria, dispnea, broncospasmo, angioedema fino all'anafilassi. Sono stati riportati casi di anafilassi e angioedema che coinvolgevano la laringe, la fessura glottidea, le labbra e le palpebre in pazienti dopo la prima dose o dosi successive di Trileptal. Se un paziente sviluppa tali reazioni dopo il trattamento con Trileptal, il farmaco deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento alternativo.

I pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di tali pazienti potrebbe sviluppare una reazione di ipersensibilità (ad esempio gravi reazioni cutanee) assumendo Trileptal. Per questo motivo, prima di iniziare la terapia con Trileptal, i pazienti devono essere interrogati circa un precedente trattamento con carbamazepina. I pazienti con anamnesi di ipersensibilità alla carbamazepina possono generalmente assumere Trileptal solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale.

Reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni di ipersensibilità multiorgano, sono state osservate sia negli adulti che nei bambini in stretta associazione temporale (principalmente entro le prime 3 settimane, ma anche successivamente) dall'inizio del trattamento; tali reazioni possono verificarsi anche in pazienti senza anamnesi di ipersensibilità alla carbamazepina. I sintomi sono stati molto variabili. Tali reazioni possono manifestarsi non solo con febbre ed eruzioni cutanee, ma anche coinvolgere la cute, il fegato, il sistema ematico e linfatico e altri organi, singolarmente o in combinazione, come reazione sistemica. In caso di comparsa di sintomi indicativi di reazioni di ipersensibilità, Trileptal deve essere immediatamente sospeso.

Sono state segnalate astenia, prurito, artralgia, gonfiore articolare, linfadenopatia, splenomegalia, alterazioni ematologiche (ad esempio eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), edema polmonare, alterazioni interstiziali polmonari, alterazioni degli esami epatici, epatiti, proteinuria, oliguria, nefrite interstiziale, insufficienza renale e sindrome epatorenale. I sintomi possono manifestarsi anche in altri organi. Alcuni casi hanno richiesto il ricovero ospedaliero, alcuni dei quali considerati potenzialmente letali.

Effetti dermatologici

Sono stati riportati molto raramente gravi effetti cutanei, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l'eritema multiforme, associati all'uso di Trileptal. I pazienti con gravi reazioni cutanee potrebbero richiedere il ricovero ospedaliero poiché tali reazioni possono essere potenzialmente letali e in rari casi possono essere fatali. I casi sopra menzionati, associati all'uso di Trileptal, sono stati osservati sia nei bambini che negli adulti. La mediana del tempo di insorgenza della reazione è stata di 19 giorni. Sono stati riportati alcuni casi isolati di recidiva di gravi reazioni cutanee alla ripresa di Trileptal. I pazienti che sviluppano una reazione cutanea al trattamento con Trileptal devono essere valutati tempestivamente e Trileptal deve essere immediatamente sospeso, salvo nei casi in cui sia evidente l'assenza di correlazione tra l'eruzione e l'assunzione del farmaco. In caso di sospensione del trattamento, si deve prestare attenzione alla sostituzione di Trileptal con un'altra terapia antiepilettica per evitare crisi in seguito alla sospensione del farmaco. Trileptal non deve essere riassunto nei pazienti nei quali il trattamento è stato sospeso a causa di reazioni di ipersensibilità.

Esistono sempre più evidenze che diversi alleli HLA possano svolgere un ruolo nell'insorgenza di reazioni immunitarie e cutanee avverse in pazienti predisposti.

Associazione con l'allele HLA-B*1502

Studi retrospettivi condotti su pazienti di origine cinese o tailandese indicano una forte correlazione tra le reazioni cutanee SJS/TEN associate all'uso di carbamazepina e la presenza dell'allele dell'antigene leucocitario umano (HLA)-B*1502. Poiché la struttura chimica dell'ossarbazepina è simile a quella della carbamazepina, i pazienti portatori dell'allele HLA-B*1502 presentano anche un rischio aumentato di reazioni cutanee SJS/TEN all'ossarbazepina. Alcuni dati descrivono anche tale associazione con l'ossarbazepina.

La prevalenza dei portatori di questo allele è di circa il 20% nelle Filippine, il 13,5% in Vietnam, 2-12% nella popolazione cinese Han, almeno l'8% in Thailandia e 2-6% in Corea e India. Al contrario, la prevalenza dell'allele HLA-B*1502 è trascurabile (<1%) nelle popolazioni caucasiche, africane, giapponesi, native americane e latinoamericane.

I valori qui riportati si riferiscono alla prevalenza dei portatori omozigoti degli alleli. La quota di eterozigoti (e quindi di persone con potenziale rischio aumentato di reazioni cutanee) è quasi il doppio.

I pazienti con rischio aumentato di reazioni avverse a causa della loro origine devono essere sottoposti a screening prima dell'inizio del trattamento con Trileptal per determinare se siano portatori dell'allele HLA-B*1502. Trileptal non deve essere utilizzato nei pazienti che risultano positivi allo screening, salvo nei casi in cui i benefici superino chiaramente i rischi. Nella decisione terapeutica si deve considerare che HLA-B*1502 è anche un fattore di rischio per altri farmaci antiepilettici. Lo screening per HLA-B*1502 non è necessario nei gruppi di popolazione con bassa prevalenza dell'allele. Analogamente, lo screening non è indicato per i pazienti che hanno già utilizzato Trileptal per un periodo prolungato, poiché SJS/TEN si verifica generalmente solo nei primi mesi di terapia.

Associazione con l'allele HLA-A*3101

L'antigene leucocitario umano (HLA)-A*3101 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse come SJS/TEN, eruzione con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) ed eruzione maculopapulare. In particolare, esistono dati che indicano che l'allele HLA-A*3101 è associato a un rischio aumentato di reazioni cutanee indotte dalla carbamazepina (SJS/TEN, DRESS, AGEP) e di eruzione maculopapulare.

La prevalenza di questo allele varia notevolmente tra diverse popolazioni etniche. La prevalenza nella popolazione europea è di circa il 2-5% e circa il 10% nella popolazione giapponese. Si stima che la prevalenza di questo allele sia inferiore al 5% nella maggior parte delle popolazioni dell'Australia, Asia, Africa e Nord America.

I valori qui riportati si riferiscono alla prevalenza dei portatori omozigoti degli alleli. La quota di eterozigoti (e quindi di persone con potenziale rischio aumentato di reazioni cutanee) è quasi il doppio.

Lo screening per HLA-A*3101 non è raccomandato nei gruppi di popolazione con bassa prevalenza. Analogamente, lo screening non è indicato per i pazienti che hanno già utilizzato Trileptal per un periodo prolungato, poiché SJS/TEN, DRESS, AGEP ed eruzione maculopapulare si osservano generalmente solo nei primi mesi di terapia.

I pazienti di origine europea o giapponese portatori dell'allele HLA-A*3101 possono essere trattati con Trileptal a condizione che il beneficio superi i rischi.

I risultati dello screening genetico non sostituiscono un adeguato monitoraggio del paziente, specialmente se il rischio di gravi reazioni cutanee può essere aumentato da altri fattori (ad esempio malattie concomitanti).

Rischio di peggioramento delle crisi

È stato segnalato un rischio di peggioramento delle crisi con l'uso di Trileptal. Il rischio di peggioramento della malattia è principalmente presente nei bambini, ma può verificarsi anche negli adulti. In caso di peggioramento delle crisi, l'assunzione di Trileptal deve essere interrotta.

Iponatriemia

Nel 2,7% dei pazienti trattati con Trileptal è stata osservata una riduzione del livello sierico di sodio al di sotto di 125 mmol/l, generalmente asintomatica e che non richiede correzione del trattamento. L'esperienza degli studi clinici indica che i livelli sierici di sodio ritornano alla normalità dopo la riduzione della dose di Trileptal, la sospensione del farmaco o il trattamento conservativo del paziente (ad esempio limitazione dell'assunzione di liquidi). Nei pazienti con precedenti malattie renali associate a bassi livelli di sodio (ad esempio sindrome da inappropriata secrezione di ADH) o nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che riducono il livello di sodio (ad esempio diuretici, desmopressina) e anche FANS (ad esempio indometacina), i livelli sierici di sodio devono essere misurati prima dell'inizio della terapia con Trileptal. Successivamente, i livelli di sodio nel siero devono essere misurati circa due settimane dopo e poi una volta al mese per i primi tre mesi di terapia o in base alle esigenze cliniche. Questi fattori di rischio possono riguardare in particolare i pazienti anziani. Per i pazienti che iniziano a ricevere Trileptal contemporaneamente a farmaci che riducono il livello di sodio, si deve seguire lo stesso approccio per la valutazione del livello di sodio. Se durante la terapia con Trileptal compaiono sintomi clinici indicativi di sviluppo di iponatriemia, si può considerare la possibilità di misurare il livello di sodio nel siero. In altri pazienti, la valutazione del sodio sierico può essere effettuata come parte degli esami di laboratorio standard.

Molto raramente, durante la terapia con Trileptal può svilupparsi un'iponatriemia clinicamente significativa (Na <125 mmol/l). Ciò si verifica generalmente nei primi 3 mesi di trattamento, anche se ci sono stati pazienti in cui il sodio sierico ha raggiunto per la prima volta il livello <125 mmol/l un anno dopo l'inizio della terapia. Sono stati anche riportati casi di crisi convulsive, disorientamento, depressione del livello di coscienza, encefalopatia, disturbi visivi (ad esempio visione offuscata), vomito, nausea e carenza di acido folico.

In rari casi, durante la terapia con Trileptal può svilupparsi la sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH).

Insufficienza cardiaca preesistente

Tutti i pazienti con insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca secondaria devono essere pesati regolarmente per valutare la ritenzione di liquidi. In caso di ritenzione di liquidi o peggioramento dello stato cardiaco, si deve verificare il livello sierico di sodio. Se si osserva iponatriemia, la limitazione dell'assunzione di acqua è una misura terapeutica importante. Poiché in rari casi l'ossarbazepina può causare disturbi della conduzione cardiaca, si deve osservare con particolare attenzione i pazienti con preesistenti disturbi della conduzione (ad esempio blocco atrioventricolare, aritmia).

Ipotiroidismo

L'ipotiroidismo è un effetto indesiderato molto raro dell'uso di ossarbazepina. Considerando l'importanza degli ormoni tiroidei per lo sviluppo pediatrico dopo la nascita, è consigliabile effettuare un test della funzione tiroidea prima dell'inizio della terapia con Trileptal nel gruppo pediatrico, specialmente nei bambini di età superiore a 2 anni. Nel gruppo pediatrico si raccomanda anche il monitoraggio della funzione tiroidea durante la terapia con Trileptal. Nei pazienti con ipotiroidismo si raccomanda il monitoraggio della funzione tiroidea per determinare la dose della terapia sostitutiva ormonale.

Funzione epatica

Sono stati riportati casi molto rari di epatite, che nella maggior parte dei casi si è risolta con prognosi favorevole. In caso di sospetto di malattia epatica, si deve valutare la funzione epatica e si deve considerare la possibilità di sospensione di Trileptal.

Effetti ematologici

Durante il periodo post-commercializzazione, sono stati riportati in rari casi agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia in pazienti trattati con Trileptal. In caso di sviluppo di segni di marcata soppressione del midollo osseo, si deve considerare la possibilità di sospensione del farmaco.

Comportamento suicidario

Sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidari in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Esiste un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l'assunzione di ossarbazepina.

Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidari e si deve considerare la possibilità di iniziare un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) si deve raccomandare di cercare assistenza medica in caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidari.

Funzione renale

Nei pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) la terapia con Trileptal deve essere iniziata con cautela, specialmente riguardo alla dose iniziale e all'aumento graduale della titolazione.

Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea fino a osteoporosi conclamata con fratture in seguito a un uso prolungato di Trileptal. Il meccanismo esatto con cui l'ossarbazepina influenza il metabolismo osseo non è attualmente noto.

Contraccettivi ormonali

Le pazienti in età fertile devono essere avvertite che l'assunzione concomitante di Trileptal con contraccettivi ormonali può portare all'inefficacia di questo tipo di contraccettivi. Durante l'uso di Trileptal si raccomandano altri metodi contraccettivi.

È necessario escludere o trattare la carenza di vitamina B12.

Alcol

Il consumo di alcolici durante la terapia con Trileptal può causare un effetto sedativo cumulativo.

Sospensione della terapia

Come per tutti i farmaci antiepilettici, Trileptal deve essere sospeso gradualmente per minimizzare il potenziale aumento della frequenza delle crisi o lo stato epilettico. Se la sospensione improvvisa di Trileptal è inevitabile, specialmente a causa di effetti indesiderati gravi, un farmaco appropriato deve essere somministrato (ad esempio diazepam o fenitoina per via endovenosa o rettale) durante il periodo di transizione a un altro farmaco antiepilettico; lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato.

L'ossarbazepina ha un effetto induttore enzimatico più debole rispetto alla carbamazepina. La dose di altri farmaci antiepilettici concomitanti può essere ridotta.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alterazioni della fertilità, ma hanno evidenziato un effetto negativo sui parametri della funzione riproduttiva femminile; pertanto non si può escludere il rischio di riduzione della fertilità femminile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Rischio generale associato all'epilessia e ai farmaci antiepilettici

È stato dimostrato che nei bambini nati da donne con epilessia l'incidenza di malformazioni congenite è 2-3 volte superiore rispetto alla frequenza nel gruppo generale di pazienti, che è di circa il 3%. Nel gruppo di pazienti trattati, l'aumento della frequenza di malformazioni è stato osservato con la terapia politerapica, ma non è ancora chiaro in quale misura ciò dipenda dalla terapia farmacologica e/o dalla malattia.

Inoltre, non si deve interrompere una terapia antiepilettica efficace, poiché l'aggravamento della malattia è molto dannoso sia per la madre in gravidanza che per il feto.

Rischio associato all'ossarbazepina

Il numero di dati clinici sull'assunzione del farmaco durante la gravidanza rimane insufficiente per valutare il potenziale teratogeno dell'ossarbazepina. Le malformazioni congenite più comuni osservate durante la terapia con ossarbazepina sono state difetto del setto ventricolare, difetto del setto atrioventricolare, labio e palatoschisi, sindrome di Down, displasia dell'anca (unilaterale o bilaterale), tubercolosi e malformazione congenita dell'orecchio. Secondo i dati del Registro nordamericano sulla gravidanza, l'incidenza di malformazioni congenite gravi, definite come anomalie strutturali chirurgiche, mediche o cosmetiche, diagnosticate entro 12 settimane dalla nascita, è stata del 2,0% (IC 95%, da 0,6 a 5,1%) in caso di monoterapia con ossarbazepina nel primo trimestre. Rispetto alle donne che non hanno assunto farmaci anticonvulsivanti durante la gravidanza, il rischio relativo (RR) di malformazione congenita con l'uso di ossarbazepina durante la gravidanza è stato di 1,6 (IC 95%, da 0,46 a 5,7). Negli studi sugli animali, a dosi tossiche per la femmina, sono stati osservati un aumento del numero di aborti embrionali, ritardi dello sviluppo e malformazioni.

Alla luce di quanto sopra, si deve considerare:

• se una donna in trattamento con Trileptal rimane incinta o pianifica una gravidanza, si deve rivalutare attentamente l'uso di questo farmaco. Si devono somministrare le dosi minime efficaci e, se possibile, si deve preferire la monoterapia almeno durante i primi tre mesi di gravidanza;
• le pazienti devono essere informate sulla possibilità di un aumento del rischio di malformazioni congenite e devono essere offerte opportunità di screening prenatale;
• durante la gravidanza non si deve interrompere un trattamento antiepilettico efficace con ossarbazepina, poiché l'aggravamento della malattia è molto dannoso sia per la madre in gravidanza che per il feto.

Monitoraggio e prevenzione

I farmaci antiepilettici possono causare carenza di acido folico, che potrebbe influire sullo sviluppo di anomalie fetali. Si raccomanda l'assunzione di integratori di acido folico prima e durante la gravidanza. Poiché l'efficacia di tali integratori non è dimostrata, si può proporre una diagnosi prenatale specifica anche alle donne che assumono acido folico.

Dati ottenuti da un numero limitato di donne indicano che i livelli plasmatici del metabolita attivo dell'ossarbazepina, il 10-monoidrossiderivato (MHD), possono diminuire gradualmente durante la gravidanza. Si raccomanda un attento monitoraggio della risposta clinica nelle donne in trattamento con Trileptal durante la gravidanza per garantire un adeguato controllo delle crisi. Si deve considerare la necessità di determinare i cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di MHD. Se durante la gravidanza la dose del farmaco è stata aumentata, si deve anche considerare la possibilità di monitorare i livelli plasmatici di MHD nel periodo post-parto.

Neonati

Sono stati riportati disturbi della coagulazione nei neonati causati da farmaci antiepilettici. Come misura preventiva, si deve somministrare vitamina K1 nelle ultime settimane di gravidanza e al neonato.

Sono stati riportati rari casi di ipocalcemia nei neonati di madri trattate con farmaci antiepilettici durante la gravidanza. Tali casi sono stati associati a disturbi del metabolismo del fosfato e del calcio e della mineralizzazione ossea.

Donne in età fertile e misure contraccettive

Alle donne in età fertile si deve raccomandare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante la terapia con Trileptal (preferibilmente non ormonali, ad esempio impianti intrauterini). Trileptal può causare l'insufficienza dell'effetto terapeutico dei contraccettivi contenenti etinilestradiolo (EE) e levonorgestrel (LNG).

Periodo di allattamento

L'ossarbazepina e il suo metabolita attivo (MHD) passano nel latte materno. Per entrambe le sostanze, il rapporto tra la concentrazione nel latte materno e quella nel plasma è pari a 0,5. L'effetto di Trileptal sul neonato tramite il latte materno è sconosciuto. Pertanto, in caso di necessità di trattamento, si deve interrompere l'allattamento al seno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'uso di Trileptal è stato associato a reazioni indesiderate come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia, visione offuscata, disturbi visivi, iponatriemia e riduzione della coscienza; specialmente all'inizio della terapia o in relazione all'aggiustamento della dose (più frequentemente durante la fase di titolazione). Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti del possibile deterioramento della loro capacità fisica e/o psichica di lavorare con macchinari o guidare veicoli.

Modalità e dosaggio.

Nel caso di monoterapia e di terapia aggiuntiva, il trattamento con Trileptal deve iniziare con una dose clinicamente efficace, suddivisa in due somministrazioni giornaliere. La dose può essere aumentata in base alla risposta clinica del paziente. Quando si sostituisce un altro farmaco antiepilettico con Trileptal, la dose del farmaco antiepilettico concomitante deve essere ridotta gradualmente all’inizio del trattamento con Trileptal. Poiché il carico totale di farmaci antiepilettici aumenta, potrebbe essere necessario ridurre la dose dei farmaci antiepilettici concomitanti e/o aumentare più lentamente la dose di Trileptal.

Trileptal può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Le raccomandazioni di seguito riportate relative al dosaggio si applicano a tutti i pazienti in assenza di alterazione della funzionalità renale. Non è necessario monitorare i livelli plasmatici del farmaco al fine di ottimizzare la terapia con Trileptal.

Tuttavia, il monitoraggio della concentrazione plasmatica del MHD (metabolita attivo dell’ossicarbazepina) deve essere effettuato durante il trattamento con Trileptal per escludere una non conformità al regime terapeutico o in situazioni in cui ci si aspetta un cambiamento nel suo chiarimento, come ad esempio:

• alterazioni della funzionalità renale (vedere “Pazienti con compromissione renale” più avanti);
• gravidanza (vedere “Uso durante la gravidanza o l’allattamento” e “Proprietà farmacologiche”);
• somministrazione concomitante di farmaci che inducono enzimi epatici (vedere “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”).

La dose di Trileptal può essere aggiustata nelle situazioni sopra indicate (in base alla concentrazione plasmatica misurata 2–4 ore dopo la somministrazione) per mantenere la concentrazione massima plasmatica di MHD <35 mg/l. Il chiarimento del MHD, corretto per il peso corporeo (l/ora/kg), è significativamente più elevato nei bambini rispetto agli adulti.

Le compresse presentano una linea di divisione e possono essere tagliate a metà per facilitare la deglutizione. Tuttavia, non è possibile dividere la compressa in due dosi uguali.

Adulti

Monoterapia

Il trattamento con Trileptal deve essere iniziato con una dose di 600 mg/giorno (8–10 mg/kg/giorno), suddivisa in due somministrazioni. Se clinicamente indicato, la dose può essere aumentata a intervalli di circa una settimana, di non più di 600 mg/giorno rispetto alla dose iniziale, fino al raggiungimento della risposta clinica desiderata. L’effetto terapeutico si osserva in un intervallo di dosi compreso tra 600 e 2400 mg/giorno.

Studi controllati di monoterapia in pazienti che non assumono attualmente farmaci antiepilettici hanno dimostrato che la dose efficace è di 1200 mg/giorno. Tuttavia, si è riscontrato che la dose di 2400 mg/giorno è efficace in pazienti più resistenti al trattamento, che vengono passati alla monoterapia con Trileptal da altri farmaci antiepilettici.

In condizioni controllate di ricovero, l’aumento della dose fino a 2400 mg/giorno è stato raggiunto entro 48 ore.

Terapia aggiuntiva

Il trattamento con Trileptal deve essere iniziato con una dose di 600 mg/giorno (8–10 mg/kg/giorno), suddivisa in due somministrazioni. Se clinicamente indicato, la dose può essere aumentata a intervalli di circa una settimana, di non più di 600 mg/giorno rispetto alla dose iniziale, fino al raggiungimento della risposta clinica desiderata. Gli effetti terapeutici si osservano in un intervallo di dosi compreso tra 600 e 2400 mg/giorno.

Uno studio controllato di terapia aggiuntiva ha dimostrato che le dosi giornaliere efficaci vanno da 600 a 2400 mg/giorno, con la maggior parte dei pazienti che risponde alla dose di 900 mg/giorno.

Studi controllati di monoterapia in pazienti precedentemente non trattati con farmaci antiepilettici hanno dimostrato l’efficacia di una dose giornaliera di 1200 mg.

La maggior parte dei pazienti non è stata in grado di tollerare la dose di 2400 mg/giorno senza riduzione della dose dei farmaci antiepilettici concomitanti, principalmente a causa di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale. Durante gli studi clinici non è stato sistematicamente valutato l’uso di dosi superiori a 2400 mg/giorno.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Non è necessario aggiustare la dose in base all’età, poiché la dose terapeutica di ossicarbazepina è determinata individualmente.

È raccomandata una correzione della dose nei pazienti anziani con compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

Bambini

Si raccomanda l’uso di Trileptal nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Nel caso di monoterapia e terapia aggiuntiva, il trattamento con Trileptal deve iniziare con una dose di 8–10 mg/kg/giorno, suddivisa in due somministrazioni. Nella terapia aggiuntiva, gli effetti terapeutici si osservano con una dose media di mantenimento di circa 30 mg/kg/giorno. Se clinicamente indicato, la dose può essere aumentata a intervalli di circa una settimana, di non più di 10 mg/kg/giorno rispetto alla dose iniziale, fino alla dose massima di 46 mg/kg/giorno per raggiungere la risposta clinica desiderata, da raggiungere entro due settimane.

In uno studio di terapia combinata in bambini e adolescenti di età compresa tra 3 e 17 anni, il cui obiettivo era raggiungere una dose giornaliera obiettivo di 46 mg/kg/giorno, la dose media giornaliera è stata di 31 mg/kg/giorno (intervallo: da 6 a 51 mg/kg/giorno).

Dose massima raccomandata

Se clinicamente indicato, la dose giornaliera può essere aumentata con incrementi settimanali non superiori a 10 mg/kg/giorno, fino alla dose massima di 60 mg/kg/giorno per raggiungere l’effetto desiderato.

Influenza del chiarimento clinico del MHD dipendente dal peso corporeo sul dosaggio pediatrico

Nella terapia combinata e nella monoterapia, il chiarimento del MHD (metabolita attivo dell’ossicarbazepina), corretto per il peso corporeo (l/ora/kg), è significativamente più elevato nei bambini (in particolare tra 1 mese e 4 anni) rispetto agli adulti. Pertanto, ai bambini di età compresa tra 4 e 12 anni potrebbe essere necessaria una dose di ossicarbazepina fino al 50% superiore per kg di peso corporeo.

Influenza dei farmaci antiepilettici inducenti enzimatici concomitanti sul dosaggio pediatrico

I bambini più grandi (≥4 anni) che assumono farmaci antiepilettici inducenti enzimatici potrebbero richiedere solo un lieve aumento della dose per kg di peso corporeo rispetto a quelli in monoterapia.

Nei bambini che non possono deglutire le compresse o quando non è possibile ottenere la dose richiesta con la forma farmaceutica compresse, deve essere utilizzata l’ossicarbazepina in sospensione orale.

Tutte le raccomandazioni di dosaggio sopra indicate (per adulti, pazienti anziani e bambini) si basano sulle dosi studiate durante le ricerche cliniche per tutte le fasce d’età. Tuttavia, si può prendere in considerazione la possibilità di iniziare il trattamento con dosi più basse, quando possibile.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è necessaria alcuna correzione del regime di dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. L’uso di Trileptal non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica grave.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min), il trattamento con Trileptal deve iniziare con metà della dose iniziale abituale (300 mg/giorno), aumentata con incrementi di almeno una settimana fino al raggiungimento della risposta clinica desiderata.

Nell’aumentare la dose nei pazienti con insufficienza renale, potrebbe essere necessario un monitoraggio più attento.

I pazienti con iponatriemia richiedono un monitoraggio ravvicinato dei livelli di sodio.

Bambini

Trileptal non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 6 anni, poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state adeguatamente dimostrate.

Sovradosaggio

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di circa 48000 mg. Tutti i pazienti si sono ripresi dopo un trattamento sintomatico. I sintomi di sovradosaggio includono sonnolenza, vertigini, nausea, vomito, ipercinesi, affaticamento, iponatriemia, depressione respiratoria, prolungamento dell’intervallo QT, diplopia, miosi, visione offuscata, atassia, nistagmo, tremore, alterazioni della coordinazione, convulsioni, cefalea, coma, perdita di coscienza, discinesia, aggressività, agitazione, confusione, ipotensione e dispnea. Non esiste un antidoto specifico. È indicato un trattamento sintomatico e di supporto adeguato. Si deve considerare l’eliminazione del farmaco mediante lavanda gastrica e/o la sua inattivazione mediante somministrazione di carbone attivo.

Si raccomanda il monitoraggio delle funzioni vitali, con particolare attenzione agli squilibri elettrolitici, alla conduzione cardiaca e alla funzione respiratoria.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono sonnolenza, cefalea, capogiri, visione sdoppiata, nausea, vomito e affaticamento, che si sono verificate in più del 10% dei pazienti.

La categoria di frequenza è definita nel seguente modo: molto frequente: ≥ 1/10; frequente: ≥ 1/100, < 1/10; non frequente: ≥ 1/1000, < 1/100; raro: ≥ 1/10000, < 1/1000; molto raro: < 1/10000; non noto: non può essere determinato dai dati disponibili.

All'interno di ciascuna categoria per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2

* Secondo la classificazione della frequenza CIOMS III (Council for International Organizations of Medical Sciences).

† Molto raramente durante il trattamento con Trileptal può svilupparsi una iponatriemia clinicamente significativa (Na+ <125 mmol/l). Generalmente insorge nei primi 3 mesi di terapia con Trileptal, anche se sono stati osservati pazienti con livelli sierici di sodio che si sono ridotti per la prima volta al di sotto di 125 mmol/l più di 1 anno dopo l'inizio del trattamento.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 5 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Localizzazione del produttore e indirizzo del luogo di esercizio della sua attività.