Три-алитер®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТРИ-АЛИТЕР® (TRI-ALITER)

Состав:

действующие вещества: периндоприл, индапамид, амлодипин;

1 таблетка содержит:

периндоприла терт-бутиламина 4 мг (что эквивалентно 3,338 мг периндоприла), индапамида 1,25 мг и амлодипина беcилата 6,935 мг (что эквивалентно 5 мг амлодипина)

или периндоприла терт-бутиламина 4 мг (что эквивалентно 3,338 мг периндоприла), индапамида 1,25 мг и амлодипина беcилата 13,870 мг (что эквивалентно 10 мг амлодипина),

или периндоприла терт-бутиламина 8 мг (что эквивалентно 6,676 мг периндоприла), индапамида 2,5 мг и амлодипина беcилата 6,935 мг (что эквивалентно 5 мг амлодипина),

или периндоприла терт-бутиламина 8 мг (что эквивалентно 6,676 мг периндоприла), индапамида 2,5 мг и амлодипина беcилата 13,870 мг (что эквивалентно 10 мг амлодипина);

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; натрия гидрокарбонат; диоксид кремния коллоидный безводный; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы АПФ, комбинации. Ингибиторы АПФ и другие комбинации. Периндоприл, амлодипин и индапамид.

Код АТХ C09B X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

ТРИ-АЛИТЕР® — комбинация трёх антигипертензивных компонентов, механизмы действия которых дополняют друг друга при контроле артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. Периндоприл — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, индапамид — сульфонамидный диуретик, амлодипин — ингибитор кальциевых каналов, относящийся к группе дигидропиридинов.

Фармакологическое действие препарата ТРИ-АЛИТЕР® обусловлено свойствами каждого отдельного компонента. Кроме того, комбинация периндоприла/индапамида обеспечивает аддитивный синергизм антигипертензивного эффекта этих компонентов.

Механизм действия.

Периндоприл. Периндоприл — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ингибитор АПФ). АПФ превращает ангиотензин I в ангиотензин II (вещество, вызывающее сужение сосудов), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и способствует распаду брадикинина (вещества, вызывающего расширение сосудов) до неактивных гептапептидов. В результате ингибирования АПФ происходит снижение секреции альдостерона; повышение активности ренина в плазме крови без негативного влияния альдостерона; уменьшение общего периферического сопротивления сосудов за счёт преимущественного влияния на сосуды мышц и почек, при этом не наблюдается задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже при длительном лечении.

Периндоприл снижает артериальное давление также у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови.

Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.

Периндоприл облегчает работу сердца за счёт вазодилатирующего действия на вены (возможно, за счёт изменений в метаболизме простагландинов), что уменьшает преднагрузку на сердце, а также за счёт снижения общего периферического сопротивления сосудов — уменьшает постнагрузку на сердце.

Исследования, проведённые с участием пациентов с сердечной недостаточностью, показали, что применение периндоприла приводит к снижению давления наполнения левого и правого желудочков; снижению общего периферического сопротивления сосудов; увеличению сердечного выброса и улучшению сердечного индекса; увеличению регионарного кровотока в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели результатов тестов с физической нагрузкой.

Индапамид. Индапамид — сульфонамидное производное с индоловым кольцом, фармакологически родственное тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени — экскрецию калия и магния, увеличивая таким образом диурез. Данный механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Амлодипин. Амлодипин — ингибитор кальциевых каналов, относящийся к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки мышц миокарда и гладких мышц сосудов.

Фармакодинамические эффекты.

Периндоприл/индапамид. Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое давление у пациентов любого возраста с артериальной гипертензией как в положении лёжа, так и стоя. Антигипертензивное действие препарата зависит от дозы. В ходе клинических исследований показано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида обеспечивает синергический антигипертензивный эффект по сравнению с эффектом каждого компонента, применяемого отдельно.

Периндоприл. Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени тяжести: лёгкой, умеренной и тяжёлой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении лёжа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после приёма однократной дозы и сохраняется более 24 часов. Периндоприл обеспечивает высокий уровень остаточного блокирования АПФ (около 80 %) через 24 часа после применения.

У пациентов, отвечающих на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии.

Прекращение терапии не сопровождается эффектом «отмены».

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность крупных артерий, корригирует гистоморфометрические изменения в сопротивлении артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. При необходимости добавления тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск развития гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в качестве монотерапии.

Индапамид. Антигипертензивное действие индапамида, применяемого в качестве монотерапии, сохраняется в течение 24 часов. Этот эффект проявляется в дозах, при которых диуретические свойства минимальны.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий, снижением сопротивления артериол и общего периферического сопротивления сосудов.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендованной дозы антигипертензивный эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков достигает плато, тогда как количество нежелательных эффектов возрастает. Если лечение неэффективно, дозу препарата увеличивать не следует.

Более того, как показано в исследованиях различной продолжительности (короткой, средней и длительной) с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеинов низкой и высокой плотности) и не влияет на углеводный обмен, даже у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Амлодипин. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определён, однако известно, что препарат способствует снижению общей ишемии нагрузки благодаря следующим двум действиям:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку); поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;
• амлодипин частично способствует расширению крупных коронарных артерий и артериол как в неизменённых, так и в ишемизированных зонах миокарда; такое расширение увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией приём амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении лёжа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

Назначение амлодипина не связано с негативными метаболическими проявлениями или изменениями уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Фармакокинетика.

Назначение периндоприла/индапамида и амлодипина в фиксированной комбинации не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с их применением в виде монопрепаратов.

Периндоприл. После перорального приёма периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация достигается через 1 час (периндоприл является пролекарством, а периндоприлат — активным метаболитом). Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. В системный кровоток поступает 27 % принятой дозы периндоприла в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо активного периндоприлата, периндоприл образует ещё 5 неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа.

Поскольку приём пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, а следовательно, снижает его биодоступность, периндоприл рекомендуется принимать перорально в однократной суточной дозе утром перед едой. Существует линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Объём распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20 %, в основном с ангиотензинпревращающим ферментом, и является дозозависимым. Периндоприлат выводится с мочой, период конечного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Состояние равновесия достигается через 4 суток.

Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренса креатинина).

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким пациентам коррекция дозы не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Индапамид. Индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 час после перорального приёма. Связывание с белками плазмы крови — 79 %. Период полувыведения составляет от 14 до 24 часов (в среднем 18 часов). Повторный приём не вызывает кумуляции.

Индапамид выводится преимущественно с мочой (70 % дозы) и с калом (22 %) в виде неактивных метаболитов. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Амлодипин. При применении в терапевтических дозах перорально амлодипин хорошо всасывается и достигает максимальной концентрации в крови через 6–12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5 % циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Амлодипин в основном метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60 % метаболитов выводится с мочой, а 10 % — в неизменённом виде.

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у пожилых лиц и у более молодых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению показателя AUC и периода полувыведения. Повышение показателя AUC и времени полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям обследованных пациентов.

Имеется очень ограниченное количество клинических данных по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается — это приводит к удлинению периода полувыведения и повышению показателя AUC приблизительно на 40–60 %.

Клинические характеристики.

Показания.

ТРИ-АЛИТЕР® показан для лечения артериальной гипертензии у пациентов, которым требуется терапия периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, содержащихся в фиксированной комбинации.

Противопоказания.

• Гемодиализ;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);
• умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин) (относится к лекарственному средству ТРИ-АЛИТЕР®, содержащему комбинацию действующих веществ в дозах 8 мг / 2,5 мг / 5 мг или 8 мг / 2,5 мг / 10 мг);
• повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидным препаратам, производным дигидропиридина, любому другому ингибитору АПФ или к любому вспомогательному веществу;
• беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»);
• врожденный или идиопатический ангионевротический отек;
• печеночная энцефалопатия;
• тяжелые нарушения функции печени;
• гипокалиемия;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок, включая кардиогенный шок;
• обструкция выхода из левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз);
• сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда;
• одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Применение лекарственного средства ТРИ-АЛИТЕР® нельзя начинать ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с применением комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, однако у некоторых пациентов, принимающих лекарственное средство ТРИ-АЛИТЕР®, может развиться гиперкалиемия. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызывать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск развития гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение лекарственного средства ТРИ-АЛИТЕР® с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если назначено такое одновременное применение, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Алискирен: у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистых заболеваний и смертности повышается.

Экстракорпоральные методы лечения: экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение не рекомендуется.

Периндоприл/индапамид. Сообщалось об обратимом увеличении концентрации лития в сыворотке крови и повышении его токсичности при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ. Одновременный прием периндоприла с индапамидом и препаратами лития не рекомендуется. Однако если доказана необходимость такой комбинации, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Периндоприл.Алискирен: у всех других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или с нарушением функции почек, риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистых заболеваний и смертности повышается (см. раздел «Особенности применения»).

Из опубликованных данных известно, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Применение двойной блокады (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) возможно только в отдельных случаях при условии тщательного контроля функции почек, уровня калия и артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Эстромустин: повышение риска развития побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоотек).

Калийсберегающие препараты (например, триамтерен, амилорид и т.д.), соли калия: развитие гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно у пациентов с нарушением функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако если одновременное назначение этих веществ является необходимым, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль калия в сыворотке крови. Что касается применения спиронолактона при сердечной недостаточности, см. ниже «Одновременное применение, требующее особого внимания».

Амлодипин.Дантролен (инфузия): в исследованиях на животных наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией после внутривенного применения верапамила и дантролена. В связи с возможностью развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного назначения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам с установленной или подозреваемой злокачественной гипертермией.

Грейпфруты или грейпфрутовый сок: у некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина, в результате чего происходит усиление гипотензивного эффекта.

Одновременное применение, требующее особого внимания.

Периндоприл/индапамид. Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать дозу антигипертензивного средства.

Периндоприл/индапамид.Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты. При одновременном назначении ингибиторов АПФ с НПВС, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторами циклооксигеназы ЦОГ-2 и неселективными НПВС, возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе до возможного развития острой почечной недостаточности, и повышению уровня калия в сыворотке, особенно у пациентов с уже существующим снижением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациентам необходимо восстановить водный баланс и рассмотреть целесообразность контроля функции почек после начала сопутствующей терапии и в дальнейшем лечении.

Периндоприл. Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению гипогликемического эффекта с риском развития гипогликемии. Вероятнее всего этот феномен может возникать в течение первых недель комбинированного лечения и при нарушении функции почек.

У пациентов, принимающих диуретики, особенно у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, увеличению объема циркулирующей крови, потреблению соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При артериальной гипертензии, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать дефицит воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). При одновременном применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракцией выброса < 40 %, которые ранее принимали ингибиторы АПФ и петлевые диуретики, существует риск развития гиперкалиемии, потенциально летальной, особенно при несоблюдении рекомендаций по назначению такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно далее.

Индапамид. Из-за риска развития гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes), такими как, но не ограничиваясь ими:

• антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилиум, соталол);
• некоторые антипсихотические средства: фенотиазины (например, хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (например, амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (например, дроперидол, галоперидол), другие антипсихотические средства (например, пимозид);
• другие препараты (например, бепридил, сизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин внутривенно, метадон, астемизол, терфенадин).

Следует предотвращать снижение уровня калия в сыворотке крови, при необходимости корректировать его и контролировать интервал QT.

Амфотерицин В внутривенно, глюко- и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактин, слабительные препараты (стимулирующие перистальтику) повышают риск снижения калия в сыворотке (аддитивный эффект). Необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови и корректировать его по мере необходимости, особенно при одновременном приеме с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные препараты, которые не стимулируют перистальтику.

Сердечные гликозиды. Гипокалиемия и/или гипомагниемия способствуют токсическому действию наперстянки. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия, магния в плазме крови и контроль ЭКГ, и при необходимости корректировать лечение.

Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом повышает риск возникновения реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Амлодипин. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и проводить коррекцию дозы во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4, особенно с индукторами сильного действия CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой [Hypericum perforatum]).

Одновременное применение амлодипина с ингибиторами CYP3A4 сильного или умеренного действия (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин и кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать значительное повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеуказанных фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пожилых пациентов. В таких случаях может быть необходим контроль состояния пациента и подбор дозы.

Существует повышенный риск развития гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.

Одновременное применение, требующее внимания.

Периндоприл/индапамид/амлодипин.Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики усиливают антигипертензивное действие и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Применение других антигипертензивных препаратов может вызвать дополнительное снижение артериального давления.

Кортикостероиды, тетракозактин. Ослабление антигипертензивного эффекта (из-за задержки воды и солей кортикостероидами).

Периндоприл. Антигипертензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства, системные кортикостероиды или прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ увеличивает риск развития лейкопении.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых препаратов для анестезии.

Диуретики (тиазидные и петлевые): предшествующее лечение высокими дозами диуретиков может вызвать обезвоживание, что увеличивает риск гипотензии в начале терапии периндоприлом.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

При одновременном применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) редко сообщалось о реакциях, подобных тем, что возникают при применении нитратов (симптомы: покраснение лица (приливы), тошнота, рвота и гипотензия).

Индапамид. Метформин может вызвать лактоацидоз вследствие возможного развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

В случае дегидратации, связанной с применением диуретиков, возрастает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных средств. Перед введением последних необходимо восстановить водный баланс.

Соли кальция: существует риск развития гиперкальциемии в связи со снижением выведения кальция с мочой.

Циклоспорин: существует риск повышения уровня креатинина без влияния на уровень циркулирующего циклоспорина, даже если нет дефицита воды и натрия.

Амлодипин: в клинических исследованиях по взаимодействию доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Такролимус: существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином. Для предотвращения токсичности такролимуса при сопутствующем применении с амлодипином необходимо контролировать его уровень в плазме крови и при необходимости корректировать дозу.

Ингибиторы механизма действия рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к слабым ингибиторам CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать их действие.

Циклоспорин: исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, в которых отмечалось увеличение колебаний минимальной концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40 %), не проводились. У пациентов после трансплантации почки, принимающих амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить его дозу.

Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77%-ному увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом как монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.

Особливости применения.

Все нижеприведенные предостережения относительно применения отдельных компонентов лекарственного средства относятся также к фиксированной комбинации ТРИ-АЛІТЕР®.

Литий. Одновременное применение лития и комбинации периндоприла/индапамида, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Имеются данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирен повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому применение двойной блокады РААС в результате приема комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирен не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может проводиться только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Калийсберегающие препараты, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием. Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать с большой осторожностью пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно при наличии нарушений функции почек. У некоторых таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, в нескольких случаях — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Кроме того, пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать своему врачу о любом проявлении инфекционного заболевания (например, боли в горле, повышении температуры тела) (см. раздел «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения ингибиторами АПФ повышается риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может проявляться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Гиперчувствительность / ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Ангионевротический отек может возникнуть в любое время во время лечения.

В таких случаях необходимо срочно прекратить прием периндоприла и обеспечить необходимый контроль состояния пациента до полного исчезновения симптомов. В случае распространения отека только в зону лица и губ состояние пациента, как правило, улучшается без терапии, а для ослабления симптомов может быть полезным назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с вероятностью возникновения обструкции дыхательных путей, требуется срочная неотложная терапия, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что у лиц негроидной расы ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения во время приема ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ наблюдались редкие случаи развития интестинального ангионевротического отека. У таких пациентов появлялась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось, а уровень С-1 эстеразы был в пределах нормы. Диагноз интестинального ангионевротического отека был установлен во время компьютерной томографии, ультразвукового исследования или хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать вероятность развития интестинального ангионевротического отека.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»).

Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЕП) (например, ракекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) пациентам, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Сообщалось об отдельных случаях возникновения продолжительных анафилактоидных реакций, угрожающих жизни, у пациентов во время приема ингибиторов АПФ в ходе десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими яд насекомых (пчел, ос). Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их назначения во время иммунотерапии средствами, содержащими ядовитые вещества животного происхождения.

Однако у пациентов, которым требуется назначение как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизирующей терапии, таких реакций можно избежать путем временного прекращения применения ингибитора АПФ не менее чем за 24 часа до проведения десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Редко у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения плазмафереза ЛНП с использованием декстрансульфата, возникали опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развитию последних можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибитором АПФ.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время нахождения на гемодиализе с использованием высокопоточных полимерных мембран (например, AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных препаратов.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, действующими путем подавления ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять данный препарат не рекомендуется.

Беременность. Ингибиторы АПФ не следует назначать во время беременности. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если была диагностирована беременность, лечение ингибитором АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим альтернативным лекарственным средством, разрешенным к применению беременным (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, особенно в случае дисбаланса электролитов, может вызвать развитие печеночной энцефалопатии, которая может прогрессировать до комы. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

Фотосенсибилизация. Сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения таких реакций лечение диуретиками рекомендуется прекратить. При необходимости возобновления приема диуретиков следует защищать уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Функция почек. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) противопоказана терапия лекарственным средством ТРИ-АЛІТЕР®, содержащим комбинацию периндоприла/индапамида в дозах 8 мг / 2,5 мг (то есть ТРИ-АЛІТЕР® 8 мг /2,5 мг / 5 мг и 8 мг / 2,5 мг / 10 мг). Если у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без наличия признаков поражения почек результаты лабораторных исследований крови демонстрируют признаки функциональной почечной недостаточности, лечение препаратом необходимо прекратить; возможно восстановление лечения в меньшей дозе или только одним из его компонентов. Таким пациентам необходимо проводить частый контроль калия и креатинина: через 2 недели от начала лечения и в дальнейшем каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, включая стеноз почечной артерии.

Эту комбинацию не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при сердечной недостаточности, дефиците воды и электролитов и т.д.): значительная стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы наблюдалась преимущественно в связи с периндоприлом при четко выраженной недостаточности воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительное лечение диуретиками), у пациентов с изначально низким артериальным давлением, при стенозе почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или у пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом.

Блокада этой системы ингибитором АПФ, особенно при первом приеме и в течение первых двух недель лечения, может вызвать резкое снижение артериального давления и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, что демонстрирует наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда это может иметь острое начало и очень редко возможно в любой период лечения. В таких случаях лечение следует начинать с более низкой дозы с постепенным ее повышением. У пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями значительное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики демонстрируют наибольшую эффективность, если нет нарушений функции почек или нарушения незначительны (уровень креатинина примерно ниже 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л, у взрослых).

У пациентов пожилого возраста уровень креатинина плазмы крови должен соответствовать возрасту, массе тела и полу. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия в результате приема диуретиков в начале лечения, приводит к снижению клубочковой фильтрации. В результате этого возможно повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет негативных последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усилить ранее существующее нарушение функции почек.

Пациентам с почечной недостаточностью можно применять амлодипин в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функций почек.

Исследования применения фиксированной комбинации ТРИ-АЛІТЕР® пациентам с почечной дисфункцией не проводились. Для пациентов с нарушением функции почек дозирование фиксированной комбинации ТРИ-АЛІТЕР® должно соответствовать отдельно подобранным дозам монокомпонентов.

Гипотензия, дефицит воды и электролитов. Существует риск внезапного снижения артериального давления у пациентов с существующим дефицитом натрия (в частности, у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходим систематический мониторинг клинических признаков дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть на фоне интеркуррентной рвоты или диареи. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

При возникновении выраженной гипотензии может потребоваться внутривенное введение изотонического раствора хлорида натрия. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата. После восстановления объема циркулирующей крови (ОЦК) и нормализации артериального давления лечение может быть начато с более низкой дозы или одним из компонентов лекарственного средства.

Сначала снижение концентрации натрия может быть бессимптомным, поэтому очень важно регулярно проводить лабораторный мониторинг этого показателя. Более частый контроль необходим для пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Любое лечение диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к дегидратации и ортостатической артериальной гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу; частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Уровень калия. Лечение комбинацией индапамида с периндоприлом и амлодипином не исключает вероятности возникновения гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного препарата вместе с диуретиком, следует регулярно проводить мониторинг уровня калия плазмы крови.

У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, включая периндоприл, отмечалось повышение концентрации калия в плазме крови. Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект, как правило, незначителен. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием; прием других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарина, ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием также может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Гиперкалиемия может вызвать возникновение серьезных, иногда летальных, аритмий. Пациентам, которые принимают ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также следует проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови и мониторинг функции почек. Если одновременный прием периндоприла и любого из вышеуказанных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, часто контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Снижение уровня калия при гипокалиемии является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Гипокалиемия может вызвать мышечные расстройства. Сообщалось о выявлении случаев рабдомиолиза, преимущественно с сопутствующей тяжелой гипокалиемией. Необходимо предотвращать риск возникновения снижения уровня калия (< 3,4 ммоль/л) у пациентов с высокой степенью риска (пациенты пожилого возраста и/или пациенты, которые недостаточно питаются, независимо от того, принимают они много медикаментов или нет, пациенты с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца и пациенты с сердечной недостаточностью). При возникновении гипокалиемии повышается кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений ритма. Пациенты, которые имеют удлиненный интервал QT врожденного или ятрогенного генеза, также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, могут способствовать развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной.

Во всех этих случаях необходим более частый контроль уровня калия в сыворотке крови. Первое определение этого показателя следует сделать в течение первой недели лечения.

В случае снижения уровня калия в сыворотке крови необходима его коррекция. Гипокалиемия, выявленная в связи с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть рефрактерной к лечению, если не проводится коррекция уровня магния в сыворотке крови.

Уровень кальция. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме. Значительно повышенные уровни кальция могут быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. В таких случаях лечение следует прекратить до обследования функции паращитовидных желез (см. раздел «Побочные реакции»).

Магний в плазме крови. Было показано, что тиазиды и родственные диуретики, включая индапамид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может вызвать гипомагниемию (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия. Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако для пациентов с реноваскулярной гипертензией, которые ожидают операцию, или в случае невозможности такой операции, могут быть полезны ингибиторы АПФ.

Если ТРИ-АЛІТЕР® назначен пациентам с диагностированным стенозом почечной артерии или подозрением на него, терапию необходимо начинать в условиях стационара с низких доз, контролируя функцию почек и уровень калия. У некоторых пациентов наблюдалось развитие функциональной почечной недостаточности, которая была обратимой после отмены лечения.

Кашель. Сообщалось о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Этот кашель является продолжительным и прекращается после отмены препарата. При возникновении этого симптома следует учитывать ятрогенную этиологию кашля. Если назначению ингибитора АПФ все еще отдается предпочтение, можно рассмотреть вопрос о продолжении терапии.

Атеросклероз. Риск возникновения гипотензии существует у всех пациентов, но с особой осторожностью следует назначать периндоприл пациентам с ишемической болезнью сердца или с недостаточностью церебрального кровообращения. В таких случаях лечение следует начинать с низкой дозы.

Гипертонический криз. Безопасность и эффективность применения амлодипина пациентам в состоянии гипертонического криза не изучались.

Сердечная недостаточность / сердечная недостаточность тяжелой степени. Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III, IV класс по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов хронической сердечной недостаточности – NYHA) частота случаев развития ангионевротического отека легких при применении амлодипина была выше по сравнению с плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, необходимо назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они повышают риск возникновения кардиоваскулярных событий и летального исхода.

У пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV степень) лечение необходимо начинать под наблюдением врача с пониженной начальной дозы. Лечение β-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью не следует прекращать: ингибитор АПФ добавляют к β-блокатору.

Стеноз аортального или митрального клапана / гипертрофическая кардиомиопатия. Необходимо с осторожностью назначать ингибиторы АПФ пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка.

Пациенты с сахарным диабетом. Пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом (из-за тенденции к спонтанному повышению уровня калия) лечение следует начинать под медицинским наблюдением с пониженной начальной дозы.

У больных сахарным диабетом, которые принимают пероральные гипогликемические средства или получают инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ.

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно когда уровень калия снижен.

Расовые особенности. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, вероятно, менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Хирургическое вмешательство / анестезия. Ингибиторы АПФ могут вызывать гипотензию при проведении анестезии, особенно при применении анестетика, который приводит к снижению артериального давления. Поэтому при лечении ингибиторами АПФ длительного действия, такими как периндоприл, препарат рекомендуется по возможности отменить за одни сутки до хирургического вмешательства.

Нарушение функции печени. Редко прием ингибиторов АПФ связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в быстротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациентам, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибитора АПФ и провести соответствующее медицинское обследование и лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с нарушением функции печени наблюдаются удлиненный период полувыведения амлодипина и более высокое значение AUC; рекомендаций по дозированию нет. Лечение амлодипином необходимо начинать с самых низких доз, соблюдая осторожность в начале терапии и при повышении дозы. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени могут потребоваться постепенный подбор дозы и тщательный мониторинг.

Исследования применения фиксированной комбинации ТРИ-АЛІТЕР® пациентам с дисфункцией печени не проводились. Поскольку известно о влиянии отдельных компонентов фиксированной комбинации ТРИ-АЛІТЕР®, лекарственное средство противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и должно применяться с осторожностью при нарушениях функции печени легкой и умеренной степени.

Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты может наблюдаться тенденция к увеличению количества приступов подагры.

Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия. Для снижения риска возникновения внезапной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу корректируют в зависимости от ответа артериального давления на лечение. Повышать дозы пациентам пожилого возраста следует с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Фармакокинетика»).

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, которая приводит к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — это как можно скорее прекратить применение лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо применять оперативные, медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Спортсмены. Спортсменам следует обратить внимание на то, что этот лекарственный препарат содержит действующее вещество, которое может дать положительный результат анализа антидопингового теста.

Вспомогательные вещества. Если у Вас установлено непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. ТРИ-АЛІТЕР® противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано во время беременности. Эпидемиологические данные о риске возникновения тератогенного эффекта в результате приема ингибиторов АПФ в I триместре беременности недостаточны, поэтому незначительного повышения риска исключить нельзя. Лекарственное средство противопоказано беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если во время лечения ингибитором АПФ подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим альтернативным лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности приводит к фетотоксичности (снижение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если женщина принимала ингибиторы АПФ со II триместра беременности, ребенку рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Индапамид. Данные о применении индапамида во время беременности ограничены (менее 300 случаев). При длительном применении тиазидного диуретика во II триместре беременности возможно снижение объема циркулирующей крови и маточно-плацентарного кровонаполнения, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Кроме того, редко у новорожденных наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсичного влияния на репродуктивную функцию.

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина для беременных женщин не установлена. В исследованиях на животных токсичное влияние на репродуктивную функцию выявлено при введении высоких доз.

Кормление грудью. ТРИ-АЛІТЕР® не рекомендуется во время кормления грудью.

Периндоприл. Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендуется в связи с отсутствием данных. В частности, в период кормления грудью новорожденного или недоношенного младенца следует назначить альтернативное лечение с подтвержденным профилем безопасности в течение кормления грудью.

Индапамид. Наличной информации о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточно. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.

Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых во время кормления грудью ассоциировалось со снижением и угнетением лактации.

Амлодипин. Амлодипин проникает в грудное молоко. Часть исходной дозы, принятой матерью, которую получает младенец, оценивалась как межквартильный размах 3–7 % с максимумом 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Фертильность.

Периндоприл и индапамид. Исследования репродуктивной токсичности не выявили влияния на фертильность самок и самцов животных. Влияния на фертильность человека не ожидается.

Амлодипин. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов у некоторых пациентов, которые лечились блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что при проведении исследования на животных было выявлено негативное влияние препарата на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования о влиянии лекарственного средства ТРИ-АЛІТЕР® на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводились.

Периндоприл и индапамид не влияют на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления.

Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Возможное нарушение реакции в случае возникновения у пациента головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Вследствие этого может ухудшиться способность управлять транспортными средствами и работать с другими автоматизированными системами. Рекомендуется быть осторожными, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

1 таблетка лекарственного средства ТРИ-АЛІТЕР® в сутки однократно, желательно утром перед едой.

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начальной терапии.

При необходимости дозу фиксированной комбинации ТРИ-АЛІТЕР® можно изменить или может быть рекомендован индивидуальный подбор доз отдельно по каждому компоненту.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

При тяжелой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Назначение лекарственного средства ТРИ-АЛІТЕР® пациентам с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) в дозах 8 мг / 2,5 мг / 5 мг и 8 мг / 2,5 мг / 10 мг противопоказано. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый контроль уровня креатинина и калия в крови.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Следует учитывать, что выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста снижается (см. раздел «Фармакокинетика»). Назначение лекарственного средства ТРИ-АЛІТЕР® пациентам пожилого возраста возможно с учетом функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени лечение препаратом ТРИ-АЛІТЕР® противопоказано. ТРИ-АЛІТЕР® следует назначать с осторожностью пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени в связи с отсутствием рекомендаций по дозировке амлодипина.

Дети.

Данные о безопасности и эффективности применения лекарственного средства ТРИ-АЛІТЕР® детям отсутствуют, поэтому его не применяют в этой возрастной группе.

Передозировка.

Данные о передозировке лекарственного средства ТРИ-АЛІТЕР® отсутствуют.

Для комбинации периндоприл/индапамид наиболее частой нежелательной реакцией при передозировке является артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (вследствие гиповолемии). Могут возникать нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня натрия и калия в сыворотке крови).

Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма: промывание желудка и/или назначение активированного угля, а затем восстановление водно-электролитного баланса в условиях стационара, пока эти показатели не вернутся в пределы нормы.

При возникновении значительной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости вводят изотонический раствор натрия хлорида внутривенно или используют любой другой способ восстановления объема крови.

Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Данные о преднамеренной передозировке амлодипином у людей ограничены.

С учетом имеющихся данных можно предположить, что прием очень больших доз приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, вероятно, продолжительной системной гипотензии и шоке со смертельным исходом.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как о последствии передозировки амлодипином, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после применения) и требовать искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая постоянный контроль функции сердца и респираторной функции, придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями, а также мониторинг объема циркулирующей крови и диуреза.

Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и артериального давления, если отсутствуют противопоказания. Внутривенное введение кальция глюконата может помочь устранить последствия блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях промывание желудка является целесообразным. Исследования с участием здоровых добровольцев продемонстрировали, что применение активированного угля через 2 часа после приема 10 мг амлодипина снижает скорость абсорбции амлодипина в организме. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, гемодиализ признан неэффективным.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися при применении периндоприла, индапамида и амлодипина по отдельности, являются: гипокалиемия, головокружение, головная боль, парестезии, сонливость, дисгевзия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, изменение ритма дефекации), звон в ушах, вертиго, сердцебиение, приливы, артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы), одышка, кашель, кожные высыпания, зуд, макулопапулезная сыпь, спазмы мышц, отек лодыжек, астения, утомляемость и отеки.

Во время лечения периндоприлом, индапамидом или амлодипином наблюдались следующие побочные реакции, распределённые по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии. Ринит: периндоприл — очень редко, амлодипин — нечасто.

Со стороны эндокринной системы. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ): периндоприл — редко.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем. Эозинофилия: периндоприл — нечасто*; агранулоцитоз: периндоприл и индапамид — очень редко; апластическая анемия: индапамид — очень редко; панцитопения: периндоприл — очень редко; лейкопения: периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; нейтропения: периндоприл — очень редко; гемолитическая анемия: периндоприл, индапамид — очень редко; тромбоцитопения: периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности: амлодипин — очень редко, индапамид — нечасто.

Со стороны обмена веществ и метаболизма. Гипокалиемия: индапамид — часто; гипогликемия: периндоприл — нечасто*; гиперкалиемия, исчезающая после отмены препарата: периндоприл — нечасто*; гипонатриемия: периндоприл — нечасто*, индапамид — нечасто; гипохлоремия: индапамид — редко; гипомагниемия: индапамид — редко; гипергликемия: амлодипин — очень редко; гиперкальциемия: индапамид — очень редко.

Со стороны психики. Бессонница: амлодипин — нечасто; нарушения настроения (включая тревожность): амлодипин, периндоприл — нечасто; депрессия: амлодипин — нечасто, периндоприл — нечасто*; нарушения сна: периндоприл — нечасто; спутанность сознания: периндоприл — очень редко, амлодипин — редко.

Со стороны нервной системы. Головокружение: периндоприл и амлодипин — часто; головная боль: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; парестезия: периндоприл — часто, индапамид — редко, амлодипин — нечасто; сонливость: периндоприл — нечасто*, амлодипин — часто; гипестезия: амлодипин — нечасто; дисгевзия: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; тремор: амлодипин — нечасто; обморок: периндоприл — нечасто*, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — нечасто; гипертония: амлодипин — очень редко; периферическая нейропатия: амлодипин — очень редко; экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром): амлодипин — частота неизвестна; инсульт, потенциально вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов с высоким риском: периндоприл — очень редко; при печеночной недостаточности возможно развитие печеночной энцефалопатии: индапамид — частота неизвестна.

Со стороны органов зрения. Нарушения зрения: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — частота неизвестна; острая закрытоугольная глаукома: индапамид — частота неизвестна; хориоидальный выпот: индапамид — частота неизвестна; диплопия: амлодипин — часто; миопия: индапамид — частота неизвестна; нечеткость зрения: индапамид — частота неизвестна.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха. Звон в ушах: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; вертиго: периндоприл — часто, индапамид — редко.

Со стороны сердца. Сердцебиение: периндоприл — нечасто*, амлодипин — часто; тахикардия: периндоприл — нечасто*; стенокардия: периндоприл — очень редко; аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий): периндоприл и индапамид — очень редко, амлодипин — нечасто; инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов с высоким риском: периндоприл и амлодипин — очень редко; пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes), потенциально летальная: индапамид — частота неизвестна.

Со стороны сосудистой системы. Приливы жара: амлодипин — часто, периндоприл — редко*; гипотензия (и связанные с ней симптомы): периндоприл — часто, индапамид — очень редко, амлодипин — нечасто; васкулит: периндоприл — нечасто*, амлодипин — очень редко; феномен Рейно: периндоприл — частота неизвестна.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; одышка: периндоприл и амлодипин — часто; бронхоспазм: периндоприл — нечасто; эозинофильная пневмония: периндоприл — очень редко.

Со стороны пищеварительной системы. Боли в животе: периндоприл и амлодипин — часто; запор: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; диарея: периндоприл и амлодипин — часто; диспепсия: периндоприл и амлодипин — часто; тошнота: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; рвота: периндоприл — часто, индапамид и амлодипин — нечасто; сухость во рту: периндоприл и амлодипин — нечасто, индапамид — редко; изменение ритма дефекации: амлодипин — часто; гиперплазия десен: амлодипин — очень редко; панкреатит: периндоприл, индапамид и амлодипин — очень редко; гастрит: амлодипин — очень редко.

Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит: периндоприл и амлодипин — очень редко, индапамид — частота неизвестна; желтуха: амлодипин — очень редко; нарушения функции печени: индапамид — очень редко.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Зуд: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; сыпь: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; макулопапулезные высыпания: индапамид — часто; крапивница: периндоприл и амлодипин — нечасто, индапамид — очень редко; ангионевротический отек: периндоприл — нечасто, индапамид и амлодипин — очень редко; алопеция: амлодипин — нечасто; пурпура: индапамид и амлодипин — нечасто; обесцвечивание кожи: амлодипин — нечасто; гипергидроз: периндоприл и амлодипин — нечасто; экзантема: амлодипин — нечасто; реакция фотосенсибилизации: периндоприл — нечасто*, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — очень редко; усиление симптомов псориаза: периндоприл — редко; пемфигоид: периндоприл — нечасто*; мультиформная эритема: периндоприл и амлодипин — очень редко; синдром Стивенса — Джонсона: индапамид и амлодипин — очень редко; эксфолиативный дерматит: амлодипин — очень редко; токсический эпидермальный некролиз: индапамид — очень редко, амлодипин — частота неизвестна; отек Квинке: амлодипин — очень редко.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Спазмы мышц: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — частота неизвестна; отек лодыжек: амлодипин — часто; артралгия: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; мышечная слабость: индапамид — частота неизвестна; миалгия: периндоприл — нечасто*, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — нечасто; рабдомиолиз: индапамид — частота неизвестна; боль в спине: амлодипин — нечасто; возможное усиление проявлений системной красной волчанки: индапамид — частота неизвестна.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Нарушения мочеиспускания: амлодипин — нечасто; никтурия: амлодипин — нечасто; полиурия: амлодипин — нечасто; анурия/олигурия: периндоприл — редко*; острая почечная недостаточность: периндоприл — редко; почечная недостаточность: периндоприл — нечасто, индапамид — очень редко.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Эректильная дисфункция: периндоприл и амлодипин — нечасто, индапамид — нечасто; гинекомастия: амлодипин — нечасто.

Общие расстройства. Астения: периндоприл и амлодипин — часто; повышенная утомляемость: индапамид — редко, амлодипин — часто; отеки: амлодипин — очень часто; боль в груди: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; боль: амлодипин — нечасто; недомогание: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; периферические отеки: периндоприл — нечасто*; гипертермия: периндоприл — нечасто*.

Лабораторные и инструментальные исследования. Увеличение массы тела: амлодипин — нечасто; снижение массы тела: амлодипин — нечасто; повышение уровня мочевины в крови: периндоприл — нечасто*; повышение уровня креатинина в крови: периндоприл — нечасто*; повышение уровня билирубина в крови: периндоприл — редко; повышение уровня печеночных ферментов: периндоприл — редко, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — очень редко; снижение уровня гемоглобина и гематокрита: периндоприл — очень редко; удлинение интервала QT на электрокардиограмме: индапамид — частота неизвестна; повышение уровня глюкозы в крови: индапамид — частота неизвестна; повышение уровня мочевой кислоты в крови: индапамид — частота неизвестна.

Травмы, отравления и осложнения при приёме. Падения: периндоприл — нечасто*.

*Частота побочных реакций, выявленных по данным спонтанных сообщений, рассчитана на основании клинических исследований.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток (10×3) в блистерах в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» (ответственный за выпуск серии, не включая контроль/испытание серии)

АТ «ФАРМАК» (производство по полному циклу)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилівська, 74

Заявитель.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ».

Местонахождение заявителя.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете через систему фармаконадзора ТОВ НВФ «МІКРОХІМ»

по номеру телефона: +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно)

или по ссылке https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ТРИ-АЛИТЕР®

(TRI-ALITER)

Состав:

действующие вещества: периндоприл, индапамид, амлодипин;

1 таблетка содержит:

периндоприла тер-бутиламина 4 мг (что эквивалентно 3,338 мг периндоприла), индапамида 1,25 мг и амлодипина бецилата 6,935 мг (что эквивалентно 5 мг амлодипина)

или периндоприла тер-бутиламина 4 мг (что эквивалентно 3,338 мг периндоприла), индапамида 1,25 мг и амлодипина бецилата 13,870 мг (что эквивалентно 10 мг амлодипина),

или периндоприла тер-бутиламина 8 мг (что эквивалентно 6,676 мг периндоприла), индапамида 2,5 мг и амлодипина бецилата 6,935 мг (что эквивалентно 5 мг амлодипина),

или периндоприла тер-бутиламина 8 мг (что эквивалентно 6,676 мг периндоприла), индапамида 2,5 мг и амлодипина бецилата 13,870 мг (что эквивалентно 10 мг амлодипина);

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; натрия гидрокарбонат; диоксид кремния коллоидный безводный; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы АПФ, комбинации. Ингибиторы АПФ и другие комбинации. Периндоприл, амлодипин и индапамид.

Код АТХ C09B X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

ТРИ-АЛИТЕР® — это комбинация трёх антигипертензивных компонентов, механизмы действия которых дополняют друг друга при контроле артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. Периндоприл — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, индапамид — сульфонамидный диуретик, амлодипин — ингибитор трансмембранного тока ионов кальция, относящийся к группе дигидропиридинов.

Фармакологическое действие препарата ТРИ-АЛИТЕР® обусловлено свойствами каждого отдельного компонента. Кроме того, комбинация периндоприла/индапамида вызывает аддитивный синергизм антигипертензивного эффекта этих компонентов.

Механизм действия.

Периндоприл. Периндоприл — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ингибитор АПФ). АПФ превращает ангиотензин I в ангиотензин II (вещество, вызывающее сужение сосудов), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и способствует распаду брадикинина (вазодилататорного вещества) до неактивных гептапептидов. В результате ингибирования АПФ происходит снижение секреции альдостерона; повышение активности ренина в плазме крови без негативного влияния альдостерона; уменьшение общего периферического сопротивления сосудов за счёт преимущественного влияния на сосуды мышц и почек, при этом не наблюдается задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже при длительном лечении.

Периндоприл снижает артериальное давление также у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови.

Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.

Периндоприл облегчает работу сердца за счёт вазодилатирующего действия на вены (возможно, за счёт изменений в метаболизме простагландинов), что уменьшает преднагрузку на сердце, а также за счёт снижения общего периферического сопротивления сосудов — уменьшает постнагрузку на сердце.

Исследования, проведённые с участием пациентов с сердечной недостаточностью, показали, что применение периндоприла приводит к снижению давления наполнения левого и правого желудочков; снижению общего периферического сопротивления сосудов; увеличению сердечного выброса и улучшению сердечного индекса; увеличению регионарного кровотока в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели результатов тестов с физической нагрузкой.

Индапамид. Индапамид — это сульфонамидное производное с индоловым кольцом, фармакологически родственное тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени — экскрецию калия и магния, увеличивая таким образом диурез. Данный механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Амлодипин. Амлодипин — ингибитор трансмембранного тока ионов кальция, относящийся к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки мышц миокарда и гладких мышц сосудов.

Фармакодинамические эффекты.

Периндоприл/индапамид. Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое давление у пациентов любого возраста с артериальной гипертензией как в положении лёжа, так и стоя. Антигипертензивное действие препарата зависит от дозы. В ходе клинических исследований было показано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида вызывает синергический антигипертензивный эффект по сравнению с эффектом каждого компонента, применяемого отдельно.

Периндоприл. Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени — лёгкой, умеренной и тяжёлой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении лёжа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после приёма однократной дозы и сохраняется более 24 часов. Периндоприл обеспечивает высокий уровень остаточного блокирования АПФ (около 80 %) через 24 часа после применения.

У пациентов, отвечающих на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии.

Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения в сопротивлении артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. При необходимости добавления тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск развития гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в качестве монотерапии.

Индапамид. Антигипертензивное действие индапамида, применяемого в качестве монотерапии, сохраняется в течение 24 часов. Этот эффект проявляется в дозах, при которых диуретические свойства минимальны.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий и снижением сопротивления артериол и общего периферического сопротивления сосудов.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендованной дозы антигипертензивный эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков достигает плато, тогда как количество нежелательных эффектов возрастает. Если лечение неэффективно, дозу препарата увеличивать не следует.

Более того, как показали исследования различной продолжительности (короткой, средней и длительной) с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеинов низкой и высокой плотности) и не влияет на метаболизм углеводов, даже у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Амлодипин. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определён, однако известно, что препарат способствует снижению общей ишемии нагрузки благодаря двум следующим действиям:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку); поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;
• амлодипин частично способствует расширению основных коронарных артерий и артериол как в неизменённых, так и в ишемизированных зонах миокарда; такое расширение увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией приём амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженный спад артериального давления в течение 24 часов как в положении лёжа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

При назначении амлодипина не отмечаются негативные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Фармакокинетика.

Назначение периндоприла/индапамида и амлодипина в фиксированной комбинации не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с их применением в виде монопрепаратов.

Периндоприл. После перорального приёма периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация достигается через 1 час (периндоприл является пролекарством, а периндоприлат — активным метаболитом). Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. В системный кровоток поступает 27 % принятой дозы периндоприла в виде активного метаболита — периндоприлата. Помимо активного периндоприлата, периндоприл образует ещё 5 неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа.

Поскольку приём пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, а следовательно, снижает его биодоступность, периндоприл рекомендуется принимать перорально в однократной суточной дозе утром перед едой. Существует линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Объём распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20 %, в основном с ангиотензинпревращающим ферментом, и является дозозависимым. Периндоприлат выводится с мочой, период конечного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Равновесная концентрация достигается через 4 суток.

Выведение периндоприлата снижается у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренса креатинина).

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается. Следовательно, этим пациентам коррекция дозы не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Индапамид. Индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 час после перорального приёма. Связывание с белками плазмы крови — 79 %. Период полувыведения составляет от 14 до 24 часов (в среднем 18 часов). Повторный приём не вызывает кумуляции.

Индапамид выводится преимущественно с мочой (70 % дозы) и с калом (22 %) в виде неактивных метаболитов. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Амлодипин. При применении в терапевтических дозах перорально амлодипин хорошо всасывается и достигает максимальной концентрации в крови через 6–12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5 % циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Амлодипин в основном метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60 % метаболитов выводится с мочой, а 10 % — в неизменённом виде.

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у пожилых лиц и у более молодых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению показателя AUC и периода полувыведения. Повышение показателя AUC и времени полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям обследуемых пациентов.

Имеется очень ограниченное количество клинических данных о применении амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается — это приводит к удлинению периода полувыведения и повышению показателя AUC приблизительно на 40–60 %.

Клинические характеристики.

Показания.

ТРИ-АЛИТЕР® показан для лечения артериальной гипертензии у пациентов, которым необходимо лечение периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, содержащихся в фиксированной комбинации.

Противопоказания.

• Гемодиализ;
• нелеченная декомпенсированная сердечная недостаточность;
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);
• умеренные нарушения функции почек (клирен游戏副本 креатинина ниже 60 мл/мин) (относится к лекарственному средству ТРИ-АЛИТЕР®, содержащему комбинацию действующих веществ в дозах 8 мг / 2,5 мг / 5 мг или 8 мг / 2,5 мг / 10 мг);
• повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидным препаратам, производным дигидропиридина, любому другому ингибитору АПФ или к любому вспомогательному веществу;
• беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»);
• врожденный или идиопатический ангионевротический отек;
• печеночная энцефалопатия;
• тяжелые нарушения функции печени;
• гипокалиемия;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок, включая кардиогенный шок;
• обструкция выхода из левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз);
• сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда;
• одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Применение лекарственного средства ТРИ-АЛИТЕР® нельзя начинать ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клинические исследования показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем применения комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Лечение периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиrolimus, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, однако у некоторых пациентов, принимающих лекарственное средство ТРИ-АЛИТЕР®, может развиться гиперкалиемия. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызывать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск развития гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение лекарственного средства ТРИ-АЛИТЕР® с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если назначено такое одновременное применение, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Алискирен: у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, кардиоваскулярных заболеваний и смертности повышен.

Экстракорпоральные методы лечения: экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение не рекомендуется.

Периндоприл/индапамид. Сообщалось об обратимом увеличении концентрации лития в сыворотке крови и увеличении его токсичности при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ. Одновременный прием периндоприла с индапамидом и препаратами лития не рекомендуется. Однако если необходимость такой комбинации доказана, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Периндоприл.Алискирен: у всех других пациентов, как и у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек, риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, кардиоваскулярных заболеваний и смертности повышен (см. раздел «Особенности применения»).

Из опубликованных данных известно, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Применение двойной блокады (то есть комбинации ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) возможно только в отдельных случаях при условии тщательного контроля функции почек, уровня калия и артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Эстрамустин: повышение риска развития побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоотек).

Калийсберегающие препараты (например, триамтерен, амилорид и др.), соли калия: развитие гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно у пациентов с нарушением функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендуются для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль калия в сыворотке крови. Что касается применения спиронолактона при сердечной недостаточности, см. ниже «Одновременное применение, требующее особого внимания».

Амлодипин.Дантролен (инфузия): в исследованиях на животных наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией после внутривенного применения верапамила и дантролена. В связи с возможностью развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного назначения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам с установленной или подозреваемой злокачественной гипертермией.

Грейпфруты или грейпфрутовый сок: у некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина, в результате чего усиливается гипотензивный эффект.

Одновременное применение, требующее особого внимания.

Периндоприл/индапамид. Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать дозу антигипертензивного средства.

Периндоприл/индапамид.Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты. При одновременном назначении ингибиторов АПФ с НПВС, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторами циклооксигеназы ЦОГ-2 и неселективными НПВС, возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе к возможному развитию острой почечной недостаточности, и повышению уровня калия в сыворотке, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациентам необходимо восстановить водный баланс и рассмотреть целесообразность контроля функции почек после начала сопутствующей терапии и при дальнейшем лечении.

Периндоприл. Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Вероятнее всего этот феномен может возникать в течение первых недель комбинированного лечения и при нарушении функции почек.

У пациентов, принимающих диуретики, особенно у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается за счет отмены диуретика, увеличения объема циркулирующей крови, потребления соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При артериальной гипертензии, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен позже) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика начало приема ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). При одновременном применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракцией выброса < 40 %, ранее принимавших ингибиторы АПФ и петлевые диуретики, существует риск развития гиперкалиемии, потенциально летальной, особенно при несоблюдении рекомендаций по назначению такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно далее.

Индапамид. Из-за риска развития гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes), такими как, но не ограничиваясь ими:

• антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилиум, соталол);
• некоторые антипсихотические средства: фенотиазины (например, хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (например, амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (например, дроперидол, галоперидол), другие антипсихотические средства (например, пимозид);
• другие препараты (например, бепридила, сизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин внутривенно, метадон, астемизол, терфенадин).

Следует предотвращать снижение уровня калия в сыворотке крови, при необходимости корректировать его и контролировать QT-интервал.

Амфотерицин В внутривенно, глюко- и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактид, слабительные препараты (стимулирующие перистальтику) повышают риск снижения калия в сыворотке (аддитивный эффект). Необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови и корректировать его при необходимости, особенно при одновременном приеме с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные препараты, которые не стимулируют перистальтику.

Сердечные гликозиды. Гипокалиемия и/или гипомагниемия способствуют токсическому действию наперстянки. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия, магния в плазме крови и ЭКГ-контроль и при необходимости корректировать лечение.

Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом повышает риск развития реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Амлодипин. В клинических исследованиях по взаимодействию установлено, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Такролимус: существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином. Для предотвращения токсичности такролимуса при сопутствующем применении с амлодипином необходимо контролировать его уровень в плазме крови и при необходимости корректировать его дозу.

Ингибиторы механизма действия рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиrolimus, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к слабым ингибиторам CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать их действие.

Циклоспорин: исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, в которых отмечалось увеличение колебаний минимальной концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40 %), не проводились. У пациентов после трансплантации почки, принимающих амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить его дозу.

Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатином привело к 77 %-ному увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом как монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.

Особливости применения.

Все нижеприведенные предупреждения относительно применения отдельных компонентов лекарственного средства относятся также к фиксированной комбинации ТРИ-АЛІТЕР®.

Литий. Одновременное применение лития и комбинации периндоприла/индапамида, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Имеются данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирина повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому применение двойной блокады РААС в результате приема комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может проводиться только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Калийсберегающие препараты, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием. Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать с большой осторожностью пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, в нескольких случаях — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Кроме того, пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать своему врачу о любом проявлении инфекционного заболевания (например, боль в горле, повышение температуры тела) (см. раздел «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения ингибиторами АПФ повышается риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может проявляться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Гиперчувствительность / ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Ангионевротический отек может возникнуть в любое время во время лечения.

В таких случаях необходимо срочно прекратить прием периндоприла и обеспечить необходимое наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. В случае распространения отека только в зону лица и губ состояние пациента, как правило, улучшается без терапии, а для ослабления симптомов может быть полезным назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с вероятностью возникновения обструкции дыхательных путей, требуется неотложная терапия, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что у лиц негроидной расы ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его развития во время приема ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ наблюдались редкие случаи развития интестинального ангионевротического отека. У таких пациентов появлялась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось, а уровень С-1 эстеразы был в пределах нормы. Диагноз интестинального ангионевротического отека устанавливался во время компьютерной томографии, ультразвукового исследования или хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать вероятность развития интестинального ангионевротического отека.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»).

Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЕП) (например, ракекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) пациентам, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Сообщалось об отдельных случаях возникновения продолжительных анафилактоидных реакций, угрожающих жизни, у пациентов во время приема ингибиторов АПФ в ходе десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими яд насекомых (пчел, ос). Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их назначения во время иммунотерапии средствами, содержащими ядовитые вещества животного происхождения.

Однако у пациентов, которым требуется назначение как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизирующей терапии, таких реакций можно избежать путем временного прекращения приема ингибитора АПФ не менее чем за 24 часа до проведения десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Редко у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения плазмафереза ЛНП с использованием декстрансульфата, возникали опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развитию последних можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекратить лечение ингибитором АПФ.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время нахождения на гемодиализе с использованием высокопоточных полиакриловых мембран (например, AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных препаратов.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, действующими путем подавления ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять данный препарат не рекомендуется.

Беременность. Ингибиторы АПФ не следует назначать во время беременности. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенткам, планирующим беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если была диагностирована беременность, лечение ингибитором АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим альтернативным лекарственным средством, разрешенным для применения беременным (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, особенно при наличии дисбаланса электролитов, может вызвать развитие печеночной энцефалопатии, которая может прогрессировать до комы. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

Фотосенсибилизация. Сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении таких реакций лечение диуретиками рекомендуется прекратить. При необходимости возобновления приема диуретиков следует защищать уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Функция почек. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) противопоказана терапия лекарственным средством ТРИ-АЛІТЕР®, содержащим комбинацию периндоприла/индапамида в дозах 8 мг / 2,5 мг (то есть ТРИ-АЛІТЕР® 8 мг / 2,5 мг / 5 мг и 8 мг / 2,5 мг / 10 мг). Если у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без признаков поражения почек результаты лабораторных исследований крови демонстрируют признаки функциональной почечной недостаточности, лечение препаратом необходимо прекратить; возможно восстановление лечения в меньшей дозе или только одним из его компонентов. Таким пациентам необходимо проводить частый контроль калия и креатинина: через 2 недели после начала лечения и далее каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи развития почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, включая стеноз почечной артерии.

Эту комбинацию не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при сердечной недостаточности, дефиците воды и электролитов и т.д.): значительная стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы наблюдалась преимущественно в связи с периндоприлом при четко выраженных дефицитах воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительное лечение диуретиками), у пациентов с изначально низким артериальным давлением, при стенозе почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или у пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом.

Блокада этой системы ингибитором АПФ, особенно при первом приеме и в течение первых двух недель лечения, может вызвать резкое снижение артериального давления и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, что демонстрирует наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда это может иметь острое начало и очень редко возможно в любой период лечения. В таких случаях лечение следует начинать с более низкой дозы с постепенным ее повышением. У пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями значительное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики демонстрируют наибольшую эффективность, если нет нарушений функции почек или нарушения незначительны (уровень креатинина примерно ниже 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л, у взрослых).

У пациентов пожилого возраста уровень креатинина плазмы крови должен соответствовать возрасту, массе тела и полу. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия в результате приема диуретиков в начале лечения, приводит к снижению клубочковой фильтрации. В результате этого возможно повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет негативных последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усугубить ранее существующее нарушение функции почек.

Пациентам с почечной недостаточностью можно применять амлодипин в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функций почек.

Исследования применения фиксированной комбинации ТРИ-АЛІТЕР® пациентам с почечной дисфункцией не проводились. Для пациентов с нарушением функции почек дозирование фиксированной комбинации ТРИ-АЛІТЕР® должно соответствовать отдельно подобранным дозам монокомпонентов.

Гипотензия, дефицит воды и электролитов. Существует риск внезапного снижения артериального давления у пациентов с существующим дефицитом натрия (в частности, у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходим систематический мониторинг клинических признаков дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть на фоне интеркуррентной рвоты или диареи. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

При возникновении выраженной гипотензии может потребоваться внутривенное введение изотонического раствора хлорида натрия. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата. После восстановления объема циркулирующей крови (ОЦК) и нормализации артериального давления лечение может быть начато с более низкой дозы или одним из компонентов лекарственного средства.

Сначала снижение концентрации натрия может быть бессимптомным, поэтому очень важно регулярно проводить лабораторный мониторинг этого показателя. Более частый контроль необходим для пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Любое лечение диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к дегидратации и ортостатической артериальной гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу; частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Уровень калия. Лечение комбинацией индапамида с периндоприлом и амлодипином не исключает вероятности развития гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного препарата вместе с диуретиком, следует регулярно проводить мониторинг уровня калия плазмы крови.

У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, включая периндоприл, отмечалось повышение концентрации калия в плазме крови. Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект, как правило, незначителен. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием; прием других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарина, ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием также может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Гиперкалиемия может вызвать развитие серьезных, иногда летальных, аритмий. Пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также следует проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови и мониторинг функции почек. Если одновременный прием периндоприла и любого из вышеуказанных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, часто контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Снижение уровня калия при гипокалиемии является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Гипокалиемия может вызвать мышечные расстройства. Сообщалось о случаях выявления рабдомиолиза, преимущественно с сопутствующей тяжелой гипокалиемией. Необходимо предотвращать риск возникновения снижения уровня калия (< 3,4 ммоль/л) у пациентов с высокой степенью риска (пациенты пожилого возраста и/или пациенты, недостаточно питающиеся, независимо от того, принимают они много медикаментов или нет, пациенты с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца и пациенты с сердечной недостаточностью). При возникновении гипокалиемии повышается кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений ритма. Пациенты, имеющие удлиненный интервал QT врожденного или ятрогенного генеза, также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, могут способствовать развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной.

Во всех этих случаях необходим более частый контроль уровня калия в сыворотке крови. Первое определение этого показателя следует провести в течение первой недели лечения.

При снижении уровня калия в сыворотке крови необходима его коррекция. Гипокалиемия, выявленная в связи с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть рефрактерной к лечению, если не проводится коррекция уровня магния в сыворотке крови.

Уровень кальция. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме. Значительно повышенные уровни кальция могут быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. В таких случаях лечение следует прекратить до обследования функции паращитовидных желез (см. раздел «Побочные реакции»).

Магний в плазме крови. Было показано, что тиазиды и родственные диуретики, включая индапамид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия. Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако для пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих операцию, или в случае невозможности такой операции, могут быть полезны ингибиторы АПФ.

Если ТРИ-АЛІТЕР® назначен пациентам с диагностированным стенозом почечной артерии или подозрением на него, терапию необходимо начинать в условиях стационара с низких доз, контролируя функцию почек и уровень калия. У некоторых пациентов наблюдался развитие функциональной почечной недостаточности, которая была обратимой после отмены лечения.

Кашель. Сообщалось о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Этот кашель является продолжительным и прекращается после отмены препарата. При возникновении этого симптома следует учитывать ятрогенную этиологию кашля. Если назначению ингибитора АПФ все еще отдается предпочтение, можно рассмотреть вопрос о продолжении терапии.

Атеросклероз. Риск возникновения гипотензии существует у всех пациентов, но особенно с осторожностью следует назначать периндоприл пациентам с ишемической болезнью сердца или с недостаточностью церебрального кровообращения. В таких случаях лечение следует начинать с низкой дозы.

Гипертонический криз. Безопасность и эффективность применения амлодипина пациентам в состоянии гипертонического криза не изучались.

Сердечная недостаточность / сердечная недостаточность тяжелой степени. Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III, IV класс по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов хронической сердечной недостаточности — NYHA) частота случаев развития ангионевротического отека легких при применении амлодипина была выше по сравнению с плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, необходимо назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они повышают риск возникновения кардиоваскулярных событий и летального исхода.

У пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV степень) лечение необходимо начинать под наблюдением врача с пониженной начальной дозы. Лечение β-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью не следует прекращать: ингибитор АПФ добавляют к β-блокатору.

Стеноз аортального или митрального клапанов / гипертрофическая кардиомиопатия. Необходимо с осторожностью назначать ингибиторы АПФ пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка.

Пациенты с сахарным диабетом. Пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом (из-за тенденции к спонтанному повышению уровня калия) лечение следует начинать под медицинским наблюдением с пониженной начальной дозы.

У больных сахарным диабетом, принимающих пероральные сахароснижающие средства или получающих инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ.

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно когда уровень калия снижен.

Расовые особенности. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, вероятно, менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Хирургическое вмешательство / анестезия. Ингибиторы АПФ могут вызывать гипотензию при проведении анестезии, особенно при применении анестетика, который приводит к снижению артериального давления. Поэтому при лечении ингибиторами АПФ длительного действия, такими как периндоприл, препарат рекомендуется по возможности отменить за один день до хирургического вмешательства.

Нарушение функции печени. Редко прием ингибиторов АПФ связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в быстротекущий некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациентам, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибитора АПФ и провести соответствующее медицинское обследование и лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с нарушением функции печени наблюдаются удлиненный период полувыведения амлодипина и более высокое значение AUC; рекомендаций по дозированию нет. Лечение амлодипином необходимо начинать с самых низких доз, соблюдая осторожность в начале терапии и при повышении дозы. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени могут потребоваться постепенный подбор дозы и тщательный мониторинг.

Исследования применения фиксированной комбинации ТРИ-АЛІТЕР® пациентам с дисфункцией печени не проводились. Поскольку известно о действии отдельных компонентов фиксированной комбинации ТРИ-АЛІТЕР®, лекарственное средство противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и должно применяться с осторожностью при нарушениях функции печени легкой и умеренной степени.

Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты может наблюдаться тенденция к увеличению количества приступов подагры.

Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия. Для снижения риска возникновения внезапной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу корректируют в зависимости от ответа артериального давления на лечение. Повышать дозы пациентам пожилого возраста следует с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Фармакокинетика»).

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — это как можно скорейшее прекращение применения лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, потребуется применение медикаментозных или хирургических методов лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Спортсмены. Спортсменам следует обратить внимание на то, что это лекарственное средство содержит действующее вещество, которое может дать положительный результат анализа антидопингового теста.

Вспомогательные вещества. Если у Вас установлено непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. ТРИ-АЛІТЕР® противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано во время беременности. Эпидемиологические данные о риске возникновения тератогенного эффекта в результате приема ингибиторов АПФ в I триместре беременности недостаточны, поэтому незначительного повышения риска исключить нельзя. Лекарственное средство противопоказано беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если во время лечения ингибитором АПФ подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим альтернативным лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности приводит к фетотоксичности (снижение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если женщина принимала ингибиторы АПФ со II триместра беременности, ребенку рекомендовано провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Индапамид. Данные о применении индапамида во время беременности ограничены (менее 300 случаев). При длительном применении тиазидного диуретика во II триместре беременности возможно снижение объема циркулирующей крови и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Кроме того, редко у новорожденных наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсического влияния на репродуктивную функцию.

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина для беременных женщин не установлена. В исследованиях на животных токсическое влияние на репродуктивную функцию выявлено при введении высоких доз.

Кормление грудью. ТРИ-АЛІТЕР® не рекомендован во время кормления грудью.

Периндоприл. Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендовано в связи с отсутствием данных. В частности, в период кормления грудью новорожденного или недоношенного младенца следует назначить альтернативное лечение с подтвержденным профилем безопасности в течение кормления грудью.

Индапамид. Существующей информации о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточно. Могут развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.

Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых в период кормления грудью ассоциировалось со снижением и подавлением лактации.

Амлодипин. Амлодипин проникает в грудное молоко. Часть исходной дозы, принятой матерью, которую получает младенец, оценивалась как межквартильный размах 3–7 % с максимумом 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Фертильность.

Периндоприл и индапамид. Исследования репродуктивной токсичности не выявили влияния на фертильность самок и самцов животных. Ожидается, что влияние на фертильность человека отсутствует.

Амлодипин. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида у некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что при проведении исследования на животных было выявлено негативное влияние препарата на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования о влиянии лекарственного средства ТРИ-АЛІТЕР® на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводились.

Периндоприл и индапамид не влияют на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления.

Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Возможны нарушения реакции в случае возникновения у пациента головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Вследствие этого может ухудшиться способность управлять транспортными средствами и работать с другими автоматизированными системами. Рекомендуется быть осторожными, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

1 таблетка лекарственного средства ТРИ-АЛИТЕР® в сутки однократно, желательно утром перед едой.

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начальной терапии.

При необходимости дозу фиксированной комбинации ТРИ-АЛИТЕР® можно изменить или может быть рекомендован индивидуальный подбор доз по каждому компоненту.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

При тяжелой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина ˂ 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Назначение лекарственного средства ТРИ-АЛИТЕР® пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) в дозах 8 мг / 2,5 мг / 5 мг и 8 мг / 2,5 мг / 10 мг противопоказано. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый контроль уровня креатинина и калия в крови.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Следует учитывать, что выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста снижается (см. раздел «Фармакокинетика»). Назначение лекарственного средства ТРИ-АЛИТЕР® пациентам пожилого возраста возможно с учетом функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени лечение препаратом ТРИ-АЛИТЕР® противопоказано. ТРИ-АЛИТЕР® следует назначать с осторожностью пациентам с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени в связи с отсутствием рекомендаций по дозировке амлодипина.

Дети.

Данные о безопасности и эффективности назначения лекарственного средства ТРИ-АЛИТЕР® детям отсутствуют, поэтому его не применяют в этой возрастной группе.

Передозировка.

Данные о передозировке лекарственного средства ТРИ-АЛИТЕР® отсутствуют.

Для комбинации периндоприл/индапамид наиболее частой нежелательной реакцией при передозировке является артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (вследствие гиповолемии). Возможны нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня натрия и калия в сыворотке крови).

Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма: промывание желудка и/или назначение активированного угля, а затем восстановление водно-электролитного баланса в условиях стационара до нормализации показателей.

При возникновении значительной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости вводят изотонический раствор натрия хлорида внутривенно или применяют любой другой способ восстановления объема крови.

Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть удален из организма с помощью гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Данные о преднамеренной передозировке амлодипином у людей ограничены.

С учетом имеющихся данных можно предположить, что прием очень больших доз приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, вероятно, продолжительной системной гипотензии и шоке со смертельным исходом.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как осложнении передозировки амлодипином, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приема) и требовать искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая постоянный контроль функции сердца и респираторной функции, горизонтальное положение пациента с приподнятыми нижними конечностями, а также мониторинг объема циркулирующей крови и диуреза.

Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и артериального давления, если отсутствуют противопоказания. Внутривенное введение кальция глюконата может помочь устранить последствия блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях промывание желудка целесообразно. Исследования с участием здоровых добровольцев показали, что применение активированного угля через 2 часа после приема 10 мг амлодипина снижает скорость абсорбции амлодипина в организме. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, гемодиализ признан неэффективным.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались при применении периндоприла, индапамида и амлодипина по отдельности, являются: гипокалиемия, головокружение, головная боль, парестезии, сонливость, дисгевзия, нарушения зрения, диплопия, шум в ушах, вертиго, сердцебиение, приливы, артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы), кашель, одышка, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, изменение ритма дефекации), зуд, кожные высыпания, макулопапулезная сыпь, спазмы мышц, отек лодыжек, астения, отеки и утомляемость.

При лечении периндоприлом, индапамидом или амлодипином отмечались нижеперечисленные побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии. Ринит: периндоприл — очень редко, амлодипин — нечасто.

Со стороны эндокринной системы. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ): периндоприл — редко.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем. Эозинофилия: периндоприл — нечасто*; агранулоцитоз: периндоприл и индапамид — очень редко; апластическая анемия: индапамид — очень редко; панцитопения: периндоприл — очень редко; лейкопения: периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; нейтропения: периндоприл — очень редко; гемолитическая анемия: периндоприл, индапамид — очень редко; тромбоцитопения: периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности: амлодипин — очень редко, индапамид — нечасто.

Со стороны метаболизма и нарушения обмена веществ. Гипокалиемия: индапамид — часто; гипогликемия: периндоприл — нечасто*; гиперкалиемия, исчезающая после отмены препарата: периндоприл — нечасто*; гипонатриемия: периндоприл — нечасто*, индапамид — нечасто; гипохлоремия: индапамид — редко; гипомагниемия: индапамид — редко; гипергликемия: амлодипин — очень редко; гиперкальциемия: индапамид — очень редко.

Со стороны психики. Бессонница: амлодипин — нечасто; нарушения настроения (включая тревожность): амлодипин, периндоприл — нечасто; депрессия: амлодипин — нечасто, периндоприл — нечасто*; нарушения сна: периндоприл — нечасто; спутанность сознания: периндоприл — очень редко, амлодипин — редко.

Со стороны нервной системы. Головокружение: периндоприл и амлодипин — часто; головная боль: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; парестезия: периндоприл — часто, индапамид — редко, амлодипин — нечасто; сонливость: периндоприл — нечасто*, амлодипин — часто; гипестезия: амлодипин — нечасто; дисгевзия: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; тремор: амлодипин — нечасто; обморок: периндоприл — нечасто*, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — нечасто; гипертония: амлодипин — очень редко; периферическая нейропатия: амлодипин — очень редко; экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром): амлодипин — частота неизвестна; инсульт, потенциально вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов с высокой степенью риска: периндоприл — очень редко; при печеночной недостаточности возможно развитие печеночной энцефалопатии: индапамид — частота неизвестна.

Со стороны органов зрения. Нарушения зрения: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — частота неизвестна; острая закрытоугольная глаукома: индапамид — частота неизвестна; хориоидальный выпот: индапамид — частота неизвестна; диплопия: амлодипин — часто; миопия: индапамид — частота неизвестна; нечеткость зрения: индапамид — частота неизвестна.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха. Шум в ушах: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; вертиго: периндоприл — часто, индапамид — редко.

Со стороны сердца. Сердцебиение: периндоприл — нечасто*, амлодипин — часто; тахикардия: периндоприл — нечасто*; стенокардия: периндоприл — очень редко; аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий): периндоприл и индапамид — очень редко, амлодипин — нечасто; инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов с высокой степенью риска: периндоприл и амлодипин — очень редко; пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes), потенциально смертельная: индапамид — частота неизвестна.

Со стороны сосудистой системы. Приливы: амлодипин — часто, периндоприл — редко*; гипотензия (и связанные с ней симптомы): периндоприл — часто, индапамид — очень редко, амлодипин — нечасто; васкулит: периндоприл — нечасто*, амлодипин — очень редко; феномен Рейно: периндоприл — частота неизвестна.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; одышка: периндоприл и амлодипин — часто; бронхоспазм: периндоприл — нечасто; эозинофильная пневмония: периндоприл — очень редко.

Со стороны пищеварительной системы. Боль в животе: периндоприл и амлодипин — часто; запор: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; диарея: периндоприл и амлодипин — часто; диспепсия: периндоприл и амлодипин — часто; тошнота: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; рвота: периндоприл — часто, индапамид и амлодипин — нечасто; сухость во рту: периндоприл и амлодипин — нечасто, индапамид — редко; изменение ритма дефекации: амлодипин — часто; гиперплазия десен: амлодипин — очень редко; панкреатит: периндоприл, индапамид и амлодипин — очень редко; гастрит: амлодипин — очень редко.

Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит: периндоприл и амлодипин — очень редко, индапамид — частота неизвестна; желтуха: амлодипин — очень редко; нарушение функции печени: индапамид — очень редко.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Зуд: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; высыпания: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; макулопапулезные высыпания: индапамид — часто; крапивница: периндоприл и амлодипин — нечасто, индапамид — очень редко; ангионевротический отек: периндоприл — нечасто, индапамид и амлодипин — очень редко; алопеция: амлодипин — нечасто; пурпура: индапамид и амлодипин — нечасто; обесцвечивание кожи: амлодипин — нечасто; гипергидроз: периндоприл и амлодипин — нечасто; экзантема: амлодипин — нечасто; реакция фотосенсибилизации: периндоприл — нечасто*, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — очень редко; усиление симптомов псориаза: периндоприл — редко; пемфигоид: периндоприл — нечасто*; мультиформная эритема: периндоприл и амлодипин — очень редко; синдром Стивенса — Джонсона: индапамид и амлодипин — очень редко; эксфолиативный дерматит: амлодипин — очень редко; токсический эпидермальный некролиз: индапамид — очень редко, амлодипин — частота неизвестна; отек Квинке: амлодипин — очень редко.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Спазмы в мышцах: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — частота неизвестна; отек лодыжек: амлодипин — часто; артралгия: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; мышечная слабость: индапамид — частота неизвестна; миалгия: периндоприл — нечасто*, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — нечасто; рабдомиолиз: индапамид — частота неизвестна; боль в спине: амлодипин — нечасто; возможное усиление проявлений уже существующей системной красной волчанки: индапамид — частота неизвестна.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Нарушения мочеиспускания: амлодипин — нечасто; никтурия: амлодипин — нечасто; полиурия: амлодипин — нечасто; анурия/олигурия: периндоприл — редко*; острая почечная недостаточность: периндоприл — редко; почечная недостаточность: периндоприл — нечасто, индапамид — очень редко.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Эректильная дисфункция: периндоприл и амлодипин — нечасто, индапамид — нечасто; гинекомастия: амлодипин — нечасто.

Общие расстройства. Астения: периндоприл и амлодипин — часто; повышенная утомляемость: индапамид — редко, амлодипин — часто; отек: амлодипин — очень часто; боль в груди: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; боль: амлодипин — нечасто; недомогание: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; периферические отеки: периндоприл — нечасто*; гипертермия: периндоприл — нечасто*.

Исследования. Увеличение массы тела: амлодипин — нечасто; снижение массы тела: амлодипин — нечасто; повышение уровня мочевины в крови: периндоприл — нечасто*; повышение уровня креатинина в крови: периндоприл — нечасто*; повышение уровня билирубина в крови: периндоприл — редко; повышение уровня печеночных ферментов: периндоприл — редко, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — очень редко; снижение уровня гемоглобина и гематокрита: периндоприл — очень редко; удлинение интервала QT на электрокардиограмме: индапамид — частота неизвестна; повышение уровня глюкозы в крови: индапамид — частота неизвестна; повышение уровня мочевой кислоты в крови: индапамид — частота неизвестна.

Травмы, отравления и осложнения при приеме. Падения: периндоприл — нечасто*.

*Частота побочных реакций, выявленных по данным спонтанных сообщений, рассчитана по результатам клинических исследований.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток (10×3) в блистерах в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» (производственная площадка (все стадии производственного процесса)).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 93400, Луганская обл., г. Северодонецк, ул. Промышленная, д. 24-в.

Заявитель.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ».

Местонахождение заявителя.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете через систему фармаконадзора ТОВ НВФ «МІКРОХІМ»

по телефону: +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно)

или по ссылке https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/