INSTRUKCJA dot. stosowania leku do zastosowania medycznego Tri-Aliter® (TRI-ALITER)

Skład:

substancje czynne: perindopryl, indapamid, amlodypina;

1 tabletka zawiera:

perindoprylu tert-butylaminy 4 mg (co odpowiada 3,338 mg perindoprylu), indapamidu 1,25 mg oraz amlodypiny bezylianu 6,935 mg (co odpowiada 5 mg amlodypiny)

lub perindoprylu tert-butylaminy 4 mg (co odpowiada 3,338 mg perindoprylu), indapamidu 1,25 mg oraz amlodypiny bezylianu 13,870 mg (co odpowiada 10 mg amlodypiny),

lub perindoprylu tert-butylaminy 8 mg (co odpowiada 6,676 mg perindoprylu), indapamidu 2,5 mg oraz amlodypiny bezylianu 6,935 mg (co odpowiada 5 mg amlodypiny),

lub perindoprylu tert-butylaminy 8 mg (co odpowiada 6,676 mg perindoprylu), indapamidu 2,5 mg oraz amlodypiny bezylianu 13,870 mg (co odpowiada 10 mg amlodypiny);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; kroszpovidon; wodorowęglan sodu; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, od białej do prawie białej barwy.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na układ renyna-angiotensyna. Inhibitory ACE, kombinacje. Inhibitory ACE i inne kombinacje. Perindopryl, amlodypina i indapamid.

Kod ATX C09B X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Tri-Aliter® to kombinacja trzech składników przeciwhypertensyjnych, których mechanizmy działania uzupełniają się wzajemnie w kontrolowaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Perindopryl – inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę, indapamid – diuretyk z grupy sulfonamidów, amlodypina – inhibitor przepływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyn.

Działanie farmakologiczne leku Tri-Aliter® wynika z właściwości poszczególnych składników. Ponadto kombinacja perindoprylu/indapamidu powoduje addytywny efekt synergistyczny przeciwhypertensyjny tych składników.

Mechanizm działania.

Perindopryl. Perindopryl to inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitor ACE). ACE przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (substancję zwężającą naczynia), dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz rozpad bradykinyiny (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów. W wyniku hamowania ACE obserwuje się obniżenie wydzielania aldosteronu; wzrost aktywności reniny w osoczu bez negatywnego wpływu aldosteronu; zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego dzięki przeważającemu działaniu na naczynia mięśniowe i nerkowe, przy czym nie występuje zatrzymanie wody i soli ani tachykardia odruchowa, nawet przy długotrwałym leczeniu.

Perindopryl obniża ciśnienie tętnicze również u pacjentów z normalnym i niskim poziomem reniny w osoczu.

Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Pozostałe metabolity są nieaktywne.

Perindopryl ulży obciążeniu serca dzięki działaniu wazodylatacyjnemu na żyły (prawdopodobnie poprzez zmiany w metabolizmie prostaglandyn), co zmniejsza obciążenie wstępne serca oraz poprzez obniżenie ogólnego oporu obwodowego zmniejsza obciążenie końcowe serca.

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że stosowanie perindoprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia napełnienia lewej i prawej komory serca; zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego; zwiększenia frakcji wyrzutowej serca i poprawy wskaźnika sercowego; zwiększenia regionalnego przepływu krwi w mięśniach.

Ponadto znacząco poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Indapamid. Indapamid to pochodna sulfonamidowa z pierścieniem indolowym, farmakologicznie pokrewna grupie diuretyków tiazydowych. Indapamid hamuje resorpcję sodu w odcinku korowym nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i chlorków z moczem oraz w mniejszym stopniu – wydalania potasu i magnezu, zwiększając w ten sposób działanie moczopędne. Ten mechanizm zapewnia działanie przeciwhypertensyjne.

Amlodypina. Amlodypina to inhibitor przepływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyn (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonist jonów wapnia), który blokuje transbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.

Skutki farmakodynamiczne.

Perindopryl/indapamid. Kombinacja perindoprylu/indapamidu obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe u pacjentów w każdym wieku z nadciśnieniem tętniczym, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Działanie przeciwhypertensyjne leku jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie perindoprylu i indapamidu powoduje synergistyczne działanie przeciwhypertensyjne w porównaniu z efektem każdego składnika podawanego oddzielnie.

Perindopryl. Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze przy nadciśnieniu tętniczym każdego stopnia: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt przeciwhypertensyjny rozwija się 4–6 godzin po podaniu dawki jednorazowej i utrzymuje się ponad 24 godziny. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego hamowania ACE (około 80%) po 24 godzinach od podania.

U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

Przestanie leczenia nie wiąże się z efektem odstawienia.

Perindopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia, przywraca elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany histomorfometryczne w oporności tętnic i zmniejsza przerost lewej komory serca. W razie potrzeby dodanie diuretyku tiazydowego powoduje dodatkowy efekt synergistyczny.

Kombinacja inhibitora ACE i diuretyku tiazydowego zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii, która może pojawić się przy stosowaniu diuretyku jako monoterapii.

Indapamid. Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu stosowanego jako monoterapii trwa 24 godziny. Ten efekt występuje w dawkach, w których właściwości moczopędne są minimalne.

Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu związane jest z poprawą elastyczności tętnic, zmniejszeniem oporności naczyń włosowatych i ogólnego oporu obwodowego.

Indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca.

Po przekroczeniu zalecanej dawki efekt przeciwhypertensyjny diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów osiąga plateau, natomiast liczba działań niepożądanych wzrasta. Jeśli leczenie nie jest skuteczne, nie należy zwiększać dawki leku.

Co więcej, jak wykazano w badaniach różnej długości (krótkich, średnich i długich) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, indapamid nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydów, lipoprotein o niskiej i wysokiej gęstości) i nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u chorych na nadciśnienie tętnicze i cukrzycę.

Amlodypina. Mechanizm działania przeciwhypertensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozkurczowego działania na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, za pomocą którego amlodypina zmniejsza objawy dławicy piersiowej, nie jest w pełni określony, ale wiadomo, że lek sprzyja zmniejszeniu ogólnego obciążenia serca dzięki dwóm działaniom:

amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki, a tym samym zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie końcowe); ponieważ częstość skurczów serca nie zmienia się, zmniejszenie obciążenia serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen;
amlodypina sprzyja częściowemu rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych i tętniczek zarówno w niezmienionych, jak i w strefach ischemicznych mięśnia sercowego; takie rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z dławicą wazospastyczną (dławica Prinzmetala lub dławica wariantna).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zapewnia klinicznie wyraźne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Dzięki powolnemu początku działania amlodypina nie powoduje ostrej hipotensji.

Stosowanie amlodypiny nie wiąże się z negatywnymi zaburzeniami metabolicznymi ani zmianami poziomu lipidów w osoczu krwi, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i duchotą.

Farmakokinetyka.

Podawanie perindoprylu/indapamidu i amlodypiny w stałej kombinacji nie zmienia ich farmakokinetyki w porównaniu z ich stosowaniem jako leków monoterapeutycznych.

Perindopryl. Po doustnym przyjęciu perindopryl szybko wchłania się, maksymalna stężenie osiąga się po 1 godzinie (perindopryl jest lekiem prolekowym, a perindoprylat – aktywnym metabolitem). Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę. Do krążenia dostaje się 27% przyjętej dawki perindoprylu w postaci aktywnego metabolitu perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu, perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu osiąga się po 3–4 godzinach.

Ponieważ przyjmowanie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindopryl zaleca się przyjmować doustnie w jednorazowej dawce dziennej rano przed jedzeniem. Istnieje liniowa zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Objętość rozdziału niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, i jest zależne od dawki. Perindoprylat wydala się z moczem, okres końcowego półtrwania niezwiązanej frakcji wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiąga się po 4 dniach.

Wydalanie perindoprylatu zmniejsza się u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek. Pacjentom z niewydolnością nerek należy dostosować dawkę w zależności od stopnia zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny).

Klirens dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min.

Farmakokinetyka perindoprylu zmienia się u chorych na marskość wątroby: wątrobowy klirens głównej cząsteczki zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się. Zatem u tych chorych nie trzeba korygować dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Indapamid. Indapamid szybko i całkowicie wchłania się w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się około 1 godziny po przyjęciu doustnym. Wiązanie z białkami osocza – 79%. Okres półtrwania wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Powtarzane przyjmowanie nie powoduje kumulacji.

Indapamid wydala się głównie z moczem (70% dawki) i kałem (22%) w postaci nieaktywnych metabolitów. U pacjentów z niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Amlodypina. W dawkach terapeutycznych amlodypina dobrze wchłania się po podaniu doustnym i osiąga maksymalne stężenie we krwi 6–12 godzin po przyjęciu. Bezwzględna biodostępność wynosi od 64 do 80%. Objętość rozdziału wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej we krwi amlodypiny wiąże się z białkami osocza. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny. Okres półtrwania amlodypiny w osoczu wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na podawanie leku raz dziennie. Amlodypina metabolizuje się głównie w wątrobie z tworzeniem nieaktywnych metabolitów, 60% metabolitów wydala się z moczem, a 10% – w niezmienionej formie.

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu u osób starszych i młodszych pacjentów jest taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do obniżenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia wskaźnika AUC i okresu półtrwania. Zwiększenie wskaźnika AUC i czasu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadało cechom wiekowym badanych pacjentów.

Istnieje bardzo ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny zmniejsza się – co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wskaźnika AUC o około 40–60%.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Tri-Aliter® jest wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów, którzy wymagają leczenia perindoprylem, indapamidem i amlodypiną w dawkach dostępnych w stałej kombinacji.

Przeciwwskazania.

Hemodializa;
Nieleczona niewydolność serca w dekomensacji;
Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min);
Umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min) (dotyczy leku Tri-Aliter®, zawierającego kombinację substancji czynnych w dawkach 8 mg / 2,5 mg / 5 mg lub 8 mg / 2,5 mg / 10 mg);
Podwyższona wrażliwość na substancje czynne, inne leki sulfonamidowe, pochodne dihydropirydyny, inne inhibitory ACE lub jakiekolwiek substancje pomocnicze;
Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
Angioedem (obrzęk Quinckego) w wywiadzie, związane z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE (patrz sekcja „Uwagi dotyczące stosowania”);
Angioedem wrodzone lub idiopatyczne;
Encefalopatia wątrobowo-błoniasta;
Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby;
Hipokaliemia;
Ciężkie nadciśnienie tętnicze;
Szok, w tym szok kardiogenny;
Przeszkoda odpływu z lewej komory (np. ciężki zwężenie aorty);
Niewydolność serca z niestabilną hemodynamiką po ostrym zespole wieńcowym;
Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Uwagi dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
Jednoczesne stosowanie z lekiem sakubitryl/valsartan. Leku Tri-Aliter® nie można rozpoczynać wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Uwagi dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
Metody leczenia pozanaczyniowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Uwagi dotyczące stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez stosowanie kombinacji inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym występowaniem działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Uwagi dotyczące stosowania”).

Leki zwiększające ryzyko rozwoju angioedemu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko rozwoju angioedemu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Uwagi dotyczące stosowania”). Stosowanie sakubitrylu/valsartanu należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Uwagi dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju angioedemu (patrz sekcja „Uwagi dotyczące stosowania”).

Leki powodujące hiperkaliemię. Poziom potasu w osoczu zazwyczaj pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących lek Tri-Aliter® może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne leków mogą powodować hiperkaliemię, a mianowicie: aliskiren, sole potasu, leki oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprymin oraz ko-trimoksazol (trimetoprymin/sulfametoksazol) — ponieważ wiadomo, że trimetoprymin działa jak lek oszczędzający potas, podobnie jak amilorid. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku Tri-Aliter® z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednak konieczne jest takie jednoczesne stosowanie, należy postępować ostrożnie i często monitorować poziom potasu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone.

Metody leczenia pozanaczyniowego: metody leczenia pozanaczyniowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranu siarczanu, zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego rodzaju leków przeciwciśnieniowych.

Jednoczesne stosowanie niezalecane.

Perindopryl/indapamid. Opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu krwi oraz wzrost jego toksyczności przy jednoczesnym przyjmowaniu litu i inhibitorów ACE. Jednoczesne przyjmowanie perindoprylu z indapamidem i lekami litu nie jest zalecane. Jeśli jednak konieczność takiej kombinacji została potwierdzona, należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu krwi (patrz sekcja „Uwagi dotyczące stosowania”).

Perindopryl.Aliskiren: u wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone (patrz sekcja „Uwagi dotyczące stosowania”).

Z opublikowanych danych wiadomo, że u pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny wiązało się z zwiększeniem częstości występowania hipotensji tętniczej, utraty przytomności, hiperkaliemii oraz pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami oddziałującymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) może być stosowana tylko w wyjątkowych przypadkach przy warunku dokładnego monitorowania funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Uwagi dotyczące stosowania”).

Estromustyna: zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak angioedem (obrzęk naczynioruchowy).

Leki oszczędzające potas (np. triamteren, amilorid itp.), sole potasu: ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (addytywny efekt hiperkaliemii). Te leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz sekcja „Uwagi dotyczące stosowania”). Jeśli jednak jednoczesne przyznanie tych substancji jest konieczne, należy postępować ostrożnie i często kontrolować poziom potasu w osoczu krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz poniżej „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi”.

Amlodypina.Dantrolen (infuzja): w badaniach na zwierzętach obserwowano migotanie komór serca zakończone śmiertelnie i kolaps układu sercowo-naczyniowego w połączeniu z hiperkaliemią po wewnątrzżylnej aplikacji werapamilu i dantrolenu. Ze względu na możliwość wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego przepisywania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, pacjentom z potwierdzoną lub podejrzaną złośliwą hipertermią.

Groch włoski lub sok z niego: u niektórych pacjentów możliwe jest zwiększenie biodostępności amlodypiny, co prowadzi do nasilenia efektu hipotensyjnego.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi.

Perindopryl/indapamid. Baklofen nasila działanie przeciwciśnieniowe. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciwciśnieniowego.

Perindopryl/indapamid.Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym wysokie dawki kwasu acetylosalicylowego. Gdy inhibitory ACE są stosowane jednocześnie z NSAID, takimi jak kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorami cyklooksygenazy COX-2 oraz nieselektywnymi NSAID, możliwe jest osłabienie działania przeciwciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym do możliwego rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz do podwyższenia poziomu potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z istniejącym osłabieniem funkcji nerek. Taką kombinację należy przepisywać ostrożnie, szczególnie pacjentom starszym. Pacjenci powinni otrzymać odpowiednie nawodnienie i należy rozważyć możliwość kontroli funkcji nerek po rozpoczęciu terapii wspomagającej oraz w trakcie dalszego leczenia.

Perindopryl. Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne leki hipoglikemiczne) może prowadzić do nasilenia działania obniżającego poziom glukozy we krwi z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten fenomen najprawdopodobniej może wystąpić w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i w przypadku zaburzeń funkcji nerek.

U pacjentów przyjmujących moczopędne, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami równowagi wodno-elektrolitowej, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitory ACE. Prawdopodobieństwo rozwoju efektu hipotensyjnego można zmniejszyć poprzez odstawienie moczopędnego, zwiększenie objętości krwi krążącej, spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpoczynać od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem. W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany moczopędny mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitory ACE (w takich przypadkach przyjmowanie moczopędnego może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem. W przypadku niewydolności serca na tle stosowania moczopędnego, przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od minimalnej dawki, możliwe po zmniejszeniu dawki moczopędnego. W każdym przypadku należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitory ACE.

Moczopędne oszczędzające potas (eplerenon, spironolakton). Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg dziennie z niskimi dawkami inhibitorów ACE u pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV według skali NYHA (New York Heart Association) i frakcją wyrzutu < 40 %, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory ACE i moczopędne pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia i co miesiąc później.

Indapamid. Ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii, indapamid należy przepisywać ostrożnie w połączeniu z lekami, które mogą spowodować rozwój paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „piorunujące” (torsades de pointes), takimi jak, ale nie ograniczającymi się do nich:

leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutilid, bretylium, sotalol);
niektóre leki przeciwpsychotyczne: fenotiazyny (np. chloropromazyna, tiemamazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (np. amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (np. droperydol, haloperidol), inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd);
inne leki (np. beprydyl, cizapryda, difemanil, erytromycyna wstrzykiwana dożylnie, halofantryna, mizolastyna, moxifloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamina wstrzykiwana dożylnie, metadon, astemizol, terfenadyna).

Należy zapobiegać obniżeniu poziomu potasu w osoczu krwi, w razie potrzeby korygować go i kontrolować interwał QT.

Amfoterycyna B dożylne, gluko- i mineralokortykosteroidy (działanie systemowe), tetrakosaktyd, leki przeczyszczające (stymulujące perystaltykę) zwiększają ryzyko obniżenia poziomu potasu w osoczu (efekt addytywny). Należy kontrolować zawartość potasu w osoczu krwi i korygować go w razie potrzeby, szczególnie przy jednoczesnym przyjmowaniu z glikozydami nasierdziowymi. Zaleca się stosowanie leków przeczyszczających, które nie stymulują perystaltyki.

Glikozydy nasierdziowe. Hipokaliemia i/lub hipomagnezemia sprzyjają działaniu toksycznemu naparstnicy. Zaleca się monitorowanie poziomu potasu, magnezu we krwi i kontrolę EKG oraz w razie potrzeby korygowanie leczenia.

Allopurinol. Jednoczesne stosowanie z indapamidem zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Amlodypina. Przy jednoczesnym stosowaniu z znanymi induktorami CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu krwi może się zmieniać. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dokonywać korekty dawki podczas i po jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4, szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele św. Jana [Hypericum perforatum]).

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z inhibitorami CYP3A4 silnymi lub umiarkowanymi (inhibitory proteaz, leki przeciwgrzybicze azolowe, makrolidy, takie jak erytromycyna i klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może spowodować znaczne zwiększenie stężenia amlodypiny. Kliniczne objawy tych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyraźne u pacjentów starszych. W takich przypadkach może być konieczna kliniczna obserwacja pacjenta i dobór dawki.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę w połączeniu z amlodypiną. Takim pacjentom zaleca się dokładną obserwację.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi.

Perindopryl/indapamid/amlodypina.Leki przeciwdepresyjne podobne do imipraminy (trójpierścieniowe), neuroleptyki nasilają działanie przeciwciśnieniowe i zwiększają ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Stosowanie innych leków przeciwciśnieniowych może spowodować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd. Osłabienie działania przeciwciśnieniowego (z powodu zatrzymania wody i soli przez kortykosteroidy).

Perindopryl. Leki przeciwciśnieniowe i wazodylatory: jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatorami może sprzyjać dodatkowemu obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, cytotoksyczne, immunosupresyjne, kortykosteroidy systemowe lub prokainaamid: jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE zwiększa ryzyko wystąpienia leukopenii.

Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków stosowanych w znieczuleniu.

Moczopędne (tiazydowe i pętlowe): wcześniejsze leczenie wysokimi dawkami moczopędnych może spowodować odwodnienie, co zwiększa ryzyko hipotensji na początku terapii perindoprylem.

Sympatomietyki mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, oraz iniekcji złota (sód aurotiomalaminowy) rzadko opisywano reakcje podobne do tych, które występują przy stosowaniu nitratów (objawy: zaczerwienienie twarzy (gorączki), nudności, wymioty i hipotensja).

Indapamid. Metformina może spowodować kwasocenie mleczanowe w wyniku możliwego rozwoju czynnościowej niewydolności nerek związanej z przyjmowaniem moczopędnych, szczególnie pętlowych. Nie należy przepisywać metforminy, jeśli poziom kreatyniny w osoczu przekracza 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

W przypadku odwodnienia związanego ze stosowaniem moczopędnych zwiększa się ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek środków kontrastowych jodowych. Przed podaniem ostatnich należy przywrócić równowagę wodną.

Sole wapnia: istnieje ryzyko wystąpienia hiperkalcemii z powodu obniżenia eliminacji wapnia z moczem.

Cyklosporyna: istnieje ryzyko podwyższenia poziomu kreatyniny bez wpływu na poziom cyklosporyny krążącej, nawet jeśli nie ma niedoboru wody i sodu.

Amlodypina: w badaniach klinicznych dotyczących interakcji udowodniono, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, derywatu czy warfaryny.

Takrolimus: istnieje ryzyko podwyższenia stężenia takrolimusu w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu przy współistniejącym stosowaniu z amlodypiną, należy kontrolować jego poziom w osoczu krwi i w razie potrzeby korygować dawkę.

Inhibitory szlaku mTOR (mechanistyczny cel rapamycyny). Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina należy do słabych inhibitorów CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami mTOR amlodypina może nasilać ich działanie.

Cyklosporyna: badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny z udziałem zdrowych ochotników lub innych populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, u których zaobserwowano zwiększenie wahania minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio od 0 do 40 %), nie były przeprowadzane. U pacjentów po przeszczepie nerki stosujących amlodypinę należy kontrolować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.

Stosowanie amlodypiny w dawce wielokrotnej 10 mg w połączeniu z 80 mg symwastatyny spowodowało 77-procentowy wzrost stężenia symwastatyny w porównaniu z jej przyjmowaniem jako monoterapii. Pacjentom przyjmującym amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg dziennie.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Wszystkie poniższe ostrzeżenia dotyczące stosowania poszczególnych składników leku dotyczą również stałej kombinacji Tri-Aliter®.

Lit. Jednoczesne stosowanie litu i kombinacji perindoprylu/indapamidu zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Istnieją dane, że jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego stosowanie podwójnej blokady RAAS w wyniku przyjmowania kombinacji inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeżeli leczenie z jednoczesnym stosowaniem dwóch blokerów RAAS uznaje się za absolutnie konieczne, może ono odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z naczyniopatią cukrzycową.

Leki zatrzymujące potas, suplementy diety zawierające potas lub zastępcy soli z potasem. Jednoczesne stosowanie perindoprylu z lekami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas lub zastępcami soli z potasem zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii, agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek bez czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozami, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem, prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników, szczególnie jeśli występuje zaburzenie funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów odnotowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, w niektórych przypadkach opornych na intensywną terapię antybiotykami. W przypadku przepisywania perindoprylu tym pacjentom zaleca się okresowe monitorowanie liczby białych krwinek we krwi. Ponadto pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o każdym objawie choroby zakaźnej (np. ból gardła, podwyższenie temperatury ciała) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Hypertensoza naczyniowo-nerek. U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki podczas leczenia inhibitorami ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenie funkcji nerek może objawiać się jedynie niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerki.

Nadwrażliwość / obrzęk naczynioruchowy. Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub gardła. Obrzęk naczynioruchowy może wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia.

W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie perindoprylu i zapewnić niezbędną opiekę medyczną aż do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadku rozprzestrzenienia się obrzęku tylko w obszarze twarzy i warg stan pacjenta zazwyczaj poprawia się bez leczenia, a do złagodzenia objawów może być pomocne podanie leków przeciwhistaminowych.

Obrzęk naczynioruchowy towarzyszący obrzękowi krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeżeli obrzęk rozprzestrzenia się na język, krtaniową szczelinę lub krtanię z ryzykiem wystąpienia obturacji dróg oddechowych, konieczna jest natychmiastowa terapia ratunkowa, która może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml) i/lub zapewnienie przepustowości dróg oddechowych.

Zgłaszano, że u osób rasy czarnej inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie obrzęku naczynioruchowego w porównaniu z pacjentami innych ras.

Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego, który nie był związany ze stosowaniem inhibitorów ACE, mają zwiększone ryzyko jego wystąpienia podczas przyjmowania inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE wystąpiły rzadkie przypadki wystąpienia jelitowego obrzęku naczynioruchowego. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach wcześniej nie obserwowano obrzęku naczynioruchowego twarzy, a poziom C-1 esterazy był w normie. Rozpoznanie jelitowego obrzęku naczynioruchowego stawiano podczas tomografii komputerowej, badania ultrasonograficznego lub interwencji chirurgicznej. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustąpiły. Przy różnicowaniu diagnostycznym bólu brzucha występującego u pacjentów podczas przyjmowania inhibitorów ACE należy uwzględnić możliwość wystąpienia jelitowego obrzęku naczynioruchowego.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sacubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaczynanie stosowania sacubitrylu/walsartanu należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sacubitrylem/walsartanem leczenie perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sacubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. rakacekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i gliptynami (np. linagliptynem, saksagliptynem, sytagliptynem, wilogliptynem) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie rakacekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i gliptynami (np. linagliptynem, saksagliptynem, sytagliptynem, wilogliptynem) u pacjentów, którzy już stosują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii dezczulizującej. Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia ciężkich, zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych u pacjentów podczas przyjmowania inhibitorów ACE w trakcie terapii dezczulizującej lekami zawierającymi jad owadów (pszczoły, osy). Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią po przeprowadzeniu dezczulizacji i należy unikać ich przepisywania w trakcie immunoterapii środkami zawierającymi substancje pochodzenia zwierzęcego.

Jednak u pacjentów, którzy wymagają przepisania zarówno inhibitorów ACE, jak i terapii dezczulizującej, można uniknąć takich reakcji poprzez tymczasowe przerwanie stosowania inhibitora ACE co najmniej 24 godziny przed przeprowadzeniem dezczulizacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas przeprowadzania plazmaferezy LDL z wykorzystaniem dekstranu siarczanu wystąpiły zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne. Rozwoju tych ostatnich można uniknąć, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorem ACE przed każdym plazmaferezem.

Pacjenci poddawani hemodializie. Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas hemodializy z wykorzystaniem wysokoprzepustowych membran poliakrylowych (np. AN 69®). Takim pacjentom należy stosować inny typ membran dializacyjnych lub przepisać inny klasę leków przeciwnadciśnieniowych.

Pierwotny aldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u tych pacjentów.

Ciąża. Inhibitory ACE nie powinny być przepisywane w czasie ciąży. Jeżeli kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE jest uznawane za konieczne, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny być przekierowane na alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Jeżeli stwierdzono ciążę, leczenie inhibitorem ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby zastąpić innym lekiem dopuszczonym do stosowania u ciężarnych (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Encefalopatia wątrobowo. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby stosowanie diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych, szczególnie w przypadku zaburzeń elektrolitów, może spowodować wystąpienie encefalopatii wątrobowej, która może postępować do śpiączki. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie diuretyków.

Fotosensybilizacja. Zgłaszano przypadki reakcji fotosensybilizacji u pacjentów przyjmujących diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydowych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się przerwanie leczenia diuretykami. W razie konieczności wznowienia przyjmowania diuretyków należy chronić narażone obszary przed słońcem lub sztucznymi źródłami promieniowania ultrafioletowego.

Funkcja nerek. Leczenie lekiem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Leczenie lekiem Tri-Aliter®, zawierającym kombinację perindoprylu/indapamidu w dawkach 8 mg / 2,5 mg (czyli Tri-Aliter® 8 mg /2,5 mg / 5 mg oraz 8 mg / 2,5 mg / 10 mg), jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min). Jeżeli u niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez objawów uszkodzenia nerek badania laboratoryjne krwi wykazują objawy czynnościowej niewydolności nerek, leczenie lekiem należy przerwać; możliwe jest wznowienie leczenia w niższej dawce lub tylko jednym ze składników leku. Takim pacjentom należy często monitorować potas i kreatyninę: po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i następnie co dwa miesiące w okresie stabilizacji terapeutycznej. Przypadki wystąpienia niewydolności nerek obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub zaburzeniem funkcji nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerki.

Nie zaleca się stosowania tej kombinacji u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.

Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoboru wody i elektrolitów itp.): znaczna stymulacja układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowana była głównie w związku z perindoprylem podczas wyraźnego niedoboru wody i elektrolitów (ścisła dieta bezsodowa lub długotrwałe leczenie diuretykami), u pacjentów z początkowo niskim ciśnieniem tętniczym, w przypadku zwężenia tętnic nerkowych, niewydolności serca lub u pacjentów z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzusze.

Blokowanie tego układu inhibitorem ACE, szczególnie podczas pierwszego przyjęcia i w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia, może spowodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego i/lub wzrost stężenia kreatyniny w osoczu krwi, co wskazuje na obecność czynnościowej niewydolności nerek. Czasem może to mieć ostry początek i bardzo rzadko może wystąpić w dowolnym okresie leczenia. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niższej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydowych wykazują największą skuteczność, gdy nie ma zaburzeń funkcji nerek lub są one nieznaczne (stężenie kreatyniny około poniżej 25 mg/l, czyli 220 μmol/l, u dorosłych).

U pacjentów starszych stężenie kreatyniny w osoczu krwi powinno odpowiadać wiekowi, masie ciała i płci. Hipowolemia spowodowana utratą wody i sodu w wyniku przyjmowania diuretyków na początku leczenia prowadzi do obniżenia filtracji kłębuszkowej. W wyniku tego może dojść do wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Taka przemijająca czynnościowa niewydolność nerek nie ma negatywnych konsekwencji u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, ale może nasilić wcześniej istniejące zaburzenie funkcji nerek.

Amlodypina może być stosowana u pacjentów z niewydolnością nerek w dawkach standardowych. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie korelują ze stopniem zaburzeń funkcji nerek.

Badania dotyczące stosowania stałej kombinacji Tri-Aliter® u pacjentów z dysfunkcją nerek nie były prowadzone. Dawkowanie stałej kombinacji Tri-Aliter® u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek powinno odpowiadać indywidualnie dobranym dawkom składników pojedynczych.

Hipotensja, niedobór wody i elektrolitów. Istnieje ryzyko nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z istniejącym niedoborem sodu (w szczególności u pacjentów ze zwężeniem tętnic nerkowych). Dlatego konieczny jest systematyczny monitoring pod kątem objawów klinicznych niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić na tle współistniejącego wymiotowania lub biegunki. U takich pacjentów należy regularnie monitorować poziom elektrolitów w surowicy krwi.

W przypadku wystąpienia wyraźnej hipotensji może być konieczne wstrzyknięcie dożylne izotonicznego roztworu chlorku sodu. Przejściowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego przyjmowania leku. Po przywróceniu objętości krwi obiegowej (COV) i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie może być rozpoczęte od niższej dawki lub jednego ze składników leku.

Początkowe obniżenie stężenia sodu może być bezobjawowe, dlatego bardzo ważne jest regularne monitorowanie laboratoryjne tego parametru. Częstszy monitoring jest konieczny u pacjentów starszych i pacjentów z marskością wątroby (patrz sekcje „Efekty niepożądane” i „Przedawkowanie”).

Każde leczenie diuretykami może prowadzić do hiponatremii, czasem z bardzo poważnymi konsekwencjami. Hiponatremia w połączeniu z hipowolemią może prowadzić do odwodnienia i ortostatycznej hipotensji tętniczej. Towarzysząca utrata jonów chloru może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalozu metabolicznego; częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

Poziom potasu. Leczenie kombinacją indapamidu z perindoprylem i amlodypiną nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku stosowania każdego leku przeciwnadciśnieniowego w połączeniu z diuretykiem, należy regularnie monitorować poziom potasu w osoczu krwi.

U niektórych pacjentów podczas przyjmowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, obserwowano wzrost stężenia potasu w osoczu krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą: niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), suplementów diety zawierających potas lub zastępców soli z potasem; przyjmowanie innych leków, które powodują wzrost stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyny, ko-trimoksazolu, znanego również jako trimetoprym/sulfametoksazol), a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptora angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub zastępców soli z potasem może również prowadzić do znacznego wzrostu poziomu potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Hiperkaliemia może spowodować wystąpienie ciężkich, czasem śmiertelnych, arytmii. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptora angiotensyny oraz należy monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeżeli jednoczesne przyjmowanie perindoprylu i którejś z powyższych substancji uznaje się za wskazane, należy je stosować z ostrożnością, często kontrolując poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Obniżenie poziomu potasu przy hipokaliemii jest głównym ryzykiem przy stosowaniu diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych. Hipokaliemia może powodować zaburzenia mięśniowe. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy, głównie z towarzyszącą ciężką hipokaliemią. Należy zapobiegać ryzyku wystąpienia obniżonego poziomu potasu (< 3,4 mmol/l) u pacjentów z wysokim poziomem ryzyka (pacjenci starsi i/lub pacjenci niedożywieni, niezależnie od tego, czy przyjmują wiele leków, czy nie, pacjenci z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i pacjenci z niewydolnością serca). W przypadku wystąpienia hipokaliemii zwiększa się kardiotoksyczność glikozydów naparstnika i ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu. Pacjenci z przedłużonym interwałem QT wrodzonym lub iatrogenicznym również należą do grupy ryzyka. Hipokaliemia, jak i bradykardia, mogą sprzyjać rozwojowi ciężkich zaburzeń rytmu serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „pistoletowy obrót”, która może być śmiertelna.

We wszystkich tych przypadkach konieczny jest częstszy monitoring poziomu potasu w surowicy krwi. Pierwsze oznaczenie tego parametru należy wykonać w ciągu pierwszego tygodnia leczenia.

W przypadku obniżenia poziomu potasu w surowicy krwi konieczna jest jego korekta. Hipokaliemia wykryta w związku z niskim stężeniem magnezu w surowicy krwi może być oporna na leczenie, jeśli nie przeprowadzi się korekcji poziomu magnezu w surowicy krwi.

Poziom wapnia. Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydowych mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do niewielkiego i przemijającego wzrostu poziomu wapnia w osoczu. Znacznie podwyższone poziomy wapnia mogą być skutkiem wcześniej niezdiagnozowanego nadczynności przytarczyc. W takich przypadkach leczenie należy przerwać do czasu badania funkcji gruczołów przytarczyc (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Magnez w osoczu krwi. Wykazano, że tiazydy i pokrewne diuretyki, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Efekty niepożądane”).

Hypertensoza naczyniowo-nerek. Leczeniem hypertensozy naczyniowo-nerek jest rewaskularyzacja. Jednak dla pacjentów z hypertensozą naczyniowo-nerek oczekujących na operację lub w przypadku niemożliwości takiej operacji, inhibitory ACE mogą być pomocne.

Jeżeli Tri-Aliter® został przepisany pacjentom z zdiagnozowanym zwężeniem tętnicy nerki lub podejrzeniem takiego zwężenia, leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od niskich dawek, kontrolując funkcję nerek i poziom potasu. U niektórych pacjentów obserwowano rozwój czynnościowej niewydolności nerek, która była odwracalna po odstawieniu leczenia.

Kaszel. Zgłaszano wystąpienie suchego kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Ten kaszel jest trwały i ustępuje po odstawieniu leku. W przypadku wystąpienia tego objawu należy wziąć pod uwagę pochodzenie iatrogenne kaszlu. Jeżeli nadal preferuje się przepisanie inhibitora ACE, można rozważyć kontynuację terapii.

Ateroskleroza. Ryzyko wystąpienia hipotensji istnieje u wszystkich pacjentów, ale perindopryl należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub niedostatecznością krążenia mózgowego. W takich przypadkach leczenie należy rozpoczynać od niskiej dawki.

Kryz nadciśnieniowy. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny u pacjentów w stanie kryzu nadciśnieniowego nie były badane.

Niewydolność serca / ciężka niewydolność serca. Amlodypinę należy przepisywać pacjentom z niewydolnością serca z ostrożnością. W długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III, IV według klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association – NYHA) częstość wystąpienia obrzęku płucnego przy stosowaniu amlodypiny była wyższa w porównaniu z placebo. Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca zastojową, ponieważ zwiększają one ryzyko wystąpienia zdarzeń kardiowaskularnych i śmiertelnych.

U pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień IV) leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza od zmniejszonej dawki początkowej. Leczenia β-blokerami u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niedokrwiennością serca nie należy przerywać: inhibitor ACE dodaje się do β-blokera.

Stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej / przerostowa kardiomiopatia. Należy przepisywać inhibitory ACE z ostrożnością pacjentom z zastawką wyjścia z lewej komory.

Pacjenci z cukrzycą. Pacjentom z cukrzycą insulinozależną (ze względu na tendencję do samoistnego wzrostu poziomu potasu) leczenie należy rozpoczynać pod opieką medyczną od zmniejszonej dawki początkowej.

U chorych na cukrzycę przyjmujących doustne leki obniżające poziom glukozy we krwi lub insulinę należy starannie monitorować poziom glukozy we krwi, szczególnie w pierwszym miesiącu terapii inhibitorem ACE.

U chorych na cukrzycę ważne jest monitorowanie poziomu glukozy we krwi, szczególnie gdy poziom potasu jest obniżony.

Cechy rasowe. Perindopryl, jak i inne inhibitory ACE, prawdopodobnie mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi u tych pacjentów.

Zabiegi chirurgiczne / znieczulenie. Inhibitory ACE mogą powodować hipotensję podczas znieczulenia, szczególnie podczas stosowania znieczulenia prowadzącego do obniżenia ciśnienia tętniczego. Dlatego podczas leczenia inhibitorami ACE o długim działaniu, takimi jak perindopryl, zaleca się odstawienie leku co najmniej na dobę przed zabiegiem chirurgicznym, jeśli to możliwe.

Zaburzenia funkcji wątroby. Rzadko przyjmowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem, który zaczyna się od żółtaczki cholestazy i rozwija się do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjentom, u których podczas przyjmowania inhibitora ACE rozwija się żółtaczka lub występuje znaczny wzrost poziomu enzymów wątrobowych, należy przerwać przyjmowanie inhibitora ACE i przeprowadzić odpowiednie badanie medyczne i leczenie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby obserwuje się wydłużony okres półtrwania amlodypiny i wyższe wartości AUC; nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najniższych dawek, zachowując ostrożność na początku terapii i podczas zwiększania dawki. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby mogą być potrzebne stopniowe dobrać dawkę i staranne monitorowanie.

Badania dotyczące stosowania stałej kombinacji Tri-Aliter® u pacjentów z dysfunkcją wątroby nie były prowadzone. Ponieważ znane są efekty poszczególnych składników stałej kombinacji Tri-Aliter®, lek jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby i należy stosować go z ostrożnością przy zaburzeniach funkcji wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia.

Kwas moczowy. U pacjentów z podwyższonym poziomem kwasu moczowego może występować tendencja do zwiększenia liczby napadów podagrzy.

Pacjenci starsi. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia nagłej hipotensji, szczególnie przy obecności niedoboru wody lub elektrolitów, dawkę początkową należy dostosować w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego na leczenie. Dawkę należy zwiększać u pacjentów starszych z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i sekcja „Farmakokinetyka”).

Wypływ w choroidzie, krótkowzroczność (miopezja) i wtórną jaskrę z zamkniętym kątem. Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkratyczną, prowadzącą do wypływu w choroidzie z defektem pola widzenia, przemijającej miopezji i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy obejmują ostry początek obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu stosowania leku. Jeżeli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie leczenia operacyjnego, medykamentoznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Sportowcy. Sportowcom należy zwrócić uwagę, że ten lek zawiera substancję czynną, która może dać pozytywny wynik testu antydopingowego.

Składniki pomocnicze. Jeżeli stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Tri-Aliter® jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Perindopryl. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka wystąpienia efektu teratogennego w wyniku przyjmowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży są niewystarczające, dlatego nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Lek jest przeciwwskazany kobietom w ciąży lub kobietom planującym zajście w ciążę. Jeżeli kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE jest uznawane za konieczne, pacjentki planujące zajście w ciążę należy przekierować na alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Jeżeli potwierdzi się ciążę podczas leczenia inhibitorem ACE, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem alternatywnym, dopuszczonym do stosowania u ciężarnych.

Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży prowadzi do fetotoksyczności (obniżenie funkcji nerek, małowodzie, spowolnienie formowania tkanki kostnej czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeżeli kobieta przyjmowała inhibitory ACE od II trymestru ciąży, dziecku zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i kości czaszki. Noworodkom, których matki w czasie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekcji hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Indapamid. Dane dotyczące stosowania indapamidu w czasie ciąży są ograniczone (mniej niż 300 przypadków). Przy długotrwałym stosowaniu diuretyku tiazydowego w III trymestrze ciąży możliwe jest zmniejszenie objętości krwi obiegowej i napełnienia krwiowego macicy i łożyska, co może prowadzić do ischemii fetoplacentalnej i opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto rzadko u noworodków obserwowano hipoglikemię i trombocytopenię. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą.

Amlodypina. Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. W badaniach na zwierzętach toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą stwierdzono przy podawaniu wysokich dawek.

Karmienie piersią. Tri-Aliter® nie jest zalecany w czasie karmienia piersią.

Perindopryl. Stosowanie perindoprylu w okresie karmienia piersią nie jest zalecane ze względu na brak danych. W szczególności w okresie karmienia piersią noworodka lub przedwczesnego niemowlęcia należy przepisać leczenie alternatywne z potwierdzonym profilem bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią.

Indapamid. Dostępnych informacji dotyczących przenikania indapamidu/metabolitów do mleka matki jest niewystarczająco. Mogą się rozwinąć nadwrażliwość na pochodne sulfonamidu i hipokaliemia. Ryzyko dla noworodków/niemowląt nie może być wykluczone.

Indapamid należy do diuretyków podobnych do tiazydowych, których stosowanie w okresie karmienia piersią wiązano ze zmniejszeniem i zahamowaniem laktacji.

Amlodypina. Amlodypina przenika do mleka matki. Część dawki początkowej, przyjętej przez matkę, którą otrzymuje niemowlę, szacowana jest na zakres międzykwartylowy 3–7% z maksimum 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany.

Plodność.

Perindopryl i indapamid. Badania toksyczności rozrodczej nie wykazały wpływu na płodność samic i samców zwierząt. Nie oczekuje się wpływu na płodność człowieka.

Amlodypina. Zgłaszano odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemników u niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych. Brakuje danych klinicznych dotyczących potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność. Wiadomo, że w badaniach na zwierzętach stwierdzono negatywny wpływ leku na płodność samców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Badania dotyczące wpływu leku Tri-Aliter® na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami nie były prowadzone.

Perindopryl i indapamid nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi mechanizmami. Jednak u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego.

Amlodypina może wywierać nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi mechanizmami. Może wystąpić zaburzenie reakcji w przypadku zawrotów głowy, bólu głowy, osłabienia, zmęczenia lub nudności u pacjenta. W wyniku tego może pogorszyć się zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi mechanizmami. Zaleca się zachować ostrożność, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

1 tabletka leku Tri-Aliter® na dobę, jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem.

Stosowanie skojarzenia stałego nie jest wskazane jako terapia wstępująca.

W razie potrzeby dawkę skojarzenia stałego Tri-Aliter® można zmienić lub może być zalecane indywidualne dobrać dawki poszczególnych składników.

Grupy specjalne pacjentów.

*Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W przypadku niewydolności nerek w ciężkim stopniu (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. Przepisanie leku Tri-Aliter® w dawkach 8 mg / 2,5 mg / 5 mg oraz 8 mg / 2,5 mg / 10 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością nerek w umiarkowanym stopniu (klirens kreatyniny 30–60 ml/min). Standardowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu we krwi.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Należy wziąć pod uwagę, że u pacjentów w podeszłym wieku wydalanie perindoprylatu jest obniżone (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Przepisanie leku Tri-Aliter® pacjentom w podeszłym wieku jest możliwe z uwzględnieniem funkcji nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Leczenie lekiem Tri-Aliter® jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Tri-Aliter® należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby ze względu na brak zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Tri-Aliter® u dzieci, dlatego nie stosuje się go w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przedawkowania leku Tri-Aliter®.

W przypadku przedawkowania skojarzenia perindopryl/indapamid najczęściej występującą niepożądaną reakcją jest hipotensja tętnicza, która czasem może towarzyszyć nudności, wymioty, drgawki, zawroty głowy, senność, dezorientacja, oliguria, która może postępować do anurii (w wyniku hipowolemii). Mogą wystąpić zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (obniżenie stężenia sodu i potasu w osoczu).

Pierwsza pomoc obejmuje szybkie usunięcie leku z organizmu: przepłukanie żołądka i/lub podanie węgla aktywowanego, a następnie przywracanie równowagi wodno-elektrolitowej w warunkach szpitalnych, aż do powrotu tych parametrów do normy.

W przypadku wystąpienia znaczącej hipotensji pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z niskim położeniem głowy. W razie potrzeby podaje się w kroplówce roztwór izotoniczny chlorku sodu lub stosuje się inne metody przywracania objętości krwi.

Perindoprylat, forma aktywna perindoprylu, może być usuwany z organizmu za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny u ludzi są ograniczone.

Na podstawie istniejących danych można założyć, że przyjęcie bardzo dużych dawek spowoduje nadmierną wazodilatację obwodową i odruchową tachykardię. Opisywano nasilone, potencjalnie długotrwałe hipotensję ogólnoustrojową i wstrząs z letalnym skutkiem.

Rzadko opisywano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po podaniu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

Klinicznie wyrażona hipotensja spowodowana przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnej pomocy kardiologicznej, w tym częstego monitorowania czynności serca i funkcji oddechowej, ułożenia pacjenta w pozycji poziomej z podniesionymi kończynami dolnymi oraz monitorowania objętości krwi krążącej i diurezy.

Przepisanie wazokonstruktora może być pomocne w przywróceniu napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, jeśli nie ma przeciwwskazań. Wprowadzenie dożylnie glukozy z wapniem może pomóc w wyeliminowaniu skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach przepłukanie żołądka może być wskazane. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że podanie węgla aktywowanego 2 godziny po przyjęciu 10 mg amlodypiny zmniejsza szybkość wchłaniania amlodypiny do organizmu. Ponieważ amlodypina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, hemodializa została uznana za nieskuteczną.

Efekty uboczne.

Najczęstsze efekty uboczne obserwowane podczas stosowania perindoprylu, indapamidu i amlodypiny oddzielnie to: hipokaliemia, zawroty głowy, ból głowy, parestezje, senność, dysgezja, zaburzenia wzroku, podwójne widzenie, szum w uszach, zawroty głowy, kołatanie serca, gorączki, hipotensja tętnicza (oraz związane z nią objawy), kaszel, duszność, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (ból brzucha, zaparcia, biegunka, dyspepsja, nudności, wymioty, zmiana rytmu wypróżnień), świąd, wysypka skórna, wysypka makulopapularna, skurcze mięśni, obrzęki kostek, osłabienie, obrzęki i zmęczenie.

Podczas leczenia perindoprylem, indapamidem lub amlodypiną obserwowano poniższe efekty uboczne, klasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); niezwykle rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje. Rinitis: perindopryl — niezwykle rzadko, amlodypina — rzadko.

Ze strony układu endokrynnego. Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHAD): perindopryl — bardzo rzadko.

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego. Eozynofilia: perindopryl — rzadko*; agranulocytoza: perindopryl i indapamid — niezwykle rzadko; anemia aplastyczna: indapamid — niezwykle rzadko; pancytopenia: perindopryl — niezwykle rzadko; leukopenia: perindopryl, indapamid, amlodypina — niezwykle rzadko; neutropenia: perindopryl — niezwykle rzadko; anemia hemolityczna: perindopryl, indapamid — niezwykle rzadko; trombocytopenia: perindopryl, indapamid, amlodypina — niezwykle rzadko.

Ze strony układu odpornościowego. Reakcje nadwrażliwości: amlodypina — niezwykle rzadko, indapamid — rzadko.

Ze strony metabolizmu i gospodarki materii. Hipokaliemia: indapamid — często; hipoglikemia: perindopryl — rzadko*; hiperkaliemia, ustępująca po odstawieniu leku: perindopryl — rzadko*; hiponatremia: perindopryl — rzadko*, indapamid — rzadko; hipochloremia: indapamid — bardzo rzadko; hipomagnezemia: indapamid — bardzo rzadko; hiper-glikemia: amlodypina — niezwykle rzadko; hiperkalcemia: indapamid — niezwykle rzadko.

Ze strony psychiki. Bezsenność: amlodypina — rzadko; zaburzenia nastroju (w tym lęk): amlodypina, perindopryl — rzadko; depresja: amlodypina — rzadko, perindopryl — rzadko*; zaburzenia snu: perindopryl — rzadko; dezorientacja: perindopryl — niezwykle rzadko, amlodypina — bardzo rzadko.

Ze strony układu nerwowego. Zawroty głowy: perindopryl i amlodypina — często; ból głowy: perindopryl i amlodypina — często, indapamid — bardzo rzadko; parestezje: perindopryl — często, indapamid — bardzo rzadko, amlodypina — rzadko; senność: perindopryl — rzadko*, amlodypina — często; hipestezja: amlodypina — rzadko; dysgezja: perindopryl — często, amlodypina — rzadko; drżenie: amlodypina — rzadko; omdlenia: perindopryl — rzadko*, indapamid — częstość nieznana, amlodypina — rzadko; nadciśnienie: amlodypina — niezwykle rzadko; neuropatia obwodowa: amlodypina — niezwykle rzadko; zaburzenia pozapiramidowe (zespół pozapiramidowy): amlodypina — częstość nieznana; udar, potencjalnie spowodowany nadmiernym obniżeniem ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim stopniem ryzyka: perindopryl — niezwykle rzadko; w przypadku niewydolności wątroby możliwe wystąpienie encefalopatii wątrobowej: indapamid — częstość nieznana.

Ze strony narządów wzroku. Zaburzenia wzroku: perindopryl i amlodypina — często, indapamid — częstość nieznana; ostra jaskra kątowa: indapamid — częstość nieznana; wylew wodnistej błony naczyniowej: indapamid — częstość nieznana; podwójne widzenie: amlodypina — często; krótkowzroczność: indapamid — częstość nieznana; nieostre widzenie: indapamid — częstość nieznana.

Ze strony narządów słuchu i błędnika. Szum w uszach: perindopryl — często, amlodypina — rzadko; zawroty głowy: perindopryl — często, indapamid — bardzo rzadko.

Ze strony serca. Kołatanie serca: perindopryl — rzadko*, amlodypina — często; tachykardia: perindopryl — rzadko*; dławica piersiowa: perindopryl — niezwykle rzadko; arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków): perindopryl i indapamid — niezwykle rzadko, amlodypina — rzadko; zawał mięśnia sercowego może wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim stopniem ryzyka: perindopryl i amlodypina — niezwykle rzadko; paroksyzmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”, potencjalnie śmiertelna: indapamid — częstość nieznana.

Ze strony układu naczyniowego. Gorączki: amlodypina — często, perindopryl — bardzo rzadko*; hipotensja (i związane z nią objawy): perindopryl — często, indapamid — niezwykle rzadko, amlodypina — rzadko; zapalenie naczyń: perindopryl — rzadko*, amlodypina — niezwykle rzadko; zespół Raynauda: perindopryl — częstość nieznana.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzyłojowej. Kaszel: perindopryl — często, amlodypina — rzadko; duszność: perindopryl i amlodypina — często; skurcz oskrzeli: perindopryl — rzadko; eozynofilowe zapalenie płuc: perindopryl — niezwykle rzadko.

Ze strony układu pokarmowego. Ból brzucha: perindopryl i amlodypina — często; zaparcia: perindopryl i amlodypina — często, indapamid — bardzo rzadko; biegunka: perindopryl i amlodypina — często; dyspepsja: perindopryl i amlodypina — często; nudności: perindopryl i amlodypina — często, indapamid — bardzo rzadko; wymioty: perindopryl — często, indapamid i amlodypina — rzadko; suchość w ustach: perindopryl i amlodypina — rzadko, indapamid — bardzo rzadko; zmiana rytmu wypróżnień: amlodypina — często; hiperplazja dziąseł: amlodypina — niezwykle rzadko; zapalenie trzustki: perindopryl, indapamid i amlodypina — niezwykle rzadko; zapalenie żołądka: amlodypina — niezwykle rzadko.

Ze strony układu wątrobowo-płciowego. Zapalenie wątroby: perindopryl i amlodypina — niezwykle rzadko, indapamid — częstość nieznana; żółtaczka: amlodypina — niezwykle rzadko; zaburzenia funkcji wątroby: indapamid — niezwykle rzadko.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych. Świąd: perindopryl — często, amlodypina — rzadko; wysypka: perindopryl — często, amlodypina — rzadko; wysypka makulopapularna: indapamid — często; pokrzywka: perindopryl i amlodypina — rzadko, indapamid — niezwykle rzadko; obrzęk naczynioruchowy: perindopryl — rzadko, indapamid i amlodypina — niezwykle rzadko; łysienie: amlodypina — rzadko; purpura: indapamid i amlodypina — rzadko; odbarwienie skóry: amlodypina — rzadko; nadpotliwość: perindopryl i amlodypina — rzadko; egzantema: amlodypina — rzadko; reakcja fotosensybilizacji: perindopryl — rzadko*, indapamid — częstość nieznana, amlodypina — niezwykle rzadko; nasilenie objawów łuszczycy: perindopryl — bardzo rzadko; pemfigoid: perindopryl — rzadko*; zgorzałka wielopostaciowa: perindopryl i amlodypina — niezwykle rzadko; zespół Stevensa-Johnsona: indapamid i amlodypina — niezwykle rzadko; odspajające zapalenie skóry: amlodypina — niezwykle rzadko; toksyczny epidermalny nekroliz: indapamid — niezwykle rzadko, amlodypina — częstość nieznana; obrzęk Quincka: amlodypina — niezwykle rzadko.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Skurcze mięśni: perindopryl i amlodypina — często, indapamid — częstość nieznana; obrzęki kostek: amlodypina — często; ból stawów: perindopryl — rzadko*, amlodypina — rzadko; osłabienie mięśni: indapamid — częstość nieznana; ból mięśni: perindopryl — rzadko*, indapamid — częstość nieznana, amlodypina — rzadko; rabdomioliza: indapamid — częstość nieznana; ból pleców: amlodypina — rzadko; możliwe nasilenie objawów istniejącego toczenia się systemowego: indapamid — częstość nieznana.

Ze strony nerek i układu moczowego. Zaburzenia oddawania moczu: amlodypina — rzadko; nocne oddawanie moczu: amlodypina — rzadko; częste oddawanie moczu: amlodypina — rzadko; anuria/oliguria: perindopryl — bardzo rzadko*; ostra niewydolność nerek: perindopryl — rzadko; niewydolność nerek: perindopryl — rzadko, indapamid — niezwykle rzadko.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Dysfunkcja erekcyjna: perindopryl i amlodypina — rzadko, indapamid — rzadko; ginekomastia: amlodypina — rzadko.

Zaburzenia ogólne. Osłabienie: perindopryl i amlodypina — często; zwiększona zmęczalność: indapamid — bardzo rzadko, amlodypina — często; obrzęki: amlodypina — bardzo często; ból w klatce piersiowej: perindopryl — rzadko*, amlodypina — rzadko; ból: amlodypina — rzadko; niedobór samopoczucia: perindopryl — rzadko*, amlodypina — rzadko; obrzęki obwodowe: perindopryl — rzadko*; hipertermia: perindopryl — rzadko*.

Badania. Zwiększenie masy ciała: amlodypina — rzadko; zmniejszenie masy ciała: amlodypina — rzadko; podwyższenie poziomu mocznika we krwi: perindopryl — rzadko*; podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi: perindopryl — rzadko*; podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi: perindopryl — bardzo rzadko; podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych: perindopryl — bardzo rzadko, indapamid — częstość nieznana, amlodypina — niezwykle rzadko; obniżenie poziomu hemoglobiny i hematokrytu: perindopryl — niezwykle rzadko; wydłużenie odcinka QT w EKG: indapamid — częstość nieznana; podwyższenie poziomu glukozy we krwi: indapamid — częstość nieznana; podwyższenie poziomu kwasu moczowego we krwi: indapamid — częstość nieznana.

Urazy, zatrucia i komplikacje związane z przyjmowaniem leku. Upadki: perindopryl — rzadko*.

*Częstość efektów ubocznych wykrytych na podstawie spontanicznych zgłoszeń, obliczona na podstawie danych badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania danego leku. Osoby medyczne, farmaceutyczne, pacjenci oraz ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzenia efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek (10×3) w blisterach w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

TOO NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wydanie serii bez kontroli/testowania serii)

AT „FARMAC” (produkcja w pełnym cyklu)

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, bud. 5

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kyryliwska, 74

Wnioskodawca.

TOO NVF „MIKROCHIM”.

Siedziba wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, bud. 5.

Zgłoś niepożądane zjawisko podczas stosowania leku Tri-Aliter® poprzez system nadzoru farmakologicznego TOO NVF „MIKROCHIM”

telefon: +38 (050) 309-83-54 (24/7)

lub pod adresem https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Tri-Aliter®

(TRI-ALITER)

Skład:

substancje czynne: perindopryl, indapamid, amlodypina;

1 tabletka zawiera:

perindoprylu tert-butylaminy 4 mg (co odpowiada 3,338 mg perindoprylu), indapamidu 1,25 mg oraz amlodypiny bezylany 6,935 mg (co odpowiada 5 mg amlodypiny)

lub perindoprylu tert-butylaminy 4 mg (co odpowiada 3,338 mg perindoprylu), indapamidu 1,25 mg oraz amlodypiny bezylany 13,870 mg (co odpowiada 10 mg amlodypiny),

lub perindoprylu tert-butylaminy 8 mg (co odpowiada 6,676 mg perindoprylu), indapamidu 2,5 mg oraz amlodypiny bezylany 6,935 mg (co odpowiada 5 mg amlodypiny),

lub perindoprylu tert-butylaminy 8 mg (co odpowiada 6,676 mg perindoprylu), indapamidu 2,5 mg oraz amlodypiny bezylany 13,870 mg (co odpowiada 10 mg amlodypiny);

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa; crospowidon; wodorowęglan sodu; ditlenek krzemu, koloidalny bezwodny; stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, od białej do prawie białej barwy.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na układ reninę-angiotensynę. inhibitory ACE, kombinacje. inhibitory ACE i inne kombinacje. perindopryl, amlodypina i indapamid.

Kod ATX C09B X01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Działanie farmakologiczne leku Tri-Aliter® wynika z właściwości poszczególnych składników. Ponadto kombinacja perindoprylu/indapamidu wywołuje addytywny efekt synergii przeciwhypertensyjnego działania tych składników.

Mechanizm działania.

Perindopryl. Perindopryl to inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). ACE przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (substancję zwężającą naczynia), dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów. W wyniku hamowania ACE następuje obniżenie wydzielania aldosteronu; wzrost aktywności reniny w osoczu bez negatywnego wpływu aldosteronu; zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego naczyń dzięki przeważającemu działaniu na naczynia mięśniowe i nerkowe, przy czym nie obserwuje się zatrzymania wody i soli ani tachykardii odruchowej, nawet po długotrwałym leczeniu.

Perindopryl obniża ciśnienie tętnicze również u pacjentów z normalnym i niskim stężeniem reniny w osoczu.

Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity są nieaktywne.

Perindopryl ułatwia pracę serca dzięki działaniu wazodylatacyjnemu na żyły (prawdopodobnie poprzez zmiany w metabolizmie prostaglandyn), co zmniejsza obciążenie wstępne serca oraz poprzez zmniejszenie ogólnego oporu naczyń obwodowych zmniejsza obciążenie końcowe serca.

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że stosowanie perindoprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia napełnienia lewej i prawej komory serca; zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego naczyń; zwiększenia frakcji wyrzutowej serca i poprawy wskaźnika sercowego; zwiększenia przepływu krwi regionalnej w mięśniach.

Ponadto znacznie poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Indapamid. Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, farmakologicznie zbliżoną do grupy diuretyków tiazydowych. Indapamid hamuje resorpcję sodu w korowym odcinku nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i chlorków z moczem oraz w mniejszym stopniu – wydalania potasu i magnezu, zwiększając w ten sposób działanie moczopędne. Ten mechanizm zapewnia działanie przeciwhypertensyjne.

Amlodypina. Amlodypina jest inhibitorem przepływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyn (bloker kanałów wapniowych typu „wolne” lub antagonist jonów wapnia), który blokuje transbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśni miokardium i mięśni gładkich naczyń.

Działania farmakodynamiczne.

Perindopryl/indapamid. Kombinacja perindoprylu/indapamidu obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe u pacjentów w każdym wieku z nadciśnieniem tętniczym, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Działanie przeciwhypertensyjne leku jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie perindoprylu i indapamidu wywołuje działanie synergii przeciwhypertensyjnej w porównaniu z efektem każdego składnika stosowanego oddzielnie.

Perindopryl. Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze przy nadciśnieniu tętniczym o dowolnym stopniu nasilenia: lekkim, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt przeciwhypertensyjny rozwija się 4–6 godzin po podaniu pojedynczej dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego hamowania ACE (około 80%) po 24 godzinach od zastosowania.

U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

Przestanie terapii nie wiąże się z efektem odstawienia.

Perindopryl ma właściwości rozszerzające naczynia, przywraca elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany histomorfometryczne w oporności tętnic i zmniejsza hipertrofię lewej komory serca. Dzięki dodatkowemu stosowaniu diuretyku tiazydowego, w razie potrzeby, rozwija się dodatkowy efekt synergii.

Kombinacja inhibitora ACE i diuretyku tiazydowego zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii, która może pojawić się przy stosowaniu diuretyku jako monoterapii.

Indapamid. Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu stosowanego jako monoterapii utrzymuje się przez 24 godziny. Ten efekt występuje w dawkach, w których działanie moczopędne jest minimalne.

Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu związane jest z poprawą elastyczności tętnic, zmniejszeniem oporności arterioł i ogólnego oporu obwodowego naczyń.

Indapamid zmniejsza hipertrofię lewej komory serca.

Po przekroczeniu zalecanej dawki działanie przeciwhypertensyjne diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych osiąga poziom plateau, natomiast liczba działań niepożądanych wzrasta. Jeśli leczenie nie przynosi efektu, nie należy zwiększać dawki leku.

Co więcej, jak wykazano w badaniach o różnym czasie trwania (krótkim, średnim i długim) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, indapamid nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydów, lipoprotein o niskiej i wysokiej gęstości) i nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u chorych na nadciśnienie tętnicze i cukrzycę.

Amlodypina. Mechanizm działania przeciwhypertensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, dzięki któremu amlodypina zmniejsza objawy dławicy piersiowej, nie został w pełni określony, ale wiadomo, że lek sprzyja zmniejszeniu ogólnego obciążenia niedokrwienia dzięki dwóm działaniom:

amlodypina rozszerza arteriole obwodowe i w ten sposób zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie końcowe); ponieważ częstość skurczów serca nie zmienia się, zmniejszenie obciążenia serca zmniejsza zużycie energii przez miokard i jego zapotrzebowanie na tlen;
amlodypina częściowo sprzyja rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych i arterioł zarówno w niezmienionych, jak i w niedokrwionych strefach mięśnia sercowego; takie rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z dławicą wazospastyczną (dławica Prinzmetala, czyli dławica wariantna).

Stosowanie amlodypiny nie wiąże się z negatywnymi zaburzeniami metabolicznymi ani zmianami poziomu lipidów w osoczu krwi, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i podagrą.

Farmakokinetyka.

Stosowanie perindoprylu/indapamidu i amlodypiny w stałej kombinacji nie zmienia ich farmakokinetyki w porównaniu z ich stosowaniem jako monopreparatów.

Perindopryl. Po doustnym podaniu perindopryl szybko wchłania się, maksymalne stężenie osiąga się po 1 godzinie (perindopryl jest lekiem prolekowym, a perindoprylat – aktywnym metabolitem). Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę. Do krążenia ogólnego trafia 27% podanej dawki perindoprylu w postaci aktywnego metabolitu perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu osiąga się po 3–4 godzinach.

Ponieważ przyjmowanie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindopryl zaleca się przyjmować doustnie w jednorazowej dziennej dawce rano przed posiłkiem. Istnieje zależność liniowa między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu krwi.

Objętość rozłożenia niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, i jest zależne od dawki. Perindoprylat wydala się z moczem, okres końcowego półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiąga się po 4 dniach.

Klirens dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min.

Farmakokinetyka perindoprylu zmienia się u chorych na marskość wątroby: klirens wątrobowy głównej cząsteczki zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się. W związku z tym u tych chorych nie trzeba korygować dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Indapamid. Indapamid szybko i całkowicie wchłania się w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się około 1 godzinę po podaniu doustnym. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi 79%. Okres półtrwania wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Powtarzane podawanie nie powoduje kumulacji.

Indapamid wydala się głównie z moczem (70% dawki) i kałem (22%) w postaci nieaktywnych metabolitów. U pacjentów z niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Amlodypina. W dawkach terapeutycznych amlodypina dobrze wchłania się po podaniu doustnym i osiąga maksymalne stężenie we krwi 6–12 godzin po podaniu. Bezpośrednia biodostępność wynosi od 64 do 80%. Objętość rozłożenia wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej we krwi amlodypiny wiąże się z białkami osocza. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny. Okres półtrwania amlodypiny w osoczu krwi wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz dziennie. Amlodypina metabolizowana jest głównie w wątrobie z tworzeniem nieaktywnych metabolitów, 60% metabolitów wydala się z moczem, a 10% w postaci niezmienionej.

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu krwi u osób starszych i młodszych pacjentów jest taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia wskaźnika AUC i okresu półtrwania. Zwiększenie wskaźnika AUC i czasu półtrwania u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca odpowiadało cechom wiekowym badanych pacjentów.

Istnieje bardzo ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny zmniejsza się – co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wskaźnika AUC o około 40–60%.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Tri-Aliter® jest wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów, którzy wymagają leczenia perindoprylem, indapamidem i amlodypiną w dawkach dostępnych w stałej kombinacji.

Przeciwwskazania.

Hemodializa;
Nieleczona niewydolność serca w dekomensacji;
Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min);
Umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min) (dotyczy leku Tri-Aliter®, zawierającego substancje czynne w dawkach 8 mg / 2,5 mg / 5 mg lub 8 mg / 2,5 mg / 10 mg);
Podwyższona wrażliwość na substancje czynne, inne leki sulfonamidowe, pochodne dihydropirydyny, inne inhibitory ACE lub na którykolwiek z substancji pomocniczych;
Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
Angioedema (obrzęk Quinckego) w wywiadzie, związane z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
Angioedema wrodzone lub idiopatyczne;
Encefalopatia wątrobową;
Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby;
Hipokaliemia;
Ciężka hipotensja tętnicza;
Szok, w tym szok kardiogenny;
Przeszkoda odpływu z lewej komory (np. ciężki zwężenie aorty);
Niewydolność serca z niestabilną hemodynamiką po ostrym zawałcie mięśnia serca;
Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
Jednoczesne stosowanie z lekiem sartan/valsartan. Lek Tri-Aliter® nie może być rozpoczynany wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sartanu/valsartanu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
Metody leczenia ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
Znaczne dwustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez stosowanie kombinacji inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością reakcji niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z leczeniem pojedynczym lekiem oddziałującym na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki zwiększające ryzyko rozwoju angioedemu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sartanem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko rozwoju angioedemu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Rozpoczęcie stosowania sartanu/valsartanu należy odłożyć na co najmniej 36 godzin po ostatniej dawce perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sartanu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) może zwiększyć ryzyko rozwoju angioedemu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię. Stężenie potasu w surowicy krwi zwykle pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących lek Tri-Aliter® może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne leków mogą powodować hiperkaliemię, m.in.: aliskiren, sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), heparyny, immunosupresanty, takie jak cyklosporyna lub tacroli mus, trimetoprymin oraz ko-trimoksazol (trimetoprymin/sulfametoksazol) — ponieważ trimetoprymin działa jako diuretyk zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku Tri-Aliter® z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednak konieczne jest jednoczesne stosowanie, należy zachować ostrożność i często monitorować stężenie potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzoną funkcją nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz choroby sercowo-naczyniowej i śmiertelności jest zwiększone.

Metody leczenia ekstrakorowe: metody leczenia ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranu siarczanu, zwiększają ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego leku przeciw nadciśnieniu.

Jednoczesne stosowanie niezalecane.

Perindopryl/indapamid. Opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy krwi i nasilenie jego toksyczności przy jednoczesnym przyjmowaniu litu i inhibitorów ACE. Jednoczesne przyjmowanie perindoprylu z indapamidem i lekami litu nie jest zalecane. Jeśli jednak konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Perindopryl.Aliskiren: u wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub z zaburzoną funkcją nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz choroby sercowo-naczyniowej i śmiertelności jest zwiększone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Z opublikowanych danych wiadomo, że u pacjentów z potwierdzonym miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny wiązało się z częstszym występowaniem hipotensji tętniczej, omdleniami, hiperkaliemią i pogorszeniem funkcji nerek (w tym ostrą niewydolnością nerek) w porównaniu z monoterapią lekami oddziałującymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Stosowanie podwójnej blokady (czyli kombinacji inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) jest możliwe tylko w wyjątkowych przypadkach przy warunku dokładnego monitorowania funkcji nerek, stężenia potasu i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Estramustyna: zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych, takich jak angioedem (obrzęk naczynioruchowy).

Leki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid itp.), sole potasu: ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (efekt addytywny hiperkaliemii). Te leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli jednak jednoczesne przyjmowanie tych substancji jest konieczne, należy zachować ostrożność i często kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz poniżej „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi”.

Amlodypina.Dantrolen (infuzja): w badaniach na zwierzętach obserwowano migotanie komór serca zakończone śmiertelnie i kolaps kardiologiczny w połączeniu z hiperkaliemią po wstrzyknięciu dożylnym werapamilu i dantrolenu. Ze względu na możliwość wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego przepisywania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, pacjentom z potwierdzoną lub podejrzaną złośliwą hipertermią.

Grapefruit lub sok grejpfrutowy: u niektórych pacjentów możliwe jest zwiększenie biodostępności amlodypiny, co prowadzi do nasilenia efektu hipotensyjnego.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi.

Perindopryl/indapamid. Baklofen nasila działanie hipotensyjne. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę leku hipotensyjnego.

Perindopryl/indapamid.Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym wysokie dawki kwasu acetylosalicylowego. Gdy inhibitory ACE są stosowane jednocześnie z NSAID, takimi jak kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorami cyklooksygenazy COX-2 oraz nieselektywnymi NSAID, możliwe jest osłabienie działania hipotensyjnego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym do możliwego rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz do podwyższenia stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z istniejącym osłabieniem funkcji nerek. Taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie pacjentom starszym. Pacjenci powinni przywrócić równowagę wodną i rozważyć konieczność kontroli funkcji nerek po rozpoczęciu terapii wspomagającej i w trakcie dalszego leczenia.

Perindopryl. Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne środki hipoglikemiczne) może prowadzić do nasilenia działania obniżającego poziom glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Ten fenomen najprawdopodobniej występuje w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek.

U pacjentów przyjmujących diuretyki, szczególnie u tych z zaburzonym równowagą wodno-elektrolitową, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitory ACE. Ryzyko rozwoju efektu hipotensyjnego można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie objętości krwi krążącej, spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpoczynać od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem. W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany diuretyk mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitory ACE (w takich przypadkach przyjmowanie diuretyku może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem. W przypadku niewydolności serca na tle przyjmowania diuretyku, przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od dawki minimalnej, ewentualnie po zmniejszeniu dawki diuretyku. W każdym przypadku należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitory ACE.

Diuretyki zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z niskimi dawkami inhibitorów ACE u pacjentów z niewydolnością serca II–IV klasy funkcjonalnej według skali New York Heart Association (NYHA) i frakcją wyrzutową < 40 %, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory ACE i diuretyki pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia, a następnie co miesiąc.

Indapamid. Z uwagi na ryzyko wystąpienia hipokaliemii indapamid należy przepisywać z ostrożnością w połączeniu z lekami, które mogą spowodować rozwój paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „pistolet” (torsades de pointes), takimi jak, ale nie tylko:

leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dofetylid, ibutilid, bretylium, sotalol);
niektóre leki przeciwpsychotyczne: fenotiazyny (np. chloropromazyna, tiatrylazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (np. amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (np. droperydol, haloperidol), inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd);
inne leki (np. beprydyl, cizapryda, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyna, moxifloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, wincamina dożylne, metadon, astemizol, terfenadyna).

Należy zapobiegać obniżeniu stężenia potasu w surowicy krwi, w razie potrzeby korygować je i kontrolować interwał QT.

Amfoterycyna B dożylne, gliko- i mineralokortykosteroidy (działanie systemowe), tetrakosaktyd, leki przeczyszczające (stymulujące perystaltykę) zwiększają ryzyko obniżenia stężenia potasu w surowicy (efekt addytywny). Należy kontrolować zawartość potasu w surowicy krwi i korygować ją w razie potrzeby, szczególnie przy jednoczesnym przyjmowaniu z glikozydami naparstnicy. Zaleca się stosowanie leków przeczyszczających, które nie stymulują perystaltyki.

Glikozydy naparstnicy. Hipokaliemia i/lub hipomagnezemia sprzyjają działaniu toksycznemu naparstnicy. Zaleca się monitorowanie poziomu potasu, magnezu we krwi i kontrolę EKG oraz w razie potrzeby korygowanie leczenia.

Allopurinol. Jednoczesne stosowanie z indapamidem zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Amlodypina. Przy jednoczesnym stosowaniu z znanymi induktorami CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu może się zmieniać. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosować dawkę podczas i po jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4, w szczególności z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, dziurawiec [Hypericum perforatum]).

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z inhibitorami CYP3A4 silnymi lub umiarkowanymi (inhibitory proteaz, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna i klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może powodować znaczne zwiększenie stężenia amlodypiny. Kliniczne objawy powyższych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyraźne u pacjentów starszych. W takich przypadkach może być konieczna kliniczna obserwacja pacjenta i dobór dawki.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę w połączeniu z amlodypiną. Takim pacjentom zaleca się dokładne obserwowanie.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi.

Perindopryl/indapamid/amlodypina.Leki przeciwdziałające podobne do imipraminy (trójpierścieniowe antydepresanty), neuroleptyki nasilają działanie hipotensyjne i ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Stosowanie innych leków hipotensyjnych może spowodować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd. Osłabienie działania hipotensyjnego (z powodu zatrzymania wody i soli przez kortykosteroidy).

Perindopryl. Leki hipotensyjne i wazodylatory: jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatorami może sprzyjać dodatkowemu obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, cytostatyki, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy systemowe lub prokainaamid: jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE zwiększa ryzyko wystąpienia leukopenii.

Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków stosowanych w znieczuleniu.

Diuretyki (tiazydowe i pętlowe): wcześniejsze leczenie wysokimi dawkami diuretyków może spowodować odwodnienie, co zwiększa ryzyko hipotensji na początku terapii perindoprylem.

Sympatomymetyki mogą osłabiać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, oraz iniekcji złota (sodowy aurotiomalat) rzadko opisywano reakcje podobne do tych, które występują przy stosowaniu nitratów (objawy: zaczerwienienie twarzy (gorączki), nudności, wymioty i hipotensja).

Indapamid. Metformina może spowodować kwasocę mlekową w wyniku możliwego rozwoju czynnościowej niewydolności nerek związanej z przyjmowaniem diuretyków, szczególnie pętlowych. Nie należy przepisywać metforminy, jeśli poziom kreatyniny w osoczu przekracza 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

W przypadku odwodnienia związanego z zastosowaniem diuretyków, rośnie ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek środków kontrastowych jodowych. Przed przyjęciem ostatnich należy przywrócić równowagę wodną.

Sole wapnia: istnieje ryzyko wystąpienia hiperkalcemii z powodu zmniejszenia wydalania wapnia z moczem.

Cyklosporyna: istnieje ryzyko podwyższenia poziomu kreatyniny bez wpływu na poziom cyrkulującej cyklosporyny, nawet jeśli nie ma niedoboru wody i sodu.

Amlodypina: w badaniach klinicznych dotyczących interakcji wykazano, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

Takrolimus: istnieje ryzyko podwyższenia stężenia takrolimusu w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną, należy kontrolować jego poziom w osoczu krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę.

Cyklosporyna: badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny z udziałem zdrowych ochotników lub innych populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, w których zaobserwowano zwiększenie wahania minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio od 0 do 40 %), nie były prowadzone. U pacjentów po przeszczepie nerki stosujących amlodypinę należy kontrolować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.

Stosowanie amlodypiny w dawce wielokrotnej 10 mg w połączeniu z 80 mg symwastatyny doprowadziło do 77-procentowego zwiększenia stężenia symwastatyny w porównaniu z jej przyjmowaniem jako monoterapii. Pacjentom przyjmującym amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Wszystkie poniższe ostrzeżenia dotyczące stosowania poszczególnych składników leku dotyczą również stałej kombinacji Tri-Aliter®.

Lit. Jednoczesne stosowanie litu oraz kombinacji perindoprylu/indapamidu nie jest zazwyczaj zalecane (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Dane wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego stosowanie podwójnej blokady RAAS w wyniku przyjmowania kombinacji inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecane (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli leczenie z jednoczesnym stosowaniem dwóch blokerów RAAS jest uznawane za absolutnie konieczne, może być stosowane wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z naczyniopatią cukrzycową.

Leki zatrzymujące potas, suplementy diety zawierające potas lub substytuty soli z potasem. Jednoczesne stosowanie perindoprylu z lekami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas, lub substytutami soli z potasem nie jest zazwyczaj zalecane (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii, agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek bez czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozami, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem, prokainamidem lub przy jednoczesnym występowaniu tych czynników, szczególnie w przypadku zaburzeń funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, w niektórych przypadkach opornych na intensywną terapię antybiotykami. W przypadku przepisywania perindoprylu tym pacjentom zaleca się okresowe monitorowanie liczby białych krwinek we krwi. Ponadto pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o każdym objawie choroby zakaźnej (np. bólu gardła, podwyższonej temperaturze ciała) (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Hipertensja naczynionerka. U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki, podczas leczenia inhibitorami ACE, zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz punkt „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą objawiać się jedynie nieznacznymi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Nadwrażliwość / obrzęk naczynioruchowy. Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub tchawicy. Obrzęk naczynioruchowy może wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia.

W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie perindoprylu i zapewnić pacjentowi odpowiednią opiekę medyczną aż do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadku, gdy obrzęk obejmuje jedynie obszar twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj się poprawia bez leczenia, a w celu złagodzenia objawów może być pomocne podanie leków przeciwhistaminowych.

Obrzęk naczynioruchowy towarzyszący obrzękowi krtani może prowadzić do śmierci. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, krtanię lub tchawicę, z możliwością wystąpienia obturacji dróg oddechowych, konieczna jest natychmiastowa terapia ratunkowa, która może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml) i/lub zapewnienie przepustowości dróg oddechowych.

Zgłaszano, że u osób rasy czarnej inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie obrzęku naczynioruchowego w porównaniu z pacjentami innych ras.

U pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE wystąpiły rzadkie przypadki obrzęku jelitowego. U tych pacjentów pojawiały się bóle brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach wcześniej nie obserwowano obrzęku naczynioruchowego twarzy, a poziom esterazy C-1 był w normie. Rozpoznanie obrzęku jelitowego stawiano podczas tomografii komputerowej, badania ultrasonograficznego lub zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustąpiły. W przypadku różnicowania przyczyn bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia obrzęku jelitowego.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sacubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Zastosowanie sacubitrylu/valsartanu należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sacubitrylem/valsartanem, terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sacubitrylu/valsartanu (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. raczekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) u pacjentów, którzy już stosują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii wywołującej oswajanie. Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia długotrwałych, zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych u pacjentów podczas przyjmowania inhibitorów ACE w trakcie terapii oswajającej lekami zawierającymi jad owadów (pszczoły, osy). Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią po przeprowadzeniu oswajania oraz unikać ich przepisywania w trakcie immunoterapii środkami zawierającymi substancje trujące pochodzenia zwierzęcego.

Jednakże u pacjentów, którzy wymagają przepisania zarówno inhibitorów ACE, jak i terapii oswajającej, można uniknąć takich reakcji poprzez tymczasowe przerwanie stosowania inhibitora ACE co najmniej na 24 godziny przed przeprowadzeniem oswajania.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas przeprowadzania plazmaferezy LDL z wykorzystaniem dekstranu siarczanu wystąpiły reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu. Rozwoju tych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorem ACE przed każdym zabiegiem plazmaferezy.

Ciąża. Inhibitory ACE nie powinny być przepisywane w czasie ciąży. Jeśli kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE jest uznawane za konieczne, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny być przekwalifikowane na alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie inhibitorem ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby zastąpić innym alternatywnym lekiem dozwolonym w czasie ciąży (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Encefalopatia wątrobowo-mózgowa. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby stosowanie diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych, szczególnie w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitów, może spowodować wystąpienie encefalopatii wątrobowej, która może postępować do śpiączki. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie diuretyków.

Fotosensybilizacja. Zgłaszano przypadki reakcji fotosensybilizacji u pacjentów przyjmujących diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydowych (patrz punkt „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się przerwanie leczenia diuretykami. W razie konieczności wznowienia przyjmowania diuretyków należy chronić wrażliwe obszary przed działaniem słońca lub sztucznych źródeł promieniowania ultrafioletowego.

Funkcja nerek. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Terapia lekiem Tri-Aliter®, zawierającym kombinację perindoprylu/indapamidu w dawkach 8 mg / 2,5 mg (czyli Tri-Aliter® 8 mg / 2,5 mg / 5 mg oraz 8 mg / 2,5 mg / 10 mg), jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min). Jeśli u niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez objawów uszkodzenia nerek badania laboratoryjne krwi wykażą oznaki funkcjonalnej niewydolności nerek, leczenie lekiem należy przerwać; możliwe jest wznowienie leczenia w niższej dawce lub tylko jednym z jego składników. Takim pacjentom należy często monitorować poziom potasu i kreatyniny: po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia oraz następnie co dwa miesiące w okresie stabilizacji terapeutycznej. Przypadki wystąpienia niewydolności nerek obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub zaburzeniami funkcji nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej.

Nie zaleca się stosowania tej kombinacji u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.

Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoboru wody i elektrolitów itp.): znaczna stymulacja układu renina-angiotensyna-aldosteron występowała głównie w związku z perindoprylem w przypadku wyraźnego niedoboru wody i elektrolitów (surowa dieta bez soli lub długotrwałe leczenie diuretykami), u pacjentów z początkowo niskim ciśnieniem tętniczym, w przypadku zwężenia tętnic nerkowych, niewydolności serca lub u pacjentów z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzusze.

Blokowanie tego układu inhibitorem ACE, szczególnie podczas pierwszego dawkowania i w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia, może spowodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego i/lub wzrost stężenia kreatyniny w osoczu krwi, co wskazuje na obecność funkcjonalnej niewydolności nerek. Czasem może to mieć ostry początek i bardzo rzadko możliwe jest w dowolnym okresie leczenia. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niższej dawki z stopniowym jej zwiększaniem. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydowych wykazują największą skuteczność, jeśli nie ma zaburzeń funkcji nerek lub są one nieznaczne (poziom kreatyniny około poniżej 25 mg/l, czyli 220 μmol/l, u dorosłych).

U pacjentów starszych poziom kreatyniny w osoczu krwi powinien odpowiadać wiekowi, masie ciała i płci. Hipowolemia spowodowana utratą wody i sodu w wyniku przyjmowania diuretyków na początku leczenia prowadzi do obniżenia filtracji kłębuszkowej. W rezultacie możliwe jest wzrost stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Tymczasowa funkcjonalna niewydolność nerek nie ma negatywnych konsekwencji u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, ale może nasilić wcześniej istniejące zaburzenia funkcji nerek.

Pacjentom z niewydolnością nerek można stosować amlodypinę w dawkach standardowych. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie korelują ze stopniem zaburzeń funkcji nerek.

Badania dotyczące stosowania stałej kombinacji Tri-Aliter® u pacjentów z dysfunkcją nerek nie były prowadzone. Dawkowanie stałej kombinacji Tri-Aliter® u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek powinno odpowiadać dawkom dobieranym indywidualnie dla poszczególnych składników.

Hipotensja, niedobór wody i elektrolitów. Istnieje ryzyko nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z istniejącym niedoborem sodu (szczególnie u pacjentów ze zwężeniem tętnic nerkowych). Dlatego konieczne jest systematyczne monitorowanie pod kątem objawów klinicznych niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić na tle chorób współistniejących, takich jak wymioty lub biegunka. U takich pacjentów należy regularnie monitorować poziom elektrolitów w surowicy krwi.

W przypadku wystąpienia wyraźnej hipotensji może być konieczne wstrzyknięcie dożylnie izotonicznego roztworu chlorku sodu. Przejściowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego przyjmowania leku. Po przywróceniu objętości krwi obiegowej (OCH) i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie może być wznowione w niższej dawce lub jednym z składników leku.

Początkowe obniżenie stężenia sodu może być bezobjawowe, dlatego bardzo ważne jest regularne laboratoryjne monitorowanie tego parametru. Częstszy monitoring jest konieczny u pacjentów starszych i pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”).

Każde leczenie diuretykami może spowodować hiponatremię, czasem z bardzo poważnymi konsekwencjami. Hiponatremia w połączeniu z hipowolemią może prowadzić do odwodnienia i ortostatycznej hipotensji tętniczej. Towarzysząca utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalozu metabolicznego; częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

U niektórych pacjentów podczas przyjmowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, obserwowano wzrost stężenia potasu w osoczu krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementów diety zawierających potas lub substytutów soli z potasem; przyjmowanie innych leków, które powodują wzrost stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyna, ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol), a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub blokerów receptora angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli z potasem może również prowadzić do znacznego wzrostu poziomu potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Hiperkaliemia może spowodować wystąpienie ciężkich, czasem śmiertelnych, arytmii. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptora angiotensyny, a także monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i którejś z powyższych substancji jest uznawane za uzasadnione, należy je stosować z ostrożnością, często monitorując poziom potasu w surowicy krwi (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Obniżenie poziomu potasu przy hipokaliemii jest głównym ryzykiem przy stosowaniu diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych. Hipokaliemia może spowodować zaburzenia mięśniowe. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy, głównie z towarzyszącą ciężką hipokaliemią. Należy zapobiegać ryzyku wystąpienia obniżonego poziomu potasu (< 3,4 mmol/l) u pacjentów z wysokim stopniem ryzyka (pacjenci starsi i/lub pacjenci niedożywieni, niezależnie od przyjmowania wielu leków, pacjenci z marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i wodobrzuszu, pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i pacjenci z niewydolnością serca). W przypadku wystąpienia hipokaliemii zwiększa się kardiotoxyczność glikozydów nasierdziowych i ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu. Pacjenci z wydłużonym interwałem QT wrodzonym lub iatrogennym również należą do grupy ryzyka. Hipokaliemia, tak jak bradykardia, może sprzyjać rozwojowi ciężkich zaburzeń rytmu serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”, która może być śmiertelna.

We wszystkich tych przypadkach konieczny jest częstszy monitoring poziomu potasu w surowicy krwi. Pierwsze oznaczenie tego parametru należy wykonać w ciągu pierwszego tygodnia leczenia.

W przypadku obniżenia poziomu potasu w surowicy krwi konieczna jest jego korekta. Hipokaliemia, wykryta w związku z niskim stężeniem magnezu w surowicy krwi, może być oporna na leczenie, jeśli nie przeprowadzi się korekty poziomu magnezu w surowicy krwi.

Poziom wapnia. Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazydowych mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do nieznacznego i tymczasowego wzrostu poziomu wapnia w osoczu. Znacznie podwyższone poziomy wapnia mogą być wynikiem wcześniej niezdiagnozowanego nadczynności przytarczyc. W takich przypadkach leczenie należy przerwać do czasu badania funkcji gruczołów przytarczycznych (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Magnez w osoczu krwi. Wykazano, że tiazydy i pokrewne diuretyki, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezji (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Hipertensja naczynionerka. Leczeniem hipertensji naczynionerkowej jest rewaskularyzacja. Jednak dla pacjentów z hipertensją naczynionerkową oczekujących na operację lub w przypadku niemożności jej przeprowadzenia, inhibitory ACE mogą być pomocne.

Jeśli Tri-Aliter® jest przepisywany pacjentom z zdiagnozowanym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem takiego stanu, leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych, od niskich dawek, z kontrolą funkcji nerek i poziomu potasu. U niektórych pacjentów obserwowano rozwój funkcjonalnej niewydolności nerek, która była odwracalna po odstawieniu leczenia.

Kaszel. Zgłaszano przypadki wystąpienia suchego kaszlu w trakcie leczenia inhibitorami ACE. Ten kaszel jest trwały i ustępuje po odstawieniu leku. W przypadku wystąpienia tego objawu należy wziąć pod uwagę jego iatrogenną etiologię. Jeśli nadal wskazane jest przepisanie inhibitora ACE, można rozważyć kontynuację terapii.

Ateroskleroza. Ryzyko hipotensji istnieje u wszystkich pacjentów, ale perindopryl należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub niedostatecznością krążenia mózgowego. W takich przypadkach leczenie należy rozpoczynać od niskiej dawki.

Kryz nadciśnieniowy. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny u pacjentów w stanie kryzu nadciśnieniowego nie były badane.

Niewydolność serca / ciężka niewydolność serca. Amlodypinę należy przepisywać pacjentom z niewydolnością serca z ostrożnością. W długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III, IV wg funkcjonalnej klasyfikacji New York Heart Association – NYHA) częstość przypadków rozwoju obrzęku płuc przy stosowaniu amlodypiny była wyższa w porównaniu z placebo. Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, ponieważ zwiększają one ryzyko wystąpienia zdarzeń kardiowaskularnych i śmierci.

U pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień IV) leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza od zmniejszonej dawki początkowej. Lecenia β-blokerami u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niedokrwiennością serca nie należy przerywać: inhibitor ACE dodaje się do β-blokera.

Stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej / przerostowa kardiomiopatia. Należy ostrożnie przepisywać inhibitory ACE pacjentom z przeszkodą odpływu z lewej komory.

Pacjenci z cukrzycą. Pacjentom z insulinozależną cukrzycą (ze względu na tendencję do samoistnego wzrostu poziomu potasu) leczenie należy rozpoczynać pod opieką medyczną od zmniejszonej dawki początkowej.

U chorych na cukrzycę przyjmujących doustne leki obniżające stężenie glukozy we krwi lub otrzymujących insulinę, należy starannie monitorować poziom glukozy we krwi, szczególnie w pierwszym miesiącu terapii inhibitorem ACE.

U chorych na cukrzycę ważne jest monitorowanie poziomu glukozy we krwi, szczególnie gdy poziom potasu jest obniżony.

Cechy rasowe. Perindopryl, podobnie jak inne inhibitory ACE, prawdopodobnie mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi u tych pacjentów.

Zabiegi chirurgiczne / znieczulenie. Inhibitory ACE mogą powodować hipotensję podczas znieczulenia, szczególnie podczas stosowania znieczulającego, które prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. Dlatego podczas leczenia inhibitorami ACE o długim działaniu, takimi jak perindopryl, zaleca się odstawienie leku, jeśli to możliwe, na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Zaburzenia funkcji wątroby. Rzadko przyjmowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem, który rozpoczyna się od żółtaczki cholesterycznej i rozwija się do szybkiego martwicy wątroby, czasem z końcowym skutkiem śmiertelnym. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjentom, u których podczas przyjmowania inhibitora ACE rozwija się żółtaczka lub występuje znaczny wzrost stężenia enzymów wątrobowych, należy przerwać przyjmowanie inhibitora ACE i przeprowadzić odpowiednie badania medyczne i leczenie (patrz punkt „Działania niepożądane”).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby obserwuje się wydłużony okres półtrwania amlodypiny oraz wyższe wartości AUC; nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najniższych dawek, zachowując ostrożność na początku terapii i podczas zwiększania dawki. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby może być konieczny stopniowy dobór dawki i staranne monitorowanie.

Badania dotyczące stosowania stałej kombinacji Tri-Aliter® u pacjentów z dysfunkcją wątroby nie były prowadzone. Ponieważ znane są efekty poszczególnych składników stałej kombinacji Tri-Aliter®, lek jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby i powinien być stosowany z ostrożnością przy zaburzeniach funkcji wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia.

Kwas moczowy. U pacjentów z podwyższonym poziomem kwasu moczowego może występować tendencja do zwiększenia liczby napadów podagry.

Pacjenci starsi. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu. Aby zmniejszyć ryzyko nagłej hipotensji, szczególnie przy obecności niedoboru wody lub elektrolitów, dawkę początkową należy dostosować w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego na leczenie. Dawkę pacjentom starszym należy zwiększać z ostrożnością (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Wypływ w choroidzie, ostra krótkowzroczność (miopia) i wtórna jaskra z zamkniętym kątem. Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkratyczną, która prowadzi do wypływu w choroidzie z defektem pola widzenia, przejściową krótkowzrocznością i ostrą jaskrą z zamkniętym kątem. Objawy obejmują ostry początek obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu stosowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie leczenia operacyjnego, farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem może być uczulenie na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Sportowcy. Sportowcy powinni zwrócić uwagę na to, że ten lek zawiera substancję czynną, która może dać pozytywny wynik testu antydopingowego.

Substancje pomocnicze. Jeśli masz potwierdzoną nietolerancję niektórych cukrów, skonsultuj się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Tri-Aliter® jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Perindopryl. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka wystąpienia efektu teratogennego w wyniku przyjmowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży są niewystarczające, dlatego nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Lek jest przeciwwskazany kobietom w ciąży lub planującym zajście w ciążę. Jeśli kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE jest uznawane za konieczne, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny być przekwalifikowane na alternatywne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają potwierdzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Jeśli potwierdzono ciążę podczas leczenia inhibitorem ACE, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym alternatywnym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży prowadzi do fetotoksyczności (obniżenie funkcji nerek, małopłodzie, opóźnienie formowania tkanki kostnej czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli kobieta przyjmowała inhibitory ACE od II trymestru ciąży, dziecku zaleca się wykonanie ultrasonografii funkcji nerek i kości czaszki. Noworodkom, których matki przyjmowały inhibitory ACE w czasie ciąży, należy dokładnie monitorować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Indapamid. Dane dotyczące stosowania indapamidu w czasie ciąży są ograniczone (mniej niż 300 przypadków). Przy długotrwałym stosowaniu diuretyku tiazydowego w III trymestrze ciąży możliwe jest zmniejszenie objętości krwi obiegowej i ukrwienia łożyska, co może prowadzić do niedokrwienia płodowo-łożyskowego i opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto rzadko u noworodków obserwowano hipoglikemię i trombocytopenię. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą.

Amlodypina. Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. W badaniach na zwierzętach toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą stwierdzono podczas podawania wysokich dawek.

Karmienie piersią. Tri-Aliter® nie jest zalecany w czasie karmienia piersią.

Perindopryl. Stosowanie perindoprylu w okresie karmienia piersią nie jest zalecane ze względu na brak danych. Szczególnie w okresie karmienia piersią noworodka lub wcześniaka należy przepisać leczenie alternatywne z potwierdzonym profilem bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią.

Indapamid. Dostępnych informacji dotyczących przenikania indapamidu/metabolitów do mleka matki jest niewystarczająca. Mogą rozwinąć się nadwrażliwość na pochodne sulfonamidu i hipokaliemia. Ryzyko dla noworodków/dzieci niemowlęcych nie może być wykluczone.

Indapamid należy do diuretyków podobnych do tiazydowych, których stosowanie w okresie karmienia piersią wiązano ze zmniejszeniem i hamowaniem laktacji.

Amlodypina. Amlodypina przenika do mleka matki. Frakcja dawki początkowej przyjmowanej przez matkę, którą otrzymuje niemowlę, szacowana jest jako rozstęp międzykwartylowy 3–7% z maksimum 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany.

Plodność.

Perindopryl i indapamid. Badania toksyczności rozrodczej nie wykazały wpływu na płodność samców i samic zwierząt. Nie przewiduje się wpływu na płodność człowieka.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Badania dotyczące wpływu leku Tri-Aliter® na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami nie były prowadzone.

Perindopryl i indapamid nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Jednak u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego.

Amlodypina może wywierać nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Możliwe jest zaburzenie reakcji w przypadku wystąpienia u pacjenta zawrotów głowy, bólu głowy, osłabienia, zmęczenia lub nudności. W rezultacie może to pogorszyć zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi automatyzowanymi systemami. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

1 tabletka leku Tri-Aliter® na dobę, jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem.

Stosowanie stałej kombinacji nie jest przewidziane do leczenia wstępnego.

W razie potrzeby dawkę stałej kombinacji Tri-Aliter® można zmienić lub może być zalecane indywidualne dobrać dawki poszczególnych składników.

Grupy specjalne pacjentów.

*Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W przypadku niewydolności nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny ˂ 30 ml/min) leczenie lekiem jest przeciwwskazane. Przepisywanie leku Tri-Aliter® w dawkach 8 mg / 2,5 mg / 5 mg oraz 8 mg / 2,5 mg / 10 mg pacjentom z niewydolnością nerek umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) jest przeciwwskazane. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować częste monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu we krwi.

Pacjenci w wieku podeszłym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Należy wziąć pod uwagę, że wydalanie perindoprylatu u pacjentów w wieku podeszłym jest obniżone (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Przepisywanie leku Tri-Aliter® pacjentom w wieku podeszłym jest możliwe z uwzględnieniem funkcji nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Leczenie lekiem Tri-Aliter® jest przeciwwskazane pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Tri-Aliter® należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby ze względu na brak zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Tri-Aliter® u dzieci, dlatego nie stosuje się go w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przedawkowania leku Tri-Aliter®.

W przypadku przedawkowania kombinacji perindopryl/indapamid najczęściej występującą niepożądaną reakcją jest hipotensja tętnicza, która czasem może towarzyszyć nudności, wymioty, drgawki, zawroty głowy, senność, dezorientacja, oliguria, która może postępować do anurii (w wyniku hipowolemii). Może wystąpić zaburzenie równowagi wodno-elektrolitowej (obniżenie stężenia sodu i potasu w osoczu).

W przypadku wystąpienia znaczącej hipotensji pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z niskim pochyleniem głowy. W razie potrzeby podaje się izotoniczny roztwór chlorku sodu dożylnie lub stosuje się inne metody przywracania objętości krwi obiegowej.

Perindoprylat, forma aktywna perindoprylu, może być usuwany z organizmu za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny u ludzi są ograniczone.

Na podstawie istniejących danych można założyć, że przyjęcie bardzo dużych dawek spowoduje nadmierną wazodilatację obwodową i odruchową tachykardię. Opisywano nasilone, prawdopodobnie długotrwałe hipotensję ogólną i wstrząs z letalnym skutkiem.

Rzadko opisywano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (po 24–48 godzinach po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

Klinicznie wyrażona hipotensja wywołana przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnej pomocy kardiologicznej, w tym częstego monitorowania czynności serca i funkcji oddechowej, ułożenia pacjenta w pozycji poziomej z podniesionymi kończynami dolnymi oraz monitorowania objętości krwi krążącej i diurezy.

Podanie wazokonstruktora może być pomocne w przywróceniu napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, jeśli nie ma przeciwwskazań. Dożylny roztwór glukonianu wapnia może pomóc w skorygowaniu skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach przepłukanie żołądka może być wskazane. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że stosowanie węgla aktywowanego 2 godziny po przyjęciu 10 mg amlodypiny zmniejsza szybkość jego wchłaniania do organizmu. Ze względu na wysoki stopień wiązania amlodypiny z białkami osocza hemodializa uznawana jest za nieskuteczną.

Efekty uboczne.

Najczęstsze efekty uboczne obserwowane podczas stosowania perindoprylu, indapamidu i amlodypiny oddzielnie to: hipokaliemia, zawroty głowy, ból głowy, parestezje, senność, dysgezja, zaburzenia wzroku, podwójne widzenie, dzwonienie w uszach, zawroty głowy, kołatanie serca, napoty cieplne, hipotensja tętnicza (i związane z nią objawy), kaszel, duszność, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (ból brzucha, zaparcia, biegunka, dyspepsja, nudności, wymioty, zmiana rytmu wypróżnień), świąd, wysypka skórna, wysypka makulopapularna, skurcze mięśni, obrzęk kostek, astenia, obrzęk i zmęczenie.

Podczas leczenia perindoprylem, indapamidem lub amlodypiną obserwowano poniższe efekty uboczne, które pod względem częstości występowania podzielono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych informacji).

Infekcje i inwazje. Rinitis: perindopryl — bardzo rzadko, amlodypina — rzadko.

Ze strony układu endokrynnego. Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHAD): perindopryl — rzadko.

Ze strony układu krwionośnego i limfatycznego. Eozynofilia: perindopryl — rzadko*; agranulocytoza: perindopryl i indapamid — bardzo rzadko; anemia aplastyczna: indapamid — bardzo rzadko; pancytopenia: perindopryl — bardzo rzadko; leukopenia: perindopryl, indapamid, amlodypina — bardzo rzadko; neutropenia: perindopryl — bardzo rzadko; anemia hemolityczna: perindopryl, indapamid — bardzo rzadko; trombocytopenia: perindopryl, indapamid, amlodypina — bardzo rzadko.

Ze strony układu odpornościowego. Reakcje nadwrażliwości: amlodypina — bardzo rzadko, indapamid — rzadko.

Ze strony przemiany materii i zaburzeń odżywiania. Hipokaliemia: indapamid — często; hipoglikemia: perindopryl — rzadko*; hiperkaliemia, ustępująca po odstawieniu leku: perindopryl — rzadko*; hiponatremia: perindopryl — rzadko*, indapamid — rzadko; hipochloremia: indapamid — rzadko; hipomagnezemia: indapamid — rzadko; hiperwentylacja: amlodypina — bardzo rzadko; hiperkalcemia: indapamid — bardzo rzadko.

Ze strony psychiki. Bezsenność: amlodypina — rzadko; zaburzenia nastroju (w tym niepokój): amlodypina, perindopryl — rzadko; depresja: amlodypina — rzadko, perindopryl — rzadko*; zaburzenia snu: perindopryl — rzadko; dezorientacja: perindopryl — bardzo rzadko, amlodypina — rzadko.

Ze strony układu nerwowego. Zawroty głowy: perindopryl i amlodypina — często; ból głowy: perindopryl i amlodypina — często, indapamid — rzadko; parestezje: perindopryl — często, indapamid — rzadko, amlodypina — rzadko; senność: perindopryl — rzadko*, amlodypina — często; hipestezja: amlodypina — rzadko; dysgezja: perindopryl — często, amlodypina — rzadko; drżenie: amlodypina — rzadko; omdlenia: perindopryl — rzadko*, indapamid — częstość nieznana, amlodypina — rzadko; nadciśnienie: amlodypina — bardzo rzadko; neuropatia obwodowa: amlodypina — bardzo rzadko; zaburzenia ekstrapiramidowe (zespół ekstrapiramidowy): amlodypina — częstość nieznana; udar, potencjalnie spowodowany nadmiernym obniżeniem ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim stopniem ryzyka: perindopryl — bardzo rzadko; w przypadku niewydolności wątroby możliwe wystąpienie encefalopatii wątrobowej: indapamid — częstość nieznana.

Ze strony narządów wzroku. Zaburzenia wzroku: perindopryl i amlodypina — często, indapamid — częstość nieznana; ostra jaskra z zamkniętym kątem: indapamid — częstość nieznana; wypływ chorioidealny: indapamid — częstość nieznana; podwójne widzenie: amlodypina — często; krótkowzroczność: indapamid — częstość nieznana; nieostre widzenie: indapamid — częstość nieznana.

Ze strony narządów słuchu i labiryntu ucha. Dzwonienie w uszach: perindopryl — często, amlodypina — rzadko; zawroty głowy: perindopryl — często, indapamid — rzadko.

Ze strony serca. Kołatanie serca: perindopryl — rzadko*, amlodypina — często; tachykardia: perindopryl — rzadko*; dławica piersiowa: perindopryl — bardzo rzadko; arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków): perindopryl i indapamid — bardzo rzadko, amlodypina — rzadko; zawał mięśnia sercowego może wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim stopniem ryzyka: perindopryl i amlodypina — bardzo rzadko; paroksystalna tachykardia komorowa typu „pируet” (torsade de pointes), potencjalnie śmiertelna: indapamid — częstość nieznana.

Ze strony układu naczyniowego. Napoty cieplne: amlodypina — często, perindopryl — rzadko*; hipotensja (i związane z nią objawy): perindopryl — często, indapamid — bardzo rzadko, amlodypina — rzadko; zapalenie naczyń: perindopryl — rzadko*, amlodypina — bardzo rzadko; zespół Raynauda: perindopryl — częstość nieznana.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej. Kaszel: perindopryl — często, amlodypina — rzadko; duszność: perindopryl i amlodypina — często; skurcz oskrzeli: perindopryl — rzadko; eozynofilowe zapalenie płuc: perindopryl — bardzo rzadko.

Ze strony układu pokarmowego. Ból brzucha: perindopryl i amlodypina — często; zaparcia: perindopryl i amlodypina — często, indapamid — rzadko; biegunka: perindopryl i amlodypina — często; dyspepsja: perindopryl i amlodypina — często; nudności: perindopryl i amlodypina — często, indapamid — rzadko; wymioty: perindopryl — często, indapamid i amlodypina — rzadko; suchość w ustach: perindopryl i amlodypina — rzadko, indapamid — rzadko; zmiana rytmu wypróżnień: amlodypina — często; hiperplazja dziąseł: amlodypina — bardzo rzadko; zapalenie trzustki: perindopryl, indapamid i amlodypina — bardzo rzadko; zapalenie żołądka: amlodypina — bardzo rzadko.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego. Zapalenie wątroby: perindopryl i amlodypina — bardzo rzadko, indapamid — częstość nieznana; żółtaczka: amlodypina — bardzo rzadko; zaburzenia funkcji wątroby: indapamid — bardzo rzadko.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej. Świąd: perindopryl — często, amlodypina — rzadko; wysypka: perindopryl — często, amlodypina — rzadko; wysypka makulopapularna: indapamid — często; pokrzywka: perindopryl i amlodypina — rzadko, indapamid — bardzo rzadko; obrzęk naczynioruchowy: perindopryl — rzadko, indapamid i amlodypina — bardzo rzadko; łysienie: amlodypina — rzadko; purpura: indapamid i amlodypina — rzadko; depigmentacja skóry: amlodypina — rzadko; nadpotliwość: perindopryl i amlodypina — rzadko; egzantem: amlodypina — rzadko; reakcja fotouczuleniowa: perindopryl — rzadko*, indapamid — częstość nieznana, amlodypina — bardzo rzadko; nasilenie objawów łuszczycy: perindopryl — rzadko; pemfigoid: perindopryl — rzadko*; zespół wielopostaciowej czerwonej: perindopryl i amlodypina — bardzo rzadko; zespół Stevensa-Johnsona: indapamid i amlodypina — bardzo rzadko; odspajające zapalenie skóry: amlodypina — bardzo rzadko; toksyczny epidermalny nekroliz: indapamid — bardzo rzadko, amlodypina — częstość nieznana; obrzęk Quinckego: amlodypina — bardzo rzadko.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Skurcze mięśni: perindopryl i amlodypina — często, indapamid — częstość nieznana; obrzęk kostek: amlodypina — często; ból stawów: perindopryl — rzadko*, amlodypina — rzadko; osłabienie mięśni: indapamid — częstość nieznana; ból mięśni: perindopryl — rzadko*, indapamid — częstość nieznana, amlodypina — rzadko; rabdomioliza: indapamid — częstość nieznana; ból pleców: amlodypina — rzadko; możliwe nasilenie objawów istniejącego toczeń rumieniowatego układowego: indapamid — częstość nieznana.

Ze strony nerek i układu moczowego. Zaburzenia oddawania moczu: amlodypina — rzadko; nokturia: amlodypina — rzadko; polakiuria: amlodypina — rzadko; anuria/oliguria: perindopryl — rzadko*; ostra niewydolność nerek: perindopryl — rzadko; niewydolność nerek: perindopryl — rzadko, indapamid — bardzo rzadko.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Dysfunkcja erekcji: perindopryl i amlodypina — rzadko, indapamid — rzadko; ginekomastia: amlodypina — rzadko.

Zaburzenia ogólne. Astenia: perindopryl i amlodypina — często; zwiększona zmęczalność: indapamid — rzadko, amlodypina — często; obrzęk: amlodypina — bardzo często; ból w klatce piersiowej: perindopryl — rzadko*, amlodypina — rzadko; ból: amlodypina — rzadko; niedoból: perindopryl — rzadko*, amlodypina — rzadko; obrzęki obwodowe: perindopryl — rzadko*; hipertermia: perindopryl — rzadko*.

Badania. Zwiększenie masy ciała: amlodypina — rzadko; zmniejszenie masy ciała: amlodypina — rzadko; podwyższenie poziomu mocznika we krwi: perindopryl — rzadko*; podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi: perindopryl — rzadko*; podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi: perindopryl — rzadko; podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych: perindopryl — rzadko, indapamid — częstość nieznana, amlodypina — bardzo rzadko; obniżenie poziomu hemoglobiny i hematokrytu: perindopryl — bardzo rzadko; wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie: indapamid — częstość nieznana; podwyższenie poziomu glukozy we krwi: indapamid — częstość nieznana; podwyższenie poziomu kwasu moczowego we krwi: indapamid — częstość nieznana.

Urazy, zatrucia i komplikacje związane z przyjmowaniem leku. Upadki: perindopryl — rzadko*.

*Częstość efektów ubocznych wykrytych na podstawie spontanicznych zgłoszeń, obliczona na podstawie danych z badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 30 tabletek (10×3) w foliach w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

TOO NVF „MIKROCHIM” (jednostka produkcyjna (wszystkie etapy procesu produkcyjnego)).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 93400, obwód ługański, miasto Siewierodonieck, ul. Promysłowa 24-w.

Wnioskodawca.

TOO NVF „MIKROCHIM”.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustriji 5.

Zgłoś niepożądane zjawisko podczas stosowania leku możesz poprzez system nadzoru farmakologicznego TOO NVF „MIKROCHIM”

telefon: +38 (050) 309-83-54 (całodobowo)

lub pod adresem https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/