Трукап

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТРУКАП (TRUQAP)

Состав:

действующее вещество: капивасертиб (capivasertib);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 160 мг или 200 мг капивасертиба;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат; оболочка таблетки: гипромеллоза, коповидон, макрогол 3350, полидекстроза, триглицериды средней длины цепи, диоксид титана, оксид железа желтый, оксид железа красный, оксид железа черный.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

160 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бежевого цвета, с тиснением CAV над 160 с одной стороны и гладкие с другой стороны;

200 мг: капсуловидные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бежевого цвета, с тиснением CAV 200 с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Другие ингибиторы протеинкиназ.

Код АТХ L01E X27.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Капивасертиб является мощным селективным ингибитором киназной активности всех трех изоформ серин/треонин-киназы AKT (AKT1, AKT2 и AKT3). AKT представляет собой ключевой компонент сигнального каскада фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), регулирующего многочисленные клеточные процессы, включая выживание клеток, пролиферацию, клеточный цикл, метаболизм, транскрипцию генов и миграцию клеток. Активация AKT в опухолях возникает вследствие активации других сигнальных путей, мутаций AKT1, потери функции гомолога фосфатазы и тензина (PTEN) и мутаций в каталитической субъединице PI3K (PIK3CA).

Капивасертиб подавляет рост клеточных линий, полученных из солидных опухолей и при гематологических новообразованиях, включая клеточные линии рака молочной железы с мутациями PIK3CA или AKT1, а также с альтерациями PTEN или без них.

Применение капивасертиба и фулвестранта продемонстрировало противоопухолевую активность в ряде моделей ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с ER-положительным раком молочной железы, репрезентативных для различных подгрупп рака молочной железы. Это касалось моделей с выявленными мутациями или альтерациями в генах PIK3CA, PTEN, AKT1, а также без них.

Кардиоэлектрофизиология

Анализ зависимости «экспозиция – ответ» на основе данных 180 пациентов с распространенными солидными злокачественными опухолями, получавших капивасертиб в дозах от 80 до 800 мг, показал, что прогнозируемое удлинение интервала QTcF составило 3,87 мс при средней Cmax в состоянии равновесия при приеме дозы 400 мг дважды в сутки.

Клиническая эффективность

CAPItello-291 — это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 708 пациентов, целью которого являлась оценка эффективности и безопасности применения препарата Трукап в комбинации с фулвестрантом у взрослых женщин в пременопаузе или постменопаузе и у взрослых мужчин с местно-распространенным (неоперабельным) или метастатическим ER-положительным и HER2-отрицательным (определяемым как IHC 0 или 1+ или IHC 2+/ISH-) раком молочной железы, из которых 289 пациентов имели опухоли с одной или несколькими соответствующими альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN после рецидива или прогрессирования заболевания во время или после терапии на основе ингибитора ароматазы (ИА).

В исследование не включали пациентов, получавших более двух линий эндокринной терапии по поводу местно-распространенного (неоперабельного) или метастатического заболевания, более одной линии химиотерапии по поводу местно-распространенного (неоперабельного) или метастатического заболевания, ранее получавших лечение AKT, PI3K, ингибиторами mTOR, фулвестрантом и/или другими селективными деградаторами эстрогеновых рецепторов, имевших клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы (определяемые как сахарный диабет 1 или 2 типа, требующий лечения инсулином, и/или уровень HbA1c > 8,0 % [63,9 ммоль/моль]), имевших клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, симптоматические заболевания внутренних органов или любое заболевание, при котором пациенту не подходит эндокринная терапия.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Трукап в дозе 400 мг (N = 355) или плацебо (N = 353) дважды в сутки в течение 4 дней с последующим 3-дневным перерывом в каждом 28-дневном цикле лечения. Фулвестрант в дозе 500 мг вводили в 1-й и 15-й день цикла 1, а далее — в 1-й день каждого 28-дневного цикла.

Женщины в пременопаузе или перименопаузе получали лечение агонистом лютеинизирующего гонадотропного рилизинг-гормона (ЛГРГ). Рандомизация была стратифицирована по наличию метастазов в печени, предыдущему лечению ингибиторами CDK4/6 и географическому региону. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, смерти, отзыва согласия на участие или возникновения неприемлемых проявлений токсичности. Перед рандомизацией брали образец опухоли для ретроспективного определения статуса альтераций PIK3CA/AKT1/PTEN путем центрального тестирования.

Демографические данные пациентов и характеристики заболевания на исходном уровне были хорошо сбалансированы между группами лечения. Медиана возраста участников исследования (708 пациентов) составила 58 лет (диапазон: 26–90 лет; 30,7 % пациентов были старше 65 лет); 99 % пациентов были женщинами; представители европеоидной расы составили 57,5 %, монголоидной расы — 26,7 %, негроидной расы — 1,1 %; функциональный статус 0 баллов по классификации Восточной онкологической группы (ECOG) имели 65,7 %, 1 балл — 34,2 %; 21,8 % женщин находились в периоде пременопаузы или перименопаузы. Все пациенты ранее получали эндокринную терапию (100 % пациентов получали лечение на основе ИА, 44,1 % получали тамоксифен). Предыдущее лечение ингибитором CDK4/6 получали 70,1 % пациентов. Химиотерапию по поводу местно-распространенного (неоперабельного) или метастатического рака прошли 18,2 % пациентов. Демографические данные пациентов в подгруппе с альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN в целом были репрезентативны для общей популяции исследования.

Первичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП) в общей популяции по оценке исследователей и ВБП в подгруппе с альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN по Критериям оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST v1.1).

На дату прекращения сбора данных (ПСД) 15 августа 2022 года в исследовании наблюдалось статистически значимое удлинение ВБП у пациентов, получавших Трукап плюс фулвестрант, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс фулвестрант, как в общей популяции, так и в подгруппе с альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN (см. таблицу 1). Поисковый анализ ВБП в выборке из 313 (44 %) пациентов, у которых в опухолях не было альтераций PIK3CA/AKT1/PTEN, показал, что отношение рисков (ОР) составляет 0,79 (95 % ДИ: 0,61; 1,02). Это свидетельствует о том, что разница в общей популяции в основном обусловлена результатами, полученными в популяции пациентов с альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN. Результаты ВБП по оценке исследователей подтверждались достоверными результатами независимой центральной оценки в слепом режиме (НЦОСР). Частота объективного ответа (ЧОО), оцененная исследователями, у пациентов, получавших Трукап плюс фулвестрант и плацебо плюс фулвестрант, составила 22,9 % и 12,2 % соответственно в общей популяции и 28,8 % и 9,7 % соответственно в подгруппе с альтерациями.

Заранее запланированный промежуточный анализ общей выживаемости (ОВ) (на дату ПСД 15 апреля 2024 года умерло 59 % пациентов) показал, что ОР составляет 0,88 (95 % ДИ: 0,65; 1,19) в подгруппе с альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN.

Результаты оценки эффективности представлены в таблице 1 и на рисунке 1.

Таблица 1. Выживаемость без прогрессирования в подгруппе с альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN (по оценке исследователей)

а Стратифицированная модель пропорциональных рисков Кокса. Отношение рисков < 1 свидетельствует в пользу комбинации капивасертиб + фулвестрант. Для общей популяции — логранговый критерий и модель Кокса, стратифицированная по наличию метастазов в печени (да или нет), предыдущему применению ингибиторов CDK4/6 (да или нет) и географическому региону (регион 1: США, Канада, Западная Европа, Австралия и Израиль и регион 2: Латинская Америка, Восточная Европа и Россия по сравнению с регионом 3: Азия). Для популяции с альтерациями — логранговый критерий и модель Кокса, стратифицированная по наличию метастазов в печени (да или нет) и предыдущему применению ингибиторов CDK4/6 (да или нет).

б Стратифицированный логранговый критерий.

Рис. 1. График выживаемости без прогрессирования по Каплану – Мееру, исследование CAPItello-291 (по оценке исследователей в подгруппе с альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN)

Дети

Европейское агентство лекарственных средств разрешило не представлять результаты исследований с применением лекарственного средства Трукап у всех подгруппах пациентов детского возраста с раком молочной железы (информация о применении лекарственного средства детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Фармакокинетику капивасертиба изучали у здоровых добровольцев и у пациентов с солидными опухолями. При однократном введении препарата в диапазоне доз от 80 до 800 мг у пациентов системная экспозиция (AUC и Cmax) увеличивалась пропорционально дозе. После многократного введения препарата в дозах от 80 до 600 мг дважды в сутки AUC возрастала несколько более, чем пропорционально дозе. При прерывистом введении капивасертиба в дозе 400 мг дважды в сутки в течение 4 дней с последующим 3-дневным перерывом равновесные концентрации капивасертиба с AUC 8069 нг/мл (37 %) и Cmax 1371 нг/мл (30 %), согласно прогнозам, достигались на 3-й и 4-й день приема препарата каждую неделю, начиная со 2-й недели. В дни перерыва в приеме препарата концентрации в плазме были низкими (примерно 0,5–15 % от Cmax в равновесном состоянии).

Всасывание

Капивасертиб быстро всасывается, максимальная концентрация (Cmax) наблюдалась у пациентов примерно через 1–2 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 29 %.

Влияние пищи

Когда капивасертиб применяли после приема пищи с высоким содержанием жира и калорий (примерно 1000 ккал), соотношение AUC и Cmax после и до приема пищи составляло 1,32 и 1,23 соответственно по сравнению с приемом препарата после ночного голодания. Когда капивасертиб применяли после приема пищи с низким содержанием жира и калорий (примерно 400 ккал), экспозиция была схожей с таковой после приема препарата натощак: соотношение AUC и Cmax после и до приема пищи составляло 1,14 и 1,21 соответственно. Прием препарата вместе с пищей не привел к клинически значимым изменениям экспозиции препарата.

Распределение

Средний объем распределения после внутривенного введения препарата здоровым добровольцам составлял 2,6 л/кг. Капивасертиб не связывается с белками плазмы в значительной степени (доля несвязанного вещества составляет 22 %), а соотношение концентрации препарата в плазме и в крови составляет 0,71.

Метаболизм

Капивасертиб метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A4 и UGT2B7. Основным метаболитом в плазме крови человека был глюкуронидный эфир, на долю которого приходилось 83 % от общей суммы связанного с препаратом материала. Вторичный окислительный метаболит количественно определялся в 2 %, а доля капивасертиба составляла 15 % от общей суммы циркулирующего материала, связанного с препаратом. Активные метаболиты не обнаружены.

Выведение

Эффективный период полувыведения препарата после многократного приема у пациентов составлял 8,3 часа. Средний общий клиренс плазмы после однократного внутривенного введения у здоровых добровольцев составлял 38 л/ч. Средний общий клиренс плазмы после однократного перорального введения составлял 60 л/ч и уменьшался на 8 % после многократного приема в дозе 400 мг дважды в сутки.

После однократного перорального введения дозы 400 мг среднее общее выведение препарата, меченного радиоактивным изотопом, составило 45 % с мочой и 50 % с калом. Почечный клиренс составлял 21 % от общего клиренса. Капивасертиб выводится преимущественно путем метаболизма.

Применение в особых группах пациентов

Влияние расы, возраста, пола и массы тела

На основании популяционного фармакокинетического анализа AUC и Cmax установлено, что принадлежность к расе (включая европейскую и японскую) пациентов, пол или возраст существенно не влияют на экспозицию капивасертиба. Была выявлена статистически значимая корреляция между предполагаемым клиренсом при пероральном приеме капивасертиба и массой тела пациента. Прогнозируется, что у пациента с массой тела 47 кг AUC будет на 12 % выше, чем у пациента с массой тела 66 кг. Нет оснований для коррекции дозы в зависимости от массы тела, поскольку прогнозируемое влияние на экспозицию капивасертиба было незначительным.

Почечная недостаточность

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 60–89 мл/мин) AUC и Cmax были на 1 % выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–59 мл/мин) AUC и Cmax были на 16 % выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной функцией почек.

Данные по пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) отсутствуют.

Печеночная недостаточность

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (билирубин ≤ ВГН и аспартатаминотрансфераза (АСТ) > ВГН или билирубин от > 1 ВГН до ≤ 1,5 ВГН) AUC и Cmax были на 5 % выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной функцией печени (билирубин ≤ ВГН и АСТ ≤ ВГН). У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (билирубин от > 1,5 ВГН до ≤ 3 ВГН) AUC была на 17 %, а Cmax — на 13 % выше по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Данные по пациентам со средней степенью печеночной недостаточности ограничены, по пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности — отсутствуют.

Взаимодействие лекарственных средств

Совместное применение однократной дозы капивасертиба 400 мг после многократного приема препаратом, снижающим кислотность, рабепразолом в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней у здоровых добровольцев не привело к клинически значимым изменениям экспозиции капивасертиба.

Исследования in vitro показали, что капивасертиб метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A4 и UGT2B7. Результаты клинических исследований взаимодействия лекарственных средств (взаимодействие лекарственных средств [DDI]), в которых изучалась потенциальная DDI на основе взаимодействий CYP3A4 (итраконазол и энзалутамид), приведены ниже в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Клинические исследования потенциальной DDI на основе взаимодействий UGT2B7 не проводились.

В исследованиях in vitro капивасертиб ингибировал CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1 и индуцировал метаболизирующие ферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Препарат также ингибировал транспортеры лекарственных веществ BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 и MATE2K in vitro. Результаты клинического исследования DDI, в котором изучались потенциальные DDI на основе взаимодействий CYP3A4 (мидазолам), приведены ниже в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Клинические исследования потенциальных DDI на основе взаимодействий CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 и MATE2K не проводились.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Трукап показано в комбинации с фулвестрантом для лечения взрослых пациентов с эстроген-рецептор (ER)-позитивным, HER2-негативным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы с одной или несколькими альтерациями в генах PIK3CA/AKT1/PTEN после рецидива или прогрессирования заболевания на фоне или после эндокринной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Женщинам в пременопаузе или перименопаузе комбинацию Трукап плюс фулвестрант следует применять в сочетании с агонистом лютеинизирующего гонадотропного рилизинг-гормона (ЛГРГ).

Мужчинам следует рассмотреть возможность применения агонистов ЛГРГ в соответствии с текущими стандартами клинической практики.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Меры предосторожности при обращении

Любые неиспользованные лекарственные средства и отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Капивасертиб метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A4 и UGT2B7. In vivo капивасертиб является слабым временозависимым ингибитором CYP3A.

Лекарственные средства, которые могут повысить концентрацию капивасертиба в плазме крови

Ингибиторы CYP3A4 сильного действия

Совместное применение Трукап с ингибиторами CYP3A4 сильного действия повышает концентрацию капивасертиба, что может увеличить риск токсичности препарата Трукап. Следует избегать совместного применения с ингибиторами CYP3A4 сильного действия (такими как боцепревир, церитиниб, кларитромицин, кобицистат, кониваптан, энситрелвир, иделалисиб, индинавир, итраконазол, йозамицин, кетоконазол, лонафарниб, мибефрадил, мифепристон, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, рибоциклиб, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, тролеандомицин, тукатиниб, вориконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок). Если невозможно избежать совместного применения, дозу препарата Трукап следует снизить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Совместное многократное введение ингибитора CYP3A4 сильного действия — итраконазола в дозе 200 мг повышало общую экспозицию (AUCinf) и максимальную концентрацию (Cmax) капивасертиба на 95 % и 70 % соответственно по сравнению с монотерапией капивасертибом.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия

Совместное применение препарата Трукап с ингибиторами CYP3A4 умеренного действия повышает концентрацию капивасертиба, что может увеличить риск токсичности препарата Трукап. При совместном применении с ингибитором CYP3A4 умеренного действия (например, апредитантом, ципрофлоксацином, циклоспорином, дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом, флуоксамином, тофизопамом, верапамилом) дозу препарата Трукап следует снизить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные средства, которые могут снизить концентрацию капивасертиба в плазме крови

Индукторы CYP3A4 сильного действия

Следует избегать совместного применения препарата Трукап с индукторами CYP3A4 сильного действия (например, карбамазепином, фенитоином, рифампицином, зверобоем). Совместное применение капивасертиба с индуктором CYP3A4 сильного действия — энзалутамидом снижало AUC капивасертиба примерно на 40–50 %.

Индукторы CYP3A4 умеренного действия

Совместное применение капивасертиба с индуктором CYP3A4 умеренного действия может привести к снижению концентрации капивасертиба. Это может уменьшить эффективность препарата Трукап. Следует избегать совместного применения индукторов CYP3A4 умеренного действия (например, бозентана, ценобамата, дабрафениба, элаголикса, этравирин, лерсивирина, лесинурада, лопинавира, лорлатиниба, метамизола, митапивата, модафинила, нафцилина, пексидартиниба, фенобарбитала, рифабутина, семагацистатa, соторасиба, талвиралена, телотристата этила, тиоридазина).

Лекарственные средства, на концентрацию которых в плазме крови может влиять капивасертиб

Субстраты CYP3A

Концентрация лекарственных средств, выводящихся преимущественно путём метаболизма CYP3A, может повышаться при совместном применении с препаратом Трукап, что может привести к увеличению токсичности в зависимости от их терапевтического окна. Капивасертиб повышал AUC мидазолама на 15–77 %, следовательно, он является слабым ингибитором CYP3A (см. раздел «Фармакологические свойства»). Может потребоваться коррекция дозы лекарственных средств, выводящихся преимущественно путём метаболизма CYP3A и имеющих узкое терапевтическое окно (таких как карбамазепин, циклоспорин, фентанил, пимозид, симвастатин, такролимус). Рекомендации по совместному применению со слабыми ингибиторами CYP3A4 содержатся в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Субстраты CYP2D6 с узким терапевтическим окном

In vitro оценки показали, что капивасертиб способен ингибировать активность ферментов CYP2D6. Капивасертиб следует применять с осторожностью в комбинации с чувствительными субстратами ферментов CYP2D6, имеющими узкое терапевтическое окно, поскольку капивасертиб может увеличить системную экспозицию этих субстратов.

Субстраты CYP2B6 с узким терапевтическим окном

In vitro оценки показали, что капивасертиб способен индуцировать активность ферментов CYP2B6. Капивасертиб следует применять с осторожностью в комбинации с чувствительными субстратами ферментов CYP2B6, имеющими узкое терапевтическое окно (например, с бупропионом), поскольку капивасертиб может уменьшить системную экспозицию этих субстратов.

Субстраты UGT1A1 с узким терапевтическим окном

In vitro оценки показали, что капивасертиб способен ингибировать активность ферментов UGT1A1. Капивасертиб следует применять с осторожностью в комбинации с чувствительными субстратами ферментов UGT1A1, имеющими узкое терапевтическое окно (например, с иринотеканом), поскольку капивасертиб может увеличить системную экспозицию этих субстратов.

Взаимодействие с печеночными транспортерами (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)

Экспозиция лекарственных средств, чувствительных к ингибированию BCRP, OATP1B1 и/или OATP1B3, при их метаболизме ферментом CYP3A4 может увеличиваться при совместном применении с препаратом Трукап. Это может привести к повышению токсичности. Может потребоваться коррекция дозы лекарственных средств, чувствительных к ингибированию BCRP, OATP1B1 и/или OATP1B3, при их метаболизме ферментом CYP3A4 (например, симвастатин), в зависимости от их терапевтического окна. Рекомендации по совместному применению с ингибиторами CYP3A4, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 содержатся в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Взаимодействие с почечными транспортерами (MATE1, MATE2K, OCT2)

Экспозиция лекарственных средств, чувствительных к ингибированию MATE1, MATE2K и/или OCT2, может увеличиваться при совместном применении с препаратом Трукап. Это может привести к повышению токсичности. Может потребоваться коррекция дозы лекарственных средств, чувствительных к ингибированию MATE1, MATE2K и OCT2 (например, дофетилида, прокаинамида), в зависимости от их терапевтического окна. Рекомендации по совместному применению с ингибиторами MATE1, MATE2K и/или OCT2 содержатся в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств. Во время терапии препаратом Трукап возможно временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови вследствие ингибирования OCT2, MATE1 и MATE2K капивасертибом.

Особенности применения

Гипергликемия

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Трукап у пациентов с уже существующим сахарным диабетом 1 типа или диабетом 2 типа, требующим применения инсулина, и/или у пациентов с показателем HbA1c > 8,0 % (63,9 ммоль/моль), не изучались, поскольку таких пациентов не включали в клиническое исследование фазы III. В этом исследовании у 21 (5,9 %) пациента в группе Трукап плюс фулвестрант уровень HbA1c составлял ≥ 6,5 %. Гипергликемия чаще отмечалась у пациентов с исходным показателем HbA1c ≥ 6,5 % (33,3 % пациентов), чем у пациентов с исходным показателем HbA1c < 6,5 % (16,0 %). У пациентов, получавших лекарственное средство Трукап, имелись случаи тяжелой гипергликемии, ассоциированной с диабетическим кетоацидозом (ДКА), с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). ДКА может развиться в любой момент во время терапии лекарственным средством Трукап. В некоторых зарегистрированных случаях ДКА развивался менее чем за 10 дней. Пациенты с анамнезом сахарного диабета могут нуждаться в усиленной противодиабетической терапии и должны находиться под тщательным наблюдением. Пациентам с сахарным диабетом рекомендуется проконсультироваться с эндокринологом или медицинским работником, имеющим опыт лечения гипергликемии.

Перед началом терапии лекарственным средством Трукап пациентов следует информировать о том, что данное лекарственное средство может вызывать гипергликемию (см. раздел «Побочные реакции»), а также о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении симптомов гипергликемии (например, чрезмерная жажда, более частое или обильное мочеиспускание, чем обычно, повышенный аппетит при потере массы тела). При наличии сопутствующих заболеваний и приеме дополнительных лекарственных средств (например, обезвоживание, недостаточное питание, сопутствующая химиотерапия / прием стероидов, сепсис) риск прогрессирования гипергликемии до диабетического кетоацидоза может быть выше. ДКА следует рассматривать как один из дифференциальных диагнозов при появлении дополнительных неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, боль в животе, затрудненное дыхание, фруктовый запах выдыхаемого воздуха, спутанность сознания, необычная утомляемость или сонливость. При подозрении на ДКА применение лекарственного средства Трукап следует немедленно прекратить. При подтверждении диагноза ДКА применение лекарственного средства Трукап должно быть окончательно прекращено.

У пациентов необходимо проверять уровень глюкозы в крови натощак (fasting blood glucose (FG)) и уровень HbA1c до начала терапии лекарственным средством Трукап и с интервалами, указанными в таблице 2. В зависимости от тяжести гипергликемии возможно приостановление применения лекарственного средства Трукап, уменьшение дозы или окончательное прекращение применения данного лекарственного средства (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 5).

Рекомендуется более частый контроль уровня глюкозы в крови у пациентов, у которых во время лечения развивается гипергликемия, у пациентов с наличием факторов риска ДКА на исходном уровне (в частности, сахарный диабет, предиабет, регулярный прием пероральных стероидов), а также у пациентов, у которых факторы риска ДКА возникают во время лечения (например, инфекция, сепсис, повышенный уровень HbA1c) (см. таблицу 2). Помимо FG, у пациентов с гипергликемией рекомендуется контролировать уровень кетонов (желательно в крови) и другие метаболические показатели (по показаниям).

Помимо рекомендованного лечения гипергликемии, описанного в разделе «Способ применения и дозы», таблица 5, пациентам с факторами риска, имеющимися на исходном уровне, и тем, у кого гипергликемия развивается во время терапии лекарственным средством Трукап, рекомендуется консультация по вопросам коррекции образа жизни.

Таблица 2. График контроля уровней глюкозы натощак и HbA1c у пациентов, принимающих лекарственное средство Трукап

Диарея

Случаи диареи отмечались у большинства пациентов, получавших лекарственное средство Трукап (см. раздел «Побочные реакции»). Клиническими последствиями диареи могут быть обезвоживание, гипокалиемия и острое поражение почек, наблюдавшиеся во время терапии лекарственным средством Трукап наряду с нарушениями сердечного ритма (фактором риска которых является гипокалиемия). В зависимости от тяжести диареи возможно приостановить применение лекарственного средства Трукап, уменьшить дозу или окончательно прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 6). Пациентов следует предупредить, что при появлении симптомов диареи во время терапии лекарственным средством Трукап необходимо как можно скорее начать противодиарейное лечение и увеличить потребление жидкости. У пациентов с диареей необходимо поддерживать нормоволемию и электролитный баланс, чтобы избежать осложнений, связанных с гиповолемией и низким уровнем электролитов.

Высыпания и другие кожные реакции на лекарственное средство

У пациентов, получавших Трукап, наблюдались кожные реакции на лекарственное средство, включая мультиформную эритему и генерализованный эксфолиативный дерматит (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов следует контролировать появление признаков и симптомов сыпи или дерматита; в зависимости от тяжести кожных реакций возможно приостановить лечение, уменьшить дозу или окончательно прекратить применение лекарственного средства (раздел «Способ применения и дозы», таблица 7). Рекомендуется консультация дерматолога на раннем этапе для обеспечения точной диагностики и назначения соответствующего лечения.

Пациенты, не включавшиеся в исследования

Эффективность и безопасность данного лекарственного средства не изучались у пациентов с симптоматическими заболеваниями внутренних органов. В исследование CAPItello-291 не включались пациенты с анамнезом клинически значимого сердечного заболевания, в частности с QTcF > 470 мсек, пациенты с наличием любых факторов, увеличивающих риск удлинения интервала QTc, риск аритмии или риск нарушения сердечной функции, а также пациенты с уже существующим сахарным диабетом 1 типа и сахарным диабетом 2 типа, требующим применения инсулина, и пациенты, у которых уровень HbA1C составлял > 8,0 % (63,9 ммоль/моль). Это следует учитывать при назначении лекарственного средства Трукап таким пациентам.

Другие лекарственные средства

Совместное применение ингибиторов CYP3A4 сильного или умеренного действия с лекарственным средством Трукап может привести к повышению экспозиции капавасертиба и, соответственно, к увеличению риска токсичности. Информация о коррекции дозы лекарственного средства Трукап при совместном применении с ингибиторами CYP3A4 приведена в разделе «Способ применения и дозы».

С другой стороны, совместное применение индукторов CYP3A4 сильного и умеренного действия может привести к снижению экспозиции капавасертиба. Следует избегать одновременного применения индукторов CYP3A4 сильного и умеренного действия с лекарственным средством Трукап.

Содержание натрия

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности во время терапии лекарственным средством Трукап. Перед началом лечения женщинам репродуктивного возраста необходимо провести тест на беременность и получить подтвержденный отрицательный результат. В течение лечения следует рассмотреть возможность проведения повторного теста.

Пациентам рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время терапии лекарственным средством Трукап и в течение следующих периодов после завершения лечения: не менее 4 недель для женщин и 16 недель для мужчин.

Беременность

Данных о применении лекарственного средства Трукап у беременных женщин нет. В ходе исследований на животных была отмечена репродуктивная токсичность. Поэтому лекарственное средство Трукап не рекомендуется при беременности и женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли капавасертиб или его метаболиты в грудное молоко человека. Капавасертиб был обнаружен в плазме крови грудных крысят, что может указывать на экскрецию капавасертиба с молоком. Невозможно исключить риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Во время терапии лекарственным средством Трукап кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Клинических данных о фертильности нет. В исследованиях на животных не наблюдалось вредного влияния на репродуктивные органы самок, однако влияние на фертильность у самок крыс не изучалось. Капавасертиб вызывает тестикулярную токсичность и может ухудшить фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом.

См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью» о влиянии на фертильность в инструкции по медицинскому применению фулвестранта.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство Трукап может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, поскольку при лечении капавасертибом сообщалось об утомлении, случаях головокружения и синкопе (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством Трукап должно назначаться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных средств, и проводиться под наблюдением такого врача.

Пациентов с ER-позитивным, HER2-негативным распространенным раком молочной железы следует отбирать для терапии лекарственным средством Трукап на основании наличия одной или нескольких альтераций в генах PIK3CA/AKT1/PTEN, которые должны быть оценены с помощью диагностического лабораторного теста, имеющего соответствующее утверждение и отвечающего основным требованиям директив ЕС. В случае отсутствия такого диагностического теста следует использовать альтернативный валидированный тест.

Дозирование

Рекомендуемая доза лекарственного средства Трукап составляет 400 мг (две таблетки по 200 мг) дважды в сутки с интервалом примерно 12 часов (общая суточная доза 800 мг) в течение 4 дней с последующим 3-дневным перерывом в приеме лекарственного средства (см. таблицу 3).

Таблица 3. Схема применения лекарственного средства Трукап в неделю

* В дни 5, 6 и 7 лекарственное средство не применяется.

Лекарственное средство Трукап следует принимать в комбинации с фулвестрантом. Рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг в дни 1, 15 и 29, далее — один раз в месяц. Более подробная информация содержится в инструкции по медицинскому применению фулвестранта.

Пропуск дозы

В случае пропуска приёма дозы лекарственного средства Трукап её можно принять в течение 4 часов после обычного времени приёма. Если прошло более 4 часов, приём дозы следует пропустить. Следующую дозу лекарственного средства Трукап следует принять в обычное время. Между приёмами доз лекарственного средства должен быть интервал не менее 8 часов.

Рвота

В случае рвоты пациенту не следует принимать дополнительную дозу. Следующую дозу лекарственного средства Трукап следует принять в обычное время.

Продолжительность лечения

Лечение капивасертибом следует продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых проявлений токсичности.

Коррекция дозы

Лечение лекарственным средством Трукап можно приостановить для устранения побочных реакций и рассмотреть возможность уменьшения дозы. Снижение дозы лекарственного средства Трукап следует проводить по схеме, приведённой в таблице 4. Дозу капивасертиба можно уменьшать не более двух раз. Рекомендации по коррекции дозы при возникновении конкретных побочных реакций приведены в таблицах 4–6.

Таблица 4. Рекомендации по уменьшению дозы лекарственного средства Трукап при возникновении побочных реакций

Гипергликемия

Таблица 5. Рекомендуемая коррекция дозы лекарственного средства Трукап при гипергликемии^a

а Информацию о ведении случаев подозреваемого или подтвержденного диабетического кетоацидоза (ДКА) см. в разделе «Особенности применения».

б Степень указана в соответствии с Общими терминологическими критериями оценки нежелательных явлений (CTCAE) Национального института онкологии США (NCI), версия 4.03.

в Также необходимо обращать внимание на повышение уровня HbA1C.

г Дополнительные рекомендации по контролю гликемии и других метаболических показателей приведены в разделе «Особенности применения».

д При выборе противодиабетического лекарственного средства следует проконсультироваться с диабетологом. Необходимо учитывать возможность гипогликемии при применении противодиабетических лекарственных средств в дни, когда Трукап не применяется. Кроме того, пациентам следует проконсультироваться с диетологом по вопросам коррекции образа жизни, чтобы снизить риск гипергликемии (см. раздел «Особенности применения»).

В настоящее время метформин является рекомендованным противодиабетическим средством, которому отдают предпочтение при лечении гипергликемии, возникающей у пациентов, участвующих в исследованиях капавасертиба. Дозирование лекарственных средств и ведение пациентов, получающих комбинацию метформина и капавасертиба, следует проводить с осторожностью. В связи с возможным взаимодействием метформина и капавасертиба (обусловленным ингибированием почечных транспортеров [например, OCT2], участвующих в выведении метформина), при одновременном приеме капавасертиба и метформина рекомендуется еженедельный мониторинг уровня креатинина в течение 3 недель после начала лечения метформином, а затем в 1-й день каждого последующего цикла.

Метформин следует принимать только в те дни, когда также применяется капавасертиб (период полувыведения капавасертиба составляет приблизительно 8 часов), и его следует отменить, если лечение капавасертибом прекращается (если нет других клинических показаний).

е Опыт применения инсулина у пациентов во время лечения лекарственным средством Трукап является достаточно ограниченным.

Диарея

У пациентов с рецидивирующей диареей следует рассмотреть возможность вторичной профилактики (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 6. Рекомендуемая коррекция дозы лекарственного средства Трукап при диарее

а Степень указана в соответствии с NCI CTCAE, версия 5.0.

Высыпания и другие кожные реакции на лекарственное средство

При кожных реакциях любой степени, независимо от тяжести, следует рассмотреть возможность консультации с дерматологом. У пациентов со стойкими высыпаниями и/или предыдущим появлением высыпаний 3 степени следует рассмотреть возможность вторичной профилактики путем длительного приема пероральных антигистаминных лекарственных средств и/или использования местных стероидов (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 7. Рекомендованная коррекция дозы лекарственного средства Трукап при высыпаниях и других кожных реакциях на лекарственное средство

а Степень указана в соответствии с CTCAE, версия 5.0.

Другие проявления токсичности

Таблица 8. Рекомендуемая коррекция дозы и лечение при других проявлениях токсичности (за исключением гипергликемии, диареи, сыпи и других кожных реакций на лекарственный препарат)

а Степень указана в соответствии с CTCAE, версия 5.0.

Совместное применение с ингибиторами CYP3A4 сильного и умеренного действия

Следует избегать совместного применения Трукапу с ингибиторами CYP3A4 сильного действия. Если невозможно избежать совместного применения, дозу Трукапу необходимо уменьшить до 320 мг дважды в сутки (эквивалентно общей суточной дозе 640 мг).

При совместном применении с ингибиторами CYP3A4 умеренного действия дозу лекарственного средства Трукап необходимо уменьшить до 320 мг дважды в сутки (эквивалентно общей суточной дозе 640 мг).

После прекращения приёма ингибитора CYP3A4 сильного или умеренного действия следует возобновить применение лекарственного средства Трукап (через 3–5 периодов полувыведения ингибитора) в дозе, которая применялась до начала приёма ингибитора CYP3A4 сильного или умеренного действия.

Дополнительная информация содержится в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Применение в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные по применению лекарственного средства пациентам в возрасте ≥ 75 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Пациентам с лёгкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лекарственное средство Трукап не рекомендуется пациентам с тяжёлой степенью почечной недостаточности, поскольку безопасность применения и фармакокинетика лекарственного средства у таких пациентов не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Печеночная недостаточность

Пациентам с лёгкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с умеренной степенью печеночной недостаточности ограничены; таким пациентам Трукап следует назначать только в случае, если ожидаемая польза превышает риск, и тщательно наблюдать за их состоянием на предмет возникновения признаков токсичности. Пациентам с тяжёлой степенью печеночной недостаточности лекарственное средство Трукап не рекомендуется, поскольку безопасность применения и фармакокинетика лекарственного средства у таких пациентов не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Лекарственное средство Трукап предназначено для перорального применения. Таблетки можно принимать независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»). Их необходимо глотать целиком, не разжёвывая, не измельчая, не растворяя и не разделяя на части, запивая водой. Не следует принимать таблетку, если она сломана, треснула или повреждена иным образом, поскольку такие способы применения не изучались в клинических исследованиях.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Трукап у детей (в возрасте 0–18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Специфического лечения при передозировке лекарственным средством Трукапу не существует. Превышение рекомендованных доз капавасертиба может увеличить риск развития побочных реакций на лекарственное средство, в частности диареи. Врачам следует проводить общие поддерживающие мероприятия и оказывать пациентам симптоматическое лечение.

Побочные реакции

▼ Данный лекарственный препарат находится под дополнительным контролем. Это позволит быстро получать новую информацию о безопасности. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Сводный профиль безопасности

Резюме профиля безопасности лекарственного препарата Трукап основано на данных 355 пациентов, получавших Трукап в сочетании с фулвестрантом в исследовании фазы III (CAPItello-291). Средняя продолжительность применения капивасертиба в исследовании CAPItello-291 составила 5,42 месяца, при этом 27 % пациентов получали препарат в течение ≥ 12 месяцев.

Наиболее частыми побочными реакциями были диарея (72,4 %), сыпь (40,3 %), тошнота (34,6 %), утомляемость (32,1 %), рвота (20,6 %), стоматит (17,2 %), гипергликемия (17,2 %), головная боль (16,9 %) и снижение аппетита (16,6 %).

Наиболее частыми побочными реакциями 3 или 4 степени были сыпь (12,4 %), диарея (9,3 %), гипергликемия (2,3 %), гипокалиемия (2,3 %), анемия (2,0 %) и стоматит (2,0 %).

Серьезные побочные реакции наблюдались у 7,0 % пациентов, получавших Трукап в сочетании с фулвестрантом. Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными у пациентов, получавших препарат Трукап в сочетании с фулвестрантом, были сыпь (2,3 %), диарея (1,7 %) и рвота (1,1 %).

Уменьшение дозы препарата в связи с развитием побочных реакций потребовалось 17,7 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к снижению дозы препарата Трукап, были диарея (7,9 %) и сыпь (4,5 %).

Окончательное прекращение лечения из-за побочных реакций произошло у 9,9 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прекращению лечения, были сыпь (4,5 %), диарея (2 %) и рвота (2 %).

Перечень побочных реакций, представленный в виде таблицы

В таблице 9 приведены побочные реакции на основе объединенных данных пациентов, получавших Трукап в сочетании с фулвестрантом в рекомендованной дозе в ходе клинических исследований.

Указанные ниже побочные реакции на лекарственный препарат (ПРЛП) приведены по классам систем органов (КСО) в соответствии с Медицинским словарем для регуляторной деятельности (MedDRA). В пределах каждого КСО предпочтительные термины перечислены в порядке убывания частоты возникновения и тяжести реакции. По частоте возникновения побочные реакции определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 9. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших лекарственный препарат Трукап

1 Инфекция мочевыводящих путей включает инфекцию мочевыводящих путей и цистит.

2 Включает другие родственные термины.

3 Гипергликемия включает повышение уровня глюкозы в крови, сахарный диабет, гипергликемию, сахарный диабет 2 типа.

4 Гипокалиемия включает снижение уровня калия в крови и гипокалиемию.

5 Диабетический кетоацидоз включает диабетический кетоацидоз и кетоацидоз.

6 Стоматит включает афтозные язвы, язвы в полости рта и стоматит.

7 Высыпания включают эритему, высыпания, эритематозные высыпания, макулярные высыпания, макулопапулезные высыпания, папулезные высыпания и зудящие высыпания.

8 Утомляемость включает астению и истощение.

9 Пирексия включает повышение температуры тела и лихорадку.

Описание отдельных побочных реакций

Гипергликемия

Гипергликемия любой степени наблюдалась у 61 (17,2 %) пациента, а гипергликемия 3 или 4 степени — у 8 (2,3 %) пациентов, получавших лекарственное средство Трукап. Медиана времени до первого проявления гипергликемии составила 15 дней (диапазон: 1–367). Во время исследования снижение дозы в связи с гипергликемией потребовалось у 2 (0,6 %) пациентов, а 1 (0,3 %) пациент прекратил лечение. Из 61 пациента с гипергликемией 29 (47,5 %) пациентов получали антигипергликемические лекарственные средства (в частности, инсулин — 16,4 %) (см. раздел «Особенности применения»).

Диарея

Диарея возникла у 257 (72,4 %) пациентов, получавших лекарственное средство Трукап. Диарея 3 и/или 4 степени возникла у 33 (9,3 %) пациентов. Медиана времени до первого проявления составила 8 дней (диапазон: 1–519). Снижение дозы в связи с диареей потребовалось у 28 (7,9 %) пациентов, а 7 (2,0 %) пациентов прекратили лечение лекарственным средством Трукап. Из 257 пациентов с диареей 59 % (151/257) потребовали применения противодиарейных лекарственных средств для устранения симптомов диареи.

Высыпания

Высыпания (включая эритему, высыпания, эритематозные высыпания, макулярные высыпания, макулопапулезные высыпания, папулезные высыпания и зудящие высыпания) были зарегистрированы у 143 (40,3 %) пациентов. Медиана времени до первого появления высыпаний составила 12 дней (диапазон: 1–226). Высыпания 3 и/или 4 степени возникли у 44 (12,4 %) пациентов, получавших капивасертиб. Многоформная эритема наблюдалась у 6 (1,7 %) пациентов, причем наиболее тяжелой была реакция 3 степени, зарегистрированная у 3 (0,8 %) пациентов. Генерализованный эксфолиативный дерматит развился у 2 (0,6 %) пациентов, эти явления имели 3 степень тяжести. Снижение дозы в связи с высыпаниями потребовалось у 16 (4,5 %) пациентов, еще 16 (4,5 %) пациентов прекратили терапию лекарственным средством Трукап.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

48 месяцев.

Условия хранения

Лекарственное средство не требует особых условий хранения.

Упаковка

По 16 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 4 блистера в картонной коробке с маркировкой на украинском языке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АстраЗенека АБ / AstraZeneca AB

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Гертуневеген, 152 57, Содерталье, Швеция /
Gartunavagen, 152 57, Sodertalje, Sweden