Trucap

INSTRUKCJA dotycz\u0105ca stosowania leku TRUCAP (TRUQAP)

Sk\u0142ad:

substancja czynna: capivasertib (capivasertib);

1 tabletka powlekana zawiera 160 mg lub 200 mg capivasertibu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryszta\u0142owa, wap\u0144 wodorofosforan, sodowa crospovidonowa, magnezu stearynian; pow\u0142oka tabletki: hipomeloza, kopowidon, polietylenoglikol 3350, polidekstroza, trójglicerydy \u015bredniego \u0142a\u0144cucha, tlenek tytanu, tlenek \u017celazny \u017c\xf3\u0142ty, tlenek \u017celazny czerwony, tlenek \u017celazny czarny.

Posta\u0107 leku. Tabletki powlekane.

G\u0142\xf3wne w\u0142a\u015bciwo\u015bci fizykochemiczne:

160 mg: tabletki okr\u0105g\u0142e, dwuwypuk\u0142e, powlekane, barwy be\u017c, z oznaczeniem CAV nad 160 po jednej stronie i g\u0142adkie z drugiej strony;

200 mg: tabletki w kszta\u0142cie kapsu\u0142ki, dwuwypuk\u0142e, powlekane, barwy be\u017c, z oznaczeniem CAV 200 po jednej stronie i g\u0142adkie z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe i leki immunomoduluj\u0105ce. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz bia\u0142kowych. Inne inhibitory kinaz bia\u0142kowych.

Kod ATC L01E X27.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Kapawacertib jest silnym, selektywnym inhibitorem aktywności kinazowej wszystkich trzech izoform kinazy seryno-treoninowej AKT (AKT1, AKT2 i AKT3). AKT jest kluczowym składnikiem kaskady sygnałowej fosfotydyloinozytolu-3-kinazy (PI3K), która reguluje liczne procesy komórkowe, w tym przeżycie komórek, proliferację, cykl komórkowy, metabolizm, transkrypcję genów oraz migrację komórek. Aktywacja AKT w nowotworach jest wynikiem aktywacji innych szlaków sygnałowych, mutacji AKT1, utraty funkcji fosfatazy homologa tenzyna (PTEN) oraz mutacji w katalitycznej podjednostce PI3K (PIK3CA).

Kapawacertib zmniejsza wzrost linii komórkowych pochodzących z nowotworów litych oraz z nowotworów hematologicznych, w tym linii komórkowych raka piersi z mutacjami PIK3CA lub AKT1, jak i bez nich, oraz z zaburzeniami PTEN lub bez nich.

Zastosowanie kapawacertibu oraz fulwestrantu wykazało aktywność przeciwnowotworową w szeregu modeli ksenotransplantatów pochodzących od pacjentów z ER-dodatnim rakiem piersi, reprezentujących różne podgrupy raka piersi. Dotyczyło to modeli z wykrytymi mutacjami lub zaburzeniami genów PIK3CA, PTEN, AKT1 lub bez nich.

Kardioelektrofizjologia

Analiza zależności „ekspozycja – odpowiedź” oparta na danych 180 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi, którzy otrzymywali kapawacertib w dawkach od 80 do 800 mg, wykazała, że przewidywane wydłużenie interwału QTcF wynosiło 3,87 ms przy średnim stężeniu Cmax w stanie równowagi po podaniu dawki 400 mg dwa razy dziennie.

Sprawność kliniczna

CAPItello-291 to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z udziałem 708 pacjentów, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku Trucap w połączeniu z fulwestrantem u dorosłych kobiet w okresie przed- lub po menopauzie oraz u dorosłych mężczyzn z lokalnie zaawansowanym (nieoperacyjnym) lub przerzutowym ER-dodatnim i HER2-ujemnym (określonym jako IHC 0 lub 1+ lub IHC 2+/ISH-) rakiem piersi, w tym 289 pacjentów z guzami z jedną lub więcej odpowiednimi zaburzeniami PIK3CA/AKT1/PTEN po nawrocie lub progresji choroby podczas lub po leczeniu opartym na inhibitorze aromatazy (IA).

Do badania nie włączano pacjentów, którzy otrzymali więcej niż dwie linie terapii endokrynnej z powodu lokalnie zaawansowanego (nieoperacyjnego) lub przerzutowego schorzenia, więcej niż jedną linię chemioterapii z powodu lokalnie zaawansowanego (nieoperacyjnego) lub przerzutowego schorzenia, otrzymali wcześniejsze leczenie inhibitorami AKT, PI3K, mTOR, fulwestrantem i/lub innymi selektywnymi degraderami receptorów estrogenowych, mieli klinicznie istotne zaburzenia metabolizmu glukozy (określone jako cukrzyca typu 1 lub typu 2 wymagająca leczenia insuliną i/lub poziom HbA1c > 8,0 % [63,9 mmol/mol]), mieli klinicznie istotne choroby serca w wywiadzie, objawowe schorzenia narządów wewnętrznych lub jakiekolwiek schorzenia, przy których terapia endokrynna nie była odpowiednia.

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania leku Trucap w dawce 400 mg (N = 355) lub placebo (N = 353) dwa razy dziennie przez 4 dni z 3-dniową przerwą w każdym tygodniu 28-dniowego cyklu leczenia. Fulwestrant w dawce 500 mg podawano w dniu 1. i 15. cyklu 1 oraz następnie w dniu 1. każdego 28-dniowego cyklu.

Kobiety w okresie przed- lub wokółmenopauzalnym otrzymywały leczenie agonistą uwalniającego hormonu gonadotropiny (LHRH). Randomizacja była stratyfikowana według obecności przerzutów w wątrobie, wcześniejszego leczenia inhibitorami CDK4/6 oraz regionu geograficznego. Leczenie kontynuowano do progresji choroby, śmierci, odwołania zgody na udział lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Przed randomizacją pobierano próbkę guza w celu retrospektywnego określenia statusu zaburzeń PIK3CA/AKT1/PTEN poprzez centralne testowanie.

Dane demograficzne pacjentów i charakterystyka choroby na początku badania były dobrze zrównoważone między grupami leczenia. Mediana wieku uczestników badania (708 pacjentów) wynosiła 58 lat (zakres: 26–90 lat; 30,7 % pacjentów miało ponad 65 lat); 99 % pacjentów to kobiety; rasa kaukaska stanowiła 57,5 %, mongolska – 26,7 %, negroidalna – 1,1 %; status funkcjonalny wg klasyfikacji Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosił 0 punktów u 65,7 % lub 1 punkt u 34,2 %; 21,8 % kobiet przebywało w okresie przed- lub wokółmenopauzalnym. Wszyscy pacjenci wcześniej otrzymali terapię endokryną (100 % pacjentów otrzymało leczenie oparte na IA, 44,1 % otrzymało tamoksyfen). Wcześniejsze leczenie inhibitorem CDK4/6 otrzymało 70,1 % pacjentów. Chemioterapię z powodu lokalnie zaawansowanego (nieoperacyjnego) lub przerzutowego raka przeszło 18,2 % pacjentów. Dane demograficzne pacjentów w podgrupie z zaburzeniami PIK3CA/AKT1/PTEN były ogólnie reprezentatywne dla ogólnej populacji badania.

Podwójnymi pierwotnymi punktami końcowymi były przeżycie wolne od progresji (PFS) w populacji ogólnej według oceny badaczy oraz PFS w podgrupie z zaburzeniami PIK3CA/AKT1/PTEN według Kryteriów oceny odpowiedzi w nowotworach litych, wersja 1.1 (RECIST v1.1).

Na dzień zakończenia zbierania danych (CSD) 15 sierpnia 2022 r. obserwowano statystycznie istotne wydłużenie PFS u pacjentów otrzymujących Trucap plus fulwestrant w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo plus fulwestrant, zarówno w populacji ogólnej, jak i w podgrupie z zaburzeniami PIK3CA/AKT1/PTEN (patrz tabela 1). Analiza poszukawcza PFS w grupie 313 (44 %) pacjentów, u których nie stwierdzono zaburzeń PIK3CA/AKT1/PTEN w guzach, wykazała współczynnik ryzyka (HR) 0,79 (95 % CI: 0,61; 1,02). Wskazuje to, że różnica w populacji ogólnej jest głównie wynikiem wyników uzyskanych w populacji pacjentów z zaburzeniami PIK3CA/AKT1/PTEN. Wyniki PFS według oceny badaczy zostały potwierdzone wiarygodnymi wynikami niezależnej oceny centralnej w trybie ślepym (BICR). Częstość odpowiedzi obiektywnej (ORR) według oceny badaczy u pacjentów otrzymujących Trucap plus fulwestrant i placebo plus fulwestrant wynosiła odpowiednio 22,9 % i 12,2 % w populacji ogólnej oraz 28,8 % i 9,7 % w podgrupie z zaburzeniami.

Zaplanowany wcześniej analiza pośrednia przeżycia całkowitego (OS) (na dzień CSD 15 kwietnia 2024 r. zmarło 59 % pacjentów) wykazała HR 0,88 (95 % CI: 0,65; 1,19) w podgrupie z zaburzeniami PIK3CA/AKT1/PTEN.

Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w tabeli 1 i na rysunku 1.

Tabela 1. Przeżycie wolne od progresji w podgrupie z zaburzeniami PIK3CA/AKT1/PTEN (według oceny badaczy)

a Model proporcjonalnych ryzyk Coxa z uwzględnieniem warstw. Stosunek ryzyka < 1 świadczy na korzyść kombinacji kapawaceryb + fulwestrant. Dla populacji ogólnej — test log-rank i model Coxa z uwzględnieniem warstw według obecności przerzutów w wątrobie (tak lub nie), wcześniejszego stosowania inhibitorów CDK4/6 (tak lub nie) oraz regionu geograficznego (region 1: Stany Zjednoczone, Kanada, Europa Zachodnia, Australia i Izrael oraz region 2: Ameryka Łacińska, Europa Wschodnia i Rosja w porównaniu z regionem 3: Azja). Dla populacji z mutacjami — test log-rank i model Coxa z uwzględnieniem warstw według obecności przerzutów w wątrobie (tak lub nie) oraz wcześniejszego stosowania inhibitorów CDK4/6 (tak lub nie).

b Test log-rank z uwzględnieniem warstw.

Rys. 1. Krzywa przeżycia bez progresji według Kaplana-Meiera, badanie CAPItello-291 (ocena badacza w podgrupie z mutacjami PIK3CA/AKT1/PTEN)

Dzieci

Europejska Agencja Leków (EMA) zezwoliła na nieprzedstawienie wyników badań dotyczących stosowania leku Trucap we wszystkich podgrupach pacjentów w wieku dziecięcym z rakiem piersi (informacja dotycząca stosowania leku u dzieci znajduje się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę kapawacerybu oceniano u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z nowotworami litymi. Po jednorazowym podaniu leku w zakresie dawek od 80 do 800 mg u pacjentów ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC i Cmax) wzrastała proporcjonalnie do dawki. Po wielokrotnym podaniu leku w dawkach od 80 do 600 mg dwa razy dziennie AUC wzrastała nieco bardziej niż proporcjonalnie do dawki. Po przerywanym podawaniu kapawacerybu w dawce 400 mg dwa razy dziennie przez 4 dni z 3-dniową przerwą, stężenia równowagowe kapawacerybu z AUC 8069 ng/ml (37 %) i Cmax 1371 ng/ml (30 %), według prognoz, osiągane były w dniu 3. i 4. przyjmowania leku w każdym tygodniu, począwszy od tygodnia 2. W dni przerwy w przyjmowaniu leku stężenia w osoczu były niskie (około 0,5–15 % Cmax w stanie równowagi).

Wchłanianie

Kapawaceryb jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie (Cmax) obserwowano u pacjentów około 1–2 godziny po podaniu. Średnia absolutna biodostępność wynosi 29 %.

Wpływ pokarmu

Gdy kapawaceryb podawano po spożyciu kalorycznego posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu (około 1000 kcal), stosunek AUC i Cmax po i przed spożyciem pokarmu wynosił odpowiednio 1,32 i 1,23 w porównaniu z podaniem leku po nocnym postzie. Gdy kapawaceryb podawano po spożyciu niskokalorycznego posiłku (około 400 kcal) o niskiej zawartości tłuszczu, ekspozycja była podobna do tej po przyjęciu leku na czczo: stosunek AUC i Cmax po i przed spożyciem pokarmu wynosił odpowiednio 1,14 i 1,21. Przyjmowanie leku razem z posiłkiem nie prowadziło do klinicznie istotnych zmian ekspozycji.

Rozkład

Średni objętość rozkładu po dożylnej podaniu leku zdrowym ochotnikom wynosił 2,6 l/kg. Kapawaceryb nie wiąże się w znaczący sposób z białkami osocza (procent wolnej substancji wynosi 22 %), a stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia w krwi wynosi 0,71.

Metabolizm

Kapawaceryb jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 i UGT2B7. Głównym metabolitem w osoczu krwi człowieka był glukuronid, który stanowił 83 % całkowitej ilości materiału związanego z lekiem. Drugorzędny metabolit oksydacyjny został ilościowo określony na 2 %, a udział kapawacerybu wyniósł 15 % całkowitej ilości krążącego materiału związanego z lekiem. Aktywnych metabolitów nie wykryto.

Eliminacja

Efektywny okres półtrwania leku po wielokrotnym podaniu u pacjentów wynosił 8,3 godziny. Średni całkowity klirens osocza po jednorazowym dożylonym podaniu u zdrowych ochotników wynosił 38 l/h. Średni całkowity klirens osocza po jednorazowym doustnym podaniu wynosił 60 l/h i zmniejszał się o 8 % po wielokrotnym przyjmowaniu w dawce 400 mg dwa razy dziennie.

Po jednorazowym doustnym podaniu dawki 400 mg średnie całkowite wydalanie leku znakowanego izotopem radioaktywnym wynosiło 45 % z moczem i 50 % z kałem. Klirens nerkowy wynosił 21 % całkowitego klirensu. Kapawaceryb jest wydalany głównie poprzez metabolizm.

Stosowanie w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ rasy, wieku, płci i masy ciała

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że przynależność rasowa pacjentów (w tym pochodzenie europejskie i japońskie), płeć czy wiek nie wpływają istotnie na ekspozycję na kapawaceryb. Zaobserwowano istotną statystycznie korelację między wygładzonym klirensie doustnym kapawacerybu a masą ciała pacjenta. Prognozuje się, że u pacjenta o masie ciała 47 kg AUC będzie o 12 % wyższe niż u pacjenta o masie ciała 66 kg. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki w zależności od masy ciała, ponieważ prognozowany wpływ na ekspozycję kapawacerybu był niewielki.

Niewydolność nerek

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego stopnia (klirens kreatyniny 60–89 ml/min) AUC i Cmax były o 1 % wyższe niż u pacjentów z normalną czynnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek średniego stopnia (klirens kreatyniny 30–59 ml/min) AUC i Cmax były o 16 % wyższe niż u pacjentów z normalną czynnością nerek.

Brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia lub w terminalnym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Niewydolność wątroby

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia (bilirubina ≤ GNW i aminotransferaza asparaginianowa (AST) > GNW lub bilirubina > 1 GNW do ≤ 1,5 GNW) AUC i Cmax były o 5 % wyższe niż u pacjentów z normalną czynnością wątroby (bilirubina ≤ GNW i AST ≤ GNW). U pacjentów z niewydolnością wątroby średniego stopnia (bilirubina > 1,5 GNW do ≤ 3 GNW) AUC była o 17 %, a Cmax o 13 % wyższa niż u pacjentów z normalną czynnością wątroby. Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością wątroby średniego stopnia są ograniczone, brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia.

Interakcje lekowe

Jednoczesne stosowanie jednorazowej dawki kapawacerybu 400 mg po wielokrotnym przyjmowaniu leku obniżającego kwasowość żołądka — rabeprazolu — w dawce 20 mg dwa razy dziennie przez 3 dni u zdrowych ochotników nie prowadziło do klinicznie istotnych zmian ekspozycji na kapawaceryb.

Badania in vitro wykazały, że kapawaceryb jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 i UGT2B7. Wyniki klinicznych badań interakcji lekowych (DDI), w których badano potencjalną DDI na podstawie interakcji CYP3A4 (itrakonazol i enzalutamid), przedstawiono poniżej w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Badania kliniczne potencjalnej DDI na podstawie interakcji UGT2B7 nie były prowadzone.

W badaniach in vitro kapawaceryb hamował CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1 oraz indukował enzymy metabolizujące CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Lek hamował również transportery leków BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2K in vitro. Wyniki klinicznego badania DDI, w którym badano potencjalne DDI na podstawie interakcji CYP3A4 (midazolam), przedstawiono poniżej w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”. Badania kliniczne potencjalnych DDI na podstawie interakcji CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2K nie były prowadzone.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Lek Trucap wskazany jest w połączeniu z fulvestrantem do leczenia dorosłych pacjentów z receptorami estrogenowymi (ER) pozytywnym, HER2-negatywnym nowotworem piersi lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym z mutacją w genie PIK3CA/AKT1/PTEN po nawrocie lub progresji choroby podczas lub po zakończeniu terapii endokrynnej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

U kobiet w okresie przedmenopauzalnym lub w trakcie menopauzy leczenie kombinowane Trucap plus fulvestrant należy stosować w połączeniu z agonistą hormonu uwalniającego gonadotropinę uwalniającą (GnRH).

U mężczyzn należy rozważyć zastosowanie agonistów GnRH zgodnie z obowiązującymi standardami praktyki klinicznej.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Środki ostrożności szczególne

Nie wykorzystany lek oraz odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Kapawasertyb metabolizowany jest głównie przez enzymy CYP3A4 oraz UGT2B7. In vivo kapawasertyb jest słabym czasozależnym inhibitorem CYP3A.

Leki mogące zwiększyć stężenie kapawasertibu we krwi

Silne inhibitory CYP3A4

Stosowanie kapawasertibu w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększyć jego stężenie we krwi, co może nasilić toksyczność leku Trucap. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak boceprevir, ceritinib, klaritromycyna, kobicystat, conivaptan, ensitrelvir, idelalisib, indynawir, itrakonazol, josamycyna, ketokonazol, lonafarnib, mibefradyl, mifepryston, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rybocyklib, rytonawir, sakuinawir, telaprewir, telitromycyna, troleandomycyna, tukacynib, worykonazol, grejpfrut lub sok grejpfrutowy). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę leku Trucap (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Jednoczesne wielokrotne podawanie silnego inhibitora CYP3A4 itrakonazolu w dawce 200 mg zwiększyło ogólną ekspozycję (AUCinf) oraz maksymalne stężenie (Cmax) kapawasertibu odpowiednio o 95% i 70% w porównaniu z monoterapią kapawasertibem.

Średnio działające inhibitory CYP3A4

Stosowanie kapawasertibu w połączeniu ze średnio działającymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększyć jego stężenie we krwi, co może nasilić toksyczność leku Trucap. W przypadku jednoczesnego stosowania ze średnio działającym inhibitorem CYP3A4 (np. aprepitant, cyprofloksacyna, cyklosporyna, dyltiazem, erytromycyna, flukenazol, fluwoksymina, tofizopam, werapamil) należy zmniejszyć dawkę leku Trucap (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leki mogące obniżyć stężenie kapawasertibu we krwi

Silne induktory CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Trucap z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, dziagiel). Jednoczesne stosowanie kapawasertibu z silnym induktorem CYP3A4 enzalutamidem zmniejszyło AUC kapawasertibu o około 40–50%.

Średnio działające induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie kapawasertibu z średnio działającym induktorem CYP3A4 może obniżyć jego stężenie we krwi. Może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności leku Trucap. Należy unikać jednoczesnego stosowania średnio działających induktorów CYP3A4 (np. bозентan, cenobamat, dabrafenib, elagolid, etyrawiryna, lersywiryna, lesinurad, lopinawir, lorlatynib, metamizol, metapiwat, modafinil, nafcylina, pexidartinib, fenylobarbital, ryfabutyna, semagacestat, sotorasib, talwiralin, telotrystat etylu, tiorydazyna).

Leki, których stężenie we krwi może być wpływowane przez kapawasertib

Substraty CYP3A

Stężenie leków wydalanych głównie poprzez metabolizm CYP3A może wzrosnąć podczas jednoczesnego stosowania z lekiem Trucap, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności, w zależności od ich okna terapeutycznego. Kapawasertyb zwiększył AUC midazolamu o 15–77%, co oznacza, że jest słabym inhibitorem CYP3A (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Może być konieczna korekta dawki leków wydalanych głównie poprzez metabolizm CYP3A i mających wąskie okno terapeutyczne (np. karbamazepina, cyklosporyna, fentanil, pimozyd, symwastatyna, tacrolymus). Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z słabymi inhibitorami CYP3A4 zawarte są w instrukcji do stosowania odpowiednich leków.

Substraty CYP2D6 o wąskim oknie terapeutycznym

Oceny in vitro wykazały, że kapawasertyb może hamować aktywność enzymów CYP2D6. Kapawasertyb należy stosować ostrożnie w połączeniu z wrażliwymi substratami enzymów CYP2D6 o wąskim oknie terapeutycznym, ponieważ może on zwiększyć ekspozycję systemową tych substancji.

Substraty CYP2B6 o wąskim oknie terapeutycznym

Oceny in vitro wykazały, że kapawasertyb może indukować aktywność enzymów CYP2B6. Kapawasertyb należy stosować ostrożnie w połączeniu z wrażliwymi substratami enzymów CYP2B6 o wąskim oknie terapeutycznym (np. bupropion), ponieważ może on zmniejszyć ekspozycję systemową tych substancji.

Substraty UGT1A1 o wąskim oknie terapeutycznym

Oceny in vitro wykazały, że kapawasertyb może hamować aktywność enzymów UGT1A1. Kapawasertyb należy stosować ostrożnie w połączeniu z wrażliwymi substratami enzymów UGT1A1 o wąskim oknie terapeutycznym (np. irynotecan), ponieważ może on zwiększyć ekspozycję systemową tych substancji.

Interakcje z transporterami wątrobowymi (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)

Ekspozycja na leki wrażliwe na hamowanie BCRP, OATP1B1 i/lub OATP1B3, które są metabolizowane przez enzym CYP3A4, może wzrosnąć podczas jednoczesnego stosowania z lekiem Trucap. Może to prowadzić do zwiększenia toksyczności. Może być konieczna korekta dawki leków wrażliwych na hamowanie BCRP, OATP1B1 i/lub OATP1B3, które są metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna), w zależności od ich okna terapeutycznego. Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 zawarte są w instrukcji do stosowania odpowiednich leków.

Interakcje z transporterami nerkowymi (MATE1, MATE2K, OCT2)

Ekspozycja na leki wrażliwe na hamowanie MATE1, MATE2K i/lub OCT2 może wzrosnąć podczas jednoczesnego stosowania z lekiem Trucap. Może to prowadzić do zwiększenia toksyczności. Może być konieczna korekta dawki leków wrażliwych na hamowanie MATE1, MATE2K i OCT2 (np. dofetylid, prokainamid), w zależności od ich okna terapeutycznego. Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z inhibitorami MATE1, MATE2K i/lub OCT2 zawarte są w instrukcji do stosowania odpowiednich leków. Podczas terapii lekiem Trucap możliwe jest tymczasowe podniesienie stężenia kreatyniny w surowicy krwi z powodu hamowania OCT2, MATE1 i MATE2K przez kapawasertyb.

Szczególności stosowania

Hyperglikemia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Trucap u pacjentów z istniejącą cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagającą stosowania insuliny i/lub u pacjentów z wartością HbA1c > 8,0% (63,9 mmol/mol) nie były badane, ponieważ pacjenci tacy nie byli włączani do badania klinicznego fazy III. W tym badaniu u 21 (5,9%) pacjentów w grupie Trucap plus fulwestrant poziom HbA1c wynosił ≥ 6,5%. Hyperglikemia występowała częściej u pacjentów, u których wartość HbA1c w stanе wyjściowym wynosiła ≥ 6,5% (33,3% pacjentów), niż u pacjentów z wartością wyjściową HbA1c < 6,5% (16,0%). U pacjentów otrzymujących lek Trucap wystąpiły przypadki ciężkiej hyperglikemii, związanej z kwasocukrzycowym stanem śpiączkowym (DKA), z letalnym skutkiem (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). DKA może wystąpić w dowolnym czasie trwania terapii lekiem Trucap. W niektórych opisanych przypadkach DKA rozwinęło się w ciągu mniej niż 10 dni. Pacjenci z wywiadem cukrzycy mogą wymagać wzmocnionej terapii przeciwcukrzycowej i powinni być pod ścisłą kontrolą lekarską. Pacjentom z cukrzycą zaleca się konsultację z diabetologiem lub pracownikiem medycznym posiadającym doświadczenie w leczeniu hyperglikemii.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Trucap pacjentów należy poinformować, że lek ten może powodować hyperglikemię (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”) oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów hyperglikemii (np. nadmierne pragnienie, oddawanie moczu częściej lub w większej ilości niż zwykle, zwiększony apetyt przy utracie masy ciała). W przypadku współistniejących chorób i stosowania dodatkowych leków (np. odwodnienie, niedożywienie, współistniejąca chemioterapia/stosowanie steroidów, sepsa) ryzyko postępu hyperglikemii do kwasocukrzycowego stanu śpiączkowego może być wyższe. DKA należy rozważać jako jeden z różnicowych rozpoznań w przypadku wystąpienia dodatkowych niemieszkalnych objawów, takich jak nudności, wymioty, ból brzucha, duszność, owocowy zapach wydychanego powietrza, dezorientacja, niezwykła senność lub zmęczenie. U pacjentów z podejrzeniem DKA stosowanie leku Trucap należy natychmiast przerwać. Jeśli potwierdzono wystąpienie DKA, należy trwale przerwać stosowanie leku Trucap.

U pacjentów należy sprawdzić poziom glukozy we krwi na czczo (fasting blood glucose – FG) oraz poziom HbA1c przed rozpoczęciem terapii lekiem Trucap oraz w odstępach czasu wskazanych w tabeli 2. W zależności od ciężkości hyperglikemii można zawiesić stosowanie leku Trucap, zmniejszyć dawkę lub trwale przerwać stosowanie tego leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, tabela 5).

Zaleca się częstsze monitorowanie poziomu glukozy we krwi u pacjentów, u których podczas leczenia rozwija się hyperglikemia, u pacjentów z obecnymi czynnikami ryzyka DKA w stanie wyjściowym (w szczególności cukrzycę, prediabet, regularne stosowanie doustnych steroidów), a także u pacjentów, u których czynniki ryzyka DKA pojawiają się podczas leczenia (np. infekcja, sepsa, podwyższony poziom HbA1c) (patrz tabela 2). Oprócz FG u pacjentów z hyperglikemią zaleca się kontrolowanie poziomu ciał ketonowych (najlepiej we krwi) oraz innych wskaźników metabolicznych (zgodnie z wskazaniami).

Oprócz zalecanego leczenia hyperglikemii opisanego w sekcji „Sposób stosowania i dawki”, tabela 5, pacjentom z czynnikami ryzyka obecnymi w stanie wyjściowym oraz tym, u których hyperglikemia rozwija się podczas terapii lekiem Trucap, zaleca się konsultację w zakresie korekty stylu życia.

Tabela 2. Harmonogram kontroli poziomów glukozy na czczo i HbA1c u pacjentów przyjmujących lek Trucap

Diare

Przypadki diarei odnotowano u większości pacjentów otrzymujących lek Trucap (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Skutkami klinicznymi diarei mogą być odwodnienie, hipokaliemia i ostra niewydolność nerek, które obserwowano podczas terapii lekiem Trucap, wraz z zaburzeniami rytmu serca (hipokaliemia stanowi czynnik ryzyka takich zaburzeń). W zależności od nasilenia diarei można rozważyć wstrzymanie stosowania leku Trucap, zmniejszenie dawki lub całkowite zakończenie leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, tabela 6). Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów diarei podczas terapii lekiem Trucap należy jak najszybciej rozpocząć leczenie przeciwbiegunkowe i zwiększyć przyjmowanie płynów. U pacjentów z biegunką należy utrzymywać prawidłową objętość krwi obwodowej i równowagę elektrolitową, aby zapobiec powikłaniom związanym z hipowolemją i niskim poziomem elektrolitów.

Owsianka i inne reakcje skórne na lek

U pacjentów otrzymujących Trucap obserwowano reakcje skórne na lek, w tym eritemę wielopostaciową i uogólniony dermopatii eksfoliatywnej (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U pacjentów należy monitorować występowanie objawów i oznak wysypki lub zapalenia skóry; w zależności od nasilenia reakcji skórnych można rozważyć wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub całkowite zakończenie stosowania leku (sekcja „Sposób stosowania i dawki”, tabela 7). Zaleca się wcześnie konsultację z dermatologiem w celu zapewnienia dokładnej diagnostyki i odpowiedniego leczenia.

Pacjenci nieobjęci badaniami klinicznymi

Skuteczność i bezpieczeństwo tego leku nie były oceniane u pacjentów z chorobami narządów wewnętrznych o charakterze objawowym. Do badania CAPItello-291 nie włączano pacjentów z wywiadem istotnej klinicznie choroby serca, w szczególności z QTcF > 470 ms, pacjentów z obecnością jakichkolwiek czynników zwiększających ryzyko wydłużenia interwału QTc, ryzyko arytmii lub ryzyko zaburzeń czynności serca, a także pacjentów z istniejącym cukrzycą typu 1 oraz cukrzycą typu 2 wymagającą stosowania insuliny, oraz pacjentów, u których poziom HbA1C wynosił > 8,0% (63,9 mmol/mol). Należy wziąć to pod uwagę przy przepisywaniu leku Trucap tym pacjentom.

Inne leki

Stosowanie inhibitorów CYP3A4 o silnym lub umiarkowanym działaniu w połączeniu z lekiem Trucap może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na kapawaseratyb i, w konsekwencji, do zwiększenia ryzyka toksyczności. Informacje dotyczące dostosowania dawki leku Trucap w przypadku stosowania łącznie z inhibitorami CYP3A4 przedstawiono w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Z drugiej strony, jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 o silnym lub umiarkowanym działaniu może prowadzić do obniżenia ekspozycji na kapawaseratyb. Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 o silnym lub umiarkowanym działaniu z lekiem Trucap.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie zajścia w ciążę podczas terapii lekiem Trucap. Przed rozpoczęciem leczenia kobietom w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy i uzyskać potwierdzony wynik negatywny. W trakcie leczenia należy rozważyć możliwość wykonania testu powtórnie.

Pacjentom zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas terapii lekiem Trucap oraz przez następujące okresy po zakończeniu leczenia: co najmniej 4 tygodnie u kobiet i 16 tygodni u mężczyzn.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania leku Trucap u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną. Dlatego lek Trucap nie jest zalecany w ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kapawaseratyb lub jego metabolity przechodzą do mleka matki. Kapawaseratyb wykryto we krwi młodych szczurów karmionych piersią, co może wskazywać na wydzielanie kapawaseratybu z mlekiem. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Podczas terapii lekiem Trucap należy przerwać karmienie piersią.

Fertylność

Brak danych klinicznych dotyczących płodności. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na narządy rozrodcze samic, jednak wpływ na płodność samic szczurów nie był badany. Kapawaseratyb powoduje toksyczność jąder i może pogorszyć płodność u mężczyzn z potencjałem rozrodczym.

Zobacz sekcję „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią” dotyczącą wpływu na płodność w instrukcji do leku fulwestrant.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Lek Trucap może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów, ponieważ podczas leczenia kapawaseratybem zgłaszano uczucie zmęczenia oraz przypadki zawrotów głowy i omdlenia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Trucap powinno być przepisywane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych i powinno odbywać się pod jego nadzorem.

Pacjentów z ER-dodatnim, HER2-ujemnym zaawansowanym rakiem piersi należy selekcjonować do terapii lekiem Trucap na podstawie obecności jednej lub kilku alteracji w genach PIK3CA/AKT1/PTEN, które należy ocenić za pomocą diagnostycznego testu laboratoryjnego posiadającego odpowiednie przeznaczenie i spełniającego podstawowe wymagania dyrektyw UE. W przypadku braku takiego testu diagnostycznego należy zastosować alternatywny, zwalidowany test.

Dozowanie

Zalecana dawka leku Trucap wynosi 400 mg (dwie tabletki po 200 mg) dwa razy dziennie w odstępach około 12 godzin (całkowita dawka dzienna 800 mg) przez 4 dni, po czym następuje 3-dniowa przerwa w przyjmowaniu leku (patrz tabela 3).

Tabela 3. Schemat stosowania leku Trucap w ciągu tygodnia

* W dniach 5, 6 i 7 lek nie stosuje się.

Lek Trucap należy przyjmować w połączeniu z fulvestrantem. Zalecana dawka fulvestrantu wynosi 500 mg w dniach 1, 15 i 29, a następnie raz miesięcznie. Szczegółowe informacje zawarte są w ulotce dołączanej do fulvestrantu.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki leku Trucap można ją przyjąć w ciągu 4 godzin od regularnego czasu przyjęcia. Jeżeli minęło więcej niż 4 godziny, należy pominąć dawkę. Następną dawkę leku Trucap należy przyjąć w regularnym czasie. Przerwa między dawkami leku powinna wynosić co najmniej 8 godzin.

Wymioty

W przypadku wymiotów pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę leku Trucap należy przyjąć w regularnym czasie.

Trwanie leczenia

Leczenie kapawaseribem należy kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności.

Korekta dawki

Leczenie lekiem Trucap można tymczasowo wstrzymać w celu wyeliminowania działań niepożądanych oraz rozważyć możliwość zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki leku Trucap należy przeprowadzić zgodnie ze schematem podanym w tabeli 4. Dawkę kapawaseribu można zmniejszać nie więcej niż dwa razy. Zalecenia dotyczące korekty dawki w przypadku wystąpienia konkretnych działań niepożądanych przedstawiono w tabelach 4–6.

Tabela 4. Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki leku Trucap w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Hiperglikemia

Tabela 5. Zalecana korekta dawki leku Trucap w przypadku hiperglikemii^a

a Informacja na temat postępowania w przypadkach podejrzanego lub potwierdzonego kwasicy ketonowej cukrzycowej (DKA) znajduje się w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

b Stopień podano zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Terminologii dla Oceny Niepożądanych Zdarzeń (CTCAE) Narodowego Instytutu Onkologii USA (NCI), wersja 4.03.

c Należy również zwracać uwagę na wzrost poziomu HbA1C.

d Dodatkowe zalecenia dotyczące kontroli glikemii oraz innych wskaźników metabolicznych zawarte są w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

e W przypadku wyboru leku przeciwdiabetycznego należy skonsultować się z diabetologiem. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania leków przeciwdiabetycznych w dniach, w których nie stosuje się Trucap. Ponadto pacjenci powinni skonsultować się z dietetykiem w celu korekty stylu życia w celu zmniejszenia ryzyka hiperglikemii (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Obecnie metformina jest zalecanym lekiem przeciwdiabetycznym z wyboru w leczeniu hiperglikemii występującej u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych z kapawasertibem. Dawkowanie leków oraz opieka nad pacjentami otrzymującymi kombinację metforminy i kapawasertibu powinny być prowadzone ostrożnie. Ze względu na możliwy wpływ metforminy i kapawasertibu (spowodowany inhibicją transporterów nerkowych [np. OCT2], które uczestniczą w wydaleniu metforminy), w przypadku jednoczesnego stosowania kapawasertibu i metforminy zaleca się cotygodniowe monitorowanie poziomu kreatyniny przez 3 tygodnie od rozpoczęcia leczenia metforminą, a następnie w pierwszym dniu każdego kolejnego cyklu.

Metforminę należy przyjmować wyłącznie w dniach, w których stosuje się również kapawasertib (okres półtrwania kapawasertibu wynosi około 8 godzin) i należy ją odstawić, gdy leczenie kapawasertibem zostaje przerwane (chyba że istnieją inne wskazania kliniczne).

d Doświadczenie z zastosowaniem insuliny u pacjentów podczas leczenia lekiem Trucap jest bardzo ograniczone.

• Biegunka *

U pacjentów z nawracającą biegunką należy rozważyć możliwość profilaktyki wtórnej (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Tabela 6. Zalecane dostosowanie dawki leku Trucap w przypadku biegunki

a Stopień zgodnie z NCI CTCAE, wersja 5.0.

Wysypka i inne reakcje skórne na lek

W przypadku reakcji skórnych dowolnego stopnia, niezależnie od nasilenia, należy rozważyć możliwość konsultacji z dermatologiem. U pacjentów z trwającą wysypką i/lub wcześniejszym wystąpieniem wysypki stopnia 3 należy rozważyć możliwość profilaktyki wtórnej poprzez długotrwałe przyjmowanie doustnych leków przeciwhistaminowych i/lub stosowanie sterydów miejscowych (patrz punkt «Szczególne wskazania dotyczące stosowania»).

Tabela 7. Zalecane dostosowanie dawki leku Trucap w przypadku wysypki i innych reakcji skórnych na lek

a Stopień wskazany zgodnie z CTCAE, wersja 5.0.

Inne objawy toksyczności

Tabela 8. Zalecane dostosowanie dawki i leczenie w przypadku innych objawów toksyczności (z wyłączeniem hiperglikemii, biegunki, wysypki oraz innych reakcji skórnych na lek)

a Stopień wskazano zgodnie z CTCAE, wersja 5.0.

Stosowanie współbieżne z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4

Należy unikać stosowania współbieżnego Trucapu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć stosowania współbieżnego, dawkę Trucapu należy zmniejszyć do 320 mg dwa razy dziennie (równoważne dawce dobowej 640 mg).

W przypadku stosowania współbieżnego z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 dawkę leku Trucap należy zmniejszyć do 320 mg dwa razy dziennie (równoważne dawce dobowej 640 mg).

Po zakończeniu przyjmowania silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4 należy wznowić stosowanie leku Trucap (po 3–5 okresach półtrwania inhibitora) w dawce, która była stosowana przed rozpoczęciem przyjmowania silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4.

Dodatkowe informacje zawarte są w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Stosowanie w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone.

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia nie jest wymagana korekta dawki. Lek Trucap nie jest zalecany pacjentom z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia, ponieważ bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka leku nie były badane u tych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Niewydolność wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia nie jest wymagana korekta dawki. Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia są ograniczone; tym pacjentom Trucap należy przepisać tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko, oraz należy dokładnie obserwować ich stan pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Lek Trucap nie jest zalecany pacjentom z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia, ponieważ bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka leku nie były badane u tych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Sposób stosowania

Lek Trucap przeznaczony jest do doustnego stosowania. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy je połykać całe, nie żuć, nie rozdrabniać, nie rozpuszczać ani nie dzielić na części, popijając wodą. Nie należy przyjmować tabletu, który jest złamany, pęknięty lub inaczej uszkodzony, ponieważ takie sposoby stosowania nie były badane w badaniach klinicznych.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Trucap u dzieci (w wieku 0–18 lat) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania lekiem Trucap. Przekroczenie zalecanych dawek kapawaserytibu może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności biegunki. Lekarze powinni podejmować ogólne działania wspierające oraz zapewnić pacjentom leczenie objawowe.

Efekty uboczne

▼ Ten lek podlega dodatkowemu nadzorowi. Umożliwia to szybkie uzyskiwanie nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Osoby pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych.

Uogólniony profil bezpieczeństwa

Streszczenie profilu bezpieczeństwa leku Trucap oparte jest na danych 355 pacjentów, którzy otrzymywali Trucap plus fulwestrant w badaniu fazy III (CAPItello-291). Średnia długość stosowania kapawacerybibu w badaniu CAPItello-291 wyniosła 5,42 miesiąca, przy czym 27% pacjentów otrzymywało lek przez ≥ 12 miesięcy.

Najczęstszymi reakcjami ubocznymi były: biegunka (72,4%), wysypka (40,3%), nudności (34,6%), zmęczenie (32,1%), wymioty (20,6%), stomatyt (17,2%), hiperwentylacja (17,2%), ból głowy (16,9%) oraz zmniejszenie apetytu (16,6%).

Najczęstszymi reakcjami ubocznymi stopnia 3 lub 4 były: wysypka (12,4%), biegunka (9,3%), hiperwentylacja (2,3%), hipokaliemia (2,3%), anemia (2,0%) oraz stomatyt (2,0%).

Ciężkie reakcje uboczne zaobserwowano u 7,0% pacjentów otrzymujących Trucap plus fulwestrant. Najczęstszymi reakcjami ubocznymi odnotowanymi u pacjentów otrzymujących lek Trucap plus fulwestrant były: wysypka (2,3%), biegunka (1,7%) oraz wymioty (1,1%).

Zmniejszenie dawki leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych wymagało 17,7% pacjentów. Najczęstszymi reakcjami ubocznymi, które doprowadziły do zmniejszenia dawki Trucap, były: biegunka (7,9%) i wysypka (4,5%).

Leczenie zostało ostatecznie przerwane z powodu wystąpienia działań niepożądanych u 9,9% pacjentów. Najczęstszymi reakcjami ubocznymi, które doprowadziły do przerwania leczenia, były: wysypka (4,5%), biegunka (2%) i wymioty (2%).

Lista działań niepożądanych przedstawiona w formie tabeli

W tabeli 9 przedstawiono działania niepożądane na podstawie połączonych danych pacjentów, którzy otrzymywali Trucap plus fulwestrant w dawce zalecanej podczas badań klinicznych.

Poniżej wymienione działania niepożądane leku (DNL) podano według klas systemów narządów (KSN) zgodnie z Medycznym Słownikiem do działalności regulacyjnej (MedDRA). W ramach każdej KSN terminy są wymienione w kolejności malejącej częstotliwości i powagi reakcji. Częstotliwość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 9. Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów otrzymujących lek Trucap

1 Infekcja dróg moczowych obejmuje infekcję dróg moczowych i cystalgię.

2 Obejmuje inne powiązane terminy.

3 Hiperglikemia obejmuje podwyższenie poziomu glukozy we krwi, cukrzycę, hiperglikemię, cukrzycę typu 2.

4 Hipokaliemia obejmuje obniżenie poziomu potasu we krwi i hipokaliemię.

5 Kwasica ketonową cukrzycową obejmuje kwasicę ketonową cukrzycową i kwasicę ketonową.

6 Zapalenie jamy ustnej obejmuje wrzody owrzodzeniowe, owrzodzenia w jamie ustnej i zapalenie jamy ustnej.

7 Wysypka obejmuje rumień, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę grudkową i swędzącą wysypkę.

8 Zmęczenie obejmuje osłabienie i wyczerpanie.

9 Pirogieza obejmuje podwyższenie temperatury ciała i gorączkę.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Hiperglikemia

Hiperglikemia w stopniu dowolnym wystąpiła u 61 (17,2 %) pacjentów, a hiperglikemia w stopniu 3 lub 4 — u 8 (2,3 %) pacjentów leczonych lekiem Trucap. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia hiperglikemii wynosiła 15 dni (zakres: 1–367). Podczas badania 2 (0,6 %) pacjentów wymagało zmniejszenia dawki z powodu hiperglikemii, a 1 (0,3 %) pacjent przerwał leczenie. Spośród 61 pacjentów z hiperglikemią, 29 (47,5 %) otrzymywało leki przeciwhiperglikemiczne (w tym insulinę — 16,4 %) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Biegunka

Biegunkę odnotowano u 257 (72,4 %) pacjentów leczonych lekiem Trucap. Biegunkę w stopniu 3 i/lub 4 odnotowano u 33 (9,3 %) pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 8 dni (zakres: 1–519). Zmniejszenie dawki z powodu biegunki wymagało 28 (7,9 %) pacjentów, a 7 (2,0 %) pacjentów przerwało leczenie lekiem Trucap. Spośród 257 pacjentów z biegunką, 59 % (151/257) wymagało stosowania leków przeciwbiegunkowych w celu złagodzenia objawów biegunki.

Wysypka

Wysypkę (w tym rumień, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę makularną, wysypkę makulopapularną, wysypkę grudkową i swędzącą wysypkę) zarejestrowano u 143 (40,3 %) pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wysypki wynosiła 12 dni (zakres: 1–226). Wysypkę w stopniu 3 i/lub 4 odnotowano u 44 (12,4 %) pacjentów leczonych kapivasertybem. Wielopostaciową rumieniówkę zaobserwowano u 6 (1,7 %) pacjentów, przy czym najcięższym zarejestrowanym zjawiskiem była reakcja w stopniu 3, występująca u 3 (0,8 %) pacjentów. Ogólnoustrojowy rumień naczyniowy wystąpił u 2 (0,6 %) pacjentów, objawy te miały ciężkość w stopniu 3. Zmniejszenie dawki z powodu wysypki wymagało 16 (4,5 %) pacjentów, a kolejne 16 (4,5 %) pacjentów przerwało terapię lekiem Trucap.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

48 miesięcy.

Warunki przechowywania

Lek nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

Opakowanie

Po 16 tabletek powlekanych powłoką filmową w blistrze; po 4 blistery w pudełku kartonowym z oznaczeniem w języku ukraińskim.

Kategoria wydawania

Na receptę.

Producent

AstraZeneca AB / AstraZeneca AB

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

Gertunavägen, 152 57, Södertälje, Szwecja /
Gartunavagen, 152 57, Sodertalje, Sweden