Тосибия: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТОСИБИЯ (TOSIBIA)

Состав:

действующее вещество: эторикоксиб;

1 таблетка содержит эторикоксиба (в пересчете на 100 % сухое вещество) 30 мг, 60 мг, 90 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат безводный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат;

пленочное покрытие:

30 мг, 60 мг, 120 мг: гипромеллоза, лактозы моногидрат, диоксид титана (Е 171), триацетин, индигокармин (Е 132), оксид железа желтый (Е 172);

90 мг: гипромеллоза, лактозы моногидрат, диоксид титана (Е 171), триацетин.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

30 мг: таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, сине-зеленого цвета, с двояковыпуклой поверхностью;

60 мг: таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, темно-зеленого цвета, с двояковыпуклой поверхностью;

90 мг: таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью;

120 мг: таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, серо-зеленого цвета или сине-зеленого цвета, или зеленого цвета, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты. Коксибы. Код АТС M01A H05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эторикоксиб является пероральным селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в пределах клинического диапазона доз.

В ходе клинических фармакологических исследований эторикоксиб дозозависимо ингибировал ЦОГ-2 без ингибирования ЦОГ-1 при применении в дозах до 150 мг в сутки. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицировано две изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является индуцибельной изоформой фермента, активируемой воспалительным импульсом, и рассматривается как основной фактор, ответственный за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, ощущение боли, когнитивная функция). Также может участвовать в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была идентифицирована в ткани вокруг язвы желудка у человека, однако её значение для заживления язвы не установлено.

Эффективность

У пациентов с остеоартритом эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки значительно улучшает состояние при болях и оценку пациентом течения заболевания. Эти положительные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение периода до 52 недель. В ходе исследований с применением эторикоксиба в дозе 30 мг 1 раз в сутки эффективность препарата превышала плацебо в течение 12 недель лечения (использовались оценки, применяемые в других исследованиях). В ходе исследования подбора доз эторикоксиб в дозе 60 мг демонстрировал значительно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, по всем трём основным конечным точкам после 6 недель лечения. Применение дозы 30 мг при остеоартрите кисти не изучалось.

У пациентов с ревматоидным артритом эторикоксиб в дозе 60 мг и 90 мг 1 раз в сутки значительно улучшал выраженность боли, воспаления и подвижность. В ходе исследований оценки доз 60 мг и 90 мг положительные эффекты сохранялись в течение 12-недельного периода лечения. В ходе исследования оценки дозы 60 мг по сравнению с дозой 90 мг оба режима дозирования эторикоксиба — 60 мг 1 раз в сутки и 90 мг 1 раз в сутки — были более эффективны, чем плацебо. Доза 90 мг была эффективнее дозы 60 мг по методу Общей оценки боли пациентами (визуальная аналоговая шкала 0–100 мм), со средним улучшением -2,71 мм (95 % ДИ: -4,98 мм, -0,45 мм).

У пациентов с приступами острого подагрического артрита эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней облегчал боль в суставах средней и тяжёлой степени и воспаление по сравнению с индометацином в дозе 50 мг 3 раза в сутки. Уменьшение выраженности боли наблюдалось уже через 4 часа после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки обеспечивает значительное улучшение при боли в позвоночнике, воспалении, ограничении подвижности, а также улучшает функциональную способность. Клинические преимущества эторикоксиба наблюдались на второй день после начала терапии и сохранялись в течение 52-недельного периода лечения. В ходе второго исследования оценки дозы 60 мг по сравнению с дозой 90 мг эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 90 мг 1 раз в сутки продемонстрировал схожую эффективность по сравнению с напроксеном 1000 мг ежедневно. У пациентов, не продемонстрировавших адекватного ответа при применении дозы 60 мг ежедневно в течение 6 недель, повышение дозы до 90 мг ежедневно улучшало оценку интенсивности боли в спине (визуальная аналоговая шкала 0–100 мм) по сравнению с продолжением приёма 60 мг ежедневно, со средним улучшением -2,70 мм (95 % ДИ: -4,88 мм, -0,52 мм).

В ходе клинического исследования послеоперационной зубной боли эторикоксиб в дозе 90 мг применяли 1 раз в сутки в течение трёх дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью в исходном состоянии эторикоксиб в дозе 90 мг демонстрировал анальгезирующий эффект, сопоставимый с ибупрофеном 600 мг (16,11 против 16,39; P=0,722), и превосходил эффект парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг (11,00; P<0,001) и плацебо (6,84; P<0,001), определяемый по показателю полного облегчения боли через 6 часов (TOPAR6). Количество пациентов, сообщавших о применении препаратов экстренного обезболивания в течение 24 часов, составило 40,8 % в группе приёма эторикоксиба 90 мг, 25,5 % в группе приёма ибупрофена 600 мг каждые 6 часов и 46,7 % в группе приёма парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг каждые 6 часов по сравнению с 76,2 % пациентов, принимавших плацебо. В этом исследовании начало анальгезирующего действия (ощутимое облегчение боли) 90 мг эторикоксиба наблюдалось уже через 28 минут после приёма препарата.

Безопасность

Международная исследовательская программа длительного применения эторикоксиба и диклофенака при артрите (MEDAL)

Программа MEDAL была проспективно разработанной программой по оценке безопасности с точки зрения сердечно-сосудистой системы, полученной по объединённым данным трёх рандомизированных двойных слепых контролируемых активным препаратом сравнения исследований (исследования MEDAL, EDGE II и EDGE).

В исследовании MEDAL, направленном на определение влияния на сердечно-сосудистую систему, участвовали 17804 пациента с остеоартритом (ОА) и 5700 — с ревматоидным артритом (РА), которые применяли эторикоксиб в дозе 60 мг (ОА) или 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг в сутки в течение в среднем 20,3 месяца (максимально — 42,3 месяца, медиана — 21,3 месяца). В этом исследовании фиксировались только серьёзные побочные реакции и прекращение приёма препарата вследствие возникновения любых побочных реакций.

В ходе исследований EDGE и EDGE II сравнивались желудочно-кишечная переносимость эторикоксиба и диклофенака. В исследовании EDGE участвовали 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в сутки (в 1,5 раза выше рекомендованной дозы для лечения ОА), или диклофенак в дозе 150 мг в сутки в течение в среднем 9,1 месяца (максимум — 16,6 месяца, медиана — 11,4 месяца). В исследовании EDGE II участвовали 4086 пациентов с РА, получавших лечение эторикоксибом в дозе 90 мг в сутки или диклофенаком в дозе 150 мг в сутки в течение в среднем 19,2 месяца (максимум — 33,1 месяца, медиана — 24 месяца).

В объединённой программе MEDAL участвовали 34701 пациент с ОА и РА, получавших лечение в течение периода в среднем 17,9 месяца (максимум — 42,3 месяца, медиана — 16,3 месяца); примерно 12800 пациентов получали лечение более 24 месяцев. У пациентов, включённых в эту программу, были различные исходные факторы риска по сердечно-сосудистой системе и желудочно-кишечному тракту (ЖКТ). Пациенты с недавно перенесённым инфарктом миокарда, аортокоронарным шунтированием или транскатетерной коронарной ангиопластикой в течение 6 месяцев до включения в исследование были исключены. В исследованиях было разрешено применение гастропротекторных препаратов и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах.

Общая безопасность

Не было существенных различий в частоте тромботических сердечно-сосудистых осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака. Кардиоренальные побочные реакции наблюдались чаще при применении эторикоксиба, чем диклофенака; этот эффект был дозозависимым (подробно о результатах см. ниже). Побочные реакции со стороны ЖКТ и печени возникали значительно чаще при применении диклофенака, чем эторикоксиба. Частота возникновения побочных реакций в исследованиях EDGE и EDGE II, а также побочных реакций, рассматривавшихся как серьёзные или приводивших к отмене препарата в исследовании MEDAL, была выше при применении эторикоксиба, чем диклофенака.

Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы

Частота подтверждённых тромботических сердечно-сосудистых серьёзных побочных реакций (включая реакции со стороны сердца, цереброваскулярные реакции и реакции со стороны периферических сосудов) была сопоставимой при применении эторикоксиба и диклофенака (данные суммированы в таблице 1). Не было существенных различий в показателях частоты тромботических осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака во всех проанализированных подгруппах, включая пациентов с кардиоваскулярным риском. При отдельном рассмотрении относительный риск возникновения подтверждённых серьёзных тромботических побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба в дозе 60 мг или 90 мг и диклофенака в дозе 150 мг был одинаковым.

Показатели подтверждённых тромботических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (объединённая программа MEDAL)

Таблица 1

Осложнения		Эторикоксиб (N=16819) 25836 пациенто-лет		Диклофенак (N=16483) 24766 пациенто-лет		Сравнение между группами лечения
		Показатель† (95 % ДИ)		Показатель† (95 % ДИ)		Относительный риск (95 % ДИ)
Подтвержденные серьезные тромботические побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
По протоколу		1,24 (1,11; 1,38)		1,30 (1,17; 1,45)		0,95 (0,81; 1,11)
По намерению лечиться		1,25 (1,14; 1,36)		1,19 (1,08; 1,30)		1,05 (0,93; 1,19)
Подтвержденные осложнения со стороны сердца
По протоколу		0,71 (0,61; 0,82)		0,78 (0,68; 0,90)		0,90 (0,74; 1,10)
По намерению лечиться		0,69 (0,61; 0,78)		0,70 (0,62; 0,79)		0,99 (0,84; 1,17)
Подтвержденные цереброваскулярные осложнения
По протоколу	0,34 (0,28; 0,42)		0,32 (0,25; 0,40)		1,08 (0,80; 1,46)
По намерению лечиться	0,33 (0,28; 0,39)		0,29 (0,24; 0,35)		1,12 (0,87; 1,44)
Подтвержденные осложнения со стороны периферических сосудов
По протоколу	0,20 (0,15; 0,27)		0,22 (0,17; 0,29)		0,92 (0,63; 1,35)
По намерению лечиться	0,24 (0,20; 0,30)		0,23 (0,18; 0,28)		1,08 (0,81; 1,44)
†Осложнений на 100 пациенто-лет; ДИ – доверительный интервал. N – общее количество пациентов в популяции по протоколу. По протоколу: все осложнения во время исследуемой терапии или в течение 14 дней после её прекращения (за исключением пациентов, которые приняли <75 % исследуемого препарата или использовали неисследуемые нестероидные противовоспалительные препараты >10 % всего периода). По намерению лечиться: все подтвержденные осложнения до окончания исследования (включая пациентов, которые могли получить вмешательство, не связанное с исследованием, с последующим прекращением приема исследуемого препарата). Общее количество рандомизированных пациентов: 17412 в группе эторикоксиба и 17289 в группе диклофенака.

Показатель сердечно-сосудистой летальности, как и общей летальности, был схожим в группах лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные осложнения

Приблизительно 50 % пациентов, включенных в исследование MEDAL, имели в анамнезе артериальную гипертензию на начальном этапе. В этом исследовании частота прекращения лечения вследствие развития побочных реакций, связанных с артериальной гипертензией, была статистически значимо выше в группе применения эторикоксиба по сравнению с группой диклофенака. Частота такого побочного эффекта, как застойная сердечная недостаточность (прекращение приема препарата и серьезные реакции), была аналогичной как при приеме эторикоксиба 60 мг, так и при приеме диклофенака 150 мг, однако частота возникновения этих реакций была выше при приеме эторикоксиба 90 мг по сравнению с диклофенаком 150 мг (статистически значимая разница при приеме эторикоксиба 90 мг по сравнению с 150 мг диклофенака в группе ОА MEDAL). Частота подтвержденных побочных реакций, связанных с застойной сердечной недостаточностью (события, которые были серьезными и требовали госпитализации или неотложной помощи), была незначительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы. Частота прекращения лечения вследствие развития побочных реакций, связанных с отеками, была значительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы (статистически значимая разница при приеме эторикоксиба 90 мг, но не эторикоксиба 60 мг).

Кардиоренальные результаты, полученные в исследованиях EDGE и EDGE II, соответствовали данным, сообщавшимся в исследовании MEDAL.

В отдельных исследованиях программы MEDAL абсолютная частота прекращения лечения в любой группе лечения эторикоксибом (60 мг или 90 мг) составляла до 2,6 % при артериальной гипертензии, до 1,9 % при отеках и до 1,1 % при застойной сердечной недостаточности, при этом более высокая частота отмены препарата наблюдалась при приеме эторикоксиба 90 мг, чем 60 мг.

Результаты желудочно-кишечной переносимости в программе MEDAL

Значительно меньший показатель отмены препарата вследствие возникновения любого клинического осложнения со стороны ЖКТ (например, диспепсии, боли в животе, язвы) наблюдался при применении эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в каждом из трех исследований программы MEDAL. Показатели отмены препарата вследствие клинических реакций со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования были следующими: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE; 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Результаты программы MEDAL по безопасности для ЖКТ

Общие реакции со стороны верхнего отдела ЖКТ определялись как перфорации, язвы и кровотечения. Подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, которые считались осложненными, включала перфорации, обструкции и осложненные кровотечения; подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, которые считались неосложненными, включала неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Значительно меньший показатель частоты общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ наблюдался при применении эторикоксиба по сравнению с диклофенаком. Существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком по показателю частоты осложненных реакций не было. Для подгруппы таких реакций, как кровотечение в верхнем отделе ЖКТ (объединенные осложненные и неосложненные), существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком не было. Преимущество эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в отношении влияния на верхний отдел ЖКТ не было статистически значимым у пациентов, одновременно принимающих аспирин в низких дозах (приблизительно 33 % пациентов).

Показатель частоты на 100 пациенто-лет подтвержденных осложненных и неосложненных клинических реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ (перфорации, язвы и кровотечения) составлял 0,67 (95 % ДИ 0,57; 0,77) при приеме эторикоксиба и 0,97 (95 % ДИ 0,85; 1,10) при приеме диклофенака, при этом относительный риск составлял 0,69 (95 % ДИ 0,57; 0,83).

Определялся показатель частоты подтвержденных реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ у пациентов пожилого возраста; наибольшее снижение наблюдалось у пациентов в возрасте ≥75 лет (1,35 [95 % ДИ 0,94; 1,87] реакций на 100 пациентов-лет при приеме эторикоксиба по сравнению с 2,78 [95 % ДИ 2,14; 3,56] при приеме диклофенака).

Показатели частоты подтвержденных клинических реакций со стороны нижнего отдела ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, обструкция или кровотечение) статистически не отличались при применении эторикоксиба и диклофенака.

Результаты программы MEDAL по безопасности для печени

Эторикоксиб ассоциировался со статистически значимо меньшей частотой отмены препарата вследствие развития побочных реакций со стороны печени по сравнению с диклофенаком. В объединенной программе MEDAL 0,3 % пациентов, принимавших эторикоксиб, и 2,7 % пациентов, принимавших диклофенак, прекратили применение препарата вследствие развития побочных реакций со стороны печени. Показатель на 100 пациенто-лет составлял 0,22 при применении эторикоксиба и 1,84 при применении диклофенака (р-значение было < 0,001 для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком). Однако в программе MEDAL большинство побочных реакций со стороны печени были несерьезными.

Дополнительные данные по безопасности для сердечно-сосудистой системы в отношении тромботических осложнений

В ходе клинических исследований, за исключением исследований программы MEDAL, приблизительно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозах ≥ 60 мг в сутки в течение 12 недель и дольше. Не было значимого различия показателей подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе ≥ 60 мг, плацебо или другие НПВП (за исключением напроксена). Однако частота таких реакций была выше у пациентов, получавших эторикоксиб, по сравнению с теми, кто получал напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Различие антитромботической активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может быть клинически значимым у пациентов группы риска развития тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и, возможно, эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническое значение этих данных неизвестно.

Дополнительные данные по безопасности для ЖКТ

В ходе двух 12-недельных двойных слепых эндоскопических исследований кумулятивная частота возникновения гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозе 120 мг 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими лечение напроксеном в дозе 500 мг 2 раза в сутки или ибупрофеном в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Частота возникновения язв была выше при применении эторикоксиба по сравнению с плацебо.

Исследование функции почек у пациентов пожилого возраста

В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами оценивалось влияние 15-дневного лечения эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 раза в сутки), напроксеном (500 мг 2 раза в сутки) и плацебо на выведение натрия с мочой, артериальное давление и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, соблюдающих диету с содержанием соли 200 мэкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен оказывали схожее влияние на выведение натрия с мочой при двухнедельном лечении. Все активные препараты сравнения показали повышение по сравнению с плацебо систолического артериального давления; однако эторикоксиб ассоциировался со статистически значимым повышением на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение систолического давления по сравнению с исходным уровнем: эторикоксиб 7,7 мм рт. ст., целекоксиб 2,4 мм рт. ст., напроксен 3,6 мм рт. ст.).

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Эторикоксиб хорошо всасывается при пероральном приеме. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100 %. После приема 120 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния максимальная концентрация в плазме крови (среднее геометрическое значение Cmax=3,6 мкг/мл) наблюдается приблизительно через 1 час (Tmax) после приема взрослыми натощак. Среднее геометрическое значение AUC0–24 ч составляет 37,8 мкг×ч/мл. В пределах клинических дозировок фармакокинетика эторикоксиба является линейной.

При приеме препарата в дозе 120 мг во время еды (пища с высоким содержанием жира) не наблюдалось влияния на степень абсорбции эторикоксиба. Скорость абсорбции изменялась, что характеризовалось снижением Cmax на 36 % и увеличением Tmax на 2 часа. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые. В ходе клинических исследований эторикоксиб применяли независимо от приема пищи.

Распределение.

Эторикоксиб приблизительно на 92 % связывается с белками плазмы крови человека при концентрациях от 0,05 до 5 мкг/мл. Объем распределения при равновесном состоянии (Vdss) составляет приблизительно 120 л у человека.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов, а также через гематоэнцефалический барьер у крыс.

Метаболизм.

Эторикоксиб активно метаболизируется, менее 1 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Основной путь метаболизма — это образование производного 6'-гидроксиметила путем катализа ферментами цитохрома. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики не изучались in vivo.

У человека идентифицировано 5 метаболитов. Основным метаболитом является производное 6'-карбоновой кислоты эторикоксиба, образующееся при дальнейшем окислении производного 6'-гидроксиметила. Эти основные метаболиты либо не обладают активностью, либо являются слабоактивными ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Выведение.

После однократного внутривенного введения здоровым добровольцам 25 мг эторикоксиба, меченного радиоизотопом, 70 % радиоактивного препарата выводится с мочой и 20 % — с калом, главным образом в виде метаболитов. Менее 2 % выводится в неизмененном виде.

Выведение эторикоксиба происходит почти полностью путем метаболизма с последующим выведением почками. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются через 7 дней при применении в дозе 120 мг 1 раз в сутки с показателем кумуляции приблизительно 2, что соответствует периоду полувыведения приблизительно 22 часа. Клиренс плазмы крови после внутривенного введения 25 мг препарата составляет приблизительно 50 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) схожа с фармакокинетикой у более молодых пациентов.

Пол. Фармакокинетика эторикоксиба схожа у мужчин и женщин.

Нарушения функции печени. У пациентов со слабыми нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки средний показатель AUC приблизительно на 16 % выше, чем у здоровых добровольцев при той же дозировке препарата. У пациентов со средними нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг через день средний показатель AUC был схож с показателем у здоровых добровольцев, принимавших препарат в дозе 60 мг 1 раз в сутки ежедневно; применение эторикоксиба в дозе 30 мг 1 раз в сутки не изучалось в этой группе пациентов. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда–Пью).

Нарушения функции почек. Фармакокинетика однократной дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пациентов с заболеваниями почек терминальной стадии, которым проводят гемодиализ, не отличается существенно от фармакокинетики у здоровых добровольцев. При гемодиализе препарат почти не выводится (клиренс диализа — приблизительно 50 мл/мин).

Дети. Фармакокинетику эторикоксиба у детей (в возрасте до 12 лет) не изучали.

В ходе исследований фармакокинетики (n=16), проводившихся с участием подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), фармакокинетика у пациентов с массой тела 40–60 кг, которым назначали эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки, и у пациентов с массой тела более 60 кг, которым назначали препарат в дозе 90 мг 1 раз в сутки, была схожа с фармакокинетикой у взрослых, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба детям не установлены.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическая терапия при остеоартрите, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, а также при боли и признаках воспаления, связанных с острым подагрическим артритом.

Кратковременное лечение умеренной послеоперационной боли, связанной со стоматологическими операциями.

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных рисков у пациента.

Противопоказания.

Лекарственное средство Тосибия противопоказано:

при гиперчувствительности к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
при активной язвенной болезни желудка или активном желудочно-кишечном кровотечении;
пациентам, у которых возникал бронхоспазм, острый ринит, назальные полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после применения ацетилсалициловой кислоты или НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2 (циклооксигеназа-2);
в период беременности или грудного вскармливания;
при тяжелых нарушениях функции печени (альбумин сыворотки крови <25 г/л или ≥10 баллов по шкале Чайлда–Пью);
если рассчитанный почечный клиренс креатинина < 30 мл/мин;
детям в возрасте до 16 лет;
при воспалительных заболеваниях кишечника;
при застойной сердечной недостаточности (NYHA II–IV);
пациентам с артериальной гипертензией, у которых показатели артериального давления постоянно выше 140/90 мм рт. ст. и недостаточно контролируются;
при диагностированной ишемической болезни сердца, заболеваниях периферических артерий и/или цереброваскулярных заболеваниях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Пероральные антикоагулянты. У пациентов, состояние которых стабилизировано постоянным применением варфарина, прием эторикоксиба в дозе 120 мг в сутки сопровождается увеличением протромбинового времени международного нормализованного отношения (МНО) примерно на 13 %. Поэтому у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, следует часто проверять показатели протромбинового времени МНО, особенно в первые дни приема эторикоксиба или при изменении его дозировки.

Диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Нестероидные противовоспалительные средства могут ослаблять эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов с ослабленной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II и препаратов, ингибирующих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность, которая обычно имеет обратимый характер. Следует учитывать возможность таких взаимодействий у пациентов, получающих эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому такие комбинации следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Следует провести соответствующую гидратацию и рассмотреть вопрос о проведении мониторинга функции почек в начале комбинированной терапии, а также с определенной периодичностью в дальнейшем.

Ацетилсалициловая кислота. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев в условиях равновесного состояния применение эторикоксиба в дозе 120 мг один раз в сутки не влияло на антиагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг один раз в сутки). Эторикоксиб можно назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах). Однако одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты и эторикоксиба может увеличивать частоту возникновения язв ЖКТ и других осложнений по сравнению с монотерапией эторикоксибом. Не рекомендуется одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах выше профилактических, а также с другими нестероидными противовоспалительными средствами.

Циклоспорин и такролимус. Хотя взаимодействие эторикоксиба с этими препаратами не изучалось, одновременное применение любого нестероидного противовоспалительного средства с циклоспорином или такролимусом может усиливать нефротоксическое действие последних. Следует контролировать функцию почек при одновременном применении эторикоксиба с любым из этих препаратов.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других препаратов.

Литий. Нестероидные противовоспалительные средства ослабляют выведение лития почками, тем самым повышая уровень лития в плазме крови. При необходимости проводят тщательный контроль уровня лития в крови и корректируют дозу лития при одновременном применении этих препаратов, а также при прекращении применения НПВС.

Метотрексат. В ходе двух исследований изучали эффекты эторикоксиба при применении в дозах 60, 90 или 120 мг один раз в сутки в течение 7 дней у пациентов, получавших метотрексат один раз в неделю в дозе от 7,5 до 20 мг при ревматоидном артрите. Эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг не влиял на концентрацию в плазме крови или почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг не наблюдалось влияния на концентрацию в плазме крови и почечный клиренс метотрексата, тогда как в другом исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг концентрация метотрексата в плазме крови повышалась на 28 %, а почечный клиренс метотрексата снижался на 13 %. При одновременном назначении эторикоксиба и метотрексата следует проводить соответствующий мониторинг на предмет появления токсического действия метотрексата.

Пероральные контрацептивы. Эторикоксиб в дозе 60 мг при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола и 0,5–1 мг норэтистерона, в течение 21 дня приводил к повышению показателя AUC0-24 ч в равновесном состоянии для этинилэстрадиола на 37 %. Эторикоксиб в дозе 120 мг при применении с вышеуказанными пероральными контрацептивами одновременно или через 12 часов повышал в равновесном состоянии значения AUC0-24 ч этинилэстрадиола на 50–60 %. О таком повышении концентрации этинилэстрадиола следует помнить при выборе перорального контрацептива с различным содержанием этинилэстрадиола, который будет применяться одновременно с эторикоксибом. Повышение экспозиции этинилэстрадиола может увеличивать частоту возникновения побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов (например, венозной тромбоэмболии у женщин из группы риска).

Гормональная заместительная терапия (ГЗТ). Прием 120 мг эторикоксиба с гормональными препаратами, включающими конъюгированные эстрогены, в течение 28 дней увеличивает средний показатель AUC0-24 ч в равновесном состоянии неконъюгированного эстрона (на 41 %), эквилина (на 76 %) и 17-β-эстрадиола (на 22 %). Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительного применения (30, 60 и 90 мг), не изучалось. По сравнению с увеличением дозировки с 0,625 до 1,25 мг при монотерапии конъюгированными эстрогенами, влияние эторикоксиба в дозах 120 мг на экспозицию (AUC0-24 ч) эстрогенных компонентов было менее половины. Клиническое значение такого повышения неизвестно, а прием высоких доз конъюгированных эстрогенов одновременно с эторикоксибом не изучался. Следует учитывать такое увеличение концентрации эстрогена при выборе гормонального препарата для применения в период постменопаузы при одновременном применении с эторикоксибом, поскольку рост экспозиции эстрогена повышает риск возникновения побочных реакций при заместительной гормонотерапии.

Преднизон/преднизолон. В исследованиях взаимодействия эторикоксиб не выявил клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин. При применении эторикоксиба в дозе 120 мг один раз в сутки в течение 10 дней здоровым добровольцам не наблюдалось влияния на показатель AUC0-24 ч в равновесном состоянии и на выведение дигоксина почками. Наблюдалось увеличение показателя Сmax дигоксина (примерно на 33 %). Такое повышение, как правило, не является существенным у большинства пациентов. Однако следует наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском токсического действия дигоксина при одновременном назначении эторикоксиба и дигоксина.

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами

Эторикоксиб является ингибитором активности человеческой сульфотрансферазы, в частности SULT1E1, а также может повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови. Поскольку в настоящее время информации о влиянии многочисленных сульфотрансфераз недостаточно, а клинические эффекты многих препаратов всё ещё изучаются, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими препаратами, метаболизирующимися главным образом человеческими сульфотрансферазами (например, пероральный сальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся изоферментами CYP

По данным исследований in vitro, не ожидается угнетение цитохромов Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не влияло на активность печеночного CYP3A4, определенную по дыхательному тесту с эритромицином.

Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба

Основной путь обмена эторикоксиба зависит от ферментов CYP. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь обмена эторикоксиба, но их количественные характеристики не изучались in vivo.

Кетоконазол. Кетоконазол является мощным ингибитором CYP3A4. При применении здоровыми добровольцами в дозах 400 мг один раз в сутки в течение 11 дней кетоконазол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба в разовой дозе 60 мг (увеличение AUC на 43 %).

Вориконазол и миконазол. Одновременное применение перорального вориконазола или миконазола в виде орального геля для местного применения (мощные ингибиторы CYP3A4) с эторикоксибом приводило к незначительному повышению экспозиции эторикоксиба, однако, согласно опубликованным данным, это не считалось клинически значимым.

Рифампицин. Одновременное назначение эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора ферментов CYP) приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65 %. Это может сопровождаться повторным проявлением симптомов при одновременном применении с эторикоксибом. Хотя такие данные могут указывать на необходимость увеличения дозы, не рекомендуется применять эторикоксиб в дозах, превышающих указанные для каждого показания, поскольку комбинированное применение рифампицина и эторикоксиба в таких дозах не изучалось.

Антациды. Антацидные препараты не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

Особенности применения.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Сообщалось о осложнениях со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших эторикоксиб.

С осторожностью следует назначать нестероидные противовоспалительные средства пациентам с повышенным риском осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта; пациентам пожилого возраста, пациентам, которые одновременно применяют любой другой нестероидный противовоспалительный препарат или ацетилсалициловую кислоту, а также пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, а именно — язвами и желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе.

Существует дополнительный риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (желудочно-кишечная язва или другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В ходе длительных клинических исследований не наблюдалось выраженного различия в безопасности по отношению к желудочно-кишечному тракту при применении селективного ингибитора ЦОГ-2 + ацетилсалициловая кислота и нестероидных противовоспалительных средств + ацетилсалициловая кислота.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Клинические исследования указывают на то, что применение лекарственных средств класса селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с риском возникновения тромботических осложнений (особенно инфаркта миокарда и инсульта) по сравнению с плацебо и некоторыми нестероидными противовоспалительными средствами. Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений возрастает при увеличении дозы и продолжительности применения эторикоксиба, препарат следует назначать на максимально короткий срок и в минимальных эффективных суточных дозах. Следует периодически пересматривать потребность пациентов в симптоматическом облегчении боли и реакцию на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.

Пациентам с выраженными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) назначать эторикоксиб следует только после тщательной оценки риска развития осложнений.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют применение ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболических сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку не оказывают антиагрегантного действия. Поэтому не следует отменять антиагрегантные препараты.

Влияние на почки

Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании перфузии почек. Поэтому при состояниях, сопровождающихся ухудшением почечной перфузии, применение эторикоксиба может приводить к ослаблению образования простагландинов и, как следствие, почечного кровотока, тем самым ухудшая функцию почек. Высокий риск развития такой реакции существует у пациентов с уже имеющимся выраженным нарушением функции почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. У таких пациентов следует контролировать функцию почек.

Задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия

Как и при применении других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия наблюдались у пациентов, которым применяли эторикоксиб. Все нестероидные противовоспалительные средства, включая эторикоксиб, могут приводить к развитию или рецидиву застойной сердечной недостаточности. Информацию о зависимости реакции от дозы см. в разделе «Фармакологические свойства. Фармакодинамика». С осторожностью препарат назначать пациентам с сердечной недостаточностью, нарушением функции левого желудочка или артериальной гипертензией в анамнезе, а также пациентам с отеками, возникшими по любым другим причинам. При клинических признаках ухудшения состояния таких пациентов следует принять соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.

Эторикоксиб, особенно в высоких дозах, может приводить к более частой и тяжелой артериальной гипертензии по сравнению с некоторыми другими нестероидными противовоспалительными средствами и селективными ингибиторами ЦОГ-2. Поэтому артериальную гипертензию следует контролировать до начала лечения эторикоксибом, и особое внимание следует уделить контролю артериального давления во время лечения эторикоксибом. Артериальное давление следует контролировать в течение 2 недель после начала лечения, а затем — периодически. Если артериальное давление существенно повышается, следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Влияние на печень

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (приблизительно в 3 или более раз по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось приблизительно у 1 % пациентов, участвовавших в клинических исследованиях и принимавших эторикоксиб в дозах 30, 60 и 90 мг в сутки в течение периода до 1 года.

Следует наблюдать за состоянием всех пациентов с симптомами нарушения функции печени, а также пациентов с патологическими показателями функции печени. При признаках нарушения функции печени и при стойких патологических изменениях показателей функции печени (в 3 раза выше верхней границы нормы) эторикоксиб следует отменить.

Общие указания

Если во время лечения у пациента наблюдается ухудшение функции любой из систем органов, указанных выше, следует принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. Следует обеспечить соответствующее медицинское наблюдение при применении эторикоксиба пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек, печени или сердца.

С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом пациентов с дегидратацией. Рекомендуется провести регидратацию до начала применения эторикоксиба.

О развитии серьезных кожных реакций, в некоторых случаях с летальным исходом, включая экссудативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, очень редко сообщалось при применении нестероидных противовоспалительных средств и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 в ходе постмаркетингового наблюдения (см. раздел «Побочные реакции»). Наибольший риск развития таких реакций у пациентов — в начале терапии, а начало их проявлений в большинстве случаев — в течение первого месяца лечения. Серьезные реакции гиперчувствительности (такие как анафилаксия и ангионевротический отек) наблюдались у пациентов, которые применяли эторикоксиб. Некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2 повышают риск возникновения кожных реакций у пациентов с аллергической реакцией на любой препарат в анамнезе. Эторикоксиб следует отменить при первых проявлениях высыпаний на коже, поражений слизистой оболочки или при других признаках гиперчувствительности.

При применении эторикоксиба могут маскироваться проявления лихорадки и другие признаки воспалительного процесса.

С осторожностью назначать одновременно эторикоксиб и варфарин или другие пероральные антикоагулянты.

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих циклооксигеназу/синтез простагландинов, не рекомендовано женщинам, планирующим беременность. Лекарственное средство Тосибия, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных неизвестен. Применение эторикоксиба в течение последнего триместра беременности, как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, может приводить к отсутствию сокращений матки и преждевременному закрытию боталлова протока. Сообщалось о случаях нарушения функции почек плода, что приводило к уменьшению объема амниотической жидкости (олигогидрамнион) у беременных женщин, которые принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) на двадцатой неделе беременности или позже. В некоторых случаях это может приводить к нарушению функции почек у новорожденных. Указанные эффекты могут возникать вскоре после начала лечения НПВП; олигогидрамнион обычно является обратимым после прекращения лечения. Применение эторикоксиба противопоказано в период беременности. Если женщина забеременела во время лечения, эторикоксиб необходимо отменить.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли эторикоксиб в грудное молоко. У крыс эторикоксиб выводится с молоком. Женщины, которые применяют эторикоксиб, не должны кормить грудью.

Фертильность

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, не рекомендовано женщинам, планирующим беременность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам, у которых во время применения эторикоксиба возникает головокружение, вертиго или сонливость, не следует управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Тосибия необходимо применять перорально. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи. Начало действия препарата наступает быстрее при приёме до еды. Это следует учитывать при необходимости быстрого ослабления симптомов.

Поскольку риск возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба возрастает при повышении дозы и продолжительности экспозиции, следует проводить кратчайшие курсы лечения при использовании наименьших эффективных суточных доз. Необходимо периодически переоценивать потребность в облегчении симптомов и ответ на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.

Остеоартрит

Рекомендуемая доза составляет 30 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном ослаблении симптомов увеличение дозы до 60 мг 1 раз в сутки может повысить эффективность. При отсутствии улучшения эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном ослаблении симптомов увеличение дозы до 90 мг 1 раз в сутки может улучшить терапевтический эффект. При достижении клинической стабилизации пациента целесообразно уменьшить дозу до 60 мг 1 раз в сутки. При отсутствии улучшения эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Анкилозирующий спондилит

Острая боль

В случае появления острой боли эторикоксиб следует применять только в острый симптоматический период.

Острый подагрический артрит

Рекомендуемая доза составляет 120 мг 1 раз в сутки. В ходе клинических исследований острого подагрического артрита эторикоксиб применяли в течение 8 дней.

Послеоперационная боль, связанная со стоматологическим хирургическим вмешательством
Рекомендуемая доза — 90 мг 1 раз в сутки в течение максимум 3 дней. Некоторым пациентам может потребоваться дополнительная послеоперационная анальгезия.

Дозы, превышающие рекомендованные для каждого показания, не обладают дополнительной эффективностью или не изучались. Поэтому:

доза при остеоартрите не должна превышать 60 мг в сутки;
доза при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг в сутки;
доза при острой подагре не должна превышать 120 мг в сутки в течение максимального периода лечения 8 дней;
доза при острой боли после стоматологического хирургического вмешательства не должна превышать 90 мг в сутки в течение максимального трёхдневного периода.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозировки для пациентов пожилого возраста. Как и при применении других препаратов, препарат следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Нарушения функции печени

Независимо от показания пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз в сутки. Пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) независимо от показания не следует превышать дозу 30 мг 1 раз в сутки.

Клинический опыт применения ограничен, особенно в отношении пациентов с нарушением функции печени умеренной степени, поэтому препарат следует назначать с осторожностью. Отсутствует клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда–Пью); поэтому препарат противопоказан таким пациентам.

Нарушения функции почек

Коррекция дозы не требуется пациентам с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин. Применение эторикоксиба пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин противопоказано.

Дети

Лекарственное средство Тосибия противопоказано детям в возрасте до 16 лет.

Передозировка

В ходе клинических исследований применение однократной дозы эторикоксиба до 500 мг или многократный приём до 150 мг в сутки в течение 21 дня не вызывали значительных токсических эффектов. Сообщалось о случаях острой передозировки эторикоксибом, хотя в большинстве случаев о побочных реакциях не сообщалось. Побочные реакции, наблюдавшиеся чаще всего, соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (такие как реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, сердца и почек).

В случае передозировки целесообразно применить обычные поддерживающие мероприятия, например удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, проведение клинического наблюдения, при необходимости — проведение поддерживающей терапии.

Эторикоксиб не выводится при гемодиализе; неизвестно, выводится ли препарат при проведении перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Безопасность применения эторикоксиба оценивалась в ходе клинических исследований с участием 9295 пациентов, включая 6757 пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины или анкилозирующим спондилитом (приблизительно 600 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом получали лечение в течение 1 года или дольше).

В ходе клинических исследований профиль нежелательных явлений был сопоставим у пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, которые применяли эторикоксиб в течение 1 года или дольше.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с острым подагрическим артритом эторикоксиб назначали в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней. Профиль нежелательных явлений в этом исследовании в целом был таким же, как в исследованиях с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.

В рамках программы оценки безопасности для сердечно-сосудистой системы по данным трех контролируемых исследований с активным препаратом сравнения 17412 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом получали эторикоксиб (в дозах 60 мг или 90 мг) в среднем в течение приблизительно 18 месяцев. Данные о безопасности и более подробная информация об этой программе представлены в разделе «Фармакологические свойства».

В ходе клинических исследований с участием пациентов с острым послеоперационным болью после стоматологических хирургических вмешательств, включая 614 пациентов, которые применяли эторикоксиб (в дозах 90 мг или 120 мг), профиль нежелательных явлений в целом был таким же, как в исследованиях с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.

О нижеперечисленных побочных реакциях сообщали с более высокой частотой при применении препарата по сравнению с плацебо в ходе клинических исследований с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины или анкилозирующим спондилитом, которые применяли эторикоксиб в дозе 30 мг, 60 мг или 90 мг в течение 12 недель (исследования по программе MEDAL, краткосрочные исследования по острой боли и послерегистрационный опыт).

Таблица 2

Класс системы органов	Побочные реакции	Категория частоты*
Инфекции и инвазии	альвеолярный остит	часто
Инфекции и инвазии	гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей	нечасто
Со стороны крови и лимфатической системы	анемия (преимущественно вследствие желудочно-кишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения	нечасто
Со стороны иммунной системы	гиперчувствительность‡ ß	нечасто
Со стороны иммунной системы	ангионевротический отек, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок‡	редко
Нарушения обмена веществ и питания	отеки/задержка жидкости	часто
Нарушения обмена веществ и питания	снижение или повышение аппетита, увеличение массы тела	нечасто
Психические нарушения	тревожность, депрессия, ухудшение когнитивной функции, галлюцинации‡	нечасто
Психические нарушения	спутанность сознания‡, беспокойство‡	редко
Со стороны нервной системы	головокружение, головная боль	часто
Со стороны нервной системы	дисгевзия, бессонница, парестезия/гипестезия, сонливость	нечасто
	внутричерепное кровоизлияние¶	неизвестно
Со стороны органов зрения	неясность зрения, конъюнктивит	нечасто
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	шум в ушах, головокружение	нечасто
Со стороны сердца	учащенное сердцебиение, аритмия‡	часто
Со стороны сердца	фибрилляция предсердий, тахикардия‡, застойная сердечная недостаточность, неспецифические изменения на ЭКГ, стенокардия‡, инфаркт миокарда§	нечасто
Со стороны сосудистой системы	гипертензия	часто
Со стороны сосудистой системы	приливы, нарушения мозгового кровообращения§, транзиторная ишемическая атака, гипертонический криз‡, васкулит‡	нечасто
	тромбоз глубоких вен	неизвестно
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	бронхоспазм‡	часто
	кашель, одышка, носовое кровотечение	нечасто
	лёгочная эмболия	неизвестно
Со стороны желудочно-кишечного тракта	боль в животе	очень часто
	запор, метеоризм, гастрит, изжога/кислый рефлюкс, диарея, диспепсия/дискомфорт в области эпигастрия, тошнота, рвота, эзофагит, язвы полости рта	часто
	вздутие живота, изменение характера перистальтики кишечника, сухость во рту, гастродуоденальные язвы, пептические язвы, включая перфорацию и желудочно-кишечное кровотечение, синдром раздражённого кишечника, панкреатит‡	нечасто
Со стороны гепатобилиарной системы	повышение АЛТ, повышение АСТ	часто
	гепатит‡	редко
	печеночная недостаточность‡, желтуха‡	редко†
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	экхимоз	часто
	отек лица, зуд, сыпь, эритема‡, крапивница‡	нечасто
	синдром Стивенса–Джонсона‡, токсический эпидермальный некролиз‡, стойкая медикаментозная эритема‡	редко†
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	спазмы/судороги мышц, боль/скованность в скелетно-мышечной системе	нечасто
Со стороны почек и мочевыводящей системы	протеинурия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность/дисфункция‡ (см. раздел «Особенности применения»)	нечасто
Нарушения общего состояния и нарушения, связанные со способом применения	астения/утомляемость, гриппоподобные симптомы	часто
	боль в грудной клетке	нечасто
Лабораторные исследования	повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня креатинфосфокиназы, гиперкалиемия, повышение уровня мочевой кислоты	нечасто
Лабораторные исследования	снижение уровня натрия в крови	редко

* Категория частоты определяется для каждого термина побочного явления по частоте в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

‡ Побочная реакция выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота определялась по максимальной частоте в клинических исследованиях (данные собраны по утверждённым показаниям и дозам).

† Категория частоты «редко» определялась в соответствии с руководством по краткому описанию лекарственного средства (SmPC) (2-е пересмотренное издание, сентябрь 2009 г.) на основании рассчитанной верхней границы 95 % доверительного интервала для 0 явлений с учётом количества участников, принимавших эторикоксиб, в анализе данных III фазы, объединённых по дозе и показанию (n=15470).

ß Гиперчувствительность включает понятия: аллергия, лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, гиперчувствительность, гиперчувствительность неуточнённая, реакция гиперчувствительности и неуточнённая аллергия.

¶ Внутримозговое кровоизлияние наблюдалось у пациентов с дополнительными факторами риска, такими как артериальная гипертензия, тромбоцитопения и применение варфарина.

§ По результатам анализа продолжительных, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата сравнительных клинических исследований, селективные ингибиторы ЦОГ-2 были связаны с увеличением риска возникновения серьёзных артериальных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт. На основании имеющихся данных, маловероятно, что увеличение абсолютного риска возникновения таких явлений превысит 1 % в год (нечасто).

При применении НПВП сообщалось о таких серьёзных побочных реакциях: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром, поэтому нельзя исключать их возникновение при применении эторикоксиба.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Для данного лекарственного препарата не требуется соблюдение каких-либо специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере. По 1 или по 4 блистера в пачке из картона.

По 10 таблеток в блистере. По 1 или по 3 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.