Tosibia

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TOSIBIA (TOSIBIA)

Composición:

Principio activo: etoricoxib;

Cada comprimido contiene 30 mg, 60 mg, 90 mg o 120 mg de etoricoxib (calculado como sustancia seca al 100 %);

Excipientes: fosfato cálcico anhidro, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, estearato de magnesio;

Recubrimiento filmógeno:

30 mg, 60 mg, 120 mg: hipromelosa, monohidrato de lactosa, dióxido de titanio (E 171), triacetina, indigocarmín (E 132), óxido de hierro amarillo (E 172);

90 mg: hipromelosa, monohidrato de lactosa, dióxido de titanio (E 171), triacetina.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

30 mg: comprimidos de forma redonda, recubiertos con película, de color azul-verdoso, con superficie biconvexa;

60 mg: comprimidos de forma redonda, recubiertos con película, de color verde oscuro, con superficie biconvexa;

90 mg: comprimidos de forma redonda, recubiertos con película, de color blanco, con superficie biconvexa;

120 mg: comprimidos de forma redonda, recubiertos con película, de color verde grisáceo, o azul verdoso, o verde, con superficie biconvexa.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos. Coxibs. Código ATC M01A H05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El etoricoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) por vía oral dentro del rango clínico de dosis.

En estudios farmacológicos clínicos, el etoricoxib inhibió de forma dependiente de la dosis la COX-2 sin inhibir la COX-1 cuando se administró en dosis de hasta 150 mg por día. El etoricoxib no inhibe la síntesis de prostaglandinas gástricas ni afecta la función plaquetaria.

La ciclooxigenasa es responsable de la formación de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas: COX-1 y COX-2. La COX-2 es la isoforma enzimática inducida por el estímulo inflamatorio y se considera el factor principal responsable de la síntesis de mediadores prostanoideos del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-2 también participa en procesos de ovulación, implantación y cierre del conducto arterioso, así como en la regulación de la función renal y del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva). Asimismo, podría participar en el proceso de cicatrización de úlceras. La COX-2 se ha identificado en el tejido circundante a la úlcera gástrica en humanos, aunque su importancia en la cicatrización de la úlcera no ha sido establecida.

Eficacia

En pacientes con osteoartritis, el etoricoxib a una dosis de 60 mg una vez al día mejora significativamente el dolor y la evaluación del paciente sobre su enfermedad. Estos efectos positivos se observaron ya desde el segundo día de tratamiento y se mantuvieron durante un período de hasta 52 semanas. En estudios con etoricoxib a una dosis de 30 mg una vez al día, la eficacia del fármaco superó el placebo durante 12 semanas de tratamiento (utilizando escalas de evaluación empleadas en otros estudios). En un estudio de selección de dosis, el etoricoxib a 60 mg mostró una mejora significativamente mayor que la dosis de 30 mg respecto a los tres puntos finales principales tras 6 semanas de tratamiento. No se ha estudiado la dosis de 30 mg en osteoartritis de la mano.

En pacientes con artritis reumatoide, el etoricoxib a dosis de 60 mg y 90 mg una vez al día mejoró significativamente la intensidad del dolor, la inflamación y la movilidad. En estudios que evaluaron las dosis de 60 mg y 90 mg, los efectos positivos se mantuvieron durante un período de tratamiento de 12 semanas. En un estudio comparativo de dosis de 60 mg frente a 90 mg, ambas dosis de etoricoxib (60 mg una vez al día y 90 mg una vez al día) fueron más eficaces que el placebo. La dosis de 90 mg fue más eficaz que la de 60 mg según el método de Evaluación General del Dolor del Paciente (escala visual analógica de 0–100 mm), con una mejora media de -2,71 mm (IC 95 %: -4,98 mm, -0,45 mm).

En pacientes con ataques agudos de artritis gotosa, el etoricoxib a una dosis de 120 mg una vez al día durante 8 días alivió el dolor articular moderado a severo y la inflamación en comparación con indometacina a 50 mg tres veces al día. La reducción del dolor se observó ya a las 4 horas tras el inicio del tratamiento.

En pacientes con espondilitis anquilosante, el etoricoxib a una dosis de 90 mg una vez al día proporcionó una mejora significativa del dolor en la columna vertebral, la inflamación, la limitación del movimiento y mejoró la capacidad funcional. Los beneficios clínicos del etoricoxib se observaron desde el segundo día tras el inicio del tratamiento y se mantuvieron durante un período de 52 semanas. En un segundo estudio comparativo de dosis de 60 mg frente a 90 mg, el etoricoxib a 60 mg una vez al día y a 90 mg una vez al día mostró una eficacia similar a la de naproxeno 1000 mg diarios. En pacientes que no mostraron una respuesta adecuada con la dosis de 60 mg diarios durante 6 semanas, el aumento de la dosis a 90 mg diarios mejoró la evaluación de la intensidad del dolor en la espalda (escala visual analógica de 0–100 mm) en comparación con continuar con 60 mg diarios, con una mejora media de -2,70 mm (IC 95 %: -4,88 mm, -0,52 mm).

En un estudio clínico sobre dolor dental postoperatorio, el etoricoxib a una dosis de 90 mg se administró una vez al día durante tres días. En el subgrupo de pacientes con dolor moderado al inicio, el etoricoxib a 90 mg mostró un efecto analgésico similar al de ibuprofeno 600 mg (16,11 frente a 16,39; P=0,722) y superior al de paracetamol/codeína 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) y al placebo (6,84; P<0,001), determinado mediante el indicador de alivio total del dolor a las 6 horas (TOPAR6). El porcentaje de pacientes que informaron sobre el uso de medicamentos analgésicos de rescate durante las 24 horas fue del 40,8 % en el grupo de etoricoxib 90 mg, 25,5 % en el grupo de ibuprofeno 600 mg cada 6 horas, 46,7 % en el grupo de paracetamol/codeína 600 mg/60 mg cada 6 horas, frente al 76,2 % de los pacientes que tomaron placebo. En este estudio, el inicio de la acción analgésica (alivio perceptible del dolor) con 90 mg de etoricoxib se observó ya a los 28 minutos tras la administración del fármaco.

Seguridad

Programa internacional de investigación sobre la seguridad a largo plazo del etoricoxib y el diclofenaco en artritis (MEDAL)

El programa MEDAL fue un programa prospectivo diseñado para evaluar los resultados de seguridad cardiovascular basado en datos combinados de tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con un fármaco activo comparador (los estudios MEDAL, EDGE II y EDGE).

En el estudio MEDAL, destinado a evaluar el impacto cardiovascular, participaron 17.804 pacientes con osteoartritis (OA) y 5.700 con artritis reumatoide (AR), que recibieron etoricoxib a una dosis de 60 mg (OA) o 90 mg (OA y AR), o diclofenaco a 150 mg diarios durante un promedio de 20,3 meses (máximo 42,3 meses, mediana 21,3 meses). En este estudio solo se registraron reacciones adversas graves y la interrupción del tratamiento debido a cualquier reacción adversa.

Los estudios EDGE y EDGE II compararon la tolerancia gastrointestinal del etoricoxib y el diclofenaco. En el estudio EDGE participaron 7.111 pacientes con OA que recibieron etoricoxib 90 mg diarios (1,5 veces la dosis recomendada para el tratamiento de OA) o diclofenaco 150 mg diarios durante un promedio de 9,1 meses (máximo 16,6 meses, mediana 11,4 meses). En el estudio EDGE II participaron 4.086 pacientes con AR que recibieron tratamiento con etoricoxib 90 mg diarios o diclofenaco 150 mg diarios durante un promedio de 19,2 meses (máximo 33,1 meses, mediana 24 meses).

En el programa combinado MEDAL participaron 34.701 pacientes con OA y AR que recibieron tratamiento durante un período promedio de 17,9 meses (máximo 42,3 meses, mediana 16,3 meses); aproximadamente 12.800 pacientes recibieron tratamiento durante más de 24 meses. Los pacientes incluidos en este programa presentaban diversos factores de riesgo iniciales cardiovasculares y gastrointestinales. Se excluyeron del estudio a pacientes con infarto de miocardio reciente, derivación aortocoronaria o angioplastia coronaria percutánea en los 6 meses previos a la inscripción. En los estudios se permitió el uso de fármacos gastroprotectores y ácido acetilsalicílico en dosis bajas.

Seguridad general

No hubo diferencias significativas en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves entre el etoricoxib y el diclofenaco. Las reacciones adversas cardio-renales se observaron con mayor frecuencia con etoricoxib que con diclofenaco; este efecto fue dependiente de la dosis (resultados detallados a continuación). Las reacciones adversas gastrointestinales y hepáticas ocurrieron significativamente más frecuentemente con diclofenaco que con etoricoxib. La frecuencia de reacciones adversas en los estudios EDGE y EDGE II, así como las reacciones adversas consideradas graves o que condujeron a la interrupción del tratamiento en el estudio MEDAL, fue mayor con etoricoxib que con diclofenaco.

Seguridad cardiovascular

La frecuencia de reacciones adversas graves trombóticas cardiovasculares confirmadas (incluyendo eventos cardíacos, eventos cerebrovasculares y eventos periféricos) fue comparable entre etoricoxib y diclofenaco (los datos se resumen en la tabla 1). No hubo diferencias significativas en las tasas de complicaciones trombóticas entre etoricoxib y diclofenaco en ninguno de los subgrupos analizados, incluyendo pacientes con riesgo cardiovascular. Considerando por separado, el riesgo relativo de reacciones adversas graves trombóticas cardiovasculares confirmadas con etoricoxib a 60 mg o 90 mg frente a diclofenaco a 150 mg fue similar.

Tasas de complicaciones trombóticas cardiovasculares confirmadas (programa combinado MEDAL)

Tabla 1

Complicaciones		Etoricoxib (N=16819) 25836 paciente-años		Diclofenaco (N=16483) 24766 paciente-años		Comparación entre grupos de tratamiento
		Tasa† (IC del 95 %)		Tasa† (IC del 95 %)		Riesgo relativo (IC del 95 %)
Eventos adversos cardiovasculares trombóticos graves confirmados
Por protocolo		1,24 (1,11; 1,38)		1,30 (1,17; 1,45)		0,95 (0,81; 1,11)
Por intención de tratar		1,25 (1,14; 1,36)		1,19 (1,08; 1,30)		1,05 (0,93; 1,19)
Complicaciones cardiacas confirmadas
Por protocolo		0,71 (0,61; 0,82)		0,78 (0,68; 0,90)		0,90 (0,74; 1,10)
Por intención de tratar		0,69 (0,61; 0,78)		0,70 (0,62; 0,79)		0,99 (0,84; 1,17)
Complicaciones cerebrovasculares confirmadas
Por protocolo	0,34 (0,28; 0,42)		0,32 (0,25; 0,40)		1,08 (0,80; 1,46)
Por intención de tratar	0,33 (0,28; 0,39)		0,29 (0,24; 0,35)		1,12 (0,87; 1,44)
Complicaciones periféricas vasculares confirmadas
Por protocolo	0,20 (0,15; 0,27)		0,22 (0,17; 0,29)		0,92 (0,63; 1,35)
Por intención de tratar	0,24 (0,20; 0,30)		0,23 (0,18; 0,28)		1,08 (0,81; 1,44)
†Eventos por cada 100 paciente-años; IC – intervalo de confianza. N – número total de pacientes en la población por protocolo. Por protocolo: todos los eventos durante el tratamiento estudiado o dentro de los 14 días posteriores a su interrupción (excepto pacientes que tomaron <75 % del fármaco en estudio o que usaron AINE no estudiados durante >10 % del periodo total). Por intención de tratar: todos los eventos confirmados hasta el final del estudio (incluyendo pacientes que pudieron haber recibido intervenciones no relacionadas con el estudio, seguido de la interrupción del fármaco en estudio). Número total de pacientes aleatorizados: 17412 en el grupo de etoricoxib y 17289 en el grupo de diclofenaco.

El índice de mortalidad cardiovascular, al igual que el de mortalidad general, fue similar en los grupos tratados con etoricoxib y diclofenaco.

Complicaciones cardio-renales

Aproximadamente el 50 % de los pacientes incluidos en el estudio MEDAL tenían antecedentes de hipertensión arterial en el momento basal. En este estudio, la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas relacionadas con la hipertensión arterial fue estadísticamente significativamente mayor en el grupo que recibió etoricoxib que en el grupo que recibió diclofenaco. La frecuencia de la reacción adversa insuficiencia cardíaca congestiva (interrupción del tratamiento y reacciones graves) fue similar tanto con etoricoxib 60 mg como con diclofenaco 150 mg; sin embargo, la frecuencia de estas reacciones fue mayor con etoricoxib 90 mg en comparación con diclofenaco 150 mg (diferencia estadísticamente significativa con etoricoxib 90 mg frente a diclofenaco 150 mg en el grupo de OA del estudio MEDAL). La frecuencia de reacciones adversas confirmadas relacionadas con insuficiencia cardíaca congestiva (eventos graves que requirieron hospitalización o atención de urgencia) fue ligeramente mayor con etoricoxib en comparación con diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dependiente de la dosis. La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas relacionadas con edemas fue significativamente mayor con etoricoxib en comparación con diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dependiente de la dosis (diferencia estadísticamente significativa con etoricoxib 90 mg, pero no con etoricoxib 60 mg).

Los resultados cardio-renales obtenidos en los estudios EDGE y EDGE II fueron consistentes con los datos informados en el estudio MEDAL.

En estudios individuales del programa MEDAL, la frecuencia absoluta de interrupción del tratamiento en cualquier grupo tratado con etoricoxib (60 mg o 90 mg) fue hasta un 2,6 % por hipertensión arterial, hasta un 1,9 % por edemas y hasta un 1,1 % por insuficiencia cardíaca congestiva, observándose una mayor frecuencia de interrupción del fármaco con etoricoxib 90 mg que con 60 mg.

Resultados de tolerabilidad gastrointestinal en el programa MEDAL

Se observó una frecuencia significativamente menor de interrupción del tratamiento debido a cualquier complicación clínica gastrointestinal (por ejemplo, dispepsia, dolor abdominal, úlcera) con etoricoxib en comparación con diclofenaco, en cada uno de los tres estudios del programa MEDAL. Las tasas de interrupción del tratamiento debido a reacciones clínicas gastrointestinales por 100 pacientes-año durante todo el período del estudio fueron: 3,23 para etoricoxib y 4,96 para diclofenaco en el estudio MEDAL; 9,12 para etoricoxib y 12,28 para diclofenaco en el estudio EDGE; 3,71 para etoricoxib y 4,81 para diclofenaco en el estudio EDGE II.

Resultados del programa MEDAL sobre seguridad gastrointestinal

Las reacciones generales del tracto gastrointestinal superior se definieron como perforaciones, úlceras y hemorragias. La subpoblación de reacciones generales del tracto gastrointestinal superior consideradas complicadas incluyó perforaciones, obstrucciones y hemorragias complicadas; la subpoblación de reacciones generales del tracto gastrointestinal superior consideradas no complicadas incluyó hemorragias no complicadas y úlceras no complicadas. Se observó una frecuencia significativamente menor de reacciones generales del tracto gastrointestinal superior con etoricoxib en comparación con diclofenaco. No hubo diferencias significativas entre etoricoxib y diclofenaco respecto a la tasa de reacciones complicadas. Para la subpoblación de reacciones como hemorragia gastrointestinal superior (combinando hemorragias complicadas y no complicadas), no hubo diferencias significativas entre etoricoxib y diclofenaco. La ventaja de etoricoxib respecto al efecto sobre el tracto gastrointestinal superior en comparación con diclofenaco no fue estadísticamente significativa en pacientes que tomaban simultáneamente aspirina en dosis bajas (aproximadamente el 33 % de los pacientes).

La tasa de frecuencia por 100 pacientes-año de reacciones clínicas confirmadas complicadas y no complicadas del tracto gastrointestinal superior (perforaciones, úlceras y hemorragias) fue de 0,67 (IC del 95 %: 0,57, 0,77) con etoricoxib y 0,97 (IC del 95 %: 0,85, 1,10) con diclofenaco, con un riesgo relativo de 0,69 (IC del 95 %: 0,57, 0,83).

Se evaluó la tasa de frecuencia de reacciones confirmadas del tracto gastrointestinal superior en pacientes de edad avanzada; la mayor reducción se observó en pacientes de ≥75 años (1,35 [IC del 95 %: 0,94, 1,87] reacciones por 100 pacientes-año con etoricoxib frente a 2,78 [IC del 95 %: 2,14, 3,56] con diclofenaco).

Las tasas de frecuencia de reacciones clínicas confirmadas del tracto gastrointestinal inferior (perforación del intestino delgado o grueso, obstrucción o hemorragia) no mostraron diferencias estadísticas significativas entre etoricoxib y diclofenaco.

Resultados del programa MEDAL sobre seguridad hepática

El etoricoxib se asoció con una frecuencia estadísticamente significativamente menor de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas hepáticas en comparación con diclofenaco. En el programa combinado MEDAL, el 0,3 % de los pacientes que recibieron etoricoxib y el 2,7 % de los que recibieron diclofenaco interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas hepáticas. La tasa por 100 pacientes-año fue de 0,22 con etoricoxib y 1,84 con diclofenaco (valor de p < 0,001 para etoricoxib frente a diclofenaco). Sin embargo, en el programa MEDAL la mayoría de las reacciones adversas hepáticas fueron no graves.

Datos adicionales de seguridad cardiovascular sobre complicaciones trombóticas

Durante los estudios clínicos, excepto los del programa MEDAL, aproximadamente 3100 pacientes recibieron etoricoxib en dosis ≥ 60 mg/día durante 12 semanas o más. No hubo diferencias significativas en las tasas de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves confirmadas entre pacientes que recibieron etoricoxib en dosis ≥ 60 mg, placebo u otros AINEs (excepto naproxeno). Sin embargo, la frecuencia de tales reacciones fue mayor en pacientes que recibieron etoricoxib en comparación con aquellos que recibieron naproxeno 500 mg dos veces al día. La diferencia en la actividad antitrombótica entre algunos AINEs que inhiben la COX-1 y los inhibidores selectivos de COX-2 puede ser clínicamente relevante en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos de COX-2 reducen la formación sistémica (y por tanto, posiblemente endotelial) de prostaciclina sin afectar al tromboxano plaquetario. El significado clínico de estos datos es desconocido.

Datos adicionales sobre seguridad gastrointestinal

Durante dos estudios endoscópicos doble ciego de 12 semanas, la frecuencia acumulada de úlceras gastroduodenales fue significativamente menor en pacientes que recibieron tratamiento con etoricoxib 120 mg una vez al día en comparación con pacientes que recibieron naproxeno 500 mg dos veces al día o ibuprofeno 800 mg tres veces al día. La frecuencia de aparición de úlceras fue mayor con etoricoxib que con placebo.

Estudio de función renal en pacientes de edad avanzada

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con grupos paralelos, se evaluó el efecto del tratamiento de 15 días con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg dos veces al día), naproxeno (500 mg dos veces al día) y placebo sobre la excreción urinaria de sodio, la presión arterial y otros parámetros de función renal en pacientes de 60 a 85 años que seguían una dieta con 200 mEq/día de sal. Etoricoxib, celecoxib y naproxeno tuvieron un efecto similar sobre la excreción urinaria de sodio tras dos semanas de tratamiento. Todos los fármacos activos mostraron un aumento en la presión arterial sistólica en comparación con placebo; sin embargo, etoricoxib se asoció con un aumento estadísticamente significativo en el día 14 en comparación con celecoxib y naproxeno (cambio medio en la presión sistólica respecto al valor basal: etoricoxib 7,7 mm Hg, celecoxib 2,4 mm Hg, naproxeno 3,6 mm Hg).

Farmacocinética.

Absorción.

El etoricoxib se absorbe bien tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100 %. Tras la administración de 120 mg una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio, la concentración máxima en plasma (valor medio geométrico Cmax = 3,6 µg/ml) se observa aproximadamente a las 1 hora (Tmax) después de la ingestión en ayunas por adultos. El valor medio geométrico de la AUC0-24 h es de 37,8 µg×h/ml. Dentro del rango de dosificación clínica, la farmacocinética del etoricoxib es lineal.

La administración del fármaco en una dosis de 120 mg con alimentos (comida rica en grasas) no mostró impacto sobre el grado de absorción del etoricoxib. La velocidad de absorción varió, caracterizada por una reducción del 36 % en la Cmax y un aumento del Tmax en 2 horas. Estos datos no se consideran clínicamente significativos. Durante los estudios clínicos, el etoricoxib se administró independientemente de la ingestión de alimentos.

Disposición.

El etoricoxib se une aproximadamente en un 92 % a las proteínas plasmáticas humanas a concentraciones entre 0,05 y 5 µg/ml. El volumen de distribución en estado de equilibrio (Vdss) es de aproximadamente 120 l en humanos.

El etoricoxib atraviesa la barrera placentaria en ratas y conejos, así como la barrera hematoencefálica en ratas.

Metabolismo.

El etoricoxib se metaboliza activamente, y menos del 1 % de la dosis se excreta en orina sin cambios. La vía principal de metabolismo es la formación del derivado 6'-hidroximetilo, catalizada por enzimas del citocromo. CYP3A4 contribuye al metabolismo del etoricoxib in vivo. Estudios in vitro indican que CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también podrían catalizar la vía principal de metabolismo, aunque sus contribuciones cuantitativas no se han estudiado in vivo.

En humanos se han identificado cinco metabolitos. El metabolito principal es el derivado ácido 6'-carboxílico del etoricoxib, formado por oxidación adicional del derivado 6'-hidroximetilo. Estos metabolitos principales son inactivos o débilmente activos como inhibidores de COX-2. Ninguno de estos metabolitos inhibe COX-1.

Eliminación.

Tras una administración intravenosa única de 25 mg de etoricoxib marcado con radioisótopo a voluntarios sanos, el 70 % de la radioactividad se excreta por orina y el 20 % por heces, principalmente como metabolitos. Menos del 2 % se excreta sin cambios.

La eliminación del etoricoxib ocurre casi completamente mediante metabolismo seguido de excreción renal. Las concentraciones en estado de equilibrio del etoricoxib se alcanzan a los 7 días con una dosis de 120 mg una vez al día, con un índice de acumulación de aproximadamente 2, lo que corresponde a una semivida de aproximadamente 22 horas. El aclaramiento plasmático tras la administración intravenosa de 25 mg es de aproximadamente 50 ml/min.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. La farmacocinética en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) es similar a la de pacientes más jóvenes.

Sexo. La farmacocinética del etoricoxib es similar en hombres y mujeres.

Alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática leve (5-6 puntos en la escala Child-Pugh), la administración de etoricoxib a una dosis de 60 mg una vez al día produjo un valor medio de AUC aproximadamente un 16 % mayor que en voluntarios sanos con la misma dosis. En pacientes con alteración hepática moderada (7-9 puntos en la escala Child-Pugh), la administración de etoricoxib 60 mg cada 48 horas produjo un valor medio de AUC similar al observado en voluntarios sanos que recibieron 60 mg una vez al día; no se estudió la administración de etoricoxib 30 mg una vez al día en este grupo. No existen datos clínicos o farmacocinéticos disponibles para pacientes con alteración hepática grave (≥10 puntos en la escala Child-Pugh).

Alteración de la función renal. La farmacocinética de una dosis única de etoricoxib 120 mg en pacientes con alteración renal moderada o grave, así como en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis, no difiere significativamente de la observada en voluntarios sanos. El fármaco apenas se elimina durante la hemodiálisis (aclaramiento de diálisis aproximadamente 50 ml/min).

Pediátricos. No se ha estudiado la farmacocinética del etoricoxib en niños (menores de 12 años).

En estudios de farmacocinética (n=16) realizados con adolescentes (de 12 a 17 años), la farmacocinética en pacientes con peso corporal de 40-60 kg que recibieron etoricoxib 60 mg una vez al día, y en pacientes con peso corporal superior a 60 kg que recibieron 90 mg una vez al día, fue similar a la observada en adultos que recibieron etoricoxib 90 mg una vez al día. La seguridad y eficacia del etoricoxib en niños no han sido establecidas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, así como del dolor y signos inflamatorios asociados con artritis gotosa aguda.

Tratamiento a corto plazo del dolor postoperatorio moderado asociado con intervenciones odontológicas.

La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 debe basarse en la evaluación de todos los riesgos individuales del paciente.

Contraindicaciones.

El medicamento Tosibia está contraindicado:

• en caso de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• en presencia de úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal activa;
• en pacientes que presenten broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, angioedema, urticaria u otras reacciones alérgicas tras la administración de ácido acetilsalicílico o AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2 (ciclooxigenasa-2);
• durante el embarazo o la lactancia;
• en alteraciones graves de la función hepática (albúmina sérica <25 g/l o ≥10 puntos según la escala Child-Pugh);
• cuando el aclaramiento renal calculado de creatinina sea <30 ml/min;
• en niños menores de 16 años;
• en enfermedades inflamatorias intestinales;
• en insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA II-IV);
• en pacientes con hipertensión arterial cuyos valores de presión arterial sean persistentemente superiores a 140/90 mm Hg y no estén adecuadamente controlados;
• en pacientes con enfermedad isquémica coronaria diagnosticada, enfermedad arterial periférica y/o enfermedades cerebrovasculares.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas

Anticoagulantes orales. En pacientes cuyo estado esté estabilizado con tratamiento continuo de warfarina, la administración de eotoricoxib a una dosis de 120 mg al día se asocia con un aumento aproximado del 13 % del tiempo de protrombina en relación internacional normalizado (INR). Por tanto, en pacientes que toman anticoagulantes orales, se debe realizar un control frecuente del INR, especialmente durante los primeros días de tratamiento con eotoricoxib o al cambiar su dosis.

Diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de angiotensina II. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINEs) pueden disminuir el efecto de los diuréticos y otros fármacos antihipertensivos. En algunos pacientes con alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con función renal reducida), la administración simultánea de un inhibidor de la ECA o un antagonista de los receptores de angiotensina II junto con medicamentos que inhiben la ciclooxigenasa puede provocar un deterioro adicional de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, generalmente reversible. Se debe tener en cuenta esta posibilidad en pacientes que toman eotoricoxib simultáneamente con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II. Por tanto, estas combinaciones deben administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se debe asegurar una hidratación adecuada y considerar la realización de un monitoreo de la función renal al inicio del tratamiento combinado y periódicamente después.

Ácido acetilsalicílico. En un estudio realizado con voluntarios sanos en condiciones de estado de equilibrio, la administración de eotoricoxib a una dosis de 120 mg una vez al día no influyó en la actividad antiagregante del ácido acetilsalicílico (81 mg una vez al día). El eotoricoxib puede administrarse simultáneamente con ácido acetilsalicílico en dosis utilizadas para la prevención de enfermedades cardiovasculares (uso de ácido acetilsalicílico en dosis bajas). Sin embargo, la administración simultánea de dosis bajas de ácido acetilsalicílico y eotoricoxib puede aumentar la frecuencia de aparición de úlceras gastrointestinales y otras complicaciones en comparación con la monoterapia con eotoricoxib. No se recomienda la administración simultánea de eotoricoxib con ácido acetilsalicílico en dosis superiores a las profilácticas, ni con otros AINEs.

Ciclosporina y tacrolimus. Aunque no se ha estudiado la interacción entre eotoricoxib y estos medicamentos, la administración simultánea de cualquier AINE con ciclosporina o tacrolimus puede potenciar el efecto nefrotóxico de estos últimos. Se debe controlar la función renal cuando se administre eotoricoxib simultáneamente con cualquiera de estos medicamentos.

Interacciones farmacocinéticas

Efecto del eotoricoxib sobre la farmacocinética de otros medicamentos.

Litio. Los AINEs disminuyen la excreción renal del litio, aumentando así la concentración plasmática de litio. Si es necesario, se debe realizar un control riguroso de los niveles de litio en sangre y ajustar la dosis de litio durante la administración conjunta de estos medicamentos, así como al interrumpir el tratamiento con AINEs.

Metotrexato. En dos estudios se evaluaron los efectos del eotoricoxib administrado en dosis de 60, 90 o 120 mg una vez al día durante 7 días en pacientes que recibían metotrexato semanalmente en dosis de 7,5 a 20 mg para artritis reumatoide. El eotoricoxib en dosis de 60 y 90 mg no influyó en la concentración plasmática ni en el aclaramiento renal del metotrexato. En un estudio, la administración de eotoricoxib a 120 mg no mostró efecto sobre la concentración plasmática ni el aclaramiento renal del metotrexato, mientras que en otro estudio, con la misma dosis, la concentración plasmática de metotrexato aumentó un 28 % y su aclaramiento renal disminuyó un 13 %. Al prescribir simultáneamente eotoricoxib y metotrexato, se debe realizar un monitoreo adecuado para detectar posibles efectos tóxicos del metotrexato.

Anticonceptivos orales. El eotoricoxib en dosis de 60 mg administrado simultáneamente con anticonceptivos orales que contienen 35 mcg de etinilestradiol y 0,5–1 mg de noretindrona durante 21 días provocó un aumento del 37 % del AUC0-24 hr en estado de equilibrio para el etinilestradiol. El eotoricoxib en dosis de 120 mg administrado simultáneamente o con un intervalo de 12 horas respecto a los anticonceptivos orales mencionados aumentó en estado de equilibrio el valor AUC0-24 hr del etinilestradiol en un 50–60 %. Este aumento en la concentración de etinilestradiol debe tenerse en cuenta al elegir un anticonceptivo oral con diferente contenido de etinilestradiol que se vaya a administrar simultáneamente con eotoricoxib. El aumento de la exposición al etinilestradiol puede incrementar la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el uso de anticonceptivos orales (por ejemplo, tromboembolismo venoso en mujeres de riesgo).

Terapia de reemplazo hormonal (TRH). La administración de 120 mg de eotoricoxib junto con medicamentos de reemplazo hormonal que contienen estrógenos conjugados durante 28 días aumentó el valor medio del AUC0-24 hr en estado de equilibrio del estrona no conjugada (en un 41 %), equilina (en un 76 %) y 17-β-estradiol (en un 22 %). No se ha estudiado el efecto de las dosis de eotoricoxib recomendadas para uso prolongado (30, 60 y 90 mg). En comparación con el aumento de la dosis de 0,625 a 1,25 mg en monoterapia con estrógenos conjugados, el efecto del eotoricoxib a dosis de 120 mg sobre la exposición (AUC0-24 hr) de los componentes estrogénicos fue menos de la mitad. No se conoce la relevancia clínica de este aumento, y no se ha estudiado la administración simultánea de altas dosis de estrógenos conjugados con eotoricoxib. Este aumento en la concentración de estrógenos debe tenerse en cuenta al seleccionar un medicamento hormonal para su uso en el período posmenopáusico cuando se administre simultáneamente con eotoricoxib, ya que el aumento de la exposición a estrógenos incrementa el riesgo de reacciones adversas durante la terapia hormonal sustitutiva.

Prednisona/prednisolona. En estudios de interacción, el eotoricoxib no mostró un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la prednisona/prednisolona.

Digoxina. En voluntarios sanos, la administración de eotoricoxib a una dosis de 120 mg una vez al día durante 10 días no influyó en el AUC0-24 hr en estado de equilibrio ni en la excreción renal de digoxina. Se observó un aumento del valor Cmáx de digoxina (aproximadamente un 33 %). Este aumento generalmente no es significativo en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se debe observar cuidadosamente a los pacientes con alto riesgo de toxicidad por digoxina cuando se administren simultáneamente eotoricoxib y digoxina.

Efecto del eotoricoxib sobre medicamentos metabolizados por sulfotransferasas

El eotoricoxib es un inhibidor de la actividad de la sulfotransferasa humana, especialmente de la SULT1E1, y también puede aumentar la concentración sérica de etinilestradiol. Dado que actualmente la información sobre el efecto de numerosas sulfotransferasas es limitada y los efectos clínicos de muchos medicamentos aún están en estudio, es recomendable tener precaución al administrar eotoricoxib simultáneamente con otros medicamentos que se metabolizan principalmente por sulfotransferasas humanas (por ejemplo, salbutamol oral y minoxidil).

Efecto del eotoricoxib sobre medicamentos metabolizados por isoenzimas CYP

Según estudios in vitro, no se espera la inhibición de los citocromos P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. En estudios con voluntarios sanos, la administración diaria de eotoricoxib a una dosis de 120 mg no influyó en la actividad hepática de CYP3A4, medida mediante la prueba respiratoria con eritromicina.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del eotoricoxib

La vía principal del metabolismo del eotoricoxib depende de las enzimas CYP. La CYP3A4 contribuye al metabolismo del eotoricoxib in vivo. Estudios in vitro indican que CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también podrían catalizar la vía principal del metabolismo del eotoricoxib, aunque sus características cuantitativas no se han estudiado in vivo.

Ketoconazol. Ketoconazol es un potente inhibidor de CYP3A4. En voluntarios sanos, la administración de ketoconazol a una dosis de 400 mg una vez al día durante 11 días no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del eotoricoxib en una dosis única de 60 mg (aumento del AUC en un 43 %).

Voriconazol y miconazol. La administración simultánea de voriconazol oral o miconazol en forma de gel oral para uso local (inhibidores potentes de CYP3A4) con eotoricoxib provocó un ligero aumento de la exposición al eotoricoxib, que sin embargo no se consideró clínicamente significativo según datos publicados.

Rifampicina. La administración simultánea de eotoricoxib y rifampicina (un potente inductor de enzimas CYP) provocó una reducción del 65 % en la concentración plasmática de eotoricoxib. Esto puede asociarse con la reaparición de síntomas durante la administración conjunta con eotoricoxib. Aunque estos datos podrían indicar la necesidad de aumentar la dosis, no se recomienda administrar eotoricoxib en dosis superiores a las indicadas para cada indicación, ya que no se ha estudiado la administración combinada de rifampicina y eotoricoxib en tales dosis.

Antiácidos. Los medicamentos antiácidos no ejercen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del eotoricoxib.

Características de uso.

Efecto sobre el sistema gastrointestinal

Se han notificado complicaciones en el tracto gastrointestinal superior (perforaciones, úlceras o hemorragias), a veces con desenlace fatal, en pacientes que recibieron etoricoxib.

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos deben administrarse con precaución a pacientes con riesgo aumentado de complicaciones gastrointestinales; pacientes de edad avanzada, pacientes que toman cualquier otro medicamento antiinflamatorio no esteroideo o ácido acetilsalicílico simultáneamente, o pacientes con antecedentes de enfermedades gastrointestinales, especialmente úlceras y hemorragias gastrointestinales previas.

Existe un riesgo adicional de efectos adversos gastrointestinales (úlcera gastrointestinal u otras complicaciones gastrointestinales) con la administración concomitante de etoricoxib y ácido acetilsalicílico (incluso en dosis bajas). En estudios clínicos prolongados no se observaron diferencias significativas en la seguridad gastrointestinal entre el uso de inhibidores selectivos de COX-2 + ácido acetilsalicílico y antiinflamatorios no esteroideos + ácido acetilsalicílico.

Efecto sobre el sistema cardiovascular

Los estudios clínicos indican que el uso de medicamentos del grupo de los inhibidores selectivos de COX-2 puede asociarse con un riesgo de complicaciones trombóticas (especialmente infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en comparación con placebo y algunos antiinflamatorios no esteroideos. Dado que el riesgo de complicaciones cardiovasculares aumenta con la dosis y la duración del tratamiento con etoricoxib, el medicamento debe administrarse durante el período más corto posible y en las dosis diarias más bajas eficaces. Se debe evaluar periódicamente la necesidad del paciente de alivio sintomático del dolor y su respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con osteoartritis.

El etoricoxib debe administrarse a pacientes con factores de riesgo cardiovasculares significativos (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) únicamente tras una evaluación cuidadosa del riesgo de complicaciones.

Los inhibidores selectivos de COX-2 no sustituyen el uso de ácido acetilsalicílico para la prevención de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas, ya que no tienen efecto antiagregante. Por lo tanto, no deben suspenderse los medicamentos antiagregantes.

Efecto sobre los riñones

Las prostaglandinas renales pueden desempeñar un papel compensador en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. Por lo tanto, en condiciones asociadas con una perfusión renal reducida, la administración de etoricoxib puede debilitar la producción de prostaglandinas y, como consecuencia, el flujo sanguíneo renal, empeorando así la función renal. El riesgo de esta reacción es alto en pacientes con deterioro renal significativo ya existente, insuficiencia cardíaca descompensada o cirrosis. En estos pacientes se debe controlar la función renal.

Retención de líquidos, edemas e hipertensión arterial

Al igual que con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se han observado retención de líquidos, edemas e hipertensión arterial en pacientes tratados con etoricoxib. Todos los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluido el etoricoxib, pueden provocar el desarrollo o recurrencia de insuficiencia cardíaca congestiva. La información sobre la relación dosis-respuesta se encuentra en la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia». El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca, alteración de la función del ventrículo izquierdo o hipertensión arterial en anamnesis, así como a pacientes con edemas por cualquier otra causa. En caso de signos clínicos de empeoramiento del estado de estos pacientes, deben tomarse las medidas adecuadas, incluida la suspensión de etoricoxib.

El etoricoxib, especialmente en dosis altas, puede provocar hipertensión arterial más frecuente y grave en comparación con algunos otros antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores selectivos de COX-2. Por lo tanto, la hipertensión arterial debe controlarse antes de iniciar el tratamiento con etoricoxib, y debe prestarse especial atención al control de la presión arterial durante el tratamiento. La presión arterial debe controlarse durante las primeras 2 semanas tras el inicio del tratamiento y posteriormente de forma periódica. Si la presión arterial aumenta significativamente, debe considerarse la posibilidad de un tratamiento alternativo.

Efecto sobre el hígado

Se observó un aumento de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) (aproximadamente 3 veces o más respecto al límite superior normal) en aproximadamente el 1 % de los pacientes que participaron en estudios clínicos y que tomaron etoricoxib en dosis de 30, 60 y 90 mg/día durante un período de hasta 1 año.

Se debe vigilar a todos los pacientes con síntomas de alteración de la función hepática, así como a pacientes con indicadores anormales de función hepática. En caso de signos de alteración de la función hepática o cambios persistentes en los indicadores de función hepática (3 veces por encima del límite superior normal), debe suspenderse el etoricoxib.

Instrucciones generales

Si durante el tratamiento se observa un deterioro de la función de cualquiera de los sistemas orgánicos mencionados anteriormente, deben tomarse las medidas adecuadas y debe considerarse la suspensión de etoricoxib. Se debe garantizar una observación médica adecuada al administrar etoricoxib a pacientes de edad avanzada y a pacientes con alteración de la función renal, hepática o cardíaca.

Debe iniciarse el tratamiento con etoricoxib con precaución en pacientes con deshidratación. Se recomienda la rehidratación antes de comenzar el tratamiento con etoricoxib.

Se han notificado muy raramente, durante la vigilancia poscomercialización, reacciones cutáneas graves, en algunos casos con desenlace fatal, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, con el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y algunos inhibidores selectivos de COX-2 (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo más alto de estas reacciones se presenta al inicio del tratamiento, y la mayoría de los casos comienzan durante el primer mes de tratamiento. Se han observado reacciones graves de hipersensibilidad (como anafilaxia y angioedema) en pacientes que toman etoricoxib. Algunos inhibidores selectivos de COX-2 aumentan el riesgo de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de reacción alérgica a cualquier medicamento. Debe suspenderse el etoricoxib ante la primera aparición de erupciones cutáneas, lesiones de las membranas mucosas u otras señales de hipersensibilidad.

El uso de etoricoxib puede enmascarar la fiebre y otras señales de proceso inflamatorio.

Debe administrarse con precaución la combinación de etoricoxib con warfarina u otros anticoagulantes orales.

El uso de etoricoxib, al igual que otros medicamentos que inhiben la ciclooxigenasa/síntesis de prostaglandinas, no se recomienda en mujeres que planean quedar embarazadas. El medicamento TosiBia, comprimidos recubiertos con película, contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con el médico antes de tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos clínicos sobre el uso de etoricoxib durante el embarazo. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para las mujeres embarazadas es desconocido. El uso de etoricoxib durante el tercer trimestre del embarazo, al igual que otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede provocar ausencia de contracciones uterinas y cierre prematuro del conducto arterioso. Se han notificado casos de alteración de la función renal fetal que conduce a una disminución del volumen de líquido amniótico (oligohidramnios) en mujeres embarazadas que tomaron medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) a partir de la semana 20 de gestación o después. En algunos casos, esto puede provocar alteración de la función renal en recién nacidos. Dichos efectos pueden aparecer poco después del inicio del tratamiento con AINE; el oligohidramnios suele ser reversible tras la interrupción del tratamiento. El uso de etoricoxib está contraindicado durante el embarazo. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento, debe suspenderse el etoricoxib.

Período de lactancia

No se sabe si el etoricoxib pasa a la leche materna. En ratas, el etoricoxib se excreta en la leche. Las mujeres que toman etoricoxib no deben amamantar.

Fertilidad

El uso de etoricoxib, al igual que otros medicamentos que inhiben la COX-2, no se recomienda en mujeres que planean quedar embarazadas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

A los pacientes que experimenten mareo, vértigo o somnolencia durante el tratamiento con etoricoxib no deben conducir vehículos ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Tosibia debe administrarse por vía oral. El fármaco puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos. El inicio del efecto del medicamento es más rápido si se toma antes de las comidas. Esto debe tenerse en cuenta cuando se requiera un alivio rápido de los síntomas.

Dado que el riesgo de trastornos cardiovasculares aumenta con la dosis y la duración del tratamiento con el fármaco, deben emplearse los períodos de tratamiento más cortos posibles y la dosis diaria más baja eficaz. Se debe evaluar periódicamente la necesidad de aliviar los síntomas y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con osteoartritis.

Osteoartritis

La dosis recomendada es de 30 mg una vez al día. En algunos pacientes, si el alivio de los síntomas es insuficiente, el aumento de la dosis hasta 60 mg una vez al día puede mejorar la eficacia. Si no se observa mejoría, debe considerarse la posibilidad de otros métodos de tratamiento.

Artritis reumatoide

La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día. En algunos pacientes, si el alivio de los síntomas es insuficiente, el aumento de la dosis hasta 90 mg una vez al día puede mejorar el efecto terapéutico. Una vez alcanzada la estabilidad clínica, se recomienda reducir la dosis a 60 mg una vez al día. Si no se observa mejoría, debe considerarse la posibilidad de otros métodos de tratamiento.

Espondilitis anquilosante

La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día. En algunos pacientes, si el alivio de los síntomas es insuficiente, el aumento de la dosis hasta 90 mg una vez al día puede mejorar el efecto terapéutico. Una vez alcanzada la estabilidad clínica, se recomienda reducir la dosis a 60 mg una vez al día. Si no se observa mejoría, debe considerarse la posibilidad de otros métodos de tratamiento.

Dolor agudo

En caso de dolor agudo, el etoricoxib debe administrarse únicamente durante el período sintomático agudo.

Artritis gotosa aguda

La dosis recomendada es de 120 mg una vez al día. En los estudios clínicos sobre artritis gotosa aguda, el etoricoxib se administró durante un máximo de 8 días.

Dolor postoperatorio asociado con intervenciones quirúrgicas odontológicas

La dosis recomendada es de 90 mg una vez al día durante un máximo de 3 días. Algunos pacientes podrían requerir analgesia postoperatoria adicional.

No se ha demostrado que las dosis superiores a las recomendadas para cada indicación ofrezcan mayor eficacia, o no han sido estudiadas. Por lo tanto:

• la dosis en osteoartritis no debe exceder los 60 mg al día;
• la dosis en artritis reumatoide y espondilitis anquilosante no debe exceder los 90 mg al día;
• la dosis en gota aguda no debe exceder los 120 mg al día durante un período máximo de tratamiento de 8 días;
• la dosis en dolor agudo tras intervención odontológica no debe exceder los 90 mg al día durante un período máximo de 3 días.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, como ocurre con otros medicamentos, el fármaco debe administrarse con precaución en pacientes ancianos.

Alteraciones de la función hepática

Independientemente de la indicación, en pacientes con alteración hepática leve (5-6 puntos según la escala Child-Pugh) no se debe exceder la dosis de 60 mg una vez al día. En pacientes con alteración hepática moderada (7-9 puntos según la escala Child-Pugh) no se debe exceder la dosis de 30 mg una vez al día.

La experiencia clínica con el fármaco es limitada, especialmente en pacientes con alteración hepática moderada; por lo tanto, debe administrarse con precaución. No existe experiencia clínica en pacientes con alteración hepática grave (≥10 puntos según la escala Child-Pugh); por lo tanto, el fármaco está contraindicado en estos pacientes.

Alteraciones de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min. El uso de etoricoxib está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min.

Pacientes pediátricos

El medicamento Tosibia está contraindicado en niños menores de 16 años.

Sobredosis.

Durante los estudios clínicos, la administración de una dosis única de etoricoxib hasta 500 mg o dosis múltiples hasta 150 mg al día durante 21 días no provocó efectos tóxicos significativos. Se han notificado casos de sobredosis aguda con etoricoxib, aunque en la mayoría de los casos no se informó de reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron consistentes con el perfil de seguridad del etoricoxib (como reacciones gastrointestinales, cardíacas y renales).

En caso de sobredosis, se recomienda adoptar las medidas de soporte habituales, como la eliminación del fármaco no absorbido del tracto gastrointestinal, la observación clínica y, si es necesario, el tratamiento de soporte.

El etoricoxib no se elimina mediante hemodiálisis; no se sabe si el fármaco se elimina mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas.

La seguridad del uso de etoricoxib se evaluó en estudios clínicos con participación de 9295 pacientes, incluyendo 6757 pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide, dolor crónico en la parte baja de la espalda o espondilitis anquilosante (aproximadamente 600 pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide recibieron tratamiento durante 1 año o más).

Durante los estudios clínicos, el perfil de eventos adversos fue similar en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide que utilizaron etoricoxib durante 1 año o más.

En un estudio clínico con pacientes con artritis gotosa aguda, se administró etoricoxib a una dosis de 120 mg una vez al día durante 8 días. El perfil de eventos adversos en este estudio fue en general comparable al de los estudios con pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide y dolor crónico en la parte baja de la espalda.

En el programa de evaluación de seguridad cardiovascular, según datos de tres estudios controlados con comparador activo, 17412 pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide recibieron etoricoxib (en dosis de 60 mg o 90 mg) durante un período promedio de aproximadamente 18 meses. La información sobre seguridad y datos adicionales sobre este programa se presentan en la sección «Propiedades farmacológicas».

Durante estudios clínicos con pacientes con dolor agudo postoperatorio tras intervenciones quirúrgicas dentales, incluyendo 614 pacientes que recibieron etoricoxib (en dosis de 90 mg o 120 mg), el perfil de eventos adversos fue en general similar al observado en estudios con pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide y dolor crónico en la parte baja de la espalda.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se notificaron con mayor frecuencia con el fármaco que con placebo durante estudios clínicos con pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide, dolor crónico en la parte baja de la espalda o espondilitis anquilosante que recibieron etoricoxib en dosis de 30 mg, 60 mg o 90 mg durante 12 semanas (estudio del programa MEDAL, estudios a corto plazo para dolor agudo y experiencia poscomercialización).

Tabla 2

Clasificación del sistema orgánico	Reacciones adversas	Categoría de frecuencia*
Infecciones e invasiones	osteítis alveolar	frecuente
	gastroenteritis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario	infrecuente
Del sistema sanguíneo y linfático	anemia (principalmente debida a hemorragia gastrointestinal), leucopenia, trombocitopenia	infrecuente
Del sistema inmunitario	hipersensibilidad‡ ß	infrecuente
	edema angioneurótico, reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluido shock‡	raro
Alteraciones del metabolismo y nutrición	edemas/retención de líquidos	frecuente
	disminución o aumento del apetito, aumento de peso	infrecuente
Trastornos psiquiátricos	ansiedad, depresión, deterioro cognitivo, alucinaciones‡	infrecuente
	confusión mental‡, inquietud‡	raro
Del sistema nervioso	mareo, cefalea	frecuente
	disgeusia, insomnio, parestesia/hipoestesia, somnolencia	infrecuente
	hemorragia intracraneal¶	desconocido
Del órgano de la visión	visión borrosa, conjuntivitis	infrecuente
Del oído y del laberinto	acúfenos, mareo	infrecuente
Del corazón	palpitaciones, arritmia‡	frecuente
	fibrilación auricular, taquicardia‡, insuficiencia cardíaca congestiva, cambios inespecíficos en el ECG, angina de pecho‡, infarto de miocardio§	infrecuente
Del sistema vascular	hipertensión	frecuente
	sofocos, alteraciones de la circulación cerebral§, accidente isquémico transitorio, crisis hipertensiva‡, vasculitis‡	infrecuente
	trombosis venosa profunda	desconocido
Del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino	broncoespasmo‡	frecuente
	tos, disnea, epistaxis	infrecuente
	embolia pulmonar	desconocido
Del tubo digestivo	dolor abdominal	muy frecuente
	estreñimiento, flatulencia, gastritis, acidez/ reflujo ácido, diarrea, dispepsia/incomodidad epigástrica, náuseas, vómitos, esofagitis, úlceras bucales	frecuente
	distensión abdominal, alteraciones del tránsito intestinal, sequedad de boca, úlceras gastroduodenales, úlceras pépticas, incluyendo perforación y hemorragia GI, síndrome del intestino irritable, pancreatitis‡	infrecuente
Del sistema hepatobiliar	aumento de ALT, aumento de AST	frecuente
	hepatitis‡	raro
	insuficiencia hepática‡, ictericia‡	raro†
De la piel y del tejido subcutáneo	equimosis	frecuente
	edema facial, prurito, erupción cutánea, eritema‡, urticaria‡	infrecuente
	síndrome de Stevens-Johnson‡, necrólisis epidérmica tóxica‡, eritema multiforme persistente medicamentoso‡	raro†
Del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo	espasmos/crampes musculares, dolor o rigidez músculo-esquelético	infrecuente
De los riñones y del tracto urinario	proteinuria, aumento de la creatinina sérica, insuficiencia renal/disfunción renal‡ (ver sección «Precauciones de uso»)	infrecuente
Alteraciones generales y alteraciones relacionadas con la vía de administración	astenia/fatiga, síntomas similares a los de la gripe	frecuente
	dolor torácico	infrecuente
Pruebas de laboratorio	aumento de la urea sanguínea, aumento de la creatinfosfocinasa, hiperkalemia, aumento del ácido úrico	infrecuente
	disminución del nivel sérico de sodio	raro

* La categoría de frecuencia se define para cada término de reacción adversa según la frecuencia en la base de datos de estudios clínicos: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100, <1/10); poco frecuente (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10000, <1/1000); muy rara (<1/10000).

‡ Reacción adversa identificada durante la vigilancia poscomercialización. La frecuencia se determinó según la frecuencia máxima observada en estudios clínicos (datos recopilados con indicaciones y dosis aprobadas).

† La categoría de frecuencia «rara» se determinó de acuerdo con la «Guía sobre el resumen de las características del producto (SmPC)» (2.ª revisión, septiembre de 2009), basándose en el cálculo del límite superior del intervalo de confianza del 95 % para 0 eventos, considerando el número de participantes que recibieron etoricoxib, en el análisis combinado por dosis e indicación de los datos de estudios de fase III (n=15470).

ß Hipersensibilidad incluye los términos: alergia, alergia a medicamentos, hipersensibilidad a medicamentos, hipersensibilidad, hipersensibilidad no especificada, reacción de hipersensibilidad y alergia no especificada.

¶ Hemorragia intracraneal observada en pacientes con factores de riesgo adicionales, tales como hipertensión arterial, trombocitopenia y uso de warfarina.

§ Según los resultados del análisis de estudios clínicos prolongados, controlados con placebo y con comparador activo, los inhibidores selectivos de la COX-2 se han asociado con un aumento del riesgo de eventos trombóticos arteriales graves, incluyendo infarto de miocardio e ictus. Basándose en los datos disponibles, es poco probable que el aumento del riesgo absoluto de tales eventos supere el 1 % anual (poco frecuente).

Con el uso de AINEs se han notificado reacciones adversas graves como nefrotoxicidad, incluyendo nefritis intersticial y síndrome nefrótico; por lo tanto, no se puede excluir la posibilidad de que ocurran con el uso de etoricoxib.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 comprimidos por blíster. 1 o 4 blísteres por estuche de cartón.

10 comprimidos por blíster. 1 o 3 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Sociedad Anónima Pública «Centro Científico-Industrial «Fábrica Químico-Farmacéutica de Borshchagov».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Mira, 17, 03134, Kiev, Ucrania.