Торзакс

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТОРЗАКС® (TORZAX®)

Состав:

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка содержит аторвастатина кальция, что эквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат/целлюлоза микрокристаллическая; кальция карбонат; коповидон; кросповидон; натрия кроскармеллоза; натрия лаурилсульфат; диоксид кремния коллоидный безводный; тальк; магния стеарат; опадрай белый Y-1-7000 (гипромеллоза; макрогол 400; диоксид титана (E 171)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне и гравировкой «10» на другой.

таблетки по 20 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне и гравировкой «20» на другой.

таблетки по 40 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне и гравировкой «40» на другой.

таблетки по 80 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне и гравировкой «80» на другой.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические препараты, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10AA05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, регулирующего скорость превращения ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стеролов (включая холестерин). В печени триглицериды (ТГ) и холестерин включаются в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и катаболизируются преимущественно путем взаимодействия с рецепторами, имеющими высокое сродство к ЛПНП (рецепторы ЛПНП).

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что усиливает захват и катаболизм ЛПНП.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Препарат быстро всасывается после перорального приема. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 1–2 часа. Всасывание и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе препарата. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95 % и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12 %, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и биотрансформацией при первом прохождении через печень.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98 %.

Метаболизм. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с помощью цитохрома P450 3A4, образуя орто- и парагидроксилированные производные и различные продукты β-окисления, а затем метаболизируется путем глюкуронидации. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение. Аторвастатин преимущественно выводится с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации и не подвергается значительной энтерогепатической рециркуляции. Период полувыведения (T_1/2) аторвастатина из плазмы составляет приблизительно 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20–30 часов благодаря присутствию активных метаболитов.

Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени — OATP1B1 и OAT0B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МРС1 (множественная лекарственная устойчивость) и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Плазменные концентрации аторвастатина и его метаболитов у здоровых добровольцев пожилого возраста выше, чем у молодых пациентов, однако гиполипидемические эффекты сопоставимы с таковыми у пациентов более молодых возрастных групп.

Пол. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (C_max выше приблизительно на 20 %, а AUC ниже на 10 %). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин практически одинаков.

Почечная недостаточность. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на липидные эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина и его метаболитов в плазме крови значительно повышена (C_max — приблизительно в 16 раз, AUC — в 11 раз).

Полиморфизм SLCO1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может привести к увеличению риска развития рабдомиолиза.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием нескольких факторов риска развития ишемической болезни сердца, таких как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

• снижения риска возникновения инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения инсульта;
• снижения риска необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием нескольких факторов риска развития ишемической болезни сердца, таких как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, аторвастатин показан для:

• снижения риска возникновения инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца аторвастатин показан для:

• снижения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения летального и нелетального инсульта;
• снижения риска проведения процедуры реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации вследствие застойной сердечной недостаточности;
• снижения риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

• В качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
• В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем ТГ в сыворотке (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в тех случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.
• Для снижения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
• В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков, а также у девочек (после начала менструаций) в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии зафиксированы такие результаты анализов:

a) холестерин ЛПНП остаётся ≥ 190 мг/дл или

б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл и

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
• два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у детей.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к аторвастатину или к другим компонентам препарата;

активные заболевания печени или персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз (в 3 раза выше нормы);

период беременности и лактации, вероятность наступления беременности вследствие применения недостаточно эффективных методов контрацепции;

пациенты, которые применяют противовирусные средства против гепатита С (глекапревир/пибрентасвир).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Риск развития миопатии при лечении статинами повышается при одновременном применении производных фиброиной кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. раздел «Особенности применения»).

Мощные ингибиторы CYP3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом для транспортеров ферментов печени, например, OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакодинамика»). Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме. Степень взаимодействия и усиления действия зависит от вариабельности влияния на CYP3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными средствами, применяемыми для лечения ВГС (например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторами протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме. Повышение риска развития миопатии наблюдается при одновременном применении эритромицина в комбинации со статинами. Амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, их одновременное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина.

При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть вопрос о назначении аторвастатина в более низкой максимальной дозе и провести соответствующее клиническое наблюдение за пациентом. Клинический мониторинг рекомендуется также после начала терапии или после коррекции дозы ингибитора.

Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые подавляют CYP3A4, поэтому он может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются под действием CYP3A4. Применение 240 мл (1 стакан) грейпфрутового сока приводит к снижению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) на 20,4 % активного ортогидроксиметаболита. Большая количество грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки в течение 5 дней) увеличивает показатель AUC аторвастатина в 2,5 раза, а также показатель AUC активного аторвастатина и его метаболитов.

Глекапревир/пибрентасвир. При одновременном применении аторвастатина (в дозе 10 мг в сутки в течение 7 дней) с глекапревиром (400 мг в сутки) или пибрентасвиром (120 мг в сутки в течение 7 дней) соотношение AUC составляет 8,3. Одновременное применение аторвастатина с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кларитромицин. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина. Поэтому пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром, по сравнению с применением только аторвастатина. Поэтому пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С телапревир, следует избегать одновременного их применения с препаратом Торзакс®. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в наименьшей необходимой дозе. Пациентам, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг, которую следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Для пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С бозепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг. Следовательно, пациентам, принимающим итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значения AUC аторвастатина значительно повышались при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сутки по сравнению с применением только аторвастатина. Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных средств, которые взаимодействуют, указаны в таблице (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Элбасвир/гразопревир. При одновременном применении аторвастатина (в дозе 10 мг однократно) с элбасвиром (50 мг в сутки) или гразопревиром (200 мг в сутки в течение 13 дней), соотношение AUC составляет 1,95. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки при одновременном применении с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

*Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, аторвастатин следует применять с осторожностью при совместном применении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, поэтому в таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампицин или другие индукторы CYP3A4. Одновременное применение аторвастатина и стимуляторов Р450 3А4 (рифампицин, эфавиренц, зверобой продырявленный) может вызывать снижение концентрации аторвастатина различной степени в плазме крови.

В связи с двойным механизмом действия рифампицина (индуктор цитохрома Р450 3А4 и ингибитор транспортного фермента ОАТР1В1 в печени) рекомендуется применять его одновременно с аторвастатином, поскольку отсроченное применение аторвастатина после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. При необходимости одновременного применения следует контролировать эффективность препарата.

Дилтиазем гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременное применение аторвастатина и суспензии пероральных антацидов, содержащей гидроксиды алюминия и магния, снижает концентрацию аторвастатина в плазме примерно на 35 %, однако это не влияло на снижение уровня Х-ЛПНП.

Колестирамин. При одновременном применении аторвастатина и колестирамина плазменная концентрация аторвастатина и его активных метаболитов снижается примерно на 25 %. В то же время гиполипидемический эффект при применении этих препаратов в комбинации был более выраженным, чем при приеме каждого из средств по отдельности.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не изменяло концентрацию аторвастатина в плазме.

Ингибиторы транспорта. Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) могут повышать биодоступность аторвастатина. При необходимости их одновременного применения рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности. Применение аторвастатина не рекомендуется пациентам, которые одновременно принимают летермовир и циклоспорин (см. раздел «Особенности применения»).

Эзетимиб. Риск возникновения мышечных событий увеличивается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется клинический мониторинг пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты отмечались мышечные события, включая рабдомиолиз. Пациентов следует тщательно контролировать и при необходимости временно прекратить лечение аторвастатином.

Дигоксин. При многократном одновременном приеме дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови несколько повышались. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под постоянным контролем.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов приводит к повышению концентрации в плазме норэтиндрона и этинилэстрадиола, что следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, принимающих препарат.

Варфарин. Одновременное применение аторвастатина и варфарина приводит к незначительному снижению протромбинового времени в первые дни такого лечения, однако через 15 дней применения аторвастатина этот показатель нормализуется. Тем не менее требуется постоянный контроль за состоянием пациентов, получающих варфарин, если в схему лечения добавляют аторвастатин.

Антипирин. Поскольку аторвастатин не изменяет фармакокинетику антипирину, взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися с помощью этого цитохрома (такими как терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы), маловероятно.

Амлодипин. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств одновременное применение 80 мг аторвастатина с 10 мг амлодипина у здоровых добровольцев сопровождалось увеличением экспозиции аторвастатина, хотя клинически значимого эффекта не наблюдалось.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, поэтому аторвастатин следует назначать с осторожностью вместе с колхицином.

Даптомицин: Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Если избежать одновременного применения невозможно, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Приведенные выше взаимодействия и предупреждения следует учитывать при лечении детей.

Особенности применения.

Влияние на скелетные мышцы.

Зарегистрированы редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушений функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты требуют более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, проявляющуюся болью в мышцах или слабостью мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определёнными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке, сохраняющиеся, несмотря на прекращение лечения статинами; биопсия мышц выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Необходимо учитывать возможность развития миопатии у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается чувством недомогания или повышением температуры, а также если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приёма препарата Торзакс®. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностики миопатии или подозрения на неё.

Риск миопатии при лечении препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, включая саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, рассматривающие возможность комбинированной терапии препарата Торзакс® и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавира + ритонавира, лопинавира + ритонавира, дарунавира + ритонавира, фосампренавира, фосампренавира + ритонавира, антимикотиков группы азолы или липидомодифицирующих доз ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в течение любого периода титрования дозы при увеличении дозы препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приёме с вышеуказанными лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях целесообразно периодически определять активность КФК, однако нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить развитие тяжёлой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию препаратом Торзакс® следует временно или полностью прекратить у пациентов с острым, серьёзным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжёлая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушения функции печени.

Установлено, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше ВГН, возникающее 2 раза или более) уровня сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

В ходе клинических исследований аторвастатина у одного пациента развилась желтуха. Повышение показателей функциональных проб печени у других пациентов не было связано с возникновением желтухи или с другими клиническими признаками и симптомами. При уменьшении дозы аторвастатина, перерыве в применении препарата или прекращении его применения уровень трансаминаз возвращался к значениям, зафиксированным до лечения, или приблизительно к этим уровням без последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно при клинической необходимости. Сообщалось о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. В случае серьёзного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Торзакс® лечение необходимо немедленно прекратить. Если другая причина серьёзного поражения печени не установлена, применение статинов не следует возобновлять.

Торзакс® следует с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Торзакс® противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция.

Зарегистрировано повышение уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает надпочечниковый резерв. Влияние статинов на фертильность спермы не изучалось в достаточном количестве пациентов. Неизвестно, влияет ли препарат на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в пременопаузальный период. Следует быть осторожными при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Геморрагический инсульт.

Терапия аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку менее чем за 6 месяцев до начала лечения, увеличивает частоту возникновения геморрагических инсультов. У пациентов, у которых геморрагический инсульт возник на начальном этапе терапии, риск повторного геморрагического инсульта увеличивался. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает общее количество инсультов и количество случаев сердечно-сосудистых заболеваний.

Перед началом лечения.

Аторвастатин необходимо с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, способствующих возникновению рабдомиолиза. Определять уровень КФК перед началом лечения статинами необходимо в следующих случаях: при почечной недостаточности; гипотиреозе; наличии наследственных мышечных заболеваний в индивидуальном или семейном анамнезе; если ранее при лечении статинами или фибратами наблюдалась мышечная токсичность; если пациент ранее перенес заболевание печени и/или употребляет алкоголь; у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) необходимость проведения этого исследования определяется с учётом наличия других факторов, способствующих развитию рабдомиолиза; в случаях возможного увеличения концентрации аторвастатина в плазме крови, например при взаимодействии с лекарственными средствами и в особых группах пациентов, включая генетические субпопуляции (см. раздел «Фармакокинетика»).

В подобных ситуациях необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск лечения. Рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При значительном повышении исходного уровня КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) лечение этим препаратом не начинают.

Определение уровня КФК.

Определение уровня КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых других факторов, которые могут повышать уровень КФК, поскольку это может привести к неточным результатам. При значительном повышении исходного уровня КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) рекомендуется повторное проведение исследования через 5–7 дней для подтверждения полученных результатов.

Во время лечения:

• пациенты должны немедленно сообщать врачу обо всех случаях возникновения боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием и повышением температуры тела;
• если подобные симптомы возникают во время лечения аторвастатином, необходимо определить уровень КФК. В случае значительного повышения этого показателя (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) препарат необходимо отменить;
• при мышечных симптомах тяжёлой степени, вызывающих значительный дискомфорт, даже если уровень КФК менее чем в 5 раз превышает ВГН, лечение необходимо прекратить;
• если симптомы полностью исчезают и уровень КФК возвращается к норме, тогда можно вновь назначить аторвастатин или другой препарат группы статинов, снизив его дозу; пациент должен находиться под постоянным наблюдением врача;
• лечение аторвастатином необходимо прекратить при клинически значимом повышении уровня КФК (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) или в случае диагностированного рабдомиолиза или подозрения на его возникновение.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, такими как мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортными белками (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирепентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовир и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир).

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного приостановления применения Торзакс® пациентам, которые применяют даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если одновременного применения избежать нельзя, следует контролировать уровень креатинкиназы 2–3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.

Также риск развития миопатии увеличивается при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита C (HCV) (боцепревир, телапревир, элбасвир/гразопревир), эритромицина, ниацина или эзетимиба. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства, которые не взаимодействуют с аторвастатином, вместо вышеуказанных.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и вышеуказанными средствами, следует тщательно взвесить пользу и риск одновременного применения. Если пациенты принимают препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снизить дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, необходимо временно отменить применение аторвастатина на период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальное заболевание лёгких.

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания лёгких. Симптомы могут включать одышку, непродуктивный кашель, общее ухудшение самочувствия (усталость, снижение массы тела, лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальное заболевание лёгких лечение статинами следует прекратить.

Ограничения применения.

Препарат не изучали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов было повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Миастения.

В отдельных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению gravis или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить приём лекарственного средства Торзакс®. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же самого или другого статина.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp-лактазы или нарушениями абсорбции.

1 таблетка по 10 мг содержит лактозы 45,82 мг;

1 таблетка по 20 мг содержит лактозы 91,63 мг;

1 таблетка по 40 мг содержит лактозы 183,26 мг;

1 таблетка по 80 мг содержит лактозы 366,53 мг.

Применение в период беременности или лактации.

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут нанести вред плоду при применении у беременных женщин. Аторвастатин можно применять женщинам репродуктивного возраста только если крайне маловероятно, что такие пациентки забеременеют; они должны быть проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Торзакс®, следует немедленно прекратить приём препарата и повторно проконсультировать пациентку о потенциальных факторах риска для плода и отсутствии известной клинической пользы от продолжения приёма препарата во время беременности.

При нормальном течении беременности уровень сывороточного холестерина и ТГ повышается. Приём гиполипидемических лекарственных средств во время беременности не оказывает полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз — это хронический процесс, поэтому перерыв в приёме гиполипидемических препаратов во время беременности не оказывает существенного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатина во время беременности не проводили. Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия статинов. При проспективном наблюдении приблизительно 100 случаев беременности у женщин, которые лечились другими препаратами группы статинов, частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробной смерти/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Однако это исследование могло только исключить 3–4-кратное повышение риска врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89 % этих случаев лечение препаратом начинали до беременности и прекращали в течение первого триместра (после выявления беременности).

Период лактации.

Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко женщины, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного средства этого класса проникает. Поскольку статины потенциально способны вызывать серьёзные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение препаратом Торзакс®, не следует кормить грудью своих младенцев (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, однако рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении вышеуказанных действий.

Способ применения и дозы.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).

Рекомендуемая начальная доза препарата Торзакс® составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Пациентам, которым требуется значительное снижение уровня ЛПНП-холестерина (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата Торзакс® составляет от 10 до 80 мг один раз в сутки. Препарат можно принимать в виде однократной дозы в любое время независимо от приёма пищи. Начальную и поддерживающую дозы препарата Торзакс® следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и клинического ответа. После начала лечения и/или титрования дозы препарата необходимо проанализировать уровень липидов в течение 2–4 недель и соответствующим образом скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей (в возрасте 10–17 лет).

Рекомендуемая начальная доза препарата Торзакс® составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза — 20 мг/сут (дозы препарата, превышающие 20 мг, в данной группе пациентов не изучались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью терапии. Корректировку дозы следует проводить с интервалом не менее 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Доза препарата Торзакс® для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Препарат следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если такие методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия.

Торзакс® можно применять вместе с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек.

Заболевания почек не влияют ни на концентрацию препарата в плазме, ни на снижение уровня ЛПНП-холестерина при применении Торзакс®. Следовательно, корректировка дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Особенности применения»).

Дозирование для пациентов, принимающих аторвастатин в комбинации с другими лекарственными средствами.

Не следует применять Торзакс® пациентам, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир). Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в минимальной необходимой дозе. Пациентам, которые принимают кларитромицин, итраконазол, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата Торзакс® следует ограничить дозой 20 мг; также рекомендуется проводить соответствующие клинические обследования для обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата Торзакс®. Пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ — нелфинавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита С — боцепревир, лечение препаратом Торзакс® следует ограничить дозой до 40 мг; также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения минимальной необходимой дозы аторвастатина (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У пациентов, которые принимают противовирусные средства против гепатита С (элбасвир/гразопревир) или летермовир для профилактики цитомегаловирусной инфекции одновременно с аторвастатином, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Применение аторвастатина не рекомендуется пациентам, которые принимают летермовир одновременно с циклоспорином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были изучены в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 месяцев у подростков-мальчиков и девочек (после начала менструаций). Пациенты, принимавшие аторвастатин, имели в целом схожий профиль нежелательных реакций с пациентами, получавшими плацебо. Инфекционные заболевания были наиболее часто наблюдаемыми нежелательными явлениями в обеих группах, независимо от оценки причинно-следственной связи. В данной группе не изучались дозы препарата выше 20 мг. В этом контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»). Подростков-девочек следует проконсультировать по поводу приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения аторвастатином (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Аторвастатин не изучался в контролируемых клинических исследованиях, включавших пациентов препубертатного возраста или пациентов младше 10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, включая 8 детей.

Передозировка.

Специфического лечения нет; проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Необходимо провести анализ функции печени и измерить уровень сывороточной КФК. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ малоэффективен.

Побочные реакции.

Классификация частоты возникновения побочных реакций:

очень часто (< 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны сосудов.

Редко: васкулит;

Со стороны иммунной системы.

Часто: аллергические реакции;

очень редко: анафилактическая реакция.

Со стороны обмена веществ.

Часто: гипергликемия;

нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, потеря аппетита.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль;

нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, изменение вкуса, амнезия;

редко: периферическая нейропатия;

частота неизвестна: миастения

Со стороны органов зрения.

Нечасто: нечеткость зрения;

редко: нарушения зрения;

частота неизвестна: глазная миастения

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: шум в ушах;

очень редко: потеря слуха.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: боль в горле и гортани, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея;

нечасто: рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: гепатит;

редко: холестаз, холестатическая желтуха;

очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: крапивница, кожные высыпания, зуд, алопеция;

редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ликеноидная реакция, вызванная лекарственным средством.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.

Часто: боль в мышцах, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, отек суставов, боль в спине;

нечасто: боль в шее, мышечная утомляемость;

редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышцы, тендопатия, которая иногда осложняется разрывом.

очень редко: волчаночноподобный синдром;

частота неизвестна: ИОНМ (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны половых органов и молочных желез.

Очень редко: гинекомастия, импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения.

Нечасто: дискомфорт, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, повышение температуры.

Лабораторные и инструментальные данные.

У пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось незначительное, быстро исчезающее повышение сывороточных трансаминаз, не требующее прекращения лечения.

Часто: изменение функциональных проб печени, повышение креатинкиназы в крови;

нечасто: наличие лейкоцитов в моче.

Дети.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: боль в животе.

Лабораторные и инструментальные данные.

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, КФК в крови.

На основании имеющихся данных предполагается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как у взрослых.

При применении некоторых статинов были зарегистрированы такие нежелательные явления: сексуальная дисфункция; депрессия; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Таблетки по 10 мг.

2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки по 20 мг, 40 мг и 80 мг.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 10 мг, 20 мг и 80 мг.

Первичная упаковка: 10 таблеток в блистере из пленки PVC/PVdC и алюминиевой фольги;

вторичная упаковка: 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки по 40 мг.

Первичная упаковка: 15 таблеток в блистере из пленки PVC/PVdC и алюминиевой фольги;

вторичная упаковка: 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АЛКАЛОЇД АД Скоп’є.

ALKALOID AD Skopje.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.